专利名称：新颖的二氮杂双环芳基衍生物和它们的医药用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的二氮杂双环芳基衍生物，它们被发现是烟碱样 乙酰胆碱受体的胆碱能配体和单胺受体与转运蛋白的调节剂。由于它 们的药理学行为，本发明化合物可以用于治疗多种涉及中枢神经系统(CNS)、外周神经系统(PNS)的胆碱能系统的疾病或障碍、涉及平滑肌 收缩的疾病或障碍、内分泌疾病或障碍、涉及神经变性的疾病或障碍、 涉及炎症的疾病或障碍、疼痛以及由化学物质滥用终止所导致的戒断 症状。
背景技术：
内源性胆碱能神经递质乙酰胆碱经由两种胆碱能受体类型发挥其 生物效应，即毒覃碱样乙酰胆碱受体(mAChR)和烟碱样乙酰胆碱受体 (nAChR)。众所周知，在对记忆和认知有重要意义的大脑区域，毒萆碱样乙 酰胆碱受体比烟碱样乙酰胆碱受体占据数量上的优势，很多针对记忆 相关障碍治疗药开发的研究已经集中于毒覃碱样乙酰胆碱受体调节剂 的合成。不过，最近出现对于nAChR调节剂开发的关注。几种疾病与胆碱 能系统的变性有关，也就是阿尔茨海默型老年性痴呆、血管性痴呆和 由直接涉及酒精中毒的器质性脑损伤疾病引起的认知减退。事实上， 几种CNS障碍可以归因于胆碱能缺陷、多巴胺能缺陷、肾上腺素能缺 陷或5-羟色胺能缺陷。发明概述本发明致力于提供新颖的烟碱样和/或单胺受体调节剂，这些调节 剂可用于治疗涉及胆碱能受体的疾病或障碍，特别是烟碱样乙酰胆碱受体(nAChR) 、 5-羟色胺受体(5-HTR)、多巴胺受体(DAR)和去曱肾上腺 素受体(NER)，和治疗针对5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和去甲肾上 腺素(NE)的生物胺转运蛋白的疾病或障碍。由于它们的药理学行为，本发明化合物可以用于治疗多种涉及中 枢神经系统(CNS)、外周神经系统(PNS)的胆碱能系统的疾病或障碍， 涉及平滑肌收缩的疾病或障碍、内分泌疾病或障碍、涉及神经变性的 疾病或障碍、涉及炎症的疾病或障碍、疼痛以及由化学物质滥用终止 所导致的戒断症状。剂，特别是体内受体4影(神经造影,，、并且它们^r以使用i标记或未标记的形式。在其第一方面，本发明提供新颖的式I二氮杂双环芳基衍生物,NR〉N—A—B (I)任意其对映体或其对映体的任意混合物，或者其药学上可接受的 盐，其中R，代表氢、烷基、链烯基或烷氧基-烷基；A代表选自如下的芳族单环基团苯基、呋喃基、噻吩基、硒吩 基(selenophenyl) 、 p比咯基、嚙喳基、噢哇基、咪喳基、p比喳基、 异噁唑基、异噻唑基、喁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪 基、嗜咬基、吡嚷基和三嚷基；并且B代表芳族单环或双环的碳环或杂环基团，这些碳环或杂环基团 任选地被选自如下的取代基取代一次或多次烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、氰基烷基、卣素、三卣代烷基、三卣代烷氧基、 氰基、硝基、氨基、烷基-羰基-氨基、亚甲基二氧基和亚乙基二氧基。在其第二方面，本发明提供药物组合物，包含治疗有效量的本发 明二氮杂双环芳基衍生物或其药学上可接受的加成盐或其前药，以及 至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。
在进一步的方面，本发明涉及本发明二氮杂双环芳基衍生物或其 药学上可接受的加成盐用于制备治疗、预防或减轻哺乳动物、包括人 类疾病或障碍或病症的药物组合物/药物的用途，该疾病、障碍或病症 对胆碱能受体和/或单胺受体的调节有应答。
在最后的方面，本发明提供治疗、预防或减轻活的动物体、包括 人类疾病、障碍或病症的方法，该障碍、疾病或病症对胆碱能受体和/ 或单胺受体的调节有应答，该方法包含对有需要的这样一种活的动物 体给予治疗有效量的本发明二氮杂双环芳基衍生物。
从下列详细说明和实施例，其他发明方面将为本领域技术人员所 显而易见。
二氮杂双环芳基衍生物
在第一方面，提供新颖的3， 9-二氮杂-双环[3. 3. l]辛烷芳基衍生 物。本发明的二氮杂双环芳基衍生物可以是由通式I所代表的
任意其对映体或其对映体的任意混合物，或者其药学上可接受的 盐，其中
R，代表氢、烷基、链烯基或烷氧基-烷基；
A代表选自如下的芳族单环基团苯基、呋喃基、—噻吩基、硒吩 基、吡咯基、鳴唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异嗜唑基、异逸唑 基、嗜，二哇基、三唑基、漆二哇基、吡啶基、哒漆基、嘧^基、吡唤 基和三唤基；并且
B代表芳族单环或双环的碳环或杂环基团，这些碳环或杂环基团
本发明的详细7>开任选地被选自如下的取代基取代一次或多次烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、氰基烷基、卣素、三卣代烷基、三囟代烷氧基、 氰基、硝基、氨基、烷基-羰基-氨基、亚甲基二氧基和亚乙基二氧基。
在优选的实施方式中，本发明的二氮杂双环芳基衍生物是式I化合 物，其中R，代表氢或者烷基、链烯基或烷氧基-烷基。
在更优选的实施方式中，R，代表氢或烷基。
在进而更优选的实施方式中，R，代表氢、曱基、乙基、丙基、烯 丙基、曱氧基-甲基或曱氧基乙基。
在进而更优选的实施方式中，R，代表氢、甲基、乙基、丙基、烯 丙基或曱氧基乙基。
在进而更优选的实施方式中，R，代表氢、曱基、乙基或丙基。
在进一步更优选的实施方式中，R，代表氢或甲基。
在进一步更优选的实施方式中，R，代表烯丙基或曱氧基-乙基。
在另一种优选的实施方式中，本发明的二氮杂双环芳基衍生物是 式I化合物，其中R，代表烷基。
在更优选的实施方式中，R，代表甲基、乙基或丙基。
在进而更优选的实施方式中，R，代表甲基。
在第三种优选的实施方式中，本发明的二氮杂双环芳基衍生物是 式I化合物，其中A代表选自如下的芳族单环基团苯基、呋喃基、 噻吩基、硒吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异喁 唑基、异噻唑基、嗜,二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、 嘧啶基、吡噪基和三漆基。
在第四种优选的实施方式中，本发明的二氮杂双环芳基衍生物是 式I化合物，其中A代表选自如下的芳族杂环基团呋喃基、噻吩基、 硒吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异喁唑基、异 噻唑基、喁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒唤基、嘧啶基、 吡"秦基和三溱基，
在第五种优选的实施方式中，本发明的二氮杂双环芳基衍生物是 式I化合物，其中A代表-恶唑基、噻唑基、嗜、二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒溱基、嘧啶基或吡嗪基。
在更优选的实施方式中，A代表喁二唑基、噻二唑基、哒嗪基或 嘧啶基。
在进而更优选的实施方式中，A代表1， 3，4-喁二唑基、1，3，4-噻 二唑基、哒參基或嘧啶基。
在进而更优选的实施方式中，A代表哒嗪基。 在进而更优选的实施方式中，A代表哒嗪-3， 6-二基。 在进一步更优选的实施方式中，A代表l， 3， 4-喁二唑-2， 5-二基。 在进一步更优选的实施方式中，A代表l， 3，4-噻二唑-2， 5-二基。 在进一步更优选的实施方式中，A代表嘧啶-2， 5-二基。 在第六种优选的实施方式中，本发明的二氮杂双环芳基衍生物是 式I化合物，其中B代表芳族单环或双环的碳环或杂环基团，这些碳 环或杂环基团任选地被选自如下的取代基取代一次或多次烷基、环 烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、氰基烷基、面素、三卣代烷基、 三卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基、烷基-羰基-氨基、亚甲基二氧基 和亚乙基二氧基。
在更优选的实施方式中，B代表芳族单环或双环的碳环或杂环基 团，这些碳环或杂环基团任选地被选自如下的取代基取代一次或多次 烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、氰基烷基、卣素、三卣 代烷基、三卣代烷氧基、氰基、硝基、氨基和烷基-羰基-氨基。
在第七种优选的实施方式中，本发明的二氮杂双环芳基衍生物是 式I化合物，其中B代表选自如下的芳族单环或双环的碳环或杂环基团 苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吲咪基、苯并呋喃基和苯并 噻吩基，这些碳环或杂环基团任选地被选自如下的取代基取代一次或 多次烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、氰基烷基、卣素、
三卤代烷基、三卣代烷氧基、氰基、硝基、氨基、烷基-羰基-氨基、 亚甲基二氧基和亚乙基二氧基。
在更优选的实施方式中，B代表选自如下的芳族单环或双环的碳环
或杂环基团苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吲哚基、苯并200680041660.8
说明书第6/35页
呋喃基和苯并噻吩基，这些碳环或杂环基团任选地被选自如下的取代
基取代一次或多次羟基、烷氧基、面素、三囟代烷基、氨基、亚甲 基二氧基和亚乙基二氧基。
在进而更优选的实施方式中，B代表选自如下的芳族单环或双环的 碳环或杂环基团苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吲哚基、 苯并呋喃基和苯并噻吩基，这些碳环或杂环基团任选地被选自如下的 取代基取代一次或两次羟基、烷氧基、卣素、三卣代烷基、氨基、 亚曱基二氧基和亚乙基二氧基。
