专利名称：聚乳酸/羟基磷灰石复合骨组织修复材料相容剂的制备方法
聚乳ii/羟基磷灰石复合骨组织修复材料相容剂的制备方法駄领域本发明涉及一种用于聚乳酸/羟基磷灰石复合骨组织f參复材料的相容剂的制备方法c背景駄骨仓怖是外科临床的常见疾病，在我国，由各种原因弓胞骨损伤、脊柱融合、骨囊肿患者每年高达一千万余，其中需使用骨修复材料的约占50万例。随着人口 结构的老龄化、交通和制造业的发展、环境污染的日益严重，这个数字还在不断攀 升。骨组织的病变和损伤直接影响人们的生活质量，因此骨组织损伤的修复一直是 人们非常关注的医学研究课题。采用人工材料植入体内修复或替代病 损伤骨组 织是临床上主要的治疗方法。早期治疗骨折及骨缺损的内植物基本上是金属物，但其主要缺点是金属物在骨 愈合后需再次取出；增加病人的经济、心理及身体上的负担；增加手术感染率；金 属内置物可导致骨质疏松和骨萎縮，影响愈合骨的机械性能等；金属物松动和蚀损 导致炎症反应，对周围软组织和骨组织产生慢性刺激，造成溶骨，引起临床症状。 自60年代后期，许多科学家纷纷探索开发生物活性且可降解吸收骨科内植物，并 于1984年应用于临床，主要选用的材料包括自体骨、尸体骨、动物骨等天然骨材 料；羟基磷灰石(HA)、磷酸三^ (TCP)、生物玻璃等无机材料以及高纯度的聚乳 酸材料，但这些材料都存在一定的缺陷，主要是天然骨材料来源有限，存在传染疾 病及免疫学上的问题，且在临床应用时，需要进行手术开放损伤部位，患者要承受 身体上的痛苦以及经济上的负担，且恢复缓慢；羟基磷灰石生物陶瓷虽然具有较好 的生物活性，但降解性和力学性能都不理想；磷酸三f丐具有良好的,性，但生物 活性不理想；生物活性玻璃虽然已经有30多年的历史，但由于其理化特性和制备工艺等方面的原因，目前只有颗粒状产品用于骨组织损伤i彦复；聚乳酸降解产物呈 酸性，晚期异物炎症反应较高，力学鹏嫩低，且衰 駄快，不能满足颇骨或完 全负重骨固定的需要，应用范围小。目前复合型生物活性骨组织修复材料是研究热点。由于生物体是一个非常复杂 的系统，生物组织实际上是一个非常复杂的复合材料，因此任何单一组分的生物材 料都存在这样或那样的缺陷，而通过复合有可能制备出具有接近生物组织特性的生 物材料，实现理想的骨组织修复目标。但天然高分子材料与羟基磷灰石的相容性比 较差，复合材料的力学性能不高。因而，对羟基磷灰石/高分子材料界面键合机制 和相容性研究便成为此类复合生物活性材料研究的重点。 发明内容本发明的目的是为了克服上述缺陷，提供一种应用于聚乳酸/羟基磷灰石复合 骨修复材料的相容剂的制备方法。为达到上述目的，本发明采用以下技术方案。相容齐啲制备方法按如下步 行(1) 用偶联剂为表面改性剂，使羟基磷灰石在含偶联剂的乙醇溶液中12~48 小时回流；其中，偶联剂与羟基磷灰石的质量比为1 10: 100，乙醇与乙醇溶液的 体积比为10 80: 100，乙醇溶液与偶联齐啲体积质量比为100ml: 1 10g;(2) 将含端乙烯基的聚乳酸大分子单体和步骤(1)中得歪啲羟基磷灰石溶于 含引发剂的有机溶剂中，通氮气保护，50 7(TC反应12 36小时，其中，含端乙 烯基的聚乳酸大分子单体、羟基磷灰石和引发剂的质量比为40 98: 1.4 59.9: 0.1 0. 6; 100ml的有机溶剂与聚乳酸大分子单体的体积质量比为100ml: 1 10g; 弓I发剂为在40 95。