3-芳基-异唑-4-羰基-苯并呋喃衍生物的制作方法

专利名称：：3-芳基-异唑-4-羰基-苯并呋喃衍生物的制作方法3-芳基-异嚅唑-4-羰基-苯并呋喃衍生物本发明涉及式I的3-芳基-异喝唑-4-羰基-苯并呋喃衍生物及其可药用的酸加成盐W是氢或离素；R2是氢、卤素、羟基、低级烷氧基、OCF3、-OCH2-R,R"是氢或低级烷氧基；或者112和113与它们连接的碳原子一起形成具有-CH-CH-CH二CH-的环；R是任选被卣素或低级烷基取代的芳基或杂芳基，或者是C(O)NH-低级烷基，或者是-C(O)-杂芳基，其中杂芳基任选被低级烷基或苯基取代。已经发现，这类化合物对GABAAa5受体结合部位显示出高亲和力和选择性，它们可用作认知增强剂或可用于治疗认知紊乱如阿尔茨海默氏病。主要的抑制性神经递质y-氨基丁酸(GABA)的受体主要分为两类(1)为配体门控离子通道超家族成员的GABAA受体，和(2)为G-蛋白偶联受体家族成员的GABAB受体。GABAA受体复合物是膜结合的异五聚体蛋白聚合物，它主要由a、p和Y亚单位組成。目前，已经克隆和测序了总数为21个的GABAA受体亚单位。构建最接近地模拟由哺乳动物脑细胞获得的天然GABAA受体的生物化学、电生理学和药理学功能的重组GABAA受体需要三类亚单位(a、p和力。存在有力的证据表明苯并二氮杂萆结合部位位于a和Y亚单位之间。在重组GABAA受体中，aip2Y2可模拟典型的I型BzR亚型的多种作用，而a2p2y2、a3p2丫2和a5卩2y2离子通道称为II型BzR。McNamara和Skelton在^Psyc/^&Vtogv，Z:/W-7卵中已经表明，苯并二氮杂萆受体反相激动剂P-CCM可增强在摩里斯(Morris)水迷宫中的空间学习。但是，P-CCM和其它常规的苯并二氮杂萆受体反相激动剂可促惊厥或致惊厥，这阻止了它们在人中用作认知增强剂。此夕卜，这些化合物在GABAA受体亚单位内是非选择性的，而在GABAAal和/或a2和/或o3受体结合部位相对没有活性的GABAAa5受体部分或完全反相激动剂可以用于提供可用于增强认知而促惊厥活性降低或没有促惊厥活性的药物。还可能使用在GABAAal和/或a2和/或a3受体结合部位并非没有活性但是对含a5的亚单位具有功能选择性的GABAAa5反相激动剂。但是，优选对GABAAoc5亚单位具有选择性而在GABAAal、a2和a3受体结合部位相对没有活性的反相激动剂。本发明的目的是式I化合物及可药用盐、以上提到的化合物的制备、含有它们的药物及其制备以及以上提到的化合物在控制或预防疾病、尤其是与早期提到的种类的疾病和紊乱中或在制备相应的药物中的用途。根据本发明，最优选的适应症是阿尔茨海默氏病。不论所讨论的术语是单独出现还是组合出现，均应用了本说明书中所用的通用术语的以下定义。如本文所用的术语"低级烷基"表示含有l-7个、优选l-4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。术语"芳基"表示不饱和的碳环，例如苯基、千基或萘基。优选的芳基是笨基。术语"卣素"表示氯、碘、氟和溴。术语"环烷基，，表示具有3至7个碳环原子的环状烷基环，例如环丙基、环戊基或环己基。术语"杂芳基"表示含有1至3个杂原子如N、O或S原子的芳香族5或6元环。这类芳香族杂芳基的实例有吡吱基、三唑基、异喁唑基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、嗜、唑基或吡溱基。术语"可药用的酸加成盐"包括与无机酸和有机酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、枸橼酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等形成的盐。优选结合活性(hKi)低于100nM并且对GABAAa5亚单位具有选择性而在GABAAal、a2和a3受体结合部位相对没有活性的化合物。最优选结合活性(hKi)低于35nM的化合物。优选的式I化合物是其中R'是氢的那些。在该组中，尤其优选的化合物是其中113是氢且议2是卤素、羟基、OCF3或低级烷氧基的那些，例如以下化合物(7-溴-苯并呋喃-2-基)-(5-甲基-3-苯基-异哺唑-4-基)-甲酮、(7-羟基-2-苯并呋喃基)(5-甲基-3-苯基-4-异喁唑基)曱酮、(7-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-(5-曱基-3-苯基-异喝唑-4-基)-甲酮、(7-乙緣-苯并呋喃-2-基)-(5-甲基-3-苯基-异嚙唑-4-基)-甲酮、(6-羟基-苯并呋喃-2-基)-(5-甲基-3-苯基-异哺唑-4-基)-甲酮、(6-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-(5-甲基-3-苯基-异11恶唑-4-基)-甲酮、(5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-(5-甲基-3-苯基-异嚅唑-4-基)-甲酮、(5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-(5-甲基-3-苯基-异哺、唑-4-基)-甲酮或(5-甲基-3-苯基-异喝唑-4-基)-(5-三氟甲氧基-苯并呋喃-2-基)-甲酮。