在进而更优选的实施方式中，B代表选自如下的芳族单环或双环的 碳环或杂环基团苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吲咮基、 苯并呋喃基和苯并噻吩基，这些碳环或杂环基团任选地被选自如下的 取代基取代一次或两次甲氧基、氟、氯、三氟曱基、氨基、亚甲基 二氧基和亚乙基二氧基。
在进一步更优选的实施方式中，B代表苯基或萘基，这些碳环基团 任选地被选自如下的取代基取代一次或多次烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、氰基烷基、卣素、三卣代烷基、三卣代烷氧基、 氰基、硝基、氨基、烷基-羰基-氨基、亚甲基二氧基和亚乙基二氧基。
在进一步更优选的实施方式中，B代表苯基或萘基，这些碳环基团 任选地被选自如下的取代基取代一次或多次烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、氰基烷基、卣素、三卣代烷基、三卣代烷氧基、 氰基、硝基、氨基和烷基-羰基-氨基。
在进一步更优选的实施方式中，B代表苯基或萘基，这些碳环基团 任选地被选自如下的取代基取代一次或多次烷基、皿环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、氰基烷基、卣素、三卣代烷基、三卣代烷氧基、 氰基、硝基、氨基和烷基-羰基-氨基。
在进一步更优选的实施方式中，B代表苯基或萘基。
在进一步更优选的实施方式中，B代表苯基。
在第八种优选的实施方式中，本发明的二氮杂双环芳基衍生物是 式I化合物，其中B代表苯基或萘基，这些苯基和萘基是未取代的或者被卣素、烷氧基和/或氨基取代一次或两次，或者被亚甲基二氧基或亚 乙基二氧基取代。
在第九种优选的实施方式中，本发明的二氮杂双环芳基衍生物是
式I化合物，其中B代表吡咯基、呋喃基或噻吩基，这些吡咯基、呋喃 基或噻吩基是未取代的或者被卣素取代一次。
在第十种优选的实施方式中，本发明的二氮杂双环芳基衍生物是 式I化合物，其中B代表吲哚基、苯并呋喃基和苯并噻吩基，这些吲哚 基、苯并呋喃基和苯并噻吩基是未取代的。
在更优选的实施方式中，B代表吲哚-5-基、苯并呋喃-2-基或苯并 噻汾-2-基。
在最优选的实施方式中，本发明的二氮杂双环芳基衍生物是 9-甲基-3- (6-苯基-哒溱-3-基)-3， 9-二氮杂-双环[3. 3. l]壬烷； 3-(6-苯基-哒嗪-3-基)-3，9-二氮杂-双环[3. 3. l]壬烷； 9-曱基-3-(5-苯基-[1， 3,4]噁二唑-2-基)-3， 9-二氮杂-双环 [3. 3. l]壬烷;
9-曱基-3-(5-苯基-[1， 3,4]噻二唑-2-基)-3， 9-二氮杂-双环 [3. 3. l]壬烷;
3- [5- (4-氯-苯基)-[1， 3， 4]噻二唑-2-基]-9-甲基-3， 9-二氮杂-双环[3. 3. l]壬烷;
9-甲基-3-(6-噻吩-3-基-哒嗪-3-基)-3, 9-二氮杂-双环[3. 3.1] 壬烷；
9-曱基-3-(6-噻吩-2-基-哒嗪-3-基)-3， 9-二氮杂-双环[3. 3.1] 壬烷；
3-(6-呋喃-2-基-哒嗪-3-基)-9-甲基-3， 9-二氮杂-双环[3. 3.1] 壬烷；
3- (6-呋喃-3-基-哒嗪-3-基)-9-甲基-3， 9-二氮杂-双环[3. 3.1] 壬烷；
3-[6-(3-氟-苯基)-哒嗪-3-基]-9-甲基-3，9-二氮杂-双环 [3. 3. l]壬烷;3-[6-(4-氟-苯基)-哒嗪-3-基]-9-甲基-3，9-二氮杂-双环 [3. 3. l]壬烷;
3- [6- (2-曱氧基-苯基) -哒嗪-3-基]-9-曱基-3, 9-二氮杂-双环 [3. 3. l]壬烷；
3- [6- (3-甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基]-9-曱基-3， 9-二氮杂-双环 [3. 3. l]壬烷;
3-[6-(2-氟-苯基)-哒嗪-3-基]-9-甲基-3，9-二氮杂-双环 [3. 3. l]壬烷；
3- [6- (4-曱氧基-苯基)-哒嗪-3-基]-9-甲基-3， 9-二氮杂-双环 [3. 3. l]壬烷;
3-[6-(9-曱基-3， 9-二氮杂-双环[3. 3. 1]壬-3-基)-哒嗪-3-基]-苯基胺；
3-[6-(5-氯-噻吩-2-基)-哒嗪-3-基]-9-甲基-3， 9-二氮杂-双环 [3. 3. l]壬烷;
9-曱基-3-[6-(1^吡咯-2-基)-哒嗪-3-基]-3， 9-二氮杂-双环 [3. 3. l]壬烷；
3-[6-(li^吲哚-5-基)-哒溱-3-基]-9-曱基-3，9-二氮杂-双环 [3. 3. l]壬烷；
3-(6-苯并[1， 3]间二氧杂环戊烯-5-基-哒溱-3-基)-9-曱基-3， 9-二氮杂-双环[3. 3. l]壬烷;
3- [6- (2， 3-二氢-苯并[1， 4] 二喁英-6-基)-哒嗪-3-基]-9-甲基 -3， 9-二氮杂-双环[3. 3.1]壬烷；
3-[6-(4-氯-苯基)-哒嗪-3-基]-9-甲基-3， 9-二氮杂-双环 [3. 3. l]壬烷;
3-[6-(3-氯-苯基)-哒嗪-3-基]-9-甲基-3，9-二氮杂-双环 [3. 3. l]壬烷;
9-甲基-3-(6-萘-2-基-哒嗪-3-基)-3， 9-二氮杂-双环[3. 3. 1]壬
烷；
3- (6-苯并呋喃-2-基-哒嗪-3-基)-9-甲基-3， 9-二氮杂-双环[3. 3. l]壬烷;
3- (6-苯并[6]噻吩-2-基-哒溱-3-基)-9-甲基-3， 9-二氮杂-双环 [3. 3. l]壬烷；
3- [6- (3， 4-二氟-苯基)-哒嗪-3-基]-9-甲基-3， 9-二氮杂-双环 [3. 3. l]壬烷;
3-[6-(2， 3-二氟-苯基)-哒溱-3-基]-9-甲基-3， 9-二氮杂-双环 [3. 3. l]壬烷;
3-[6- (3, 4-二曱氧基-苯基)-哒嗪-3-基]-9-甲基-3， 9-二氮杂-双 环[3. 3. l]壬烷;
3-[6-(2， 3-二甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基]-9-甲基-3， 9-二氮杂-双 环[3. 3. l]壬烷;
9-甲基-3-[6- (4-三氟甲基-苯基)-哒嗪-3-基]-3， 9-二氮杂-双环 [3. 3. l]壬烷;
9-曱基-3-[6- (3-三氟甲基-苯基)-哒嗪-3-基]-3， 9-二氮杂-双环 [3. 3. l]壬烷;
9-甲基-3-(5-噻吩-2-基-嘧啶-2-基)-3， 9-二氮杂-双环[3. 3. 1] 壬烷；
9-甲基-3-(5-噻吩-3-基-嘧啶-2-基)-3， 9-二氮杂-双环[3. 3. 1] 壬烷；
3-(5-呋喃-3-基-嘧啶-2-基)-9-曱基-3， 9-二氮杂-双环[3. 3. 1] 壬烷；
3-(5-呋喃-2-基-嘧啶-2-基)-9-曱基-3， 9-二氮杂-双环[3. 3. 1] 壬烷；
9-曱基-3- (5-苯基-嘧啶-2-基)-3， 9-二氮杂-双环[3. 3.1]壬烷； 9-甲基-3-(5-萘-2-基-嘧啶-2-基)-3， 9-二氮杂-双环[3. 3.1]壬
烷；
3-(5-苯并呋喃-2-基-嘧啶-2-基)-9-甲基-3， 9-二氮杂-双环 [3. 3. l]壬烷;
3-[5-(1F吲咮-5-基)-嘧啶-2-基]-9-曱基-3， 9-二氮杂-双环[3. 3. l]壬烷;
9-乙基-3- (6-苯基-哒嚷-3-基)-3， 9-二氮杂-双环[3. 3. 1]壬烷； 9- (2-曱氧基-乙基)-3- (6-苯基-哒嗪-3-基)-3， 9-二氮杂-双环 [3. 3. l]壬烷;
9-异丙基-3-(6-苯基-哒嗪-3-基)-3， 9-二氮杂-双环[3. 3. 1]壬
坑;
9-烯丙基-3-(6-苯基-哒嗪-3-基)-3， 9-二氮杂-双环[3. 3. 1]壬 烷；或者
9， 9-二曱基-3-(6-苯基-哒嗪-3-基)-3， 9-二氮杂-双环[3. 3. 1] 壬烷；
或者对映体或其对映体混合物，或者其药学上可接受的盐。 两种或多种本文所述实施方式的任意组合被视为属于本发明的范围。
取代基的定义
在本发明的上下文中，卤素代表氟、氯、溴或碘原子。因而，三 卣代曱基代表例如三氟甲基、三氯甲基和相似的三囟素-取代的甲基。
在本发明的上下文中，烷基表示一价饱和的直链或支链烃链。烃 链优选地含有一个至十八个碳原子(Cw8-烷基)，更优选一个至六个 碳原子(Cw-烷基；低级烷基)，包括戊基、异戊基、新戊基、叔戊 基、己基或异己基。在优选的实施方式中，烷基代表CH-烷基，包括 丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在另一种优选的本发明实施方式中， 烷基代表d—3-烷基，它特别可以是甲基、乙基、丙基或异丙基。
在本发明的上下文中，环烷基表示环状烷基，优选地含有三个至 七个碳原子(C3—7-环烷基)，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基 和环庚基。
在本发明的上下文中，环烷基-烷基表示如上所定义的环烷基，该 环烷基在也如上所定义的烷基上被取代。本发明优选的环烷基-烷基的 实例包括环丙基甲基和环丙基乙基。在本发明的上下文中，烷氧基表示"烷基-o-"基团，其中烷基是
如上所定义的。本发明优选的烷氧基的实例包括甲氧基和乙氧基。
在本发明的上下文中，氰基烷基表示"-烷基-CN"基团，其中烷 基是如上所定义的。
在本发明的上下文中，烷基-羰基-氨基表示"烷基-C0-NH-"基团， 其中烷基是如上所定义的。本发明优选的烷基-羰基-氨基包括乙酰氨 基。
在本发明的上下文中，芳族单环或双环的碳环基团表示单环或多 环的芳族烃基团。本发明优选的芳基的实例包括苯基、茚基、萘基、奠 基、芴基和蒽基。
