专利名称：：抗眩晕的片状缓释制剂的制作方法抗眩晕的片状緩释制剂本发明涉及用于治疗各种原园引起的眩晕的片状形式的緩释制剂的药物组合物。除了头痛外，眩晕(拉丁语vertigo)是患者抱怨的最常见的症状。在此是指所谓多感觉的综合征，特征在于多种意义上被扰乱的知觉，随之出现身体空间安全感的丧失，和由此引起的平衡感破坏。在完全表现时，眩晕表现为假性移动的感觉，跌倒倾向以及恶心和呕吐。眩晕既可以短暂出现也可以持续出现。眩晕是指空间和移动感觉难受的扭曲，导致平衡感破坏。在此不是独立的疾病，而是包含在不同身体情况下的多种原因和来源的综合症状。DE10301981Al公开一种治眩晕的制剂，其联合含有桂利嗪和晕海宁。在此令人惊讶地发现，所述活性物质的联合导致协同增效的效果。不过其缺点是，该作用在较短时间后减弱，必须在白天多次服用进一步的剂量。迄今必须在一天中分多至5次来使用该药物。因而由此带来的与顺应性相关问题是明显的。本发明的目的是提供一种治疗眩晕的体系，其作用时间比常用的药物有所延长。本发明的目的通过根据主权利要求的药物组合物得以实现。本发明药物组合物的有利改进记载在从属权利要求中。根据本发明，该目的通过含有桂利嗪和晕海宁的药物组合物得以实现，其中活性物质的释放得以延緩。在此，根据本发明优选，这种根据本发明的药物组合物还含有粘合剂、緩释剂和填料。优选一种根据本发明的药物组合物，其中，粘合剂緩释剂填料的重量比例为i:o.5:6和i:io:50之间。特别优选粘合剂/緩释剂/填料的重量比例为1:0.75:8.94和1:8:38.66之间。在此还优选，所述粘合剂选自低粘性的羟丙基曱基纤维素(HPMC)<1000cp、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙酸乙烯酯(PVA)、明胶和/或多糖如阿拉伯胶和黄蓍胶(Traganth)或它们的混合物。在此还优选，所述緩释剂选自高粘性的羟丙基甲基纤维素(HPMC)>100Qcp和/或多糖如藻酸/藻酸钠和黄原胶或它们的混合物。在此还优选，所述填料选自乳糖、右旋糖、食糖、山梨糖醇、甘露糖和/或淀粉或淀粉衍生物如Na-羧甲基淀粉或它们的混合物。还优选，在本发明的药物组合物中还含有其它助剂。本发明另一主题还有桂利唤和晕海宁或其生理学相容的盐联合用于治疗各种原因引起的眩晕的用途。桂利嗪(CAS293-57-7)是l-二苯甲基-4-反式-肉桂酰基哌嗪的国际自由命名(INN)。在此涉及抗眩晕药(Antiverginosum)，根据最新知识，其主要作为前庭毛细胞的钾通道阻断剂起作用。晕海宁(CAS523-87-5)是苯海拉明的8-氯茶碱盐的国际自由命名(INN)，是一种具有抗胆碱能性质的抗组胺药，其起到抗眩牽和抗呕吐作用。所述活性物质在水中的溶解性很不同，即，桂利嗪约2mg/100ml，晕海宁约3mg/ml。由于明显不同的溶解性，目前还不能提供一种緩释剂型，其以这种时间上接近的方式释放活性物质，从而得到活性物质联合的协同增效的效果。现在令人惊讶地发现，确定的助剂的组合，只要所述助剂以确定的量比彼此存在，具有根据本发明的緩释的效果。可以表明，所述粘合剂、緩释剂和填料必须以确定的比例彼此存在，以便起到时间上接近的释放活性物质的本发明效果。本发明的目的是通过一种在主权利要求中描述的药物组合物实现的。本发明组合物有利的技术方案记栽在从属权利要求中。因此，所述目的是通过提供一种緩释的组合物实现的，该組合物含有确定的重量比例的粘合剂、緩释剂和填料。粘合剂緩释剂填料的根据本发明的重量比例为i:o.5:6和i:io:50之间，特别优选为i:0.75:8.94和i:8:38.66之间。同样令人惊讶地发现，在该量比例情况下，以最佳的比例彼此相关地释放活性物质晕海宁和桂利溱。就这样即可实现该活性物质组合协同增效的效果。根据本发明的药物组合物含有至少一种粘合剂，选自低粘性的羟丙基甲基纤维素(HPMC)<1000cp、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙酸乙烯酯(PVA)、明胶和/或多糖如阿拉伯胶和黄蓍胶或选自它们的混合物。但是，根据本发明，也可以使用技术人员认为等价的其它粘合剂。也可以组合所述的和其它的粘合剂，从而得到根据本发明的组合物。根据本发明的药物组合物还含有至少一种緩释剂，其选自高粘性的羟丙基甲基纤维素(HPMC)>1000cp和/或多糖如藻酸/藻酸钠和黄原胶或它们的混合物。但是，根据本发明，也可以使用技术人员认为等价的其它緩释剂。也可以组合所述的和其它的緩释剂，从而得到根据本发明的组合物。根据本发明的药物组合物还含有至少一种填料，其选自乳糖、右旋糖、食糖、山梨糖醇、甘露糖和/或淀粉或淀粉衍生物如Na-羧甲基淀粉或它们的混合物。但是，根据本发明，也可以使用技术人员认为等价的其它填料。也可以组合所述的和其它的填料，从而得到根据本发明的组合物。在本发明的药物组合物中还可以含有其它助剂。这样的助剂是技术人员已知的，并且可以添加从而可以制备所希望的药物剂型。