优选的式I化合物还是如下定义的那些，其中RJ和RS是氢，且W是-0(:112-(:(0)]\11-低级烷基或-0<:112-杂芳基，任选被卣素或低级烷基取代，例如以下化合物N-异丙基-2-[2-(5-曱基-3-苯基-异P恶唑-4-羰基)-苯并呋喃画7-基氧基画乙酰胺、(5画甲基國3國苯基國异喝唑-4画基)画[7-(吡咬-2-基甲氧基)-苯并呋喃-2-基-甲酮、(5-甲基-3-苯基-异嚅唑-4-基)-[7-(吡咬-3-基甲ftJ+苯并呋喃-2-基-甲酮、(5-甲基-3-苯基-异嚅唑-4-基)-[7-(吡咬-4-基甲ltJ0-苯并呋喃-2-基-甲酮或[7-(3-甲基-异嚅唑-5-基甲氧基)-苯并呋喃-2-基卜(5-甲基-3-苯基-异哺唑-4-基)-甲酮。优选的式I化合物还是其中W是氢、113是低级烷氧基且112是低级烷|^的那些，例如以下化合物(4，6-二曱氧基-苯并呋喃-2-基)-(5-曱基-3-苯基-异嗜、唑-4-基)-甲酮。优选的式I化合物是其中W是卣素的那些。尤其优选其中W是氢且R2是氢、羟基、低级烷氧基或-OCH2C(0)NH-低级烷基的化合物，例如以下化合物苯并呋喃-2-基-[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异嚅唑-4-基-甲酮、[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异嚅唑-4-基1-(7-曱氧基-苯并呋喃-2-基)-甲酮、[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异嚅唑-4-基-(7-乙氧基-苯并呋喃-2-基)-甲酮、2-{2-[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异P恶唑-4-a&卜苯并呋喃-7-基氧基)-N-异丙基-乙酰胺、[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异喁唑-4-基1-(6-羟基-苯并呋喃-2-基)-甲酮3-(4-溴-苯基)-5-曱基-异嚅唑-4-基]-(6-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-甲酮、[3-(4-溴-苯基)-5-曱基-异哺唑-4-基H5-羟基-苯并呋喃-2-基)-甲酮或[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异^唑-4-基-(5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-甲酮。优选的式I化合物还是其中W是卣素、T^是低级烷氧基且W是氢的那些，例如以下化合物[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异嗜、唑-4-基H4-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-甲酮。本发明的式I化合物及其可药用盐可以通过本领域已知的方法来制备，例如通过下述的方法来制备，该方法包括在碳酸钾的存在下使式II化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>与式III化合物反应产生式I化合物，其中R1、112和113如上所述，和如果需要的话，将式I化合物转化为可药用盐。式II和III的原料是已知的化合物或者可以按照本领域已知的方法来制备。按照以上的反应步骤，式I化合物可以制备如下于室温向溴酮II(对于R^H的溴酮II可市售获得)在DMF中的溶液中加入式III的适宜,皮取代的7K杨醛，将该混合物剧烈搅拌约2小时。当112=011时，然后可以按照流程图l中所示的方法将产物进一步转化。流程图l其中W是低级烷基、CF3、-CH2-R，R是任选被卤素或低级烷基取代的芳基或杂芳基，或者是C(O)NH-低级烷基或-C(O)-杂芳基，其中杂芳基任选被低级烷基或苯基取代。向式I-l化合物在THF和式HO-R"的适宜醇中的溶液中加入三苯膦，将所得混合物冷却至ox:。然后加入偶氮二羧酸二乙酯，使该反应混合物温热至室温过夜。或者，将式I-1化合物溶解于THF或DMF中，于室温加入碳酸钾、然后加入适宜的卣化物，将所得混合物搅拌过夜。如以前所提到的那样，式I化合物及其可药用盐具有有价值的药理学性质。已经发现，本发明的化合物是含有a5亚单位的GABAA受体的配体，因此可用于其中需要认知增强的治疗。按照下文给出的试验研究了化合物。膜制备和结合试验通过与[3H氟马西尼(85Ci/mmol;罗氏公司)竟争结合表达组成oc1j53y2、cx2P3y2、a3p3Y2和a5(53Y2的大鼠(稳定转染)或人(瞬时转染)受体的HEK293细胞，测定了化合物对GABAA受体亚型的亲和力。将细胞沉淀物混悬于Krebs-tris緩沖液(4.8mMKC1，1.2mMCaCl2，1.2mMMgCl2，120mMNaCl，15mMTris;pH7.5;结合试验緩冲液)中，在冰上通过Polytron匀化约20秒，于4。C离心60分钟(50000g;索福(Sorvall)，转子SM24=20000rpm)。将细胞沉淀物重新混悬于Krebs-tris緩冲液中，在水上通过Polytron匀化约15秒。测定了蛋白质(布拉德福德(Bradford)方法，伯乐(Bio-Rad)公司)，制备了lmL的等分试样，于-80"C保存。在含有100mL细胞膜、lnM浓度(对于al、a2、a3亚单位)和0.5nM浓度(对于a5亚单位)的[3H氟马西尼以及10-10-、10-6]\1范围的受试化合物的200mL体积(96孔板)中进行了放射配体结合试验。由10-5]\1地西泮定义了非特异性结合，它一般占总结合的5%以下。于4匸将试验物孵育平衡1小时，使用帕卡德(Packard)采集器通过过滤采集到GF/C单机过滤器(uni-filters)(帕卡德(Packard)公司)上，用水冷的洗涤緩沖液(50mMTris;pH7.5)洗涤。