在本发明的上下文中，芳族单环或双环的杂环基团是单环或双环 的化合物，它在其环结构中拥有一个或多个杂原子。术语"二-与多-杂环基团"包括苯并稠合的5-与6-元杂环的环，含有一个或多个杂原 子。优选的杂原子包括氮(N)、氧(0)和硫(S)。
在本发明的上下文中，5-6元芳族单环的杂环表示5-或6-元杂 芳基，它在其环结构中拥有一个或多个杂原子。优选的杂原子包括氮 (N)、氧(0)和硫(S)。
本发明优选的5-元杂芳基包括呋喃基，特别是呋喃-2-或3-基； 噻吩基，特别是蓉吩-2-或3-基；吡咯基，特别是吡咯-2-或3-基；嗜、 唑基，特别是喁唑-2-、 4-或5-基；噻唑基，特别是噻唑-2-、 4-或5-基；异喁唑基，特别是异喁唑-3-、 4-或5-基；异噻唑基，特别是异 噻唑-3-、 4-或5-基；p恶二唑基，特别是l，2，3-喁二唑-4，5-二基或者 1， 3， 4-嚙二唑-2， 5-二基；和噻二唑基，特别是1， 2,—3-噻二唑-4-或5-基或者1, 3， 4-噢二唑-2-基。
本发明更优选的5-元杂芳基包括嗜、二唑基，特别是1， 2， 3-鳴二唑 -4，5-二基或1，3，4-喁二唑-2，5-二基，和噻二唑基，特别是1，2，3-噻二唑-4-或5-基或者1， 3， 4-噻二唑-2-基。
本发明优选的6-元杂芳基包括吡啶基，特别是吡啶-2-、 3-或4-基；和吡漆基，特别是吡溱-2-或3-基。本发明优选的双环杂芳基包括吲哚基，特别是吲哚-2-、 5-或6-基；苯并[b]呋喃基，特别是苯并呋喃-2-、 5-或6-基；苯并[b]噻吩 基，特别是苯并噻吩-2-、 5-或6-基；和苯并噻唑基，特别是苯并噻 喳-2-、 5-或6-基。
药学上可接受的盐
本发明的二氮杂双环芳基衍生物可以任意适合于给药的形式提 供。适合的形式包括本发明化合物在药学上(即生理学上)可接受的 盐和前药或前药形式。
药学上可接受的加成盐的实例非限制性地包括无毒的无机和有机 酸加成盐，例如从盐酸衍生的盐酸盐、从氩溴酸衍生的氢溴酸盐、从 硝酸衍生的硝酸盐、从高氯酸衍生的高氯酸盐、从磷酸衍生的磷酸盐、 从硫酸衍生的硫酸盐、从甲酸衍生的甲酸盐、从乙酸衍生的乙酸盐、 从乌头酸衍生的乌头酸盐、从抗坏血酸衍生的抗坏血酸盐、从苯磺酸 衍生的苯磺酸盐、从苯甲酸衍生的苯甲酸盐、从肉桂酸衍生的肉桂酸 盐、从柠檬酸衍生的柠檬酸盐、从朴酸衍生的朴酸盐、从庚酸衍生的 庚酸盐、从富马酸衍生的富马酸盐、从谷氨酸衍生的谷氨酸盐、从乙 醇酸衍生的乙醇酸盐、从乳酸衍生的乳酸盐、从马来酸衍生的马来酸 盐、从丙二酸衍生的丙二酸盐、从扁桃酸衍生的扁桃酸盐、从甲磺酸 衍生的曱磺酸盐、从萘-2-磺酸衍生的萘-2-磺酸盐、从邻苯二甲酸衍 生的邻苯二甲酸盐、从水杨酸衍生的水杨酸盐、从山梨酸衍生的山梨 酸盐、从硬脂酸衍生的硬脂酸盐、从琥珀酸衍生的琥珀酸盐、从酒石 酸衍生的酒石酸盐、从对-甲苯磺酸衍生的甲苯-对-磺酸盐等。可以借 助本领域熟知的和已描述过的工艺生成这类盐。
其他药学上可接受的加成盐的实例非限制性地包括无毒的无机和 有机酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、 硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、乌头酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯甲 酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、朴酸盐、庚酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、 乙醇酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、曱磺酸盐、萘-2-磺酸盐、邻苯二甲酸盐、水杨酸盐、山梨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸 盐、酒石酸盐、甲苯-对-磺酸盐等。可以借助本领域熟知的和已描述 过的工艺生成这类盐。
其他的酸，例如草酸，可能不被视为药学上可接受的，也可以用 于制备在得到本发明化合物和其药学上可接受的盐中可用作中间体的 盐。
本发明化合物的金属盐包括含有羧基的本发明化合物的碱金属 盐，例如钠盐。
在本发明的上下文中，含N化合物的"错盐"也被视为药学上可 接受的盐。优选的"错盐"包括烷基-银盐、环烷基-银盐和环烷基烷 基-错盐。
立体异构体
本发明化合物可以存在(+)和(-)形式以及外消旋形式。这些异构 体的外消旋物和单个异构体本身都在本发明的范围内。
外消旋形式可以借助已知方法和技术拆分为旋光对映体。 一种分 离非对映盐的方式是利用光学活性酸，通过碱处理释放出光学活性胺 化合物。另一种拆分外消旋物为光学对映体的方法是基于在光学活性 基质上进行色镨分离。本发明的外消旋化合物因而可以被拆分为它们 的光学对映体，例如通过d-或1-(酒石酸盐、扁桃酸盐或樟脑磺酸盐) 的分步结晶。
本发明化合物也可以如下拆分，使本发明化合物与光学活性活化 羧酸反应，例如从(+)或(-)苯基丙氨酸、(+)或(-)苯基甘氨酸、(+) 或(-)莰烷酸，生成非对映的酰胺，或者使本发明化合物与光学活性氯 曱酸酯反应，生成非对映的氨基曱酸酯，等等。
其他拆分旋光异构体的方法是本领域已知的。这类方法包括 /a《ues /, Co//ef J, <f W//e/z ^ in "Enantiomers， Racemates， and Resolutions" ， John Wiley and Sons, New York (1981)所述那些。
光学活性化合物也可以从光学活性原料制备。生产二氮杂双环芳基衍生物的方法
技术领域：
本发明的二氮杂双环芳基衍生物可以借助常规化学合成方法加以 制备，例如实施例所述那些。本申请所述方法的原料是已知的或者可 以容易借助常规方法从商业上可得到的化学品制备。
也可以利用常规方法将一种本发明化合物转化为另一种本发明化 合物。
本文所述反应的终产物可以借助常规技术加以分离，例如萃取、 结晶、蒸馏、色i普等。
生物活性
冬发明致力于提供新颖的烟碱样受体配体和调节剂，这些配体和 调节剂可用于治疗涉及胆碱能受体、特别是烟碱样乙酰胆碱受体
(nAChR)的疾病或障碍。优选的本发明化合物显示突出的烟碱样乙酰胆 碱ct7受体亚型选择性。
本发明化合物特别可以是烟碱样乙酰胆碱受体的激动剂、部分激 动剂、拮抗剂和/或变构调节剂。
由于它们的药理学行为，本发明化合物可以用于治疗多种CNS相 关疾病、PNS相关疾病、涉及平滑肌收缩的疾病、内分泌障碍、涉及 神经变性的疾病、涉及炎症的疾病、疼痛以及由化学物质滥用终止所 导致的戒断症状。
在优选的实施方式中，本发明化合物用于治疗涉及中枢神经系统 的疾病、障碍或病症。逸类疾病或障碍包括焦虑、认知障碍、学习缺 陷、记忆缺陷与功能障碍、阿尔茨海默氏病、注意涣散、注意涣散多 动症、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化、图雷特氏综合 征、抑郁、躁狂、躁狂性抑郁、精神分裂症、强迫观念与行为障碍(0CD)、 恐慌症、进食障碍(例如神经性食欲缺乏、食欲过盛和肥胖)、发作 性睡眠、伤害感受、AIDS-痴呆、老年性痴呆、外周神经病、孤独症、 诵读困难、迟发性运动障碍、运动机能亢进、癫痫、食欲过盛、创伤后综合征、社交恐怖、睡眠障碍、假性痴呆、甘塞氏综合征、经前期 综合征、晚黄体期综合征、慢性疲劳综合征、缄默症、拔毛发痺和时 差综合征。
在另 一种优选的实施方式中，本发明化合物可以用于治疗与平滑 肌收缩有关的疾病、障碍或病症，包括惊厥症、心绞痛、早产、惊厥、 腹泻、哮喘、癫痫、迟发性运动障碍、运动机能亢进、早泄和勃起困 难。
在另一种优选的实施方式中，本发明化合物可以用于治疗内分泌 障碍，例如甲状腺毒症、嗜铬细胞瘤、高血压和心律失常。
在另 一种优选的实施方式中，本发明化合物可以用于治疗神经变 性障碍，包括瞬时性缺氧和诱导性神经变性。
在另一种优选的实施方式中，本发明化合物可以用于治疗炎性疾 病、障碍或病症(包括炎性皮肤障碍，例如痤疮和酒渣鼻)、克罗恩 氏病、炎性肠病、溃疡性结肠炎和腹泻。
在另一种优选的实施方式中，本发明化合物可以用于治疗轻度、 中度或者甚至严重的急性、慢性或复发特征疼痛，以及由偏头痛所导 致的疼痛、术后疼痛、幻肢疼痛、炎性疼痛、慢性头痛、中枢性疼痛、 神经病性疼痛、涉及糖尿病性神经病、治疗后神经痛或外周神经损伤 的疼痛。
在进一步优选的实施方式中，本发明化合物可以用于治疗糖尿病 性神经病、精神分裂症、涉及精神分裂症的认知或注意涣散，或者抑 郁。
最后，本发明化合物可以用于治疗由成瘾物质使用终止所导致的
戒断症状。这类成瘾物质包括含有烟碱的产品，例如烟草；阿片类物 质，例如海洛因、可卡因和吗啡；苯并二氮杂萆类和苯并二氮杂革样 药物；和酒精。成瘾物质戒断一般是一种创伤性体验，以焦虑与挫折、 愤怒、焦虑、集中困难、不安静、心率降低和食欲和体重增加为特征。 本文中，"治疗"涵盖戒断症状和禁忌的治疗、防止、预防和减 轻，以及导致成瘾物质自愿摄取减少的治疗。在另一方面，本发明化合物被用作诊断剂，例如用于各种组织中 烟碱样受体的鉴别和定位。
药物组合物
在另一方面，本发明提供新颖的药物组合物，包含治疗有效量的 本发明二氮杂双环芳基衍生物。
尽管用于治疗的本发明化合物可以以化合物生品的形式给药，不 过优选将活性成分(任选为生理学上可接受的盐的形式)与一种或多 种辅助剂、赋形剂、载体、緩沖剂、稀释剂和/或其他惯用药物助剂一 起制成药物组合物。
在优选的实施方式中，本发明提供药物组合物，包含本发明二氮 杂双环芳基衍生物或者其药学上可接受的盐或衍生物以及一种或多种 药学上可接受的载体，以及任选的其他治疗性和/或预防性成分，这些 都是本领域已知和已使用过的。载体在与制剂其他成分相容和对其接 受者无害的意义上必须是"可接受的"。
