含有短氨基醇链的化合物和用于医学成像的金属络合物的制作方法

专利名称：：含有短氨基醇链的化合物和用于医学成像的金属络合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及用于诊断医学成像的新化合物和包含这些化合物的药物组合物。这些化合物特别用作MRI造影剂。
背景技术：
：给患者施用造影产品有助于改善所获得影像的分辨率和珍断的准确性。因此，本领域的技术人员了解基于直M大环軋螯合物的大量的MM(核磁共振成像)造影产品(称为非特异性造影产品)，例如化合物DTPA、DTPABMA、DTPABOPTA、D03A和DOTA。包含顺磁和趫顷^^属的造影产品改变质子的他豫时间并且所得弛豫率的增加使得有可能获得更强的信号和更高的空间分辨率。用于人类临床治疗的钆螯合物诸如Magnevis#(DTPA)、Dotarem(DOTA)或Omniscan(DTPABMA)具有低的分子量，其在通常的0.5至1.5特斯拉的磁场中具有约3至4mM-V每Gd的摩尔弛豫率rl。这些化合物被恰当地称为非特异性化合物，即具有广镨的诊断适应症，即使与特异性针对靶向高特异性适应症而设计的化合物相比，它们可能或多或少地适合于某些诊断适应症。例如，现有技术披露了大量化合物，这些化合物包含信号部分(如DOTA或DTPA衍生物)和靶向部分(例如肽)，它们旨在特异性地识别在某些病理情况下(比如癌症、炎性疾病或心血管疾病)通常itJL^达的一种或多种生物分子。仍然需J^找新的化合物，特别是非特异性的化合物，这些化合物的合成不太复杂并且比起已知的非特异性螯合物具有显著更好的弛豫度，以提高诊断成像的效率。在已知的#^物中，尤其是在文件EP438206中已经披露了具有式(I)的双环多氮杂大环欺酸(bicyclopolyazamacrocyclocarboxylicacid)螯合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中，X>^4羧酸酯/盐或磷酸酯/盐基团，Ro^RJj^^苯基，或这些Ro符号之一是与生物衬成键的基团。在这些化合物中，下面的化^(在本说明书的余下部分中以PCTA表示)是本领域技术人员已知的(InorganicChemistry,36(14),2992-3000(1997)，以及Magn.Reson.Chem.，36，S200-208(1998))。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>具有PCTA型的式(I)骨架的已知化合物具有约4至6mMVGd1的絲率'应该提醒式(I)的这些化合物是有利的，因为它们4吏#*个#^物中可交换两个水分子从而完成存在于该螯合物中的钆的配位球(9个可能的相互作用)。这是因为该PCTA骨架贡献了7个潜在的相互作用(4个氮原子+3个酸官能团)，这允许礼与2个水分子之间的相互作用，记作q=2(即9-7)。更M地，文件WO93/11800披露了具有Ro基团的式(I)化合物，所述Ro基团选自H、OH或d-C3)^。文件US5403572披露了其中Ro基团可以是醇的化合物；这些化合物的合成包括合成该醇链，然后通it^化^Ji使该链与所述大环的氮原子偶联'Ro基团为^或醇的这些化合物易于表现出相当可变的并且非常低的他豫率，这将在下文中进^i兌明。此外，文件US6450956披露了具有Ro=-CH2-CH2-CO-NH-Y的化合物，其中Y必须代表重的^醇链，例如链具有约500至1500的分子量。分子量约为3000的这些化合物具有非常高的约20至30mM"VGd^的扭豫率，但^在工业上合成昂贵以及过高粘度的问题，在它们的给药过程中其浓度不可能很高。另外，这些化合物能够在血管腔隙中表现出高度特异的性质比如緩慢的扩散剂行为(LDA)，其对于非特异性化合物或低特异性化合物而言并不一U所期望的。尤其是，这些化合物能够扩散1中枢神经系统。因此，有待解决的一个重要问JHA成功地获得新化合物，它们表现出既比显著改进的他豫度。另一个问JHA获得具有成像效率(他豫率)在高磁场下(特别;I^过3特斯拉时)应用时不会受到不利影响的化合物。这是因为医学成像装置正在向磁场升高的方向iLJL应记住包含DOTA、DTPA或D03A骨架的大量已知化合物的他豫度在高磁场下显著降低。出人意料地，本申请人已成功获得了非常有效的产品，其通过将短的分枝而不是重且复杂的分枝相对于该螯合羧基官能团接枝到所述链的a位上而实现。^^絲醇链的结果是特别有利的,尤其是在化合物表现出q=2的值(特别是PCTA和D03A型的^物)的情况下，由此形成了在说明书余下部分中称为化合物(II)的化合物。本申请人因此已获得了此类化合物，当它们与金属^时，具有非常显著地提高的他豫率(成像效率)和质量效率(工业成本价格)，其rl值约为9至lSmM-V^d-1,也就是iW目对于先前的衍生物(特别是PCTA,D03A，DOTA或DTPA)而言，乘了一个2至3的因数。当这些化合物(II)不包含生物靶向部分时，它们表现出下述几种功能性特征，这些特M—旦与所述生物学靶向部分结合时就特别显著-非离子性这使得有可能大大P艮制待注射产品的摩尔渗透压浓度并因而限制注射产品的剂量(i^t于造影产品而言是一个有利的指标)，以改善患者的舒适度(摩尔渗^浓度接a浆摩尔渗it^浓度)并降低注射成本。-高亲水性这使得该产品有可能具有合适的溶解性和无务性。-高他豫度(高信号强度)扭豫度高并且不会受到结构中羟基的不利影响(不猝灭)。—低工业成本价(尤其是高质量效率)这些化合物特别是化合物II允许以分子量仅约800至1000获得约12mlVTViGd1的高他豫率。-低分子量，使4^T可能获得非特异性的化合物生物分布例如，特别是i^了所不希望的血池剂(bloodpoolagent)类型的行为，其相当于遮色了向血管区室内的选择性扩散。根本不能显而易见地预见到在本项组合发明中相对于钆而言羧酰胺官能团的高度令人满意的物理化学行为，也不能预见到与现有技术中包^链的其他螯合物相反，缩短M醇链^K吏之仍有可能保留非常好的私豫度。此外，本申请人已出乎意料地发现该弛豫率对于与金属络合的化合物(II)而言M场中是稳定的，这与以前的化合物(特别是文件US6440956中的化合物)相比是高度有利的。因此，根据第一方面，本发明涉及式(IIa)和(lib)的化合物(II)或其异构体、对映异构体或非对映异构体或其混合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>(lib)其中Rl、R2和R3彼此独立地^R^4-COOH、-P(0)(OH)2或画R6國P(0)-OH，其中R6代表H原子或d-C3烷基，优选COOH;XhX2和X3彼此独立地^RJ^I^Y,其中L^R^d-C3絲，优选(CH2)n，其中11=1~3，Y4仏-CONH2、-CO-NR7R8或-NR7-CO-R8，其中R74仏H或d-C6烷基或d-Q羟基烷基，尤其是CrC4基团，有利地是-CH2-CH20H、-CHOH-CH2OH、-CH-(CH2OH)2、-(CH2)m-(CHOH)p-CH2OH,其中m=1~3,p:l4且m+p:2到5，或是-C-(CH2OH)3，R8^R^d國Q)^ild-C6羟基烷基，尤其是C2-C4基团，有利地是-CH2-CH2OH、-CHOH-CH2OH、-CH-(CH2OH)2、-(CH2)m-(CHOH)p-CH2OH，其中m=1~3，p=1~4且m+p=2到5，或是-C-(CH2OH)3，前^A至少R7或R84仏DCH或N;E4仏CH或N;FxCH或N;ZH或芳基-絲、d-C3^^d-C6羟^J^，特别是CH3、CH2-芳基；K4到K加各自独立地^R^H、-(<:112)厂<:113或-(CH2)rOH，其中』=03，i=1~3，有利地是H，或者K3或K4与Ks或K6、和/或K7或Kg与K9或Kkj、或者Ku与Kw和/或Kb与Kw和/或Ku与K^和/或Kw与K加形成具有3到6个碳原子的环。因此，本发明涵盖所述化合物(II)的异构体，特别是RRS、RSR、RSS异构体。应当提醒的是"d-Cn"应理解成意为选自d，C2，C3，…Cn的任意基团。在本发明的含义内，术语"^"(或亚g)理解成意为任意直M支^5L未取代的碳原子(优选1至5)的链。在本发明的含义内，术语"羟^io^"理解成意为如上所定义的包t个或多个羟基的任意娱J^链。本发明中使用的术语"芳基"是指含有5至8个碳原子并且具有一个或多个芳环的单环或双环碳环体系，包括但不限于苯基、萘基、四氳萘基、茚满基等，有利的^1^^。特别优选的化合物(II)是其中三个Y^各自具有小于200、有利的是501(M)的分子量，特别是那些其中Y链各自包含l至5个OH基团的化合物。本发明还涵盖化合物(II),其中m+p〉5，也就是说从m-l、2、3和p-l、2、3、4之间的每一种可能组合所产生的化合物。