干燥后，通过液体闪烁计数检测了过滤器残留的放射性。使用Excel-Fit(微软公司)计算了Ki值，它是两次测定的平均值。在上述试验中测定了所附实施例的化合物，发现优选的化合物具有的从大鼠GABAA受体的a5亚单位中替换[3H]氟马西尼的Ki值为100nM或更小。在优选的实施方案中，相对于al、a2和a3亚单位而言，本发明的化合物对a5亚单位具有结合选择性。<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>式I化合物及其可药用的酸加成盐可以作为药物、例如以药物制剂的形式来4吏用。药物制剂可以经口服、例如以片剂、包衣片剂、锭剂、硬和软明胶胶嚢剂、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式来施用。但是，施用还可以经直肠、例如以栓剂的形式来实施，或者经胃肠道外、例如以注射溶液的形式来实施。可以使用用于制备片剂、包衣片剂、锭剂和硬明胶胶嚢剂的药物上惰性的无机或有机赋形剂来加工式I化合物及其可药用的酸加成盐。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可以用作例如用于片剂、锭剂和石更明皿嚢剂的这类赋形剂。适于软明皿嚢剂的赋形剂例如有植物油、蜡、脂质、半固体和液体多元醇等。适于制备溶液剂和糖浆剂的赋形剂例如有水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。适于注射溶液的赋形剂例如有水、醇、多元醇、甘油、植物油等。适于栓剂的赋形剂例如有天然或硬化油、蜡、脂质、半液体或液体多元醇等。此外，药物制剂还可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、餘朱剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、緩冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它治疗上有价值的物质。剂量可以在大限度内改变，当然将适合于在各具体情况中的个体需要。通常，在口服施用的情况中，约10至1000mg的通式I的化合物/人的日剂量应当是适宜的，尽管当需要时还可以超出以上上限。以下实施例说明了本发明而非限制本发明。所有温度均以摄氏度给出。实施例A以常用方法制备了以下组合物的片剂活性物质乳糖玉米淀粉樣i晶纤维素硬脂酸镁片重mg/片4515341100实施例B制备了以下组合物的胶嚢剂活性物质乳糖玉米淀粉mg/胶嚢1015530滑石粉5胶嚢填充重量200首先将活性物质、乳糖和玉米淀粉在混合机中混合，然后在粉碎机中混合。将该混合物送回混合机中，向其中加入滑石粉，充分混合。通过机器将混合物填充到硬明胶胶嚢中。实施例C制备了以下组合物的栓剂mg/栓剂活性物质15栓剂基质1285总重1300将栓剂基质在玻璃或钢容器中融化，充分混合，冷却至45C。随即向其中加入细粉状活性物质，搅拌直至其已经完全分歉。将该混合物倒入大小适宜的栓剂模具中，使其冷却，然后将栓剂g具中取出，用蜡纸或金属箔单独包装。为了说明本发明而提供了以下实施例l-44。它们不应当被认为是限制本发明的范围，而仅是代表本发明。实施例l苯并呋喃-2-基-(5-甲基-3-苯基-异哺唑-4-基)-甲酮向4-(溴乙酰基)-5-曱基-3-苯基异P恶唑(可市售获得)(140mg，0.5mmo1)在DMF(0.5mL)中的溶液中加入水杨醛(61mg，53pL，0.5mmo1)，然后加入碳酸钾(138mg，1.0mmo1)，于室温将所得混合物剧烈搅拌2小时。然后将该混合物倒在冰水上，用乙酸乙酯萃取。然后将合并的有机层用水和盐水洗涤，通过Na2S04干燥，蒸发。通过色谱法(SK)2,庚烷乙酸乙酉旨=100:0至l:l)进行纯化，得到白色固态的标题化合物(131mg,86%)。MSm/e:304.0[M+H]+。13实施例2(7-氟-苯并呋喃-2-基)-(5-甲基-3-苯基-异嗜唑-4-基)-甲酮按照对实施例l所述的方法，将4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异嚅唑(可市售获得)(140mg，0.5mmol)转化为标题化合物(125mg，78%)(使用3-氟-2-幾基苯甲醛代替水杨醛)，得到的标题化合物为白色固体。MSm/e:322.M+H]+。实施例3(7-溴-苯并呋喃-2-基)-(5-甲基-3-苯基-异嚅唑-4-基)-甲酮按照对实施例l所述的方法，将4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异哺、唑(可市售获得)(140mg，0.5mmol)转化为标题化合物(1.4g，51%)(使用3-溴-2-羟基苯曱醛代替水杨醛)，得到的标题化合物为白色固体。MSm/e:382.0/384.M+H+。实施例4(7-羟基-2-苯并呋喃基)(5-甲基-3-苯基-4-异嚅唑基)甲酮按照对实施例1所述的方法，将4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异喝唑(可市售获得)(2.5g，359mmol)转化为标题化合物(3,2g，55%)(使用2，3-二羟基苯曱醛代替水杨醛)，得到的标题化合物为白色固体。MSm/e:318,0[M-H〗-。/om訓/Atom/iVorfncte，1986，49,522-552。