C条件下，具有105 150kJ/mo1离解能并會巨产生自由基导致烯 烃单体聚合的物质；或者以双氧水水溶液为引发剂，将含端乙烯基的聚乳酸大分子单体和步骤(1)中 得到的羟基磷灰石用紫外光交联，其中，含端乙烯基的聚乳酸大分子单体、羟基磷 灰石的质量比为40 98: 2 60，交联时间为7 60min;(3)将步骤(2)中的反应产物经萃取干燥后，用索式提取器抽提，将未接枝 的聚乳酸大分子单体纯化分离，抽提剩余物经干燥后即得用于聚乳酸/羟基磷灰石 复合骨组织修复材料的相容剂。戶腿偶联剂为至少含有一个碳碳不饱和双键的硅烷型、铝酸酯型、硼酸酯型、 钛酸酯型偶联剂中的任意一种或斜中。戶，的硅烷型偶联剂为乙烯基三甲氧基硅烷、乙烯基三乙氧基硅烷、Y—甲基丙 烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷、广甲基丙烯酰氧基丙基三乙氧基硅駄一。戶，羟基磷灰石是微米级或纳米级。所述引发剂包括过硫酸钾、过硫酸铵、偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈、过氧化 二苯甲酰、过氧化氢之一。所述有机溶剂为二氧六环、四氢呋喃、二甲基甲酰胺中的一种或多种。 本发明与现有技 目比具有如下优点本发明的相容剂，可以使聚乳酸和羟基 磷灰石两相界面模糊，拉伸强度提高20%，弯曲强度提高80%。本发明相容剂应 用面宽、成本低、方法简便，合成条件温和、实用性强，易于工业化生产，可以提 高聚乳^/羟基磷灰石复合骨修复材料中有机/无机相的界面相互作用，提高骨修复 材料的机械力学性能，该相容剂的使用可以拓宽聚乳酸/羟基磷灰石复合骨组织修 复材料的应用范围。
图1为经乙烯基三甲氧基硅烷偶联剂处理过的羟基磷灰石的红外光谱。图2为偶氮二异丁腈为弓l发抓二氧六环为反应溶剂，含端乙烯基的聚乳酸大分子单体和经硅烷偶联剂处理过的羟基磷灰石溶液聚合反应物的红外光谱。图3为双氧水水溶液为引发剂，含端乙烯基的聚 L酸大分子单体和经^^烷偶联剂处理过的羟基磷灰石经紫外光交联反应物的红外光谱。具体实駄式 实施例1:用乙烯基三甲氧基硅烷做偶联剂处理羟基磷灰石。将10g TO级羟基磷灰石在0. lg乙烯基三甲氧基硅烷的10ml 80%乙醇溶液中 40小时回流，用傅立叶变换红外光谱检测处理过的羟基磷灰石表面，傅立叶变换红 外光谱如图1所示，3000cm—工左右出现C-H的伸縮振动峰，通过傅立叶变换红外光 谱证实在羟基磷灰石表面已引入可自由基反应的含乙烯双键的乙烯基三甲氧基硅烷c实施例2:用Y—甲基丙烯酰氧基丙基三乙氧基硅烷和乙烯基三甲氧基硅烷做偶 联剂处理羟基磷灰石。将10g 级羟基磷灰石在0. 5g广甲基丙烯酰氧基丙基三乙氧基硅烷、0. 5g 乙烯基三甲氧基硅烷的10ml 50%乙醇溶液中12小时回流，用傅立叶变换红外光谱 检测处理过的羟基磷灰石表面，傅立叶变换红外光谱如图1所示，3000cm—1左右出 现C-H的伸缩振动峰，通过傅立叶变换红外光谱证实在羟基磷灰石表面已弓|入可自 由基反应的含乙烯双键的Y—甲基丙烯酰氧基丙基三乙氧基硅烷。实施例3:用二 (油酸二縮二乙醇酯基)铝酸异丙酯处理羟基磷灰石。将10g纳米级羟基磷灰石在0. 3g 二(油酸二縮二乙醇酯基)铝酸异丙酯的10ml 10%乙醇溶液中24小时回流，用傅立叶变换红外光谱检测处理过的羟基磷灰石表面， 傅立叶变换红外光谱与图1类似，在3000ci^波数左右出现了職的伸縮振动峰， 通过傅立叶变换红外光谱证实在羟基磷灰石表面已引入可自由基反应的含乙烯双 键的二 (油酸二縮二乙醇酯基)铝酸异丙酯。实施例4:用硼酸新戊二醇甲基丙烯酸2_羟乙酯、异丙基异硬脂酰二丙烯酰 钛酸酯、二 (油酸二縮二乙醇酯基)铝酸异丙酯处理萝5基磷灰石。.将10g纳米级羟基磷灰石在0. 