，有利的实施方案，本发明涉及式(IIa)的化合物，其中E代表N原子，D和FH化CH。对于具有DOTA或DTPA骨架的化合物或其它表现了q=1的值的#^物而言，这些数据(特别是他豫度和溶解度的数据)也是有利的。因此，根据另一方面，通过应用接枝短M醇链的发明构思，本发明涉及式(Via)或(VIb)的化合物(VI)或其异构体、对映异构体或非对映异构体或它们的混合物或药学上可接受盐其中Rl、R2、R3、R4和R5彼此独立地代表-COOH、-P(0)(OH)2或-R6-P(0)-OH，其中R6錄H原子或d-C3絲，优选COOH;XpX2、X3、X4和X5彼jJ^立地^P^L"Y，其中L>R4crC3)^，优选(CH2)n，其中n-l到3，Y4仏-CONH2、-CO-NR7R8或-NR7誦CO-R8，其中R74仏H或d-C6烷基或d-c6羟基烷基，尤其是C2-C4基团，有利地是-CH2-CH20H、-CHOH-CH2OH、-CH-(CH2OH)2、-(CH2)m-(CHOH)p-CH2OH,其中m=l3，p=1~4且m+p=2到5，或是-C-(CH2OH)3，R84仏OQ^i^d-C6羟基烷基，尤其是C2-C4基团，有利地是-CH2-CH2OH、(Via)(VIb)CHOH國ch20h、漏CH画(ch20h)2、國(ch2)nr(CHOH)p画ch20h，其中m=l~3，p=1~4且m+p=2到5,或是-C-(CH2OH)3，前狄至少R7或R84仏k13到K2o各自独立地^4h、-(<:112)』-<:113或國(012)广011,其中j=o~3,i=1~3，有利地是H，或者Ku与K44和/或K45与K46和/或Kn与K48和/或Id9与k2。形成具有3到6个碳原子的环。因此，本发明涵盖所述化合物(VIa)的异构体，特别是RRRR、RSRR、RRSS、RSRS异构体。因此，本发明还涉及式(Via)和(VIb)的化合物与无M有机的酸或碱所形成的药学上可接受盐，尤其是存在于这些#^物上的氨基的盐酸盐以及羧酸基的钠盐、钾盐和N-甲葡^盐。;^语"盐"定义于例如CRC/Tfliirf^wAr6>/C7^附/s卿""^户/^s/"，65幼五说ftVm,OCiVess，丑0Cfl及"to"，F/仏，"似中。术语"药学上可接受盐"是指通过形成酸或碱的盐而修饰的本发明化合物的衍生物，例如无机盐或有机盐、威性絲(比如胺)的^L、酸性絲(比如羧酸)的碱盐(盐类的实例盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、^JJt酸盐、乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、刷旨酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、杵檬酸盐、谷氨酸盐)，尤其是甲基葡糖铵盐或赖氨酸盐。还可以使用尤其;l钩和锌的盐。优选的所述化合物(VI)中，其中每一Y链具有小于120、优选20-100的分子量，并且它们在水中具有至少7mM-VG(T1的私豫率。所述化合物(Via)和(VIb)构成了对专利US5712389的有利的改进，该专利涵盖具有分子量大于200的重M醇链的DOTA和DTPA的衍生物。总体而言，本发明特别涉;5U^自以下的化合物或这些化合物的异构体、对映异构体或非对映异构体、或它们的混合物或式(Via)和(VIb)化合物的药学上可接受盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中:Rl、R2、R3、R4和R5彼此独立地代表-COOH、-P(0)(OH)2或-Rfi-P(O)-OH，其中R6代表H原子或d-C3烷基，优选COOH;XpX2、X3、X4和X5彼此独立地f^I^"Y，其中L^4CrC3)^，优选(CH2)n,其中n-l3，Y代表-CONH2、-CO-NR7R8或-NR7-CO-R8，其中R7代表H或CrC6烷基或d-C6羟基烷基，特别是C2-C4基团，有利地是-CH2-CH20H、-CHOH-CH2OH、-CH-(CH2OH)2、-(CH2)m-(CHOH)p-CH2OH,其中m=1~3，p-l4且m+p-2到5，或是-C-(CH2OH)3;R8^R^CrC6J^ilCrQ羟基烷基，特别是C2-C4基团，有利地是-CH2-CH2OH,-CHOH-CH2OH，-CH-(CH2OH)2，-(CH2)m-(CHOH)p-CH2OH，其中m=1~3，p=1~4且m+p=2到5,或是-C-(CH2OH)3，1^1A至少R7或R8Ci-鞋^J^S^)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>Z代表H或芳基-烷基、d-C3烷基、或d-Q羟絲基，特别是CH3、CH2-芳基；Id到K加各自独立地^R^H、画(CH2)j画CH3或画(CH2)广OH，其中j=0~3并且i=1~3，有利地是H，或者K3或Kj与Ks或K6、和/或K或Kg与K9或K1()、或K13与K14和/或K15与K16和/或K17与K18和/或K19与K2Q形成具有3到6个碳原子的环。才隊有利的实施方案，本发明涉及式(II)或(VI)的化合物，其中XI至X5独立地^R^4-(CH2)n-CO-NR7R8或-(CH2)n-NR7-CO-R8,其中n为1~3，R7^R^H或甲綠团，R8^R^d-C6羟^M^，有利的是Q-C3羟基烷基，优选-CH2-CH2OH、-CHOH-CH2OH、-CH-(CH2OH)2、-012-(<:11011)1)-(:112011(其中？=1~4)、或-C-(CH2OH)3。有利地，XI至X5独立地^R^-(CH2)n-CONR7R8，其中n为1~3，R7代表H或甲基，R8CVC4羟烷基，优选-CH;rCH20H、-CHOH-CH2OH、-CH-(CH2OH)2、-CH2-(CHOH)p-CH2OH(其中p=l或2)、或-C-(CH2OH)3。有利地，Xl至X5独立地^RJ^-(CH2VCONR7R8，其中n为l至3，R7代表H，R8代表-CH2-CH2OH、-CHOH-CH2OH、-CH(CH2OH)2、CH2(CHOH)pCH2OH(其中p44)、或-C(CH2OH)3。更有可能的是，本申请人已对与上述的化合物(II)和(VI)相比M功能等效性(他豫性、物理化学、生物分布)方面表现出以下特征d)至f)的^ff研究化合物(II)和(VI)感兴趣d)以下式(lie)的化合物其中E选自N、S、O、=C;R选自(-CHR9-)n或(=CR9-)n，其中R9具有在文件US5403572第63栏中所指明的含义；D选自N、O、C=0、-NDl，其中D1选自H、CrC3)^、-CH-D2、=C-D2-，而D2选自H、d-Q)^(^il被一个或多个羟l^L代)，-0-D3(D3为任选被羟絲代的d-C3烷絲D3为-(CH2)m國CO國N画D4，而D4的i^择类4以于i:件US5403572);e)L;lj^^链(包含多至6个^^、子的直^il支链烃链，其^i^地被羟M^^i^U戈)或L是1至6个碳原子的亚娱^^链，该亚烷1^^任选JW:—个或多个氧原子、一个或多个羟基亚甲基(CHOH)、亚氨基、一个或多个双键或套睫所间断；f)Y是A-B-R2链，其中A-B是不同于羧Sfe^官能团CONH或不同于^IL基官能团NHCO的官能团；具体地，A是选自以下的官能团-NCS、-NH-NH2、-CHO、J^焦^1^Ulkylpyrocarbonyl)(國CO國O-CO-)^i0、酰基叠tJ《-CO-N3)、碳酸亚氨酯(-0-C(NH)-NH2)、乙烯J^錄(-S-CH-CH2)、p比"^^^基(-S-S-Py)、卣代乙晚基、马来酰亚胺基、二氯三漆基或卤素；例如，所述A-B基团形成以下类型的共价键-COO-、-OCO-、-NH-CS-NH-、-CH2-S-、-NH-NH-CO画、画CO-NH-NH-、-CH2-NH-、-NH-CH2-、-NH國CS-N國、-CO-CH2-S-、-NH-CO-CH2-S-、-N-CO-CH2—CH2-S-、-CH=NH-NH-、-NH-NH=CH-、-CH=N-0-或-。-N=CH-;本申请Aii研究了一些化合物，其中Y代JJL基甲絲CONR，2R，3,其中R，2和R，3各自独立地为不同于羟基烷基的链，尤其是选自以下的基团烷基(直链的或^^代的)、烷氧基(即烷基-O-)、烷氧基羰基(即烷氧基《=0)、环烷基、烷SJ^基、芳基(特别是苯基、p比咬基、吹喃基)或芳^(即键合到)^iJi的芳基)。才緣另一方面，本发明涉及如上定义的式(II)和(VI)的化合物的多聚体(有利地是二聚体或三聚体)。为了制备这些多聚体，将式(II)或(VI)的化合物偶^t^，有利M过成键基团偶联。具体地，这些成健基团可以在D处键合到式(IIa)化合物上。可以^f^I不同的成g团。本申请人已特别研究了式(IIa)化合物，其中D>R4-CH-G基团，而G具有文件US5403572中所指明的含义。