实施例5(7-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-(5-甲基-3-苯基-异喁唑-4-基)-甲酮按照对实施例1所述的方法，将4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异喝唑(可市售获得)(140mg,0.5mmol)转化为标题化合物(90mg，54%)(使用邻-香草醛代替水杨醛)，得到的标题化合物为白色固体。MSm/e:334.4[M+H+。实施例6(7-乙氧基-苯并呋喃-2-基)-(5-甲基-3-苯基-异哺唑-4-基)-甲酮于室温向(7-羟基-2-苯并呋喃基)(5-甲基-3-苯基-4-异嗜、唑基)甲酮(实施例4)(100mg，0.31mmol)在THF(3.1mL)中的溶液中加入乙醇(19mg，24pL，0.42mmol)和三苯膦(109mg，0.42mmo1)。然后将所得混合物冷却至O"C,加入偶氮二甲酸二乙酯(73mg，65nL，0.42mmo1)。于0"C将所得混合物保持30分钟，然后使其温热至室温过夜。然后将该混合物吸附到Si02上，通过色镨法(Si02，庚烷乙酸乙酯-100:0至75:25)进行纯化，得到白色固态的标题化合物(卯mg，83%)。MSm/e:348.4[M+H+。实施例7(7-千基氧基-苯并呋喃-2-基)-(5-甲基-3-苯基-异嚅唑-4-基)-甲酮按照对实施例6所述的方法，将(7-羟基-2-苯并呋喃基)(5-甲基-3-苯基-4-异嗜唑基)甲酮(实施例4)(100mg，0.31mmol)转化为标题化合物(108mg，84%)(使用苯曱醇代替乙醇)，得到的标题化合物为白色固体。MSm/e:410.M+H+。实施例8(5-甲基-3-苯基-异嚅唑-4-基)-[7-(吡吱-2-基甲氧基)-苯并呋喃-2-基-甲酮按照对实施例6所述的方法，将(7-羟基-2-苯并呋喃基)(5-甲基-3-苯基-4-异喝唑基)甲酮(实施例4)(100mg，0Jlmmol)转化为标题化合物(S5mg，66%)[使用2-(羟基甲基)吡咬代替乙醇l，得到的标题化合物为白色固体。MSm/e:411.0[M+H+。实施例9(5-甲基-3-苯基-异嚅唑-4-基)-[7-(吡吱-3-基甲氧基)-苯并呋喃-2-基1-曱酮按照对实施例6所述的方法，将(7-羟基-2-苯并呋喃基)(5-曱基-3-苯基-4-异喁唑基)甲酮(实施例4)(100mg，0Jlmmol)转化为标题化合物(T7mg，60%)[使用1(羟基甲基)吡咬代替乙醇，得到的标题化合物为白色固体。MSm/e:411.0[M+H十。实施例IO(5-曱基-3-苯基-异嚅唑-4-基)-[7-(吡啶-4-基甲氧基)-苯并呋喃-2-基]-曱酮按照对实施例6所述的方法，将(7-羟基-2-苯并呋喃基)(5-甲基-3-苯基-4-异嚅唑基)甲酮(实施例4)(100mg，(Ulmmol)转化为标题化合物(S4mg，42%)[使用4-(羟基甲基)吡梵代替乙醇，得到的标题化合物为白色固体。MSm/e:411.0[M+H+。实施例ll+。实施例15[7-(3-甲基-异嗜唑-5-基甲氧基)-苯并呋喃-2-基-(5-甲基-3-苯基-异嗜唑-4-基)-曱酮按照对实施例6所述的方法，将(7-羟基-2-苯并呋喃基)(5-甲基-3-苯基-4-异嚅唑基)甲酮(实施例4)(100mg，0.31mmol)转化为标题化合物(99mg，76%)(使用5-(氯曱基)-3-甲基异嗜唑代替乙醇)，得到的标题化合物为白色固体。MSm/e:415.1[M+H+。实施例16(6-羟基-苯并呋喃-2-基)-(5-甲基-3-苯基-异嗜、唑-4-基)-甲酮按照对实施例l所述的方法，将4-(溴乙酰基)-5-曱基-3-苯基异^恶唑(可市售获得)(140mg，0.5mmol)转化为标题化合物(llmg，7%)(使用2，4-二羟基苯甲醛代替水杨醛)，得到的标题化合物为白色固体。MSm/e:320.3[M+H]+。实施例17(6-曱氧基-苯并呋喃-2-基)-(5-甲基-3-苯基-异嚅唑-4-基)-甲酮按照对实施例1所述的方法，将4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异喝唑(可市售获得)(140mg，0.5mmol)转化为标题化合物(95mg，57%)(使用2-羟基陽4-曱氧基苯甲醛代替水杨醛)，得到的标题化合物为白色固体。MSm/e:334.1[M+H]+。实施例182-[2-(5-甲基-3-苯基-异嚅唑-4-羰基)-苯并呋喃-6-基氧基1-1-(5-甲基-3-苯基-异噶唑-4-基)-乙酮按照对实施例16所述的方法，将4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异嚅唑(可市售获得)(140mg，0.5mmol)转化为标题化合物(46mg，18%)(使用2，4-二羟基苯曱醛代替水杨醛)，得到的标题化合物为白色固体。MSm/e:519.3[M+H+。实施例19(5-氯-苯并呋喃-2-基)-(5-曱基-3-苯基-异嚅唑-4-基)-甲酮按照对实施例1所述的方法，将4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异嗜唑(可市售获得)(140mg，0.5mmol)转化为标题化合物(114mg，68%)(使用5-氯7jC杨酪代替水杨醛)，得到的标题化合物为白色固体。MSm/e:338.M+H广。实施例20(5-溴-苯并呋喃-2-基)-(5-甲基-3-苯基-异嚅唑-4-基)-甲酮按照对实施例1所述的方法，将4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异哺唑(可市售获得)(140mg，0.5mmol)转化为标题化合物(145mg，76%)(使用5-溴水杨醛代替水杨醛)，得到的标题化合物为白色固体。