这样的助剂例如是硬脂酸镁、滑石、氧相二氧化硅(Aerosil)、分离剂、润滑剂等，它们使得用机械加工所述混合物变得容易和/或成为可能。根据本发明合适的制剂剂型是技术人员已知的，可以是片、膜片等剂型。还优选片剂带有包衣作为助咽物。这样的包衣是技术人员已知的。该包衣由成膜剂如EudragitE、RL、RS或HPMC组成，还包含软化剂如PEG,三醋精或聚山梨酯，色素如Ti02，颜料如铁氧化物和任选的分离剂如滑石。制备这种包衣或为制成的片上包衣是技术人员已知的。制备这种药物剂型是技术人员已知的(例如HagersHandbuchderPharmazeut.Praxis,5.Aufl.von1990—1995imSpringer-Verlag，Berlin)。以下实施例解释本发明实施例1用于制备本发明的緩释制剂的一般制备方法以已知方式制备本发明的药物组合物。在开始阶段，将晕海宁、桂利溱、粘合剂、緩释剂和填料进行预混，造粒，篩分和干燥，在第二阶段，将晕海宁、桂利溱、粘合剂和填料进行混合，筛分和均匀化，然后来自开始阶段和第二阶段的产物通过混合而均匀化，加入硬脂酸镁，并再次混合。然后将这样得到的片化混合物压制成合适的片。按照如上所述的不同配方制备本发明的组合物，并按照欧洲药典的Paddle方法确定其释放。实施例2到11以下根据配方1到IO制备本发明的组合物表1<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>以下通过表和附图更详细地解释本发明。分别为表2:表格说明根据表1的配方10的本发明药物组合物的释放图1:桂利嗪的释放图，图2:晕海宁的释放图，表3:表格说明常用的桂利溱/晕海宁制剂的释放，图3:桂利溱的释放图，和图4:晕海宁的释放图。表2表示表格说明在使用表1的配方10的本发明药物组合物情况下桂利唤(Cinnariazin)和晕海宁(Dimenhydrat)的释放。检验三个不同的装料(03/675，03/676和03/677)。图1表示从本发明的组合物释放桂利嚷(Wl)的图。图2表示其中绘出晕海宁(W2)的释放(F)与时间(Z)的关系的图。与表2相比，表3表示表格说明在常用的、非本发明的桂利溱/晕海宁制剂情况下桂利溱和晕海宁的释放。图3表示其中绘出桂利溱(W1)的释放(F)与时间(Z)的关系的图。图4表示其中绘出晕海宁(W2)的释放(F)与时间(Z)的关系的图。从本发明的药物组合物体外释放桂利嗪碱在90分钟后为20%-40%,在180分钟后为45%-65%,在420分钟后为〉85%。晕海宁的体外释放在120分钟后为20%-40%，在210分钟后为40%-60%，在420分钟后为>80%。比较图1和3以及2和4表明，对于桂利溱和晕海宁未緩释化的混合物而言，桂利嗪或晕海宁的释放首先明显升高，然后保持在约100%的值，而对于本发明的组合物而言，释放的升高延緩发生。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>权利要求1.含有桂利嗪和晕海宁的药物组合物，其特征在于，所述活性物质释放得以延缓。2.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于，该药物组合物还含有粘合剂、緩释剂和填料。3.根据权利要求1或2的药物组合物，其特征在于，粘合剂/緩释剂/填料的重量比例为i:o.5:6和i:io:50之间。4.根据前述权利要求之一的药物组合物，其特征在于，粘合剂/緩释剂/填料的重量比例为1:0.75:8.94和1:8:38.66之间。5.根据前述权利要求之一的药物组合物，其特征在于，所述粘合剂选自低粘性的羟丙基甲基纤维素(HPMC)<1000cp、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙酸乙烯酯(PVA)、明胶和/或多糖如阿拉伯胶和黄蓍胶或选自它们的混合物。6.根据前述权利要求之一的药物组合物，其特征在于，所述緩释剂选自高粘性的羟丙基甲基纤维素(HPMC)>1000cp和/或多糖如藻酸/藻酸钠和黄原胶或它们的混合物。7.根据前述权利要求之一的药物组合物，其特征在于，所述填料选自乳糖、右旋糖、食糖、山梨糖醇、甘露糖和/或淀粉或淀粉衍生物如Na-羧甲基淀粉或它们的混合物。8.根据前述权利要求之一的药物组合物，其特征在于，该药物组合物还含有其它助剂。9.根据前述权利要求之一的药物组合物，其特征在于，该片涂覆有包衣。10.根据前述权利要求之一的药物组合物用于治疗各种原因引起的眩晕的用途。全文摘要本发明涉及用于治疗各种原因引起的眩晕的片状缓释制剂的药物组合物。本发明还涉及含有桂利嗪和晕海宁的药物组合物，其中活性物质释放得以延缓。该药物组合物还含有粘合剂、缓释剂和填料。文档编号A61K31/495GK101141962SQ200680008834公开日2008年3月12日申请日期2006年3月23日优先权日2005年3月23日发明者G·弗朗卡斯申请人:亨尼希药剂有限及两合公司