M地，G>(《束式(II)的至少一个第二大环，所述第二大环通过成键基团连接到所述第一大环上。专利US5403572的第12至14栏中给出了可以使用的成键基团。本申请AiE特别研究了包含成健基团的化合物，所述成後基团能够连接到多于两个大环上，特别是三个大环(II)上，比如包务b下基团的成g团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>才艮据另一方面，本发明涉及载体化的(vectorized)化合物，其包含通过成欲基团的任选的中介作用而偶联到至少一个生物载体上的如上所定义的式(II)或(VI)的化合物，所述生物载体有可能是针对病理区域的靶向生物载体。这是因为，尽管已经解释了式(II)或(VI)的化合物特别有利于作为非特异性化合物，^T可能将它们用作特异性化合物的信号部分，例如通过将其偶^，J耙向生物栽体上。因此将该单体的他豫度、稳定性和遂:解性的优点与用作特异性产品相结合。该成健基团可以在D或R处键合到式(IIa)化合物上，在缺少成g团的情况下所述生物分子可以在XI至X3处键合到式(II)化合物上。在此情况下，XI至X3基团中至少一个A^物分子或能够键合到生物分子上的官能团；或者D或R是能够^^到生物分子上的官能团。在缺少成拔基团的情况下所述生物分子可以在XI至X5处^合到式(VI)化合物上。在此情况下，XI至X5基团中至少一个是生物分子或能够键合到生物分子上的官能团。例如，在文件WO2004/112839中披露了多种可以使用的生物载体，特别是第60至82页以及特别是编号1至27，例如在该文件中举例说明了生物载体与整合物的偶联(特别是在135至137页)，该文件通过引用并A^文中。因此，本申请人已经研究了式(VIIIa)化a,记作(II)r-(成錄团)s-(生物载体)t,以及式(VIIIb)化合物，记作(VI)r-(成键基团)s-(生物栽体)t，其中r、s和t通常为1~5。例如在WO2005/049005、WO2005/04卯95、WO2005/042033以及WO2001/9188中已经公开了可使用的多种其他生物载体靶向VEGF和促血管生成素Ungiopoietin)受体的生物载体、乾向纤维蛋白的多肽、用于靶向R素的肽、靶向金属蛋白酶(MMP)的肽、靶向如KDR/Flk-1受体或Tie-le受体的肽、靶向G"蛋白受体GPCR的配体(特别4Ja嚢收缩素、RGD肽)、靶向淀粉样沉积的试剂、组织蛋白酶切割的肽、血管生成抑制剂、P-选择蛋白或E-选择蛋白的靶向生物载体、酪氨酸激酶抑制剂、生长抑素类似物、用于靶向GRP或铃蟾肽受体的肽、在7i/w'csiViC"rww,C7^/w/s^j，wA222，中给出的生物载体，并且尤其是-在肺瘤中itJL^达的肽受体(例如LHRH受体、铃蟾JI^GRP、VIP受体、CCK受体、速激肽受体)的耙向生物载体，特别是促生长素抑制素类似物或铃蟾肽类似物、任选被糖基化的奥曲肽(octreotide)衍生的肽、VIP肽、a-MSH类、CCK-B肽；-选自以下的肽环RGD肽、纤维蛋白a-链、CSVTCR、促吞噬素(Tuftsin)、fMLF、YIGSR(受体层粘连蛋白)。尤其可以佳月特异性大于1000、优选大于10000、100000或更多的靼向^^素的栽体，这些载体可用于MRI或闪烁扫描术，例如在/.C/^附.，C7^附.le故ra，2^5,75,7似7J650中所述。例如，在US2004/0210041中，特别是在第15至20页中披露了这些肽类的制备、M的环化反应以及与螯^的偶联，用于将^^物与两种不同的肽偶联。可4W1大量的成健基团，只要它们能够与该生物栽体的至少一个官能团以及式(II)或(VI)化合物的至少一个官能团相互作用。特别要乾艮的有A)画(CH2)2画苯基画NH、-(CH2)3-NH、-NH-(CH2)2-NH、-NH-(CH2)3-NH、不存在或械B)P1-1-P2，其可以相同或不同，P1和P2选自O、S、NH、不存在、-C02、-NCS、-NCO、-S03H、-NHCO、-CONH、-NHCONH、-NHCSNH、-S02NH-、-NHS02-或方酸酯，其中1=亚烷基，烷氧基亚烷基，聚烷氧基亚烷基，被亚苯基、次烷基(alkylidene)或alcilidene间断的亚^fcC)专利US6264914中披露的能够与(生物载体的和式(II)或(VI)化合物的)以下官能团A^的成g团M、羟基、硫醇基、g、n、碳水化合物、硫醚、2~#JJ|、2-募J^危醇、胍基、咪处或酚官能团。能够与硫醇基团M的基团包括-Z"CH2CO-型(其中Z=Br，Cl或I)的a-卤代乙St^化絲，它们也可用于同咪錄、硫醚、酚或^JJ^行^Jl。特别能够与JtJ^Jl的基团包括-烷化化合物a-卣代乙Sb^化合物、N-马来酰亚胺衍生物、芳基化合物(例如硝基卣代芳香族化合物)、能够形成席夫碱的醛类或酮类、环氧化物衍生物比如环氧氯丙烷、对亲核物质有高反应性的含氯三*#生物、氮丙啶、方酸酯或a-卣代)^醚。-酖化化合物异氰酸酯和异硫氰酸酯、磺酰氯、酯类比如硝^^基酯或N-羟^t珀酰亚胺酯、酸酐、酰叠氮类、偶氮内酯类或酰亚胺酯类。能够与^^反应的基团包括重氮化合物(重氮基乙酸酯、重氮基乙酰胺)，将羧酸修饰的化合物(例如^1二亚胺)、异噁喳鐵(isoxazolium)衍生物(氯甲酸硝^^基酯、a&^咪哇等)或^MH"生物。能够与胍基反应的基团包括二酮化合物，比如亚苯基二乙二醛，或重氮盐类。D)专利US6537520中披露的下式的成键基团，(Cr6r7)g-(WV(Cr6ar7a)g,-(Z)k-(W)h'-(Cr8r9)g"-(W)h"-(Cr8ar9a)g，，，，具有该文件中所披露的含义。E)在WO2005/009393中第17至20页所披露的成铍基团。本申请人还已经研究了包含生物学乾向生物载体部分的上述式(VIIIa)或(Vinb)的化合物，其在体内经历了结构上的修饰，这改变了所述化合物的弛豫率。这种修饰(作为SMART概念描述于现有技术中)是例如通过S^割(蛋白酶(金属蛋白酶、胱天蛋白酶、组织蛋白酶等)、脂肪酶、核酸酶等)或病理区域的局部物理化学修饰而发生的。本发明还涉及筛选高亲和力的式(II)或(VI)的特异性化合物的方法，该方法包括制备包含把向部分的化合物，使之与生物学鞋《##触并测量与该耙标的键合(特别是解离常数)。在另一个特别有利的方面，本发明涉及才^本发明的式(II)或(VI)的化合物、根据本发明的多聚体或^L^本发明的载体化的化合物(有利地具有式(Vina)或(VIIIb))与M的#物，M代J^f、子序数为21至29、42至44或58至70的顺磁金属(例如钪、钛、钒、铬、锰、铁、钴、镍、铜、钼、钌、铈、镨、钕、钷、钐、铕、礼、铽、镝、钬、铒、铥，和镱；元素Gd(III)、Mn(II)、铕和镝是特别优选的)的离子，或选自"Tc、117Sn、mIn、97Ru、67Ga、68Ga、89Zr、177Lu、47Sc、衞Rh、188Re、60Cu、62Cn、64Cn、67Cu、90Y、159Gd、149Pr以及揚Ho的放射性核素，或原子序数为21至31、39至49、50、56至80、82、83或卯的重^r属的离子。有利的是，^#本发明的#物的情况为M是选自Gd3+、Mn2+和Fe3+的顺磁性金属的离子，其有利的是Gd"。有利的是，根据本发明的^^是选自以下式的^^物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>1517本发明特别涉及根据本发明的化合物(II)的#物，其中这些^物是非离子的并且它们iJ见出國在水中至少9mM"s"Gd1、优选至少10、12、14mM"s"Gd1的弛豫率，誦对于400~600mM、有利地约500mM的Gd浓度而言，摩尔渗it^浓度为8001200mOsm/kg、有利地约卯0~1100mOsm/kg、有利地约1000mOsm/kg(Wescor5220张力计，Bioblock)。-800-1300、尤其是950-1100的分子量，小于10mPa's、有利地是2~5mPa's(AntonPaarAMVn粘度计)的粘度。根据本发明的0(13+^^物与现有技术产品之间的对比如下表所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>当以约500mM的剂量(通常对于Dotarem⑧而言，可注射剂量为15ml)施用时，与才緣相同剂量产品而施用的商业产品相比，他豫率要乘以约3的倍数。对于同样注射剂量的钆，这些化合物的有效性为Gadovis顿的两倍，Gadovist⑧可在1M下施用(即两倍于Dotarem的浓度)，此结果是通过将Gadovis條的产品(4x1000)与化合物(II)的^^物的产品(11x500)对比而得到的。