MSm/e:384.1/382.0[M+H]+。实施例21(5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-(5-曱基-3-苯基-异嚅唑-4-基)-甲酮按照对实施例l所述的方法，将4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异嚅唑(可市售获得)(140mg，0.5mmol)转化为标题化合物(63mg，40%)(使用2，5-二羟基苯甲醛代替水杨醛)，得到的标题化合物为白色固体。MSm/e:320.3[M+H+。实施例22(5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-(5-曱基-3-苯基-异嗜唑-4-基)-甲酮按照对实施例l所述的方法，将4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异哺唑(可市售获得)(140mg，0.5mmol)转化为标题化合物(73mg，44%)(2-羟基-5-甲氧基苯甲醛代替水杨醛)，得到的标题化合物为白色固体。MSm/e:334.M+H]+。实施例23(5-甲基-3-苯基-异喝唑-4-基)-(5-三氟甲氧基-苯并呋喃-2-基)-甲酮按照对实施例l所述的方法，将4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异嚅唑(可市售获得)(140mg，0.5mmol)转化为标题化合物(159mg，82%)[使用5-(三氟甲氧基)水杨醛代替水杨醛，得到的标题化合物为白色固体。MSm/e:388.M+H+。实施例242-[2-(5-甲基-3-苯基-异哺唑-4-羰基)-苯并呋喃-5-基氧基卜1-(5-甲基-3-苯基-异喝唑-4-基)-乙酮按照对实施例21所述的方法，将4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异嚅唑(可市售获得)(140mg，0.5mmol)转化为标题化合物(27mg，10%)(使用2，5-二羟基苯甲醛代替水杨醛)，得到的标题化合物为白色固体。MSm/e:519.3[M+H]+。实施例25(4-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-(5-甲基-3-苯基-异嗝唑-4-基)-甲酮按照对实施例l所述的方法，将4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异喝唑(可市售获得)(140mg,0.5mmol)转化为标题化合物(93mg，56%)(使用2-羟基-6國甲氧基苯甲醛代替7jC杨醛)，得到的标题化合物为白色固体。MSm/e:334.1[M+H]+。实施例26(4，6-二甲氧基-苯并呋喃-2-基)-(5-甲基-3-苯基-异喁唑-4-基)-曱酮按照对实施例l所述的方法，将4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异嚅唑(可市售获得)(140mg，0.5mmol)转化为标题化合物(129mg，71%)(使用4，6-二曱氧基7jC杨醛代替水杨醛)，得到的标题化合物为白色固体。MSm/e:364.3[M+H+。实施例27(5-甲基-3-苯基-异喝唑-4-基)-萘并2，l-bl呋喃-2-基-甲酮按照对实施例l所述的方法，将4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异喟、唑(可市售获得)(140mg，0.5mmol)转化为标题化合物(136mg，77%)(使用2-羟基-l画萘甲醛代替水杨醛)，得到的标题化合物为白色固体。MSm/e:354.M+H+。实施例28苯并呋喃-2-基-[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异嗜、唑-4-基-甲酮(E)-和/或(Z)-4-溴-苯甲醛-肝向4-溴苯甲醛(20.0g，108mmol)和盐酸羟胺(8.2g，119mmol)在EtOH(8mL)和水(24mL)中的混悬液中加入水(46g)。然后在IO分钟内逐滴加入NaOH(10.81g，270mmol)在水(llmL)中的溶液(温度由-8。C升至+7。C)，由此大部分固体溶解。于室温搅拌30分钟后，有白色固体沉淀出，然后将所得混合物用水稀释，用4NHC1酸化。然后将白色沉淀物滤出，用水洗涤，在高真空下干燥，得到标题化合物(20.7g，96%)。MSm/e:198.0/200.1[M-H。(E)-和/或(Z)-4-溴-1^-羟基-苯甲亚胺酰基(benzenecarboximidovl)氯历经1小时向(E)-和/或(Z)-4-溴-苯甲醛-將(7.15g，36mmol)在DMF(36mL)中的溶液中分批加入N-氯琥珀酰亚胺(4.77g，45mmo1)，将温度保持在35C以下。于室温下将该反应混合物搅拌过夜。然后将该混合物倒在冰水上，用乙酸乙酯萃取。然后将合并的有机层用水和盐水洗涤，通过Na2S04干燥，蒸发，在庚烷中研磨后，得到淡黄色固态的标题化合物(7.6g,91。/。)。MSm/e(EI):233.0/234.9M+。1-3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异嚅唑-4-基l-乙酮于室温将乙酰基丙酮(1.25mL，12mmol)加入到在EtOH(22mL)中的乙醇钠溶液3.09N(3.95mL，12mmol)中。将所得黄色溶液用冰浴冷却，在10分钟内逐滴加入(￡)-和/或(乙)-4-溴-]\-羟基-苯甲亚胺酰基氯(2.35&lOmmol)在EtOH(8mL)中的混浊溶液，同时将温度保持在5。