本发明的药物组合物可以借助任意适宜的途径给药，它们适合于 所需的疗法。优选的给药途径包括口服给药，特别是以片剂、胶嚢剂、 锭剂、粉剂或液体形式，和肠胃外给药，特别是皮肤、皮下、肌内或 静脉内注射。任何技术人员借助适合于所需制剂的标准方法和常规技 术可以制备本发明的药物组合物。在需要时，可以采用持续释放活性 成分的组合物。
本发明药物组合物可以是适合于口服、直肠、支气管、鼻、肺、 局部(包括颊和舌下)、透皮、阴道或肠胃外(包括皮肤、皮下、肌 内、腹膜内、静脉内、动脉内、脑内、眼内注射或输注)给药的那些， 或者适合于吸入或吹入给药的那些，包括粉剂和液体气雾剂，或者借 助持续释放系统给药。持续释放系统的适合实例包括含有本发明化合 物的固体疏水性聚合物的半透性基质，该基质可以是成形品的形式， 例如膜或微嚢。
本发明化合物与常规助剂、载体或稀释剂因而可以被制成药物组合物及其单元剂量的形式。这类形式包括固体，特别是药片、填充胶 嚢、粉末和颗粒形式，和液体，特别是水性或非水性溶液、悬浮液、
乳液、酏剂和填充有它们的胶嚢，全部为口服使用；直肠给药用栓剂； 和肠胃外用无菌可注射溶液。这类药物组合物及其单元剂型可以包含 常规比例的常规成分，以及或者没有其他活性化合物或成分，这类单 元剂型可以含有任意适合的有效量的活性成分，与所采用的每日剂量 范围是相称的。
本发明化合物可以在广泛的口服和肠胃外剂型中给药。对本领域 技术人员而言将显而易见的是，下列剂型可以包含本发明化合物或者 本发明化合物的药学上可接受的盐作为活性组分。
就从本发明化合物制备药物组合物而言，药学上可接受的载体可 以是固体或液体。固体形式制备物包括粉剂、片剂、丸剂、胶嚢剂、 扁嚢剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，它 也可以充当稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防 腐剂、片剂崩解剂或包封材料。
在粉剂中，载体是微细粉碎的固体，它是与微细粉碎的活性组分 的混合物。
在片剂中，将活性组分与具有必要粘合能力的载体按适合比例混 合，再压制成所需形状和大小。
粉剂和片剂优选地含有百分之五或十至约七十的活性化合物。适 合的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、 明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。 术语"制备物"打算包括活性化合物与作为载体的包封材料的制剂， 得到一种胶嚢，其中活性组分以及或者没有载体被一种栽体包围，因 而与之締合。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶嚢剂、丸
剂、扁嚢剂和锭剂可以用作适合于口服给药的固体剂型。
就制备栓剂而言，首先熔化低熔点蜡，例如脂肪酸甘油酯混合物 或可可脂，再随着搅拌将活性组分均匀分散其中。然后将熔化了的均 匀混合物倒入适宜大小的模具中，冷却，从而固化。适合于阴道给药的药物组合物可以作为阴道栓、棉塞、霜剂、凝 胶、糊剂、泡沫或喷雾剂呈递，除了活性成分以外酌情含有本领域已 知的载体。
液体制备物包括溶液、悬浮液和乳液，例如水或水-丙二醇溶液。 例如，肠胃外注射液体制备物可以被配制成在含水聚乙二醇溶液中的 溶液。
根据本发明的化合物因而可以被配制成肠胃外给药(例如注射， 例如大丸剂注射或连续输注)，可以是在安瓿、预填充注射器、小体 积输注器或多剂量容器中的单元剂量形式，其中加入有防腐剂。组合 物可以采取在油性或水性载体中的悬液、溶液或乳液形式，可以含有 配制剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。作为替代选择，活性成分 可以是粉末的形式，通过无菌固体的除菌分离或者溶液的冷冻干燥而 得，在使用前用适合的载体再生，例如无菌无热原的水。
适合于口服使用的水溶液可以如下制备，将活性组分溶于水，根 据需要加入适合的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂。
适合于口服使用的水悬液可以如下制备，将微细粉碎的活性组分 分散在水中，其中含有粘性材料，例如天然或合成树胶、树脂、甲基 纤维素、羧甲基纤维素钠或者其他熟知的悬浮剂。
也包括固体形式的制备物，用于在使用前不久转化为口服给药用 液体形式制备物。这类液体形式包括溶液、悬液和乳液。除了活性组 分以外，这类制备物还可以包含着色剂、矫味剂、稳定剂、緩冲剂、 人工与天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
就表皮局部给药而言，本发明化合物可以被配制成软骨剂、霜剂 或洗剂，或者透皮贴剂。软骨剂和霜剂例如可以用水性或油性基质配 制，其中加入适合的增稠剂和/或胶凝剂。洗剂可以用水性或油性基质 配制， 一般也将含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、 增稠剂或着色剂。
适合于口内局部给药的组合物包括锭剂，在经过矫味的基质中包
含活性成分，基质通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；软锭剂，在惰性基质中包含活性成分，基质例如明胶和甘油或者蔗糖和阿拉伯胶；和 漱口剂，在适合的液体载体中包含活性成分。
借助常规装置将溶液或悬浮液直接施用于鼻腔，例如用滴管、吸 移管或喷雾器。组合物可以被提供成单一或多重剂量形式。
对呼吸道给药也可以借助气雾剂来实现，其中活性成分被提供在 加压包装中，其中含有适合的推进剂，例如氯氟碳化合物(CFC)，例如 二氯二氟曱烷、三氯氟代甲烷或二氯四氟乙坑；二氧化碳；或者其他 适合的气体。气雾剂也可以适宜含有表面活性剂，例如卵磷脂。药物 的剂量可以通过计量阀加以控制。
作为替代选择，活性成分可以被提供成干燥粉末的形式，例如化 合物在适合粉末基质中的粉末混合物，基质例如乳糖、淀粉、淀粉衍 生物(例如羟丙基甲基纤维素)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。适宜地，粉 末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以是单元剂量形式，例如 在明胶胶嚢或药筒中或者在发泡包装中，从中粉末可以借助吸入器给 药。
在对呼吸道给药的组合物中，包括鼻内组合物，化合物一般将具 有较小的粒径，例如5微米或以下的数量级。这样一种粒径可以借助 本领域已知的手段来获得，例如微粉化。
在需要时，可以采用经过调整的组合物，以产生活性成分的持续 释放。
药物制备物优选地是单元剂型。在这类剂型中，制备物被细分为 含有适量活性组分的单元剂量。单元剂型可以是带包装的制备物，包 装含有离散量的制备物，例如包装在小瓶或安瓿中的片剂、胶嚢剂和 粉剂。单元剂型也可以是胶嚢剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者可 以是适当数量任意这些的带包装形式。
口服给药用片剂或胶嚢剂和静脉内给药与连续输注用液体是优选 的组合物。
关于制剂和给药技术的进一步细节，可以参见最新版的 Remington' s Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co.，Eastern, PA)。
实际剂量依赖于所治疗疾病的属性和严重性，由医师来决定，可 以根据本发明特定环境来调整剂量，以产生所需治疗效果。不过，目 前所关注的是适合于治疗性处置的药物组合物含有约0.1至约500mg 活性成分每单剂，优选约1至约100mg，最优选约1至约10mg。
活性成分可以每天分一剂或多剂给药。在某些情形中，在低达 0. lpg/kg i. v.和lpg/kg p. o.的剂量下可以获得令人满意的结果。剂 量范围的上限目前被视为约10mg/kg i. v.和100mg/kg p. o.。优选的 范围是约0. l|ug/kg至约10mg/kg/天i. v.和约lpg/kg至约100mg/kg/ 天P. o.。
治疗方法
技术领域：
本发明的二氮杂双环芳基衍生物是重要的烟碱样和单胺受体调节 剂，因此可用于治疗多种牵涉胆碱能功能障碍的疾病以及多种对 nAChR调节剂作用有应答的障碍。
在另一方面，本发明提供治疗、预防或减轻活的动物体、包括人 疾病、障碍或病症的方法，该障碍、疾病或病症对胆碱能受体和/或单 胺受体的调节有应答，该方法包含对有需要的这样一种活的动物体给 予治疗有效量的本发明二氮杂双环芳基衍生物。
在优选的实施方式中，该疾病、障碍或病症涉及中枢神经系统。
在优选的实施方式中，该疾病、障碍或病症是焦虑、认知障碍、 学习缺陷、记忆缺陷与功能障碍、阿尔茨海默氏病、注意涣散、注意 涣散多动症、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化、图雷特 氏综合征、抑郁、躁狂、躁狂性抑郁、精神分裂症、强迫观念与行为 障碍(OCD)、恐慌症、进食障碍，例如神经性食欲缺乏、食欲过盛和肥 胖、发作性睡眠、伤害感受、AIDS-痴呆、老年性痴呆、外周神经病、 孤独症、诵读困难、迟发性运动障碍、运动机能亢进、癫痫、食欲过 盛、创伤后综合征、社交恐怖、睡眠障碍、假性痴呆、甘塞氏综合征、 经前期综合征、晚黄体期综合征、慢性疲劳综合征、缄默症、拔毛发癖和时差综合征。
在另一种优选的实施方式中，该疾病、障碍或病症与平滑肌收缩 有关，包括惊厥症、心绞痛、早产、惊厥、腹泻、哮喘、癫痫、迟发 性运动障碍、运动机能亢进、早泄和勃起困难。
在第三种优选的实施方式中，该疾病、障碍或病症涉及内分泌系 统，例如甲状腺毒症、嗜铬细胞瘤、高血压和心律失常。
在第四种优选的实施方式中，该疾病、障碍或病症是神经变性障 碍，包括瞬时性缺氧和诱导性神经变性。