2g硼酸新戊二醇甲基丙烯酸2—羟乙酯、0. lg 异丙基异硬脂酰二丙烯酰钛酸酯及0. lg 二 (油酸二縮二乙醇酯基)铝酸异丙酯的 10ml 20%乙醇溶液中48小时回流，用傅立叶变换红外光谱检测处理过的羟基磷灰 石表面，傅立叶变换红外光谱与图1类似，在3000cm—'波te右出现了碳氢的伸縮振动峰，通过傅立叶变换红外光谱证实在羟基磷灰石表面已引入可自由基反应的含乙烯双键的硼酸新戊二醇甲基丙烯酸2—羟乙酯有机物。实施例5:用异丙基异硬脂酰二丙烯Sfel太酸酯处理，5基磷灰石。 将10g纳米级羟基磷灰石在0. lg的异丙基异硬脂酰二丙烯EI太酸酯的10ml 20% 乙醇溶液中48小时回流，用傅立叶变换红外光谱检测处理过的羟基磷灰石表面， 傅立叶变换红外光谱与图1类似，在3000cnT"波縱右出现了戯的伸縮振动峰， 通过傅立叶变换红外光谱证实在羟基磷灰石表面已弓(入可自由基反应的含乙烯双 键的异丙基异硬脂酰二丙烯酰钛酸酯。实施例6:选用偶氮二异丁腈作为引发剂，二氧六环作为反应溶剂制备聚乳酸/ 羟基磷灰石复合骨组织修复材料的相容剂。选用偶氮二异丁腈lmg作为引发剂，10ml 二氧六环作为反应溶剂，加入0.4g 含端乙烯基的聚乳酸大分子单体和0. 599g经睡烷偶联剂处理过的羟基磷灰石，通 氮气50'C保护反应12小时，将反应产物过滤抽提，抽提剩余物用傅立叶变换红夕卜 光谱检测，傅立叶变换红外光谱如图2所示，1637cm—'波数附近聚乳酸大分子单体 上所含碳碳双键的伸縮振动峰消失，经傅立叶变换红夕卜光谱证实双键已参与反应， 说明含端乙烯基的聚乳酸大分子单体已接枝到经硅烷偶联剂处理过的羟基磷灰石 上。实施例7:选用过硫酸铵作为引发剂，四氢呋喃、二甲基甲醜按、二氧六环作 为反应溶剂，制备聚乳酸/羟基磷灰石复^t组织修复材料的相容剂。选用过硫酸铵6呢作为引发剂，0. 8ml四氢呋喃、5ml 二甲基甲酰胺、4ml 二氧 六环作为反应溶剂，加入0. 98g含端乙烯基的聚乳酸大分子单体和0. 014g经硅烷 偶联剂处理过的羟基磷灰石，通氮气6(TC保护反应24小时，将反应产物过滤抽提， 抽提剩余物用傅立叶变换红外光谱检测，傅立叶变换红外光谱与图2类似，1637cm—1 波数附近聚乳酸大分子单体上所含碳碳双键的伸缩振动峰消失，经傅立叶变换红外 光谱证实双键已参与反应，说明含端乙烯基的聚乳酸大分子单体已接枝到经硅烷偶联剂处理过的羟基磷灰石上。实施例8:选用过氧化氢作为引发剂，二甲基甲酰胺作为反应溶剂制备聚乳^/ 羟基磷灰石复合骨组织修复材料的相容剂。选用过氧化氢5mg作为弓l发剂，50ml 二甲基甲MI刻乍为反应溶剂，加入0. 5 g 含端乙烯基的聚乳酸大分子单体和0. 495g经硅烷偶联剂处理过的羟基磷灰石，通 氮气7(TC保护反应36小时，将反应产物过滤抽提，抽提剩余物用傅立叶变换红外 光谱检测，傅立叶变换红外光谱与图2类似，1637cm，数附近聚乳酸大分子单体 上所含碳碳双键的伸縮振动峰消失，经傅立叶变换红外光谱证实双键已参与反应， 说明含端乙烯基的聚乳酸大分子单体已接枝到经硅垸偶联剂处理过的羟基磷灰石 上。实施例9:选用过氧化二苯甲酰作为引发剂，二甲基甲酰胺、二氧六环作为反 应溶剂制备聚乳M/羟基磷灰石复合骨组织修复材料的相容剂。选用过氧化氢5mg作为引发剂，5ml二甲基甲酰胺、5ml 二氧六环作为反应溶 剂，加入0. 5 g含端乙烯基的聚乳酸大分子单体和0. 495g经硅烷偶联剂处理过的 羟基磷灰石，通氮气7(TC保护反应24小时，将反应产物过滤抽提，抽麟lj余物用 傅立叶变换红外光谱检测，傅立叶变换红外光谱与图2类似，1637cm—i波数附近聚 乳酸大分子单体上所含碳碳双键的伸縮振动峰消失，经傅立叶变换红外光谱证实双 键己参与反应，说明含端乙烯基的聚乳酸大分子单体己接枝到经硅烷偶联剂处理过 的羟基磷灰石上。