化合物(II)的^^物的令人满意的粘度使得有可能在临^Ji以500mM的浓度使用它们，这与带有重链并且具有高粘度的PCTA类型的化合物不同，此PCTA类型4t合物的浓度不可能超过约150mM。在化合物(II)的^^物中，弛豫率rl在40MHz(1T)至300MHz(7T)之间基本上稳定的化合物(II)的#物是特别有利的。术语"他豫率在40MHz至300MHz之间^上稳定"应理解为是指维持他豫率或扭豫率有相当小的降低，该降低不超过20%，优选不超过10至20%。然而，以上参数优选范围的组合并不排除在他豫率rl上经历更大降低的这些突出的#物，例如当使对所^^物的临店^应用高度有利的其它物理化学特性在高场中对此稳定性械4M尝时，在约3至7特斯拉的高场中有30%的下降。尤其是对于根据本发明的^^物7而言情况即是如此，对其而言弛豫率在20MHz时是14.7mM、"Gd、在40MHz时是12.8，在300MHz时是10.4。因此，该^物对于在1至3T之间的MRI装置而言将是非常有效的，其4谋了该装置群的重要部分。出人意料地，本申请Aii已发现在60MHz(1.5T)附近rl值为约12至15mM-VGd-1的化合物(II)的^^物的扭豫率的增加，因此这4吏得它们对临床医生非常有效。在20MHz至60MHz之间他豫率的增加约为20%.特别有利的化合物(II)(特别是以上详细描述的化合物2)即使在存在离子的生理^下也表现出稳定的他豫率而没有所不希望的由于内源性离子而导致的猝灭效应。出人意料地，本发明人已经发现根据本发明的#物(携有短JUJf链)的弛豫率显著优于含有用短醇链接枝的PCTA骨架的化合物的弛豫率。因此，本申请人比较了与文件US5403572的化合物相比所得的结果，所述化合物具有短醇链而非短M醇链。因此，根据现有技术的对比实施例8的化合物(-CH(C02H)-CH20H分枝)具有仅4.7的弛豫率，这可能是由于该分枝的所不希望的折叠干扰了此螯合物的水交换(该两个水分子中之一与环进行交换受到阻碍)。根据现有技术的对比实施例9的化合物(-CH(C02H)-CHrCH20H分枝)具有仅为6的纯豫率。与现有技树比的结果整理于以下表2中。<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>》h^还反映出化合物II非常有利的质量效率(比率MW/rl=分子量/他豫率)。值得注意的是具有PCTA核的化合物II.a已结合了非常好的弛豫率、优化的质量效率比(约为卯)和低的摩尔渗it^浓度。本发明的化合物与已知产品相比是高度有利的，这些已知产品是复杂的或是不4NI定或具有过高的摩尔渗^浓度，具体而言—携有长链的^物存在粘度和生产成本的问题，—包含耙向部分的螯合物，该靶向部分旨在于患者体内将注射产品与生物大分子(如白蛋白)偶联；该体内偶m过由于该4^物的固定化作用而导致祖豫率增加所反映出来。由于化合物II的非离子性，与摩尔渗it^浓度约1400和2000的离子性(分别有一个和两个游离COOH基团)化合物相比，化合物II具有约1000的摩尔渗it^浓度。在实践中，这允许将注射溶液浓缩，即给患者注射少得多的产品体积(比率分别为1400/1000和2000/1000)，i^"他们的^it度而言是非常有利的。在实践中，例如注射15ml的化合物n可以替代20ml现有技术中的Dotarem或其它化合物并且他豫率至少要好两倍。因此，所得化合物(II)的^^物完全适*为非特异性造影剂(未被生物耙向的生物载体实体载体化；然而它们仍可用于许多诊断适应症比如血管造影术、CNS中枢神经系统等中)。此外，还可对它们进行灭菌。本发明还涉及药物组合物，该组合物包含根据本发明的化合物或根据本发明的多聚体或,本发明的载体化的化合物或才緣本发明的^^物、药学上可接受栽体以;^佑逸的制剂添加剂。本发明特别涉;sj旨质药物组合物，该组合物包^^^合到脂质纳米颗粒上的根据本发明的化合物或才艮据本发明的多聚体或^IL据本发明的栽体化的化合物或才^4^发明的#物。有利的是，这些脂质组合物^J旨质体型、！^A或类似脂肪颗粒的乳液。在这些组合物中，优选的是，将才Mt本发明的化合物、多聚体或^物^^以^14现出用于键合到所^l旨肪颗粒上的至少一个亲脂性基团。该化合物、多聚体或^物(有利的是通过与合适的亲脂性#^载体进行化学偶联)因而^L偶联到脂质颗粒或脂质包封体系，这些脂质包封体系优先选自脂质体、碳氟化合物纳米颗粒、油乳液和胶束。可以使式(II)或(vi)的化合物在基团XI至X5处具有亲脂性，这可以通it^亲脂性基团中选择出基团XI至X5中的至少一个而实现的，所述亲月旨性基团如-(CH2)a-CONRllR12，或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>基团，其中&=1、2或3,Rn和Ru独立地代表H原子或饱和或不饱和的、直M支链的、取代或未取代的CVC3。^&链，所i^^^链任选i^双键、O、NH、NR13或S所间断，其中Ru是d-C3烷基，或者Ru和Ru独立地錄<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>基团，其中b-O、l或2，！^。为至少6个碳原子的饱和或不饱和基团，该基团絲ilM^取代，该间隔基(spacer)^R^-CH2CH2或聚亚^Jl醇基、磷脂醜乙醇胺或肽衍生物如丝氨酸。本发明还涉及诊断组合物，尤其是造影剂，更具体的A^l于磁共振成像的诊断组^，该组^^包含才緣本发明的化合物或才隊本发明的多聚体或才Mt本发明的载体>(匕的>[匕合物或#^^^发明的^#。制^^^本发明的式(Ha)化合物的金属^物(其中XI至X3独立ifc>R^-(CH2)n-CO-NR7R8，其中n=1~3并且R7和R8如以上所定义)的方法包括以下步骤a)使下式(IV)的缩合大环(其中D、E和R如以上所定义)与式R，OOC-CHQ-(CH2)n-COOR'的化合物(其中n=13，Q代表离去基团，有利地是卤原子，优选溴，或者(d-C3)烷基磺酸酯/盐、曱M酸酯/盐或三氟曱磺酸酯/盐基团，并且R'代表H或(d-C3))^或节基)反应，以得到下式(V)的六酸或酯；b)当R'不是H时，M地将式(V)的六酸的酯官能团水解或氢化，以获得式(Va)的六酸其中D、E和Fi如上所定义并且n为1~3;c)使式(Va)的六酸与待^ir属的盐或氧化物进行反应，以得到相应的^物或其与磁形成的一种盐；d)在活化羧酸官能团的试剂的存在下，使该络合物与氨基醇基团或NHR7R8基团(其中R7和R8如上所定义)进行M，以获得式(IIa)的三酰胺，其中XI至X3独立地^RJ^-(CH2)n-CO-NR7R8，其中n=13并且R7和R8如以上所定义。可以按照Richman和Atkins在/"w多C7^附"32，5257-5265(7外刃中所描述的方法制备式(IV)的大环。氮原子的取^f戈(步骤(a))例如^_通过如下进行的，在无机或有机喊(如NaOH、Na2C03或N(C2H5)3)的存在下在极性溶剂(如醇)或优选在非质子溶剂(如乙腈或四氢吹喃)的溶液中通过a-溴代戊二酸酯的作用来进行。酯官能团的7jc解(步骤(b))有利git^或酸在水介质或水/醇介质中的作用而获得。#作用(步骤(c))是按照常^Ui行的，例如在US5554748中或在Zfe/v.CM附.J"fl，紗，W67-2"74(7卵0中所披露的。胁而言，为获#41^^物，可以使GdCl3或Gd203与式(V)化合物在pH为5~6.5的7jc溶液中进行反应。当此两种^^物的相对稳定性允许时，还可以将式(Va)或(II)的#物进行阳离子交换，尤其是通过离子交换树脂进行。it^f匕^Jl(步骤(d))能在含水介质中实现，可^i^地在第三溶剂(例如二氧六环或四氢吹喃)的存在下利用活化剂(比如可溶的碳二亚胺，例如披露于丄Oie附.，2，435M^(7P56)和26，(796"中的或US3135748中的携带胺基的那些或披露于^"仇，K555-55S中的携带季铵基的那些，这些碳二亚胺涉及l-乙基-3-(3-二甲氨基)碳二亚胺(EDCI)和1-环己基-3-(2-吗啉代乙基)碳二亚胺甲基-对甲苯磺酸酯(me也o-p-toluenesulphonate))进行。它还能用N-羟基^t^基琥珀酰亚胺进行，如在5iWwiywgflteC7^附.，5，565-576(75^/)中所述的，或用2-琥珀醜亚氨基-l,l,3，3-四甲基脲鎗四氟硼酸盐及类似物进行，如在T^m/^^wi丄e股ra，M，(7卵^中所描述的。根据步骤(d)的另一个方法包括形成中间体活化酯，所述酯通过例如使N-羟基磺基琥珀酰亚胺(NHS)或羟M并三唑(HOBT)在碳二亚胺(如EDCI)存在下与^物(Va)反应而得，该^物能够通过与无机阳离子(例如铵离子或钠离子)成盐而^L^解。用2-乙萄J^-1-乙氧JJl^-l，2-二氢一沐(EEDQ),该M还可以在水/醇介质中进行。胺NHR7R8是可商购的已知化合物或可通过本领域技^A员众所周知的方法ii行制备。