在笫六种优选的实施方式中，该疾病、障碍或病症是炎症(包括 炎性皮肤障碍，例如痤疮和酒渣鼻)、克罗恩氏病、炎性肠病、溃疡 性结肠炎和腹泻。
在第七种优选的实施方式中，该疾病、障碍或病症是轻度、中度 或者甚至严重的急性、慢性或复发特征的疼痛，以及由偏头痛所导致 的疼痛、术后疼痛和幻肢疼痛。
在第八种优选的实施方式中，该疾病、障碍或病症与由成瘾物质
使用终止所导致的戒断症状有关，包括含有烟碱的产品，例如烟草； 阿片类物质，例如海洛因、可卡因和吗啡；苯并二氮杂萆类和苯并二 氮杂革样药物；和酒精。
目前所关注的是适合的剂量范围为0.1至1000毫克每天，10 — 500 毫克每天，尤其30 - 100毫克每天，通常依赖于确切的给药方式、给 药的剂型、给药所针对的适应症、所牵涉的受治疗者和所牵涉的受治 疗者的体重，以及主治医师或兽医的优选和经验。
在某些情形中，可以在低达0. 005mg/kg i. v.和0. 01mg/kg p. o. 的剂量下获得令人满意的结果。剂量范围的上限是约10mg/kg i.v.和 100mg/kg p. o.。优选的范围是约0. 001至约lmg/kg i. v.和约0.1至 约10mg/kg p, o,。
实施例参照下列实施例进 一 步阐述发明，它们不打算以任何方式限制所 要求保护的发明的范围。
实施例1 制备例
所有牵涉空气敏感性试剂或中间体的反应都是在氮气氛下和无水 溶剂中进行的。后处理步骤使用硫酸镁作为干燥剂，在减压下蒸发溶 剂。
/《-2， 6-二溴庚二酸二乙酯(中间体化合物1)
将庚二酸(240 g， 1.5 mol)置于装有回流冷凝器和氩气入口的双 颈圆底烧瓶(IOOO ml)中。回流冷凝器与两个连续的烧瓶(500和1000 ml)连接。将第一烧瓶(500 ml)置于干冰-异丙醇容器中，向第二烧瓶 灌入一半水用于HC1吸收。分三份(180， 100和88 g)加入亚硫酰氯(368 g， 3. 09 mol),在40X:下搅拌直至气体放出停止。最后升高温度至100 匸，断开含有液体S02的第一烧瓶。向烧瓶安装滴加漏斗和气体出口。 在3小时内向烧瓶连续照射300 W UV灯，滴加溴(490 g， 3. 06mol)。 在两只连续的充水烧瓶中吸收所生成的HBr (2 x 1000 ml)。当HBr 洗脱停止时，向滴加漏斗灌入无水乙醇(200 ml),小心地滴加。冷却 了的溶液用水、含水乙酸钠和硫代硫酸钠洗涤。所分离的有机相经硫 酸钠干燥，过滤，在真空(O. 5-1. 0mbar)和150X:下用Bttchi烘箱多 份蒸馏(每份约40 ml )，收集来自第三烧瓶的级分。收率487 g (87%),
^^X-l-曱基哌啶-2， 6-二曱酸二乙酯(中间体化合物2) 将/《-2，6-二溴己二酸二乙酯(l) (236 g， 0.631 mol)置于装有回 流冷凝器和温度计的双颈圆底烧瓶(2000 ml)中，在氩气下溶于无水 THF (400 ml)。向化合物1的溶液加入甲胺(62 g， 2.0 mol)的无水 THF (400 ml)溶液。将烧瓶置于冷水中，以防止它升温。将反应混合 物在氩气下搅拌18小时，过滤除去所分离的N-甲基溴化铵，用THF充分洗涤。在减压下、在旋转蒸发器上浓缩滤液，在真空(0. 1-0. 4 mbar) 和125。C下用Btichi烘箱分四份(每份约39 g)蒸馏残余物(156 g) (平均蒸馏时间l小时)，收集来自第三烧瓶的级分。化合物2的收 率为127.5 g (83%),为浅黄色油。
3-苄基-9-曱基-3， 9-二氮杂双环[3. 3. 1]壬烷-2， 4-二酮(中间体 化合物3)
使乂银4-1-甲基哌啶-2，6-甲酸二乙酯(127. 5 g， 0.524 mol)与苄 基胺(57. 8 g， 0. 540 mol)的二曱苯(150 ml)溶液在圆底烧瓶(250 ml) 中回流44小时。后者安装垂直空气冷凝器(15 cm)，继之以Liebig 冷凝器，以便从反应混合物中除去乙醇。通过Liebig冷凝器在减压下 除去二甲苯，升高油浴温度至205X:，并将混合物在氩气下加热20小 时。在真空(O. lmbar)和160。C下用B ti chi烘箱分四份(每份约45 g ) 所得产物(平均蒸馏时间l小时)，收集来自第三烧瓶的级分。将三 份所合并的第3级分(96 g)溶于50 ml沸腾着的乙酸乙酯，在室温下 结晶3天。滤出结晶性产物，用少量乙酸乙酯洗涤，在真空中干燥， 得到39.5g产物，为白色结晶性固体。浓缩滤液，使残余物在4r下 从乙酸乙酯(30ml)中结晶2天，得到6、 2g相同产物。化合物3的收 率为45. 7 g (34%)， mp. 117-118X:。
3-苄基-9-甲基-3, 9-二氮杂双环[3. 3. 1]壬烷(中间体化合物4) 在三颈圆底烧瓶(IOOO ml)中,向化合物3 (45.7 g， 0.177 mol) 的1,4-二嗜烷(400 ml)溶液分小份加入LiAlH4 (9. 0 g， 0. 237 mol), 使混合物在氩气下回流18小时。将反应混合物冷却至801C，向反应 烧瓶小心地滴加水(9 ml)与1,4-二"恶烷(40 ml)的混合物(注意剧 烈的氢放出)。将微细的悬液冷却至室温，用KOH溶液(20 g/50 ml 水)处理。滗析有机相，在减压下浓缩。在真空(O. lmbar)和130r下、 在Btichi烘箱上蒸馏残余物。第三收集烧瓶含有3，9-二氮杂双环 [3. 3. 1]壬烷4 (29.2 g， 72%)，为粘性无色的油。9-曱基-3， 9-二氮杂双环[3. 3， 1]壬烷(中间体化合物5) 在氩气氛下，向化合物4 (28. 7 g， 0.125mol)的无水乙醇(100ml) 溶液加入10% Pd/C催化剂(6. 3 g)。将溶液用112在60 bar和IOO'C下 氢化16小时。在Biichner漏斗上过滤溶液，在减压下、在旋转蒸发 器上浓缩滤液，在真空(O. 1 mbar)和IOOIC下、在Btichi烘箱上蒸馏 残余物，得到化合物5 (8.5 g， 49%)，为无色凝胶。
涉及中间体化合物1-5制备的参考文献II Farmaco 55 (8)， August 2000, Pages 553-562。
方法A
9-曱基-3- (6-苯基-哒嗪-3-基)-3， 9-二氮杂-双环[3. 3. 1]壬烷富 马酸盐(化合物Al)
将9-曱基-3，9-二氮杂双环[3. 3. l]壬烷(l. 00 g， 7， 13 mmol)与 3-氯-6-苯基哒溱(1. 36 g 7. 13 mmol)的混合物在120n下搅拌2. 5小 时。加入含水氢氧化钠(50 ml， 1M)，混合物用二氯甲烷萃取两次(2 x 50 ml)。经过硅胶色i普，用二氯曱垸、10%曱醇和1%氨水作为溶剂， 得到标题化合物，为结晶性固体。收率870 mg (41%)。加入用富马酸 饱和的二乙醚与甲醇混合物(9:1)，得到相应的盐。Mp. 187-1881C.
3-(6-苯基-哒嗪-3-基)-3，9-二氮杂-双环[3. 3. l]壬烷游离碱(化 合物A2)
按照方法A的反应条件，从9省丁氧羰基-3， 9-二氮杂双环[3. 3. 1] 壬烷和3-氯-6-苯基哒溱制备，在1301C下3天，继之以用TFA处理。 按照方法A进行后处理。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示281. 1761 Da.计 算值281.176621 Da， dev. -1.9 ppm.
9-甲基-3-(5-苯基-[1， 3， 4]嗜，二唑-2-基)-3, 9-二氮杂-双环 [3. 3. 1]壬烷富马酸盐(化合物A3)按照方法A，从9-甲基-3， 9-二氮杂双环[3. 3. 1]壬烷和2-苯基-5-硫代节基[l， 3，4]p恶二唑作为反应物制备。反应时间8 h。 [M+H]+的 LC-ESI-匪S显示285.173 Da.计算值285.171536 Da， dev. 5.1 ppm.
9-曱基-3-(5-苯基-[l， 3，4]噻二唑-2-基)-3， 9-二氮杂-双环 [3. 3. l]壬烷富马酸盐(化合物A4)
按照方法A，从9-曱基-3， 9-二氮杂双环[3. 3. 1]壬烷和2-氯-5-苯基[l， 3，4]喁二唑作为反应物制备。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示 301.15 Da.计算值301. 148692 Da， dev. 4.3 ppm.
3- [5- (4-氯-苯基)-[1， 3， 4]噻二唑-2-基]-9-曱基-3, 9-二氮杂-双环[3. 3. l]壬烷游离碱(化合物A5)
按照方法A，从9-甲基-3，9-二氮杂双环[3. 3. l]壬烷和2-氯 -5-(4-氯苯基)[1， 3,4]噁二唑作为反应物制备。[M+H]+的 LC-ESI-HRMS显示335.1079 Da.计算值335. 10972 Da， dev. -5.4 ppm.
方法B
3-(6-碘-哒嗪-3-基)-9-甲基-9-氮杂-双环[3. 3. 1]壬烷游离碱 (中间体化合物)
将9-曱基-3， 9-二氮杂双环[3. 3. 1〗壬烷(4. 0 g， 28. 5画l) 、 3， 6-二碘哒噪(9.5 g， 28.5 mmol)、 二异丙基乙基胺(7.4 g， 57.0 mmol) 与二嗜烷(50 ml)的混合物在751C下搅拌4天。加入含水氩氧化钠(75 ml, 1M),蒸发二p恶烷，混合物用二氯甲烷萃取两次(2 x 75 ml)。经 过硅胶色语，用二氯甲烷、10%甲醇和1%氨水作为溶剂，得到标题化 合物。收率4.61 g (47%). Mp 163-1661C。
3- (5-溴嘧啶-2-基)-9-甲基-9-氮杂-双环[3. 3. 1]壬烷游离碱(中间体化合物)
按照方法B，从9-曱基-3， 9-二氮杂双环[3. 3. 1]壬烷和5-溴-2-氯嘧啶制备。[M+H] +的LC-ESI-HRMS显示297.0702 Da.计算值 297. 071484 Da， dev. -4. 3 ppm.