C以下。于室温将该淡黄色混悬液搅拌3小时，然后用6NHC1酸化，然后蒸发。将所得混合物用乙酸乙酯萃取，然后将合并的有机层用水和盐水洗涤，通过Na2S04干燥，蒸发。通过色谱法(Si02，庚烷:乙酸乙酯=100:0至7:3)进行纯化，得到淡黄色油状的标题化合物(2,35g,84%)。MSm/e:280.1/282.1[M+H+。2-溴-l-3-(4-溴-苯基)-5-曱基-异g唑-4-基l-乙酮于48。C历经10分钟向1-[3-(4-溴-苯基)-5-曱基-异喝唑-4-基1-乙酮(2.49g，8.89mmol)在四氯化碳(5.8mL)和AcOH(0.3mL)中的溶液中加入溴(0.48mL，8.89mmol)在四氯化碳(4.7mL)中的溶液，同时将温度保持在50。C以下。加入后，4吏该反应混合物冷却至室温，倒入冰水(20mL)中。分层，将7jC层用二氯甲烷萃取。然后将合并的有机层用水和盐水洗涤，通过Na2S04干燥，蒸发。通过色谱法(SK)2，庚烷:乙酸乙酯=8:2)进行纯化，得到淡黄色油状的标题化合物(1.49g，47%)。MSm/e:355.9/358.1/360.0[M+H+。苯并呋喃-2-基-3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异^唑-4-基1-甲酮按照对实施例l所述的方法，将2-溴-1-[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异嗜唑-4-基-乙酮(180mg，0.5mmo1)[代替4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异哺唑转化为标题化合物(122mg，63%),得到的标题化合物为白色固体。MSm/e:384.1/382.0[M+H+。实施例29[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异嚅唑-4-基-(7-氟-苯并呋喃-2-基)-曱酮按照对实施例2所述的方法，将2-溴-1-[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异嗜唑-4-基]-乙酮(180mg,0.5mmo1)[代替4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异喝唑l转化为标题化合物(162mg，81%)，得到的标题化合物为白色固体。MSm/e:402.2/400.1[M+H]+。实施例30[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异喁唑-4-基1-(7-羟基-苯并呋喃-2-基)-甲酮按照对实施例4所述的方法，将2-溴-1-[3-(4-溴-苯基)-5-曱基-异嚅唑-4-基l-乙酮(lSOmg，O.Smmol)[代替4-(溴乙酰基)-5-曱基-3-苯基异哺唑转化为标题化合物(37mg，19%)，得到的标题化合物为白色固体。MSm/e:400.1/398.1[M+H+。实施例31[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异哺唑-4-基]-(7-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-甲酮按照对实施例5所述的方法，将2-溴-1-[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异喁唑-4-基]-乙酮(lSOmg，O.Smmol)[代替4-(溴乙酰基)-S-甲基J-苯基异嗜唑转化为标题化合物(142mg，69%)，得到的标题化合物为白色固体。MSm/e:414.2/412.1[M+H+。实施例32-(7-乙氧基-苯并呋喃-2-基)-曱酮按照对实施例28所述的方法，将2-溴-l-[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异p恶唑-4-基]-乙酮(180mg，0.5mmol)转化为标题化合物(126mg，59%)(使用3-乙氧基水杨醛代替水杨醛)，得到的标题化合物为白色固体。MSm/e:428.2/426.0[M+H+。实施例33+。实施例34+。实施例36[3-(4-溴-苯基)-5-曱基-异哺唑-4-基-[7-(吡啶-4-基甲氧基)-苯并呋喃-2-基]-甲酮按照对实施例10所述的方法，将2-溴-1-[3-(4-渙-苯基)-5-甲基-异喁唑-4-基-乙酮(120mg，0.3mmo1)代替4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异嚅唑转化为标题化合物(81mg，55%),得到的标题化合物为白色固体。MSm/e:491.2/489.2[M+H]+。实施例372-{2-3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异喝唑-4-羰基卜苯并呋喃-7-基氧基}-1\-异丙基-乙酰胺按照对实施例13所述的方法，将2-溴-1-[3-(4-溴-苯基)-5-曱基-异喵唑-4-基-乙酮(120mg，0.3mmo1)[代替4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异-恶唑转化为标题化合物(82mg，55%)，得到的标题化合物为白色固体。MSm/e:499.2/497.3[M+H]+。