根据另一个方面，本发明涉及使用上述^^物的诊断方法以及^t射药物治疗方法。才Mt另一个方面，本发明涉;SJi述化合物或^^物在制名^诊断或;^射药物组合物中的用途。对于MRI诊断，通常以溶液通过静脉注射给药，典型地以1^500pmolGd/kg的剂量进行。单位剂量取决于该造影产品的性质、给药途径以及患者，特别是待研究病症的性质。对于静脉注射和通过磁共IM见察，溶液浓度通常为0.001~1摩尔/升，还可以给患者施用0.001~0.3毫摩尔/千克。包含根据本发明*物的造影产品旨在尤其用于脑、器官(如心脏、肝或肾、4^或部分血管系统(冠状动脉造影术(coronarography)、血管造影术等))的成像，以及用于研究这些区域的灌注，以及对在肿瘤、炎症或缺血渗透性(ischemicpermeability)中的异常进行;S^i。对于放射药物诊断，通过静脉注射给药通常以盐水溶液，典型地以每70kg体重l100mCi、优选5^50mCi的剂量进行。放射性核素的选择^^决于其半衰期(通常为0.5~8天)，取决于该放射性核素的放射能量(特别是P-辐射的放射性核素)。放射性同位素是通过合适的已知方法引入的。对于99mTc，在WO2005/009393中第25-26页给出了通用方案，在肽的情况下，溶解该肽-键合基团-螯合物非金属缀合物(conjugate),当絲在SH基团时，使用保护硫醇基团免受氧化的基团，所^JI的标记是高锝酸钠和ii^锝的还原剂，分离所得的标记缀^。在第26页给出了转4^ft用(transchelation)的方案。应该提醒，还可以在与生物载体偶联之前对^^物进行标记。例如对于mIn和177Lu，制备包含30-150將的生物载体(肽^^合基团-齡非金属缀合物以及20mCi的177LuCl3的溶液。将pH调节到例如6。将溶液在环境温度下孵育60M。通it^a入Na2EDTA溶液*未^^的177Lu。在离子交换色镨柱(例如SephadexC25)上^Nh标记^^物的形成。将所制备的溶液调节到生理pH。为了用作X射线造影剂，重原子的浓度通常为0.1M5M,而静#药的浓度约为0.5~1.5mmol/kg。根据另一个方面，本发明涉;sjii^^物在制备旨在用于光学成像的组合物中的用途。本发明还涉M像方法，该方法包括合成含有才艮据本发明的顺^^^r属的^物、将所述顺磁性金属的包含^^物施用于患者、以及mri成像。本发明还涉M像方法，该方法包括合成能够靶向病理区域的根据本发明的放射性药物^物、将所述放射性药物#物施用于患者、以及通过SPECT或平面Y闪烁显像或正电子发射断层扫描术(PET法)进行成像。本发明还涉及包含根据本发明的^^物的组合物，该组合物用于磁共振成像(当M^RJJ顷磁阳离子时)或核医学(当M^RJ^t射性核素时)或放射学(当M代表吸收X射线的重原子的阳离子时)，所述组合物有可能包含用于通过口月Ml非胃肠途径给药的通常的添加剂和载体。更j地，在WO2005/062828中"诊断和治疗用途"和"《:射疗法"部分中给出了可用于根据本发明#物的用于诊断用途或任选地治疗用途(放射疗法中)的通常情况。在iMt性核素用于通过PET、PET-SCAN或类似方法成像的情况下，它们的合成有可能是在使用时但不是临近将该产品注射到患者体内的位置进行的，使用偶联到化合物(II)或(VI)或用于PET中的任何其他化合物(例如NOTA)上的生物栽体(例如促生长激素抑制素)#^^^有利的，其中所述其它化合物对于生物载体表现出"透明"行为。更M地，这种透明性在于该化合物不会显著地干扰生物载体对其生物乾标的识别(亲和力)。这种透明性得到M醇链的亲水基团的M，这些基团能够掩蔽该化合物，甚至当它处于^物形式时也是如此。因此，通过用具有亲水性的不同结构和长度的链针对生物栽体的亲和力进行筛选实验，能使得有可能选择令人满意的式(VIII)的产品。而且，可研究除氨基醇外的其它化学基团的所期望的掩这种对于生物载体的保护作用尤其是对于镓68Ga将是高度有利的，对此来说合适的即时制备方案(特别是Maecke等人的用镓68Ga的方案，使得有可能非常显著地改善放射性核素的用途)是本领域技术人员已知的。使用例如10~100mCi的68GaiMt:树化合物与镓的偶联(例如在US60714卯中M的一种DTPA-肽缀合物)。还可以选#^在该化合物和生物载#^间的合适的成g团以^J^斤期望的保护亲和力的掩^t应。具体地，才緣一个实施方案，^^I亲7jC的成g团(例如PEG衍生物)。这些成鍵基团的大小将有利地足够长以使该化合物从与生物靶标相互作用的生物载体的一个或多个区域中移开。本发明还涉及医学成像方法，所述方法包括给患者施用包含才緣本发明的式(II)或(VI)化合物的#物的组合物，并观察通it^共振、闪烁显像或在X射线下获得的待研究区域。除了本发明的^^物以外，本发明的诊断组合物还可以包含添加剂，如抗氧化剂、緩冲剂、摩尔渗透压调节剂、稳定剂、钙盐、镁盐或锌盐或小比例的这些阳离子或络^fc合物的其它^^物。制剂实例出现于j性著作中并且特另'J是Je附/"^twt^户/rflr挑flcenft'ca/5"c/e"ce,JS幼(2996^，^Miad/>"6中。例如，有可能制备包含制剂助剂UUt、曱基纤维素、甘露醇)和/或表面活性剂(卵磷脂、Tween⑧等)的无菌盐水或水溶液。对于非离子^物(例如才N^本发明的式(II)化合物的^物)而言，可以〗吏用赋形剂，例如^露醇。药学上可接受的剂量是指适于治疗或诊疗用途的剂量。除非另外提及，本发明涵盖所述化合物的所有手性、非对映异构、外消凝^形式，特别是顺-反式、R-S、L-D的形式。除以上描述的化合物(II)以夕卜，本申请AJ^已经研究了下式的#^物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>COOHHOOC-CH厂N、"nN—CHk^/\(CH2)n-COOHCH2-COOH(A3)其中D、E和Fi如上所定义，该有机^^(或包^^亥有机螯合物的组合物)显示出对映体过量，所^t映体过量即具有超过50%的该螯合物的(R)异构体或(S)异构体。具体地，n为l4,尤其是11=2，并且将存在两种异构^1一的至少80、85、90或95%的过量。这种过量在获得具有改进弛豫性能的富集或光学纯的造影剂时#^^1有利的。COO-旧u/CH对于(Al),、CH一COOBn基团可以连接到三个氮原子中的^^r一个上。COO-旧u/CH对于(A2)，、(c，-co。H基团可以连接到三个氮原子中的任何一个上。COOH/CH对于(A3)，、CH一co。H基团可以连接到三个t^子中的4彿一个上。此类化合物可以用于合成偶联到生物载体上的化合物，如在文件WO2005/001415的实施例4和5中对于DOTA所作的披露。更一般地，本申请人已经研究了接枝了短氨基醇链的^r螯合物。这些^^物是例如DOTMA、NOTA、TETA、TTHA、CYDTA、HPD03A、PA國DOTA、MeO-DOTA、MXDTPA、DTPA、PDTA、MECAM、C圃OTA、CDTA、CDTPA或OTTA类型，AAZTA(InorganicChemistry,vol43，n024，2004，7588-75卯)以及它们的直接或通过连，^EM醇链的任何衍生物(该衍生物的命名是已知的)，而不管所述螯合物的异构性如何。此外，本申请人已经研究了下式的具有PCTA骨架的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>其中u、v和w独立地是l或2;每个R13独立地选自下组H、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、芳烷基、烷基氨基、烷絲或烷酰猛，每一个均有可能被取代，或代表能与生物分子形成缀合物或形成该式(VII)化合物的多聚体的官能团，或代表与生物分子形成缀合物的官能团；GpG2和G3独立地代表画COOR14、-P(0)(OR14)2、國P(0)(OR14)(R14)、画C(0)N(R14)2或-R15-P(0)-OR14(次膦酸盐类，其中每个R14是H，每个R15是(d國C4)^J^芳絲)；每个K4到Ku独立地选自H、烷基、羟^基、烷S^^J^或官能团，该官能团能够与生物分子形成缀合物或能够形成式(VII)化合物的多聚体。在化学式(VII)中，适用以下定义-"环^"是指3到8个^f、子的环状烃基。这些基团可以是未取代或取代的，例如被以下基团所取代)^、卤素、羟基、羟^J^、烷ft^、烷絲、烷酰狄、M、烷M、二)^SJL^、烷St^M、硫醇、M^、硝基、餘、絲、絲甲絲、烷HJ^絲、)^^絲、磺it^基等；-"烷猛，，是指-^(0);-"芳基"是指苯基、他咬基、吹喃基、漆吩基(thiophenyl)、吡咯基、咪w絲等。优选取代的芳1^是被1、2或3个卤素、硝基氨基、马来酰亚胺、异硫氰酸基、羟基、羟絲基、烷基、烷氧基、氨基曱酰基、甲^tt^基、酰JtJ^絲所取代的；画"芳絲"是指键合到絲上的芳基；画"卤素"是指溴、氯、氟或碘；-"烷铋"是指絲國(OO)-;-"烷酰IL^"是指;^^-(C-0)-0-;-是指-NHR，其中R^Ij^。