方法C
9-甲基-3-(6-噻吩-3-基-哒嗪-3-基)-3， 9-二氮杂-双环[3. 3. 1] 壬烷富马酸盐(化合物Cl)
将3-(6-碘-哒噪-3-基)-9-甲基-9-氮杂-双环[3. 3. l]壬烷游离 碱(O. 50 g， 1.45 mmol)、 3-漆吩代硼酸(0.28 g， 2.18 mmol)、碳酸 钾(O. 61g， 4.36,1)、钯环(27mg， 0. 029 mmo1)、 1,3-丙二醇(0.31 ml， 4.3 mmol)、 1， 2-二甲氧基乙烷(20 ml)与水(2. 2 ml)的混合物在 回流下搅拌l周。加入含水氢氧化钠(20ml， 1M)，混合物用二氯甲烷 萃取两次(2 x 30 ml)。经过硅胶色镨，用二氯甲烷、10%甲醇和1%氨 水作为溶剂，得到标题化合物，为结晶性固体。收率IOO mg (23%)。 加入用富马酸饱和的二乙醚与甲醇混合物(9: 1)，得到相应的盐。 [M+H〗+的LC-ESI-匪S显示301. 1497 Da.计算值301.148692 Da， dev. 3. 3 ppm.
9-甲基-3- (6-噱吩-2-基-哒嗪-3-基)-3, 9-二氮杂-双环[3.3.1〗 壬烷富马酸盐(化合物C2)
按照方法C，从2-瘗吩代硼酸制备。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示 301. 1482 Da.计算值301.148692 Da, dev. -1. 6 ppm.
3-(6-呋喃-2-基-哒嗪-3-基)-9-甲基-3， 9-二氮杂-双环[3. 3.1] 壬烷富马酸盐(化合物C3)
按照方法C，从2-吹喃代硼酸制备。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示 285. 1721 Da.计算值285. 171536 Da， dev. 2 ppm.3-(6-呋喃-3-基-哒嗪-3-基)-9-曱基-3， 9-二氮杂-双环[3. 3. 1] 壬烷富马酸盐(化合物C4)
按照方法C，从3-呋喃代硼酸制备。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示 285.1712 Da.计算值285.171536 Da， dev. -1.2 ppm.
3-[6-(3-氟-苯基)-哒嗪-3-基]-9-曱基-3,9-二氮杂-双环 [3. 3. l]壬烷富马酸盐(化合物C5)
按照方法C，从3-氟苯代硼酸制备。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示 313.1822 Da.计算值313.182849 Da， dev. -2.1 ppm.
3-[6-(4-氟-苯基)-哒嗪-3-基]-9-曱基-3,9-二氮杂-双环 [3. 3. 1]壬烷富马酸盐(化合物C6)
按照方法C，从4-氟苯代硼酸制备。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示 313.1826 Da.计算值313.182849 Da， dev. -0.8 ppm.
3-[6-(2-曱氧基-苯基)-哒嗪-3-基]-9-曱基-3， 9-二氮杂-双环 [3. 3. l]壬烷富马酸盐(化合物C7)
按照方法C，从2-甲氧基苯代硼酸制备。[M+H]+的LC-ESI-HRMS 显示325. 2039 Da.计算值325. 202836 Da， dev. 3.3 ppm.
3-[6- (3-甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基]-9-曱基-3， 9-二氮杂-双环 [3. 3. l]壬烷富马酸盐(化合物C8)
按照方法C，从3-甲氧基苯代硼酸制备。[M+H]+的LC-ESI-HRMS 显示325. 2036 Da.计算值325. 202836 Da， dev. 2.3 ppm.
3-[6-(2-氟-苯基)-哒嗪-3-基]-9-曱基-3， 9-二氨杂-双环 [3. 3. l]壬烷游离碱(化合物C9)
按照方法C，从2-氟苯代硼酸制备。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示 313.1824 Da.计算值313. 182849 Da， dev. -1.4 ppm.3- [6- (4-曱氧基-苯基)-哒嗪-3-基]-9-曱基-3, 9-二氮杂-双环 [3. 3. 1]壬烷富马酸盐(化合物C10)
按照方法C，从4-甲氧基苯代硼酸制备。[M+H]+的LC-ESI-HRMS 显示325. 2026 Da.计算值325.202836 Da， dev. -0.7 ppm.
3-[6-(9-甲基-3， 9-二氮杂-双环[3. 3. 1]壬-3-基)-哒嗪-3-基]-苯基胺富马酸盐(化合物Cll)
按照方法C，从3-氨基苯代硼酸制备。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显 示310. 2027 Da.计算值310.20317 Da， dev. -1.5 ppm.
3-[6- (5-氯-噻吩-2-基) -哒嗪-3-基]-9-甲基-3， 9-二氮杂-双环 [3. 3. l]壬烷富马酸盐(化合物C12)
按照方法C，从5-氯噻吩-2-代硼酸制备。[M+H]+的LC-ESI-HRMS 显示335. 1089 Da.计算值335.10972 Da， dev. -2.4 ppm.
9-甲基-3-[6-(li^吡咯-2-基)-哒嗪-3-基]-3, 9-二氮杂-双环 [3. 3. l]壬烷游离碱(化合物C13)
按照方法C的反应条件，从1*丁氧羰基-吡咯-2-代硼酸制备， 继之以用TFA去保护，继之以方法C的反应条件。[M+H] +的 LCHESI-HRMS显示284. 1887 Da.计算值284. 18752 Da， dev. 4.2 ppm.
3-[6-(lff^引哚-5-基)-哒嗪-3-基]-9-甲基-3， 9-二氮杂-双环 [3. 3. 1]壬烷富马酸盐(化合物C14)
按照方法C的反应条件，从5-(l^吲哚)-代硼酸制备。[M+H]+的 LC-ESI-HRMS显示334. 2028 Da.计算值334. 20317 Da， dev. -1.1 ppm.3- (6-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基-哒嗪-3-基)-9-甲基-3， 9-二氮杂-双环[3. 3. l]壬烷富马酸盐(化合物C15)
按照方法C的反应条件，从5-苯并[l， 3]间二氧杂环戊烯代硼酸 制备。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示339. 1826 Da.计算值339. 182101 Da， dev. 1. 5 ppm.
3- [6- (2， 3-二氢-苯并[1,4] 二喁英-6-基) -哒嗪-3-基]-9-甲基 -3， 9-二氮杂-双环[3. 3. 1]壬烷富马酸盐(化合物C16)
按照方法C的反应条件，从6-(2， 3-二氢-苯并[l，4]二喁英代硼 酸制备。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示353.1977 Da. 计算值 353. 197751 Da， dev. -0. 1 ppm.
3-[6-(4-氯-苯基)-哒嗪-3-基]-9-甲基-3，9-二氮杂-双环 [3. 3. 1]壬烷富马酸盐(化合物C17)
按照方法C的反应条件，从4-氯-苯代硼酸制备。
3-[6-(3-氯-苯基)-哒嗪-3-基]-9-甲基-3,9-二氮杂-双环 [3. 3. 1]壬烷富马酸盐(化合物C18)
按照方法C的反应条件，从3-氯苯代硼酸制备。
9-甲基-3-(6-萘-2-基-哒嗪-3-基)-3， 9-二氮杂-双环[3. 3. l]壬 烷(化合物C19)
按照方法C的反应条件，从2-萘代硼酸制备。[M+H] +的 LC-ESI-HRMS显示345. 2068 Da.计算值345.207921 Da， dev. -3.2 ppm.
3-(6-苯并呋喃-2-基-哒嗪-3-基)-9-甲基-3， 9-二氮杂-双环 [3. 3. l]壬烷(化合物C20)
按照方法C的反应条件，从2-苯并呋喃代硼酸制备。[M+H]+的LC-ESI-誦S显示335.1873 Da.计算值335.187186 Da， dev. 0.3 ppm.
3-(6-苯并[6]噢吩-2-基-哒噢-3-基)-9-曱基-3，9-二氮杂-双环 [3. 3. l]壬烷(化合物C21)
按照方法C的反应条件，从2-苯并噻吩代硼酸制备。
3-[6- (3， 4-二氟-苯基)-哒嗪-3-基]-9-甲基-3， 9-二氮杂-双环 [3. 3. l]壬烷(化合物C22)
按照方法C的反应条件，从3，4-二氟苯代硼酸制备。[M+H]+的 LC-ESI-HRMS显示331. 1726 Da.计算值331.173427 Da， dev. -2.5 ppm
3-[6- (2， 3-二氟-苯基)-哒嗪-3-基]-9-甲基-3， 9-二氮杂-双环 [3. 3. l]壬烷(化合物C23)
按照方法C的反应条件，从2， 3-二氟苯代硼酸制备。[M+H]+的 LC-ESI-隱S显示331.1739 Da.计算值331. 173427 Da， dev. 1.4 ppm.
3- [6- (3， 4-二甲氧基-苯基)-喊嗪-3-基]-9-曱基-3, 9-二氮杂-双 环[3. 3. l]壬烷(化合物C24)
按照方法C的反应条件，从3，4-二甲氧基苯代硼酸制备。
3-[6-(2， 3-二曱氧基-苯基)-哒嗪-3-基]-9-曱基-3, 9-二氮杂-双 环[3. 3. l]壬烷(化合物C25)
按照方法C的反应条件，从2，3-二曱氧基苯代硼酸制备。
9-甲基-3- [6- (4-三氟甲基-苯基)-哒嗪-3-基]-3, 9-二氮杂-双环 [3. 3. l]壬烷(化合物C26)按照方法C的反应条件，从4-三氟甲基苯代硼酸制备。
9-曱基-3-[6-(3-三氟曱基-苯基) -哒嗪-3-基]-3，9-二氮杂-双环 [3. 3. l]壬烷(化合物C27)
按照方法C的反应条件，从3-三氟甲基苯代硼酸制备。
9-曱基-3-(5-噻吩-2-基-嘧啶-2-基)-3， 9-二氮杂-双环[3. 3. 1] 壬烷富马酸盐(化合物C28)
按照方法C，从3-(5-溴嘧啶-2-基)-9-甲基-9-氮杂-双环[3. 3. 1〗 壬烷游离碱和2-噻吩代硼酸制备。[M+H] +的LC-ESI-HRMS显示 301.1495 Da.计算值301.148692 Da， dev. 2.7 ppm.
9-曱基-3-(5-噻吩-3-基-嘧啶-2-基)-3, 9-二氮杂-双环[3. 3. 1〗 壬烷富马酸盐(化合物C29)
按照方法C，从3-(5-溴嘧啶-2-基)-9-甲基-9-氮杂-双环[3. 3. 1] 壬烷游离碱和3-噻吩代硼酸制备。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示301. 149 Da.计算值301.148692 Da， dev. 1 ppm.
3- (5-呋喃-3-基-嘧啶-2-基)-9-甲基-3， 9-二氮杂-双环[3. 3. 1] 壬烷富马酸盐(化合物C30)
按照方法C，从3-(5-溴嘧啶-2-基)-9-甲基-9-氮杂-双环[3. 3. 1] 壬烷游离碱和3-咬喃代硼酸制备。[M+H] +的LC-ESI-HRMS显示 285.1706 Da.计算值285. 171536 Da, dev， -3.3 ppm.