实施例38[3-(4-溴-苯基)-5-曱基-异喁唑-4-基H7-(2-甲基-2H-[l，2，4三唑-3-基甲氧基)-苯并呋喃-2-基卜甲酮按照对实施例14所述的方法，将2-溴-1-[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异嚅唑-4-基-乙酮(120mg，0.3mmo1)[代替4-(溴乙酰基)-5-曱基-3-苯基异嚅唑转化为标题化合物(82mg，55%),得到的标题化合物为白色固体。MSm/e:495.3/493.2[M+H]+。实施例39[3-(4-溴-苯基)-5-曱基-异嚅唑-4-基]-[7-(3-甲基-异嗜、唑-5-基甲氧基)-苯并呋喃画2-基-甲酮按照对实施例15所述的方法，将2-溴-1-[3-(4-溴-苯基)-5-曱基-异嚅唑-4-基卜乙酮(120mg，(Ummol)[代替4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异嚅唑]转化为标题化合物(卯mg，61%)，得到的标题化合物为白色固体。MSm/e:495.3/493.M+H+。实施例40-(6-羟基-苯并呋喃-2-基)-甲酮按照对实施例16所述的方法，将2-溴-1-[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异P恶唑-4-基-乙酮(180mg，0.5mmo1)代替4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异嗜唑l转化为标题化合物(8mg，4%)，得到的标题化合物为白色固体。MSm/e:400.0/398.M+H+。实施例41-(6-曱氧基-苯并呋喃-2-基)-甲酮按照对实施例17所述的方法，将2-溴-1-[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异嚅唑-4-基-乙酮(180mg,0.5mmo1)[代替4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异喁唑]转化为标题化合物(144mg，70%),得到的标题化合物为白色固体。MSm/e:414.2/412.1[M+H+。实施例42-(5-羟基-苯并呋喃-2-基)-曱酮按照对实施例21所述的方法，将2-溴-1-[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异嚅唑-4-基]-乙酮(lSOmg，0.5mmol)[代替4-(溴乙酰基)-S甲基J-苯基异喁唑转化为标题化合物(101mg，51%),得到的标题化合物为白色固体。MSm/e:400.3/398.0[M+H]+。实施例43-(5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-曱酮按照对实施例22所述的方法，将2-溴-1-[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异^恶唑-4-基l-乙酮(lSOmg，0.5mmol)[代替4-(溴乙酰基)-S-甲基-S-苯基异P恶唑]转化为标题化合物(159mg,77%),得到的标题化合物为白色固体。MSm/e:414.2/412.1[M+H+。实施例44[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异-恶唑-4-基]-(4-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-曱酮按照对实施例25所述的方法，将2-溴-1-[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异嗜、唑-4-基]-乙酮(lS0mg，O.Smmol)[代替4-(溴乙酰基)-S-甲基-;3-苯基异P恶唑转化为标题化合物(109mg，53%),得到的标题化合物为白色固体。MSm/e:414.2/412.1[M+H+。权利要求1.式I的3-芳基-异噁唑-4-羰基-苯并呋喃衍生物及其可药用的酸加成盐id="icf0001"file="S2006800417761C00011.gif"wi="54"he="33"top="58"left="81"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R1是氢或卤素；R2是氢、卤素、羟基、低级烷氧基、OCF3、-OCH2-R，R3是氢或低级烷氧基；或者R2和R3与它们连接的碳原子一起形成具有-CH＝CH-CH＝-CH-的环；R是任选被卤素或低级烷基取代的芳基或杂芳基，或者是C(O)NH-低级烷基，或者是-C(O)-杂芳基，其中杂芳基任选被低级烷基或苯基取代。2.根据权利要求1的式I化合物，其中W是氢。3.根据权利要求2的式I化合物，其中113是氢且112是卣素、羟基、OCF3或低级烷氧基。4.根据权利要求3的式I化合物，其中的化合物是(7-溴-苯并呋喃-2-基)-(5-甲基-3-苯基-异哺唑-4-基)-甲酮，(7-羟基-2-苯并呋喃基)(5-甲基-3-苯基-4-异嚅唑基)甲酮，(7-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-(5-曱基-3-苯基-异喁唑-4-基)-甲酮，(7-乙氧基-苯并呋喃-2-基)-(5-曱基-3-苯基-异^唑-4-基)-甲酮，(6-羟基-苯并呋喃-2-基)-(5-甲基-3-苯基-异哺唑-4-基)-曱酮，(6-曱氧基-苯并呋喃-2-基)-(5-曱基-3-苯基-异喁唑-4-基)-甲酮，(5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-(5-甲基-3-苯基-异嚅唑-4-基)-曱酮，(5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-(5-甲基-3-苯基-异嚅唑-4-基)-甲酮，或(5-曱基-3-苯基-异嚅唑-4-基)-(5-三氟甲氧基-苯并呋喃-2-基)-曱酮。