在通篇文本中，羟基MJ^1指包含一个或多个羟基的直链或支链的烷基链。本发明4ff^助以下非限制性的实施例ii^i兌明。弛豫率的测量通过标准方法，在Minispec120装置(Bruker)上于20MHz(0.47T)在37匸下测定他豫时间Tl和T2。佳月倒转'1^1序列测量纵向弛豫时间Tl，CPMG才支术测量横向他豫时间T2。计算在水溶液中于37"C在不同总金属浓度(从0.1x103到lxl(r3mol/l)下的他1^il率Rl(=1/T1)和R2(=1/T2)。作为浓度的函数，Rl或R2之间的相关性是线性的，斜率代表他豫率rl(Rl/C)或r2(R2/C)，表示为(l/秒)x(l/mmo1/1)，即m]Vr1.81。所述化合物是在不同的介质中制备的水、NaCl、柠檬^it、磷紋、碳酸盐、混合离子。本申请Ait过适当的方案已经证实所获得的产品是稳定的并且尤其不会经历金属转移反应。特别是与直链螯合物相反，在ZnCl2存在下，该产品是完全稳定的(标准方案在所研究的溶液中，温度371C，产品浓度-ZnCl2浓度=1.25mM)o实施例1:制备在200ml水中的含有1.05mol氨的溶液。用HC1将pH调节到6。向以上溶液中加入17.5g3，6,9,15-四氮杂双环[9丄1十五烷-1(15)，11,13-三烯画3，6，9-三(a國戊二酸)的钆^^物、1.96gHOBT、24.92gEDCI以及150ml二氧六环。将pH调节到6。24小时后，将^Jl介质浓缩到大约70ml。将反应介质从700ml乙醇+200ml醚中沉淀出来。滤出固体，然后通过色谱法在>^^化的>^RP2上纯化，用水进行洗脱。得到5.43g产品1。m/z(ES+)=749。实施例2:制备含有0.763g3-氨基丙-l,2-二醇的40ml水溶液。用HC1将pH调节到6。向以上溶液中加入2g3，6,9，15-四氮杂双环[9.3.11十五烷-1(15)，11，13-三烯國3,6，9-三(a-戊二酸)的釓^^物、0.162gHOBT、1.99gEDCI和30ml二氧六环。将pH调节到6。24小时后，将M介质浓缩到大约20ml,将^jL介质从100ml乙醇+100ml醚中沉淀出来。滤出固体，然后通过色镨法在1^18>^_]1纯化，用7JC/CH3CN进行洗脱梯度从100%到卯％(v/v)。得到980mg产品2。m/z(ES+)=971。实施例3:3制备含有0.512g乙醇胺的40ml水溶液。用HC1将pH调节到6。向以上溶液中加入2g3，6，9，15-四氮杂双环[9.3.1十五烷-1(15)，11,13-三烯-3，6，9-三(a-戊二酸)的乱^^物、0.162gHOBT、1.99gEDCI和30ml二氧六环。将pH调节到6。24小时后，将M介质浓缩到大约20ml。将M介质从100ml乙醇+100ml醚中沉淀出来。滤出固体，然后通过色镨法在RP18硅胶上纯化，用;K/CH3CN进行洗脱梯度从100%到卯％(v/v)。得到560mg产品3。m/z(ES+)=881。HPLC:LichrospherRP18柱，250x4.6mm，i組1ml/分，在201nm进行W检测。流动相A:水/B:CH3CN<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>保留时间=10到11分钟(几个峰)实施例4:4制备在110ml水中的含有6.1g丝氨醇的溶液。用HC1将pH调节到6。向以上溶液中加入11.25g3,6,9,15-四氮杂双环[9.3.1]十五烷-1(15)，11，13-三烯-3，6，9-三(a國戊二酸)的乱^^物、1.3gHOBT、16gEDCI和50ml二氧六环。将pH调节到6。24小时后，将M介质浓缩至干。将糊骨在乙醇中硬化。滤出固体，然后通过色镨法在^化的皿RP2上纯化，用7l^i行洗脱。得到5,2g产品4。m/z(ES+)=971。HPLC:LichrospherRP18柱，250x4.6mm，$链1ml/分，在201nm进行UV检测。流动相A:水/B:CH3CN<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>保留时间=10到12分钟(几个峰)实施例5:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>将3.66g葡糖胺溶解在70ml水中。用HCl将pH调节到6。向以上溶液中加入5g3，6,9,15-四氮杂双环[9.3.1十五烷-1(15)，11，13-三烯-3，6，9-三((1画戊二酸)的札^^物、0.372gHOBT、4.576gEDCI和50ml二氧六环。将pH调节到6。在环境温度下反应9小时后，向M介质中加入6g葡糖胺并用HC1将pH调节到6。向M介质中加入0.372gHOBT和4.576gEDCI。将pH调节到6。M过夜后，将^JL介质浓缩。将26g粗产品通过制备型HPLC在LichrospherRP18柱上进行纯化。得到4.7g产品5。m/z(ES+)=1241实施例6:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>将2.896g3-甲奠J^-l，2-丙二醇溶解在100ml水中。用HC1将pH调节到6。向以上溶液中加入5经3,6,9,15-四氮杂双环[9.3.1十五烷-1(15)，11,13誦三烯画3,6，9國三(a-戊二酸)的礼^^物、0.372gHOBT、4.576gEDCI和75ml二氧六环。将pH调节到6。在环境温度下反应8小时后，向M介质中加入2.896g3-甲募J^-l，2-丙二醇。用HC1将pH调节到6。向^L介质中加入0.372gHOBT和4.576gEDCI。将pH调节到6。^^过絲，将A^L介质浓缩。将29g粗产品通过制备型HPLC在LichrospherRP18柱上进行纯化。得到3,8g产品6。m/z(ES+)=1213。实施例7:中间体3:将5g化合物InU、41g2-溴己二酸二乙酯(纯度75%)和16gK2C03溶解在400ml乙腈中。使溶液回流过夜。将其过滤并浓缩滤液，然后加到pH-2的水/HCl混合物中。用醚洗涤滤液。中和^目，然后用CH2Cb进行萃取。浓缩有;W目。得到12g油状中间体4。m/z=806HPLC:柱Symmetry,C18,250x4.6mm;流动相A:水+TFA(pH=2.8)/B:CH3CN<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>保留时间=34.5M中间体4:将12g中间体3溶解在60ml的5N氢氧化钠溶液和60ml的甲醇中。使溶液回流过夜，然后浓缩。随后将它通过AmberlitelRC50树脂进行中和，然后再次浓缩。将所得到的油在乙醇中进行硬化。得到9.5g晶体形式的中间体4，产率为100%。m/z=638HPLC:柱Symmetry,C18，250x4.6mm流动相A:7JC+TFA(pH=2.8)/B:CH3CN<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>保留时间=18分蚱(2个峰)中间体5:将9,5g中间体4溶解在150ml水中。将pH调节到6。向该溶液中加入2.73gGd203，使其达到60。C维持8小时。浓缩溶液，然后用乙醇吸收残余物。得到9g白色晶体形式的中间体5。m/z=792.25HPLC:柱Symmetry,C18，250x4.6mm流动相A:水+TEA(pH=2.8)/B:CH3CN<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>保留时间=18.3到21分冲(4个峰)产品7:将5g3-氨基丙-l，2-二醇溶解在120ml水中并将pH调节到6。向以上溶液中加入9g中间体5、1.04gHOBT和12.8gEDCI。将溶絲pH6下搅拌18小时。蒸发溶液，将所得到的油用乙醇吸收并将形成的晶体滤出。将所得的晶体通过色镨法在^^化的^RP2上纯化。得到2.9g产品7。m/z=1012.19HPLC:柱Symmetry,C18,250x4.6mm流动相A:水+TFA(pH=2.8)/B:CH3CN<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>保留时间=13分钟(3个峰)对比实施例8和9:现有技术的产品(US5403572)本申请人已经准备了适当的方案。对比实施例8:37%HQInt.3:将3.83g化合物Int.l和12.82g无水'煅烧K2C03加入到50ml乙腈中。回流下搅拌30^后，加入15g3-节氧基-2-溴丙酸乙酯。在回流并搅拌下反应2小时15M后，将悬浮液通过烧结玻璃漏斗趁热过滤。