3-(5-呋喃-2-基-嘧啶-2-基)-9-甲基-3， 9-二氮杂-双环[3. 3.1] 壬烷富马酸盐(化合物C31)
按照方法C，从3-(5-溴嘧啶-2-基)-9-甲基-9-氮杂-双环[3. 3. 1] 壬烷游离碱和2-呋喃代硼酸制备。[M+H] +的LC-ESI-HRMS显示 285. 1704 Da.计算值285.171536 Da, dev. -4 ppm.9-甲基-3-(5-苯基-嘧啶-2-基)-3， 9-二氮杂-双环[3. 3. 1]壬烷 (化合物C32)
按照方法C，从3-(5-溴嘧啶-2-基)-9-曱基-9-氮杂-双环[3. 3. 1] 壬烷游离碱和苯代硼酸制备。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示295. 1909 Da. 计算值295.192271 Da， dev. -4.6 ppm.
9-曱基-3-(5-萘-2-基-嘧啶-2-基)-3， 9-二氮杂-双环[3. 3. 1]壬 烷(化合物C33)
按照方法C，从3-(5-溴嘧啶-2-基)-9-曱基-9-氮杂-双环[3. 3. 1] 壬烷游离碱和2-萘代硼酸制备。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示345. 2064 Da.计算值345. 207921 Da， dev. -4.4 ppm.
3-(5-苯并呋喃-2-基-嘧啶-2-基)-9-曱基-3，9-二氮杂-双环 [3. 3. l]壬烷(化合物C34)
按照方法C，从3-(5-溴嘧啶-2-基)-9-甲基-9-氮杂-双环[3. 3. 1] 壬烷游离碱和2-苯并呋喃代硼酸制备。
3-[5- (1^吲哚-5-基) -嘧啶-2-基]-9-甲基-3, 9-二氮杂-双环 [3. 3. l]壬烷(化合物C35)
按照方法C，从3-(5-溴嘧啶-2-基)-9-甲基-9-氮杂-双环[3. 3.1] 壬烷游离碱和5-(l^"吲咮)-代硼酸制备。
方法D
9-乙基-3-(6-苯基-哒嗪-3-基)-3, 9-二氮杂-双环[3. 3. l]壬烷游 离碱(化合物Dl)
将3-(6-苯基-哒嗪-3-基)-3，9-二氮杂-双环[3. 3. l]壬烷游离碱 (0.20 g， 0,71 mmol)、溴乙烷(0.059 ml， 0.78 mmol) 、 N，N-二异丙 基乙基胺(O. 18 g， 1.42咖ol)与二曱基甲酰胺(5 ml)的混合物在80。C下搅拌2小时。加入含水氢氧化钠(20ml， 1M)，混合物用二乙醚萃 取两次(2 x 20 ml)。经过硅胶色语，用二氯曱烷、10%曱醇和1%氨水 作为溶剂，得到标题化合物，为结晶性固体。[M+H]+的LC-ESI-HRMS 显示281. 1761 Da.计算值281.176621 Da， dev. -1.9 ppm.
9- (2-曱氧基-乙基)-3- (6-苯基-哒嗪-3-基)-3， 9-二氮杂-双环 [3. 3. l]壬烷富马酸盐(化合物D2)
按照方法D，从2-溴乙基甲基醚制备。加入用富马酸饱和的二乙 醚与甲醇混合物(9: 1)，得到相应的盐。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示 339.2186 Da.计算值339.218486 Da， dev. 0.3 ppm.
9-异丙基-3-(6-苯基-哒嗪-3-基)-3， 9-二氮杂-双环[3. 3. 1]壬烷 富马酸盐(化合物D3)
按照方法D，从2-溴丙烷制备。加入用富马酸饱和的二乙醚与甲 醇混合物(9: 1),得到相应的盐。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示323. 2251 Da.计算值323.223571 Da， dev. 4.7 ppm.
9-烯丙基-3-(6-苯基-哒嗪-3-基)-3， 9-二氮杂-双环[3. 3. l]壬烷 富马酸盐(化合物D4)
按照方法D,从3-溴-l-丙烷制备。加入用富马酸饱和的二乙醚与 曱醇混合物(9:1)，得到相应的盐。[M+H] +的LC-ESI-HRMS显示 321.2094 Da.计算值321.207921 Da， dev. 4.6 ppm.
方法E
9， 9-二甲基-3-(6-苯基-哒嗪-3-基)-3, 9-二氮杂-双环[3. 3. 1] 壬烷银碘化物盐(化合物El)
在-70"C下，向9-甲基-3-(6-苯基-哒唤-3-基)-3，9-二氮杂-双环 [3. 3. l]壬烷(l. 0 g， 3， 4 mmol)的二氯甲烷(20 ml)溶液加入碘代曱 烷(0.48g， 3.4 mmol)与二氯甲烷的混合物。将混合物在-70X:下搅拌1小时，继之以在室温下搅拌10天。蒸发粗混合物，加入二乙醚(30 ml)，继之以搅拌和过滤。收率1.16 g (78°/。)。 M+的LC-ESI-HRMS显 示309. 2065 Da.计算值309.2079 Da， dev. -4.5 ppm.
实施例2
大鼠脑中3H-a-银环蛇毒素结合的体外抑制作用 本实施例测定本发明化合物与烟碱样受体a广亚型结合的亲和性。
OC-银环蛇毒素是从眼镜蛇科5W7^2r^ /Z ""/C2'/7C"S毒液中分离
的肽。它对神经元和神经肌肉的烟碱样受体具有高亲和性，在那里充 当强拮抗剂。
3H-a-银环蛇毒素标记由脑中发现的(X7亚单位同工型和神经肌肉
接点Od同工型形成的烟碱样乙酰胆碱受体。
组织制备
在0-4。C下进行制备。利用Ultra-Turrax均质化器，将来自雄 性Wistar大鼠(150-250g)的脑皮质在15ml 20mM Hepes緩冲液中均 质化10秒钟，所述Hepes緩冲液含有118mMNaCl、 4. 8mMKCl、 1. 2mM MgS04和2.5mM CaCl2 (pH 7.5)。对组织悬浮液进行27， 000 x g离心 10分钟。弃去上清液，将沉淀在20ml新鲜的緩冲液中通过在27， 000 x g下离心IO分钟洗涤两次，然后将最终的沉淀重新悬浮在含有0.01% BSA的新鲜緩冲液中(35ml/g原始组织)，用于结合测定。
测定
向25pl供试溶液和25^1 3H-a-银环蛇毒素加入500nl均化产物 的等分试样(最终浓度2nM)，混合，在37。C下温育2小时。使用(-)-烟碱测定非特异性结合(最终浓度lmM)。温育后，向样品加入5ml 冰冷的Hepes緩冲液，其中含有0.05% PEI，并在抽吸下直接倒在 Whatman GF/C玻璃纤维滤器上(预先浸在0. 1% PEI中至少6小时)， 立即用2 x 5ml冰冷的緩冲液洗涤。借助常规液体闪烁计数法测定滤器上的放射性量。特异性结合是 总结合减去非特异性结合。
测试值以ICs。表示(抑制力-oc-银环蛇毒素的特异性结合达50。/。的 供试物质浓度)。
在对本发明化合物进行这种试验时，例如化合物A1、 C1和D1，显 示亚微摩尔(即"iaM)水平的结果。
权利要求
1. 由式I代表的二氮杂双环芳基衍生物id="icf0001" file="S2006800416608C00011.gif" wi="70" he="17" top= "56" left = "81" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>任意其对映体或其对映体的任意混合物，或者其药学上可接受的盐，其中R’代表氢、烷基、链烯基或烷氧基-烷基；A代表选自如下的芳族单环基团苯基、呋喃基、噻吩基、硒吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基；并且B代表芳族单环或双环的碳环或杂环基团，所述碳环或杂环基团任选地被选自如下的取代基取代一次或多次烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、氰基烷基、卤素、三卤代烷基、三卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基、烷基-羰基-氨基、亚甲基二氧基和亚乙基二氧基。
2. 权利要求l的二氮杂双环芳基衍生物，其中R，代表氢或者烷基、 链烯基或烷氧基-烷基。
3. 权利要求2的二氮杂双环芳基衍生物，其中R，代表烷基。
4. 权利要求1-3任意一项的二氮杂双环芳基衍生物，其中A代表 选自如下的芳族单环基团苯基、呋喃基、噻吩基、硒吩基、吡咯基、 p恶唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异喁唑基、异噢唑基、噶二唑基、 三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒溱基、嘧啶基、吡溱基和三溱基。
5. 权利要求4的二氮杂双环芳基衍生物，其中A代表选自如下的 芳族杂环基团呋喃基、噻吩基、硒吩基、吡咯基、喁唑基、噻唑基、 咪唑基、吡唑基、异喁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、 吡咬基、哒溱基、嘧啶基、吡溱基和三嗪基。
6. 权利要求5的二氮杂双环芳基衍生物，其中A代表噁唑基、噻 唑基、噍二喳基、遙二哇基、吡咬基、哒漆基、嘧咬基或吡溱基。
7. 权利要求l-6任意一项的二氮杂双环芳基衍生物，其中B代表 芳族单环或双环的碳环或杂环基团，所述碳环或杂环基团任选地被选自 如下的取代基取代一次或多次烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、 烷氧基、氰基烷基、卣素、三卣代烷基、三卣代烷氧基、氰基、硝基、 氨基、烷基-羰基-氨基、亚甲基二氧基和亚乙基二氧基。