5.根据权利要求2的式I化合物，其中RS是氢且RZ是-OCH2-C(0)NH-低级烷基或-OCH2-杂芳基，任选被g素或低级烷基取代。6.根据权利要求5的式I化合物，其中的化合物是N-异丙基-2-[2-(5-甲基-3-苯基-异嚅唑-4-羰基)-苯并呋喃-7-基氧基-乙酰胺，(5-曱基-3-苯基-异"恶唑-4-基)-[7-(吡咬-2-基甲氧基)-苯并呋喃-2-基-甲酮，(5-甲基-3-苯基-异喝唑-4-基)-[7-(吡咬-3-基曱氧基)-苯并呋喃-2-基-曱酮，(5-曱基-3-苯基-异嚅唑-4-基)-[7-(吡咬-4-基曱氧基)-苯并呋喃-2-基-甲酮，或[7_(3_甲基-异嗜、唑-5-基甲氧基)-苯并呋喃-2-基-(5-甲基-3-苯基-异哺唑-4-基)-曱酮。7.根据权利要求2的式I化合物，其中RS是低级烷氧基且I^是低级烷氧基。8.根据权利要求7的式I化合物，其中的化合物是(4，6-二曱氧基-苯并呋喃-2-基)-(5-甲基-3-苯基-异嚅唑-4-基)-曱酮。9.根据权利要求1的式I化合物，其中Ri是卤素。10.根据权利要求9的式I化合物，其中113是氢且112是氢、羟基、低级烷氧基或-OCH2C(0)NH-低级烷基。11.根据权利要求10的式I化合物，其中的化合物是苯并呋喃-2-基-[3-(4-溴-苯基)-5-曱基-异嚅唑-4-基]-曱酮，[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异喝唑-4-基-(7-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-甲酮，[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异嚅唑-4-基-(7-乙氧基-苯并呋喃-2-基)-甲酮，2-{2-[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异嚅唑-4-羰基]-苯并呋喃-7-基氧基)-N-异丙基-乙酰胺，[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异嗜唑-4-基-(6-羟基-苯并呋喃-2-基)-甲酮，[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异嚅唑-4-基-(6-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-甲酮，[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异喝唑-4-基]-(5-羟基-苯并呋喃-2-基)-甲酮，或[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异嗜唑-4-基卜(5-曱氧基-苯并呋喃-2-基)-曱酮。12.根据权利要求9的式I化合物，其中RS是低级烷氧基且W是氢。13.根据权利要求12的式I化合物，其中的化合物是[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异喁唑-4-基-(4-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-甲酮。14.制备如权利要求1中定义的式I化合物的方法，该方法包括在碳酸钾的存在下使式II化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>与式III化合物反应，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>产生式I化合物，其中r1、J^和rS如上所述，和如果需要的话，将式I化合物转化为可药用盐。15.根据权利要求1的式I化合物，不论何时通过如权利要求14中要求的方法或通过等同方法制备。16.含有权利要求l的一种或多种式I化合物和可药用赋形剂的药物。17.根据权利要求16的药物，该药物用于治疗与GABAAa5亚单位有关的疾病，选自i人知增强剂或认知紊乱。18.根据权利要求17的药物，该药物用于治疗阿尔茨海默氏病。19.权利要求1的式I化合物在制备用于治疗认知增强剂或认知紊乱的药物中的用途。20.权利要求1的式I化合物在制备用于治疗阿尔茨海默氏病的药物中的用途。21.如上文所述的发明。全文摘要本发明涉及式(I)的3-芳基-异噁唑-4-羰基-苯并呋喃衍生物及其可药用的酸加成盐，其中R¹是氢或卤素；R²是氢、卤素、羟基、低级烷氧基、OCF₃、-OCH₂-R，R³是氢或低级烷氧基；或者R²和R³与它们连接的碳原子一起形成具有-CH＝CH-CH＝-CH-的环；R是任选被卤素或低级烷基取代的芳基或杂芳基，或者是C(O)NH-低级烷基，或者是-C(O)-杂芳基，其中杂芳基任选被低级烷基或苯基取代。已经发现，这类化合物对GABAAcc5受体结合部位显示出高亲和力和选择性，它们可用作认知增强剂或可用于治疗认知紊乱如阿尔茨海默氏病。文档编号A61P25/28GK101304994SQ200680041776公开日2008年11月12日申请日期2006年10月27日优先权日2005年11月9日发明者A·托马斯,B·布特尔曼,B·韩,H·柯纳斯特,M·内特科文申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司