用乙腈洗涤固体。浓缩滤液，然后用150ml的5NHC1进械收。将水溶液用Et20萃取三次，然后用乙酸乙酯萃取三次，然后用二氯甲烷萃取三次。将二氯甲烷萃取得到的有^目合并，以MgS04干燥，然后浓缩。得到6.4g产品Int.3，产率为67%。m/z(ES+)=826。Int.4:将Int.3溶解在200ml37%HC1中，然后使其在搅拌下于40。CM9天。,M介质，然后通过色镨法在^4t^RP2上纯化(用水洗脱)。得到2.9g产品Int.4,产率为80%。m/z(ES+)=468.产品8:将Int.4溶解在120ml水中。将pH调节到5，然后加入1.134gGd203。于40t:搅拌^L6小时并同时用INHC1保持pH在5.2到5.7之间，W将M介质通过0.22jim的过滤器进行过滤，浓缩，然后通过色谱法在^^f^^RP2中纯化(用水洗脱)。得到1.4g产品8，产率为36%。m/z(ES+)=625。对比实施例9:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>在氩气中于回流下将10gPCTA和39.4g无7JC燉烧K2C03溶解在100ml乙腈中。加入26.07ga-溴-Y-丁内酯。在氩气中在回流下并在非常强力的搅拌下M24小时后，将M介质过滤。用乙腈洗涤固体。浓缩溶液。得到5.8g产品，然后以200g>^进行纯化，用CH2Cl2/MeOH(9/1)进行洗脱。得到1.93g产品Int.3，产率为13%。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>产品9:将Int.3溶解在50ml水中。将pH调节到5并将温度调节到60。C。向M介质中加入0.762gGd203。在80匸下反应5小时，其间将pH保^T在5到5.5之间。将^Jl介质通过0.22nm过滤器进行过滤，然后浓缩。得到2.71g产品，然后通过色镨法在>^^化的二氧化>^_11纯化。得到l,38g产品9，产率为50%。实施例10:将根据实施例2的#物CH2)3NH2么《CH2OH-CHOH-CH2-NHOC(CH2)2-CHCOO--JMGd3+N_CH-(CH2)2CONH-CH2-CHOH-CH2OH乂COO-ICH-(CH2)2CONH-CH2-CHOH-CH2OHCOO-上,例如，使用方酸酯键合基团偶m生物载体(其特征列于下表3中),编亏予列MWw(以tng计)1Asp(tBu)-A3a-HisCTrt)-Ser(tBu)隱Phe-Ser(tBu)OH1073.311722Leu-IIe-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Pro-Phe-OH945.221513Pro-Gly-Asp-(tBu)-Leu-Ser(tBu)-Arg(Pbf)-OH調.25161步骤l:化合物的形成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>将1g根据实施例2的化#<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>用甲苯进行干燥，然后在氩气氛下悬于20ml无水DMSO中。然后加入0.4ml在筛网上干燥的Et3N(1.7当量)和720mg方酸二乙酯(Aldrich,2.5当量)。将混合物在环境温度下于氩气氛中搅拌1小时。将介质从120ml醚中沉淀出来。将浅黄色的油用乙醚进行洗涤。滤出所得的固体，然后用二氯甲烷洗涤。过滤后，得到700mg白色固体。步骤2:编号为l、2或3的肽与方酸酯衍生物偶联将步骤1中所得的化合物(155.5mg,1.35xl(T1mol)溶解在15mlpH9.4的Na2C037JC溶液中。引入受保护的肽l、2或3(1.6xl(T4mol)同时通过加入Na2C03保持pH为9.4。如果肽在水中不溶，则加入几滴DMF直到完全溶解。在环境温度下反应48小时后，将介质从乙醇/乙醚混合物中沉淀出来。滤出沉淀，然后进M燥。步骤3:脱保护将步骤2中所得的化合物溶解在10cm3的比例为90/5/5的TFA/TIS/H20混合物中。将介质在环境温度下搅拌5小时，然后在减压下蒸发溶剂。用乙醚吸收残留物，滤出沉淀，然后干燥。随后通过制备型HPLC在Symmetry⑧柱上4^)组成为^/TFApH3/CH3CN的^JIt剂将产品纯化。获得了特异偶联的化合物，例如以下在C位上被功能化的化合物10a、10b和10c。还可以通过与环上氮原子选择性偶联将生物载#枝到PCTA环中N-官能化PCTA位置上的氨基醇支链。实施例ll:具有D03A骨架的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>11制备在60ml水中的含有2.6g3-氨基丙-l，2-二醇的溶液。用HC1将pH调节到6。向以上溶液中加入6g2-[4，7-双(l，4-二^^丁基)-l,4，7，10-四氮杂环十二-l-基己酸的釓^^物。再次调节pH，然后加入0.71g磺基-NHS和0.62gEDCI。监测pH，并用2NNaOH调节到6。在环境温度下经过一晚上后，将^L介质,到大约20ml，然后从100ml乙醇中沉淀出来。滤出固体，用乙醇和乙醚洗涤，然后在硅烷化的皿RP2上单独用水皿进行纯化。得到2,2g的产品11。m/z(ES+)=979HPLC:柱LichrospherRP18,5拜,100A，250x4.6mm，；組1ml/min,在201nm进行UV检测。流动相A:水(TFApH2.8)/CH3CN<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>保留时间=7.8分钟(2个峰)实施例12到19:本申请人根据类似的合成方法已经合成了特别是以下的化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>实例20:体内成^9f究对于神经胶质瘤的检测已经显著地获得了非常有利的结果。针对检测大鼠体内的C6神经胶质瘤，将化合物II(实施例2)与Dotarem和MultiHanceii行了比较(n=6/产品)。每只动物按随:WS序以相同的剂量(0.1mmol/kg)接受所有三种产品。为避免来自先前注射的残留显影，在注射之间设定为最少延迟4小时。！^是在30分钟的过程中用Tlw-自旋回^Lf列(TR/TE-498/14.2ms，FOV=4x4cm2，层厚2mm，层间距3mm,192x192矩阵，2次累加)在2.35T系统上(BioSpec24/40,Bruker，Germany)进行的增强。已对病变的增强进行了定量(ROI)和定性(盲法列表)评估。所有的病变都被所有的造影剂显示。然而，在这三种造影剂中，化合物n在病变和M的脑之间引起了2倍多的M著的差另"盲蔽的读者判断，对于注射了化合物II的所有大鼠来说，在肿瘤和他泉的脑之间的差别均明显更高。权利要求1.式(II)或式(VI)的化合物或其异构体、对映异构体或非对映异构体或它们的混合物或式(VIa)和(VIb)的化合物的药学上可接受盐，其中所述式(II)选自以下通式中的式(IIa)和(IIb)，所述式(VI)选自以下通式中的式(VIa)和(VIb)id="icf0001"file="S2006800416152C00011.gif"wi="133"he="110"top="83"left="35"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地代表-COOH、-P(O)(OH)2或-R6-P(O)-OH，其中R6代表H原子或C1-C3烷基，优选COOH；X1、X2、X3、X4和X5彼此独立地代表L-Y，其中L代表C1-C3烷基，优选(CH2)n，其中n＝1～3，Y代表-CONH2、-CO-NR7R8或-NR7-CO-R8，其中R7代表H或C1-C6烷基或C1-C6羟基烷基，尤其是C2-C4基团，有利地是-CH2-CH2OH、-CHOH-CH2OH、-CH-(CH2OH)2、-(CH2)m-(CHOH)p-CH2OH，其中m＝1～3，p＝1～4且m+p＝2到5，或是-C-(CH2OH)3，R8代表C1-C6烷基或C1-C6羟基烷基，尤其是C2-C4基团，有利地是-CH2-CH2OH，-CHOH-CH2OH，-CH-(CH2OH)2，-(CH2)m-(CHOH)p-CH2OH，其中m＝1～3，p＝1～4且m+p＝2到5，或是-C-(CH2OH)3，前提是至少R7或R8代表C1-C6羟基烷基；D代表CH或N；E代表CH或N；F1代表CH或N；Z代表H、或芳基-烷基、C1-C3烷基、或C1-C6羟基烷基，尤其是CH3、CH2-芳基；K1到K20各自独立地代表H、-(CH2)j-CH3或-(CH2)i-OH，其中j＝0～3，i＝1～3，有利地是H，或者K3或K4与K5或K6、和/或K7或K8与K9或K10、或K13与K14和/或K15与K16和/或K17与K18和/或K19与K20和/或K18或K19形成具有3到6个碳原子的环。