8. 权利要求7的二氮杂双环芳基衍生物，其中B代表选自如下的芳 族单环或双环的碳环或杂环基团苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、逸吩 基、吲哚基、苯并呋喃基和苯并噻吩基，所述碳环或杂环基团任选地被 选自如下的取代基取代一次或多次烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟 基、烷氧基、氰基烷基、卣素、三卣代烷基、三卣代烷氧基、氰基、硝 基、氨基、烷基-羰基-氨基、亚甲基二氧基和亚乙基二氧基。
9. 权利要求8的二氮杂双环芳基衍生物，其中B代表苯基或萘基， 所述苯基和萘基是未取代的或者被卣素、烷氧基和/或氨基取代一次或 两次，或者被亚甲基二氧基或亚乙基二氧基取代。
10. 权利要求8的二氮杂双环芳基衍生物，其中B代表吡咯基、呋喃 基或噻吩基，所述吡咯基、呋喃基或噻吩基是未取代的或者被卣素取代 一次。
11. 权利要求8的二氮杂双环芳基衍生物，其中B代表吲哚基、苯并 呋喃基和苯并噻吩基，所述吲哚基、苯并呋喃基和苯并噻吩基是未取代的。
12. 权利要求1的二氮杂双环芳基衍生物，它是 9-曱基-3-(6-苯基-哒噪-3-基)-3，9-二氮杂-双环[3. 3. l]壬烷； 3- (6-苯基-哒溱-3-基)-3， 9-二氮杂-双环[3. 3. 1]壬烷； 9-曱基-3-(5-苯基-[l， 3,4]喁二唑-2-基)-3， 9-二氮杂-双环[3. 3. l]壬烷；9-甲基-3-(5-苯基-[1， 3,4]噻二唑-2-基)-3， 9-二氮杂-双环 [3. 3. l]壬烷；3- [5- (4-氯-苯基)-[1， 3， 4]噻二唑-2-基]-9-甲基-3， 9-二氮杂-双 环[3. 3. l]壬烷；9-曱基-3-(6-噻吩-3-基-哒嗪-3-基)-3，9-二氮杂-双环[3. 3. l]壬坑;9-甲基-3- (6-噻吩-2-基-哒溱-3-基)-3， 9-二氮杂-双环[3. 3. 1 ]壬坑;3-(6-呋喃-2-基-哒溱-3-基)-9-甲基-3， 9-二氮杂-双环[3. 3. l]壬烷；3-(6-呋喃-3-基-哒嗪-3-基)-9-曱基-3， 9-二氮杂-双环[3. 3. l]壬烷；3- [6- (3-氟-苯基)-哒嗪-3-基]-9-甲基-3， 9-二氮杂-双环[3. 3. 1] 壬烷；3-[6-(4-氟-苯基)-哒嗪-3-基]-9-甲基-3， 9-二氮杂-双环[3. 3. 1] 壬烷；3- [6- (2-甲氧基-苯基) -哒嗪-3-基]-9-甲基-3， 9-二氮杂-双环 [3. 3. l]壬烷;3-[6-(3-曱氧基-苯基)-哒嗪-3-基]-9-甲基-3，9-二氮杂-双环 [3. 3. l]壬烷;3-[6-(2-氟-苯基)-哒嗪-3-基]-9-甲基-3， 9-二氮杂-双环[3. 3. 1] 壬烷；3-[6-(4-曱氧基-苯基)-哒嗪-3-基]-9-甲基-3，9-二氮杂-双环 [3. 3. l]壬烷;3- [6- (9-曱基-3， 9-二氮杂-双环[3. 3. 1]壬-3-基) -哒嗪-3-基]-苯 基胺；3-[6-(5-氯-噻吩-2-基)-哒嗪-3-基]-9-曱基-3， 9-二氮杂-双环 [3. 3. l]壬烷;9-甲基-3-[6-(1^"吡咯-2-基)-哒溱-3-基]-3， 9-二氮杂-双环 [3. 3. l]壬烷;3-[6-(1^丐|哚-5-基)-哒溱-3-基]-9-甲基-3， 9-二氮杂-双环 [3. 3. l]壬烷;3-(6-苯并[1， 3]间二氧杂环戊烯-5-基-哒嗪-3-基)-9-甲基-3， 9-二氮杂-双环[3. 3. l]壬烷;3-[6-(2， 3-二氢-苯并[1，4] 二喁英-6-基)-哒嗪-3-基]-9-甲基 -3, 9-二氮杂-双环[3. 3. 1]壬烷；3- [6- (4-氯-苯基)-哒嗪-3-基]-9-曱基-3， 9-二氮杂-双环[3. 3. 1] 壬烷；3-[6- (3-氯-苯基)-哒嗪-3-基]-9-曱基-3， 9-二氮杂-双环[3. 3. 1] 壬烷；9-甲基-3-(6-萘-2-基-哒嗪-3-基)-3， 9-二氮杂-双环[3. 3.1]壬烷；3-(6-苯并呋喃-2-基-哒嗪-3-基)-9-甲基-3，9-二氮杂-双环 [3. 3. l]壬烷；3-(6-苯并[6]噻吩-2-基-哒嗪-3-基)-9-甲基-3,9-二氮杂-双环 [3. 3. l]壬烷;3-[6-(3，4-二氟-苯基)-哒嗪-3-基]-9-曱基-3， 9-二氮杂-双环 [3. 3. l]壬烷；3- [6- (2， 3-二氟-苯基)-哒嗪-3-基]-9-甲基-3， 9-二氮杂-双环[3. 3. l]壬烷;3- [6- (3， 4-二甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基]-9-甲基-3， 9-二氮杂-双 环[3. 3. l]壬烷;3- [6- (2， 3-二甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基]-9-曱基-3， 9-二氮杂-双 环[3. 3. l]壬烷;9-甲基-3-[6-(4-三氟曱基-苯基)-哒嗪-3-基]-3， 9-二氮杂-双环 [3. 3. l]壬烷;9-甲基-3-[6-(3-三氟甲基-苯基)-哒嗪-3-基]-3， 9-二氮杂-双环 [3. 3. l]壬烷；9-曱基-3-(5-噻吩-2-基-嘧啶-2-基)-3，9-二氮杂-双环[3. 3. l]壬坑;9-甲基-3-(5-噻吩-3-基-嘧啶-2-基)-3，9-二氮杂-双环[3. 3. 1〗壬烷；3-(5-呋喃-3-基-嘧啶-2-基)-9-曱基-3，9-二氮杂-双环[3. 3. l]壬坑;3-(5-呋喃-2-基-嘧啶-2-基)-9-甲基-3，9-二氮杂-双环[3. 3. l]壬坑;9-甲基-3- (5-苯基-嘧啶-2-基)-3， 9-二氮杂-双环[3. 3. 1]壬烷； 9-甲基-3-(5-萘-2-基-嘧啶-2-基)-3， 9-二氮杂-双环[3. 3. 1]壬烷；3-(5-苯并呋喃-2-基-嘧啶-2-基)-9-甲基-3，9-二氮杂-双环 [3. 3. l]壬烷;3-[5-(1^"吲哚-5-基)-嘧啶-2-基]-9-甲基-3，9-二氮杂-双环 [3. 3. l]壬烷；9-乙基-3- (6-苯基-哒唤-3-基)-3， 9-二氮杂-双环[3. 3.1]壬烷； 9- (2-甲氧基-乙基)-3- (6-苯基-哒嗪-3-基)-3， 9-二氮杂-双环 [3. 3. l]壬烷；9-异丙基-3- (6-苯基-哒嗪-3-基)-3， 9-二氮杂-双环[3. 3.1]壬烷； 9-烯丙基-3-(6-苯基-哒嗪-3-基)-3， 9-二氮杂-双环[3. 3. l]壬烷；或者9， 9-二甲基-3-(6-苯基-哒溱-3-基)-3， 9-二氮杂-双环[3. 3. 1]壬坑;或者其对映体或其对映体的混合物，或者其药学上可接受的盐。
13. 药物组合物，包含治疗有效量的权利要求l-12任意一项的二 氮杂双环芳基衍生物或其药学上可接受的加成盐或其前药，以及至少一 种药学上可接受的载体或稀释剂。
14. 权利要求1-12任意一项的二氮杂双环芳基衍生物或其药学 上可接受的加成盐用于制备治疗、预防或减轻哺乳动物，包括人的疾病 或障碍或病症的药物组合物/药物的用途，该疾病、障碍或病症对胆碱 能受体和/或单胺受体的调节有应答。
15. 根据权利要求14的用途，其中该疾病、障碍或病症是焦虑、 认知障碍、学习缺陷、记忆缺陷与功能障碍、阿尔茨海默氏病、注意涣 散、注意涣散多动症、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化、 图雷特氏综合征、抑郁、躁狂、躁狂性抑郁、精神分裂症、强迫观念与 行为障碍(0CD)、恐慌症、进食障碍，例如神经性食欲缺乏、食欲过盛 和肥胖、发作性睡眠、伤害感受、AIDS-痴呆、老年性痴呆、糖尿病性 神经病、外周神经病、孤独症、诵读困难、迟发性运动障碍、运动机能 亢进、癫痫、食欲过盛、创伤后综合征、社交恐怖、睡眠障碍、假性痴 呆、甘塞氏综合征、经前期综合征、晚黄体期综合征、慢性疲劳综合征、 缄默症、拔毛发癖和时差综合征。
16. 根据权利要求14的用途，其中该疾病、障碍或病症是神经变 性障碍，包括瞬时性缺氧和诱导性神经变性。
17. 根据权利要求14的用途，其中该疾病、障碍或病症是轻度、中度或者甚至严重的急性、慢性或复发特征疼痛，由偏头痛所导致的疼 痛、术后疼痛、幻肢疼痛、炎性疼痛、慢性头痛、中枢性疼痛、神经病 性疼痛、涉及糖尿病性神经病、治疗后神经痛或外周神经损伤的疼痛。
18. 根据权利要求14的用途，其中该疾病、障碍或病症是糖尿病 性神经病、精神分裂症、涉及精神分裂症的认知或注意涣散，或者抑郁。
19. 根据权利要求14的用途，其中该疾病、障碍或病症与由成瘾 物质使用终止所导致的戒断症状有关，包括含有烟碱的产品，例如烟草； 阿片类物质，如海洛因、可卡因和吗啡；苯并二氮杂萆类和苯并二氮杂 萆样药物；和酒精。
20. 治疗、预防或减轻活的动物体，包括人的疾病、障碍或病症的 方法，该障碍、疾病或病症对胆碱能受体和/或单胺受体的调节有应答， 该方法包含对有此需要的这样一种活的动物体给予治疗有效量的权利 要求l 一 12任意一项的二氮杂双环芳基衍生物的步骤。
全文摘要
本发明涉及新颖的二氮杂双环芳基衍生物，它们被发现是烟碱样乙酰胆碱受体的胆碱能配体和单胺受体与转运蛋白的调节剂。由于它们的药理学行为，本发明化合物可以用于治疗多种涉及中枢神经系统(CNS)、外周神经系统(PNS)的胆碱能系统的疾病或障碍、涉及平滑肌收缩的疾病或障碍、内分泌疾病或障碍、涉及神经变性的疾病或障碍、涉及炎症的疾病或障碍、疼痛以及由化学物质滥用终止所导致的戒断症状。
文档编号A61K31/4995GK101305004SQ200680041660
公开日2008年11月12日 申请日期2006年12月5日 优先权日2005年12月6日
发明者D·B·逖米尔曼, D·彼特斯, E·O·尼尔森, G·M·奥尔森, T·迪赫灵 申请人:神经研究公司