2.才緣权利要求1的化合物或其异构体、对映异构体或非对映异构体或它们的混合物，其特征在于所述化合物由以下式(IIa)或(lib)所4^(IIa)(lib)其中Rl、R2和R3彼jH^立地^R4画COOH、-P(0)(OH)2或-R6画P(0)-OH，其中R6代表H原子或d-c3烷基，优选COOH;X"X2和X3彼此独立地^R4l^Y,其中L代表d-C3烷基，优选(CH2)n，其中11=1~3,Y>R*4-CONH2、画CO-NR7R8或画NR7画CO-R8，其中R74仏H或CrC6烷基或d-C6羟基烷基，尤其是C2-C4基团，有利地是-CH2-CH2OH、-CHOH-CH2OH、-CH-(CH2OH)2、-(CH2)m-(CHOH)p-CH2OH，其中111=1~3，p-l4且m+p-2到5，ibl-C-(CH2OH)3,R8^R^d-C6烷基或d-C6羟基烷基，尤其是Q-C4基团，有利地是-CH2-CH20H，-CHOH-CH2OH,-CH-(CH2OH)2，-(CH2)m-(CHOH)p-CH2OH,其中m=l3，p=l~4且m+p-2到5，或是-C-(CH20H)3，前^A至少R7或R8^R^d-C6D4仏CH或N;Efl4CH或N;Fi4化CH或N;Z代表H或芳基-烷基、d-C3絲或d-C6羟^j^，尤其是C玩，CHr芳基；Id到K20各自独立地4化H、-(CH2)rCH3或-(CH2)「OH，其中j=0~3，i=1~3，有利地是H，或者K3或K4与Ks或K6、和/或K7或Ks与K9或Kk)、或K13与K14和/或K15与K16和/或K17与K18和/或K19与K2。和/或K18或K19形成具有3到6个碳原子的环。3.才M^权利要求1的化合物或其异构体、对映异构体或非对映异构体或它们的混合物或它们的药学可接受盐，其特;Wt于所述化合物是由以下式(Via)或(VIb)所组成的式(VI)代表的其中Rl、R2、R3、R4和R5彼此独立地^RJ^-COOH、-P(0)(OH)2或-R6-P(0)-OH,其中R6代表H原子或d-C3烷基，优选COOH;(Via)(VIb)XpX2、X3、X4和Xs彼此独立地^R^L"Y，其中L代表d-C3烷基，优选(CH2)n，其中11=1~3，Y^PC4-CONH2、-CO-NR7R8或-NR7-CO画R8，其中R7代表H或d-C6絲或d-C6羟絲基，尤其是C2-Ct基团，有利地是-CH2-CH2OH、-CHOH-CH2OH、-CH-(CH2OH)2、-(CH2)m-(CHOH)p-CH2OH,其中111=1~3，p=l4JLm+p=2》j5,或是-C-(CH20H)3,R8^C4d画C6烷基或d-C6羟基烷基，尤其是CrC4基团，有利地是-CHrCH20H、-01011國<:112011、-<:11-((:112011)2、國((:112)1-(<:11011)1)國(:112011，其中m=i~3，p=l~4且m+p-2到5，或是-C-(CH20H)3，前^LE少R7或R8^RJ^d-C6K13到K加各自独立地代表H、-(012)1-013或-(<:112)「011，其中j=0~3，i=1~3，有利地是H，或者K13与K14和/或K15与K16和/或K17与K18和/或K19与K加形成具有3到6个碳原子的环。4.根据权利要求1或2中任一项的式(IIa)的化合物，其特征在于E4^N原子，D和Fn代束CH。5.才Mt权利要求l到4中任一项的式(II)或(VI)的化合物，其特征在于XI到X5独立地^Pl4-(CH2)n-CO-NR7R8或-(CH2)n-NR7-CO-R8，其中n为l3,R7代表H或甲基，R8代表d-C6羟狄基，有利地是<:2-<:3羟^J^，优选-CH2國CH20H、-CHOH-CH2OH、-CH-(CH2OH)2、-CH2-(CHOH)p-CH2OH(p-l到4)、或-0(<:112011)3。6.才緣权利要求5的式(IIa)的化合物，其特征在于XI到X3独立地/RJ^-(CH2)n-CONR7R8或-(CH2)n-NR7-CO-R8，其中n为1~3，R7代表H或曱基，R8代表CrC4羟基烷基，优选-CH2-CH2OH、-CHOH-CH2OH、-CH-(CH2OH)2、-CH2-(CHOH)p-CH2OH，其中p-l或2，或是國C誦(CH20H)3。7.才Nt权利要求6的化合物，其特4ME"于XI到X3独立地>(&-(CH2)n-CONR7R8，其中n为1~3，R7>R^H，R8^RJ^CHrCHsOH,-CHOH-CH2OH、-CH-(CH2OH)2、-CH2-(CHOH)p-CH2OH，其中p-l-4，或是-C-(CH20H)3。8.才晦权利要求1到7中任一项的化合物的多聚体，优选二聚体或三聚体'9.载体化的化合物，包^ii过佑t的中介成欲基团与生物载体偶联的#^1权利要求1到7中任一项的化合物。10.才緣权利要求1到7中任一项的化合物或才PLH权利要求8的多聚体或才峰权利要求9的载体>^的>(匕合物与M的#物，M代JJ^、子序数为21-29、42-44或58-70的顺磁性金属的离子，或选自"Tc、117Sn、mIn、97Ru、67Ga、68Ga、89Zr、177Lu、47Sc、1Q5Rh、188Re、6QGu、62Cu、64Cu、67Gn、90Y、1S9Gd、^Pr以及摘Ho的放射性核素的离子。11.根据权利要求10的^物，其特征在于所述顺磁性金属的离子选自Gd3+、Mn2>Fe3+。12.才緣权利要求lO和ll中任一项的^物，其特征在于其表现出國在水中至少10mM、4Gd1、优选至少12mM、"Gd"的他豫率，-对于400-600mM的Gd浓度而言，摩尔渗透压浓度为800-1200mOsm/kg，优选约1000mOsm/kg，以及-20300MHz、优选20-120MHz的^Ji稳定的他豫率，或他豫率的增加超过20MHz尤其是约60MHz。13.,权利要求10到12中任一项的^^物，其特征在于其选自以下式的^物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>14.15.药物组合物，包含根据权利要求1到7中任一项的化合物或，权利要求8的多聚物或才緣权利要求9的载体化的化合物或根据权利要求10到15中任一项的#物、药学上可接受的载体以及佑逸的制剂添加剂。16.脂质药物组合物，包含结合到脂质纳米颗粒上的，权利要求1到7中任一项的化合物、或才緣权利要求8的多聚物、或才緣权利要求9的载体化的化合物、或才MH权利要求10到14中任一项的^^物。17.用于磁共振成像的诊断组合物，包含根据权利要求1到7中任一项的化合物、或才NH权利要求8的多聚物、或才緣权利要求9的载体化的化合物、或根据权利要求10到14中任一项的#物。18.制备根据权利要求10到14中任一项的式(IIa)化合物的金属络合物的方法，其中XI到X3独立地^R^-(CH2)n-CO-NR7R8，其中n为1~3，R7和R8如权利要求1所定义，该方法包括以下步骤a)使具有下式(IV)的缩合大环其中D、E和R如权利要求1所定义，与式R'OOC-CHQ-(CH2)n-COOR，的化合物进行反应，其中11=1~3，Q代表离去基团，有利地是卤素原子，优选溴，或Q4仏(d-C3)i^t酸酯/盐、甲辆酸酯/盐或三氟甲磺酸酯/盐基团，RM《表H或(d-C3))^或苄基，以获得下式(V)的六酸或酯；b)当R，不是H时，可任选地将式(V)的六酸的酯官能团进行水解或氬化以获得式(Va)的六酸其中D、E和Fi如上所定义，n为l3;c)使式(Va)的六酸与待^lr属的盐或氧化物反应，以获得相应的^物或其与碱所成的一种盐；d)在活化羧酸官能团的试剂的存在下，使所述^^物与^JJf基团或基团NHR7R8反应以获得式(IIa)的三酰胺，其中R7和R8如权利要求1中所定义，XI到X3独立地^Pt4-(CH2)n-CO-NR7R8，其中n为1~3，R7和R8如权利要求l中所定义。全文摘要本发明涉及式(II)或式(VI)的化合物或其异构体、对映异构体或非对映异构体或它们的混合物或式(VIa)和(VIb)的化合物的药学上可接受的盐，其中所述式(II)选自以下通式(IIa)和(IIb)，所述式(VI)选自以下通式(VIa)和(VIb)；其中X₁、X₂、X₃、X₄和X₅彼此独立地代表L-Y，其中L代表C₁-C₃烷基，优选(CH₂)_n，其中n＝1～3，Y代表-CONH₂，-CO-NR7R8或-NR7-CO-R8。本发明还涉及这些化合物与顺磁性金属或放射性核素的络合物以及它们在诊断方法中的用途。文档编号A61K51/04GK101305006SQ200680041615公开日2008年11月12日申请日期2006年10月9日优先权日2005年10月7日发明者马可·波特申请人:加柏公司