实施例10:制备聚乳酸/羟基磷灰石复合骨组织修复材料的相容剂的一种反应 綠选用双氧水水溶液10ml作为弓1发剂，将0. 4g含端乙烯基的聚乳酸大^F单体 和0. 6g经硅烷偶联剂处理过的羟基磷灰石经紫外光交联反应42min，反应物由原先 的液体变为白色固体，将反应产物过滤抽提，抽提剩余物用傅立叶变换红外光谱检测，其光谱如图3所示，1637cm—工波数附近聚乳酸大分子单体上所含碳碳双键的伸 縮振动峰消失，经傅立叶变换红外光谱证实双键已参与反应，说明含端乙烯基的聚 享L酸大分子单体已接枝到经硅烷偶联剂处理过的羟基磷灰石上。
实施例11:审U备聚乳,羟基磷灰石复賴组织修复材料的相容齐啲一种反应 餅c
选用双氧水水溶液10ml作为引发剂，将9. 8g含端乙烯基的聚乳酸大分子单体 和0. 2g经硅烷偶联剂处理过的羟基磷灰石经紫外光交联反应7min，将反应产物过 滤抽提，抽，lj余物用傅立叶变换红外光谱检测，其光谱与图3类i以，1637cm"波 数附近聚乳酸大分子单体上所含碳碳双键的伸縮振动峰消失，经傅立叶变换红外光 谱证实双键已参与反应，说明含端乙烯基的聚乳酸大分子单体己接枝到经硅烷偶联 剂处理过的羟基磷灰石上。
实施例12:制备聚乳酸/羟基磷灰石复賴组织修复材料的相容齐啲一种反应 餅。
选用双氧水水溶液10ml作为引发剂，将0. 9g含端乙烯基的聚乳酸大分子单体 和0. lg经^^烷偶联剂处理过的羟基磷灰石经紫外光交联反应60min，将反应产物过 滤抽提，抽麟l除物用傅立叶变换红外光谱检测，其光谱与图3类似，1637cn^波 数附近聚乳酸大分子单体上所含碳碳双键的伸縮振动峰消失，经傅立叶变换红外光 谱证实双键已参与反应，说明含端乙烯基的聚乳酸大分子单体已接枝到经硅烷偶联 剂处理过的羟基磷灰石上。
权利要求
1、一种聚乳酸/羟基磷灰石复合骨组织修复材料相容剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤(1)用偶联剂为表面改性剂，使羟基磷灰石在含偶联剂的乙醇溶液中12～48小时回流得到处理过的羟基磷灰石；其中，偶联剂与羟基磷灰石的质量比为1～10∶100，乙醇与乙醇溶液的体积比为1～8∶10，乙醇溶液与偶联剂的体积质量比为100ml∶1～10g；(2)将含端乙烯基的聚乳酸大分子单体和步骤(1)中得到的处理过的羟基磷灰石溶于含引发剂的有机溶剂中，通氮气保护，50～70℃反应12-36小时，其中，含端乙烯基的聚乳酸大分子单体、羟基磷灰石和引发剂的质量比为40～98∶1.4～59.9∶0.1～0.6；有机溶剂与聚乳酸大分子单体的体积质量比为100ml∶1～10g；引发剂为在40～95℃条件下，具有105～150kJ/mol离解能并能产生自由基导致烯烃单体聚合的物质；或者以双氧水水溶液为引发剂，将含端乙烯基的聚乳酸大分子单体和步骤(1)中得到的处理过的羟基磷灰石用紫外光交联，其中，含端乙烯基的聚乳酸大分子单体、羟基磷灰石的质量比为40～98∶2～60，交联时间为7～60min；(3)将步骤(2)中的反应产物经萃取干燥后，用索式提取器抽提，将未接枝的聚乳酸大分子单体纯化分离，抽提剩余物经干燥后即得用于聚乳酸/羟基磷灰石复合骨组织修复材料的相容剂。
2、 根据权利要求1所述的相容剂的制备方法，其特征在于所述偶联剂为 至少含有一个碳碳不饱和双键的硅烷型、铝酸酯型、硼酸酯型、钛酸酯型偶联 剂中的一种或多种。
3、 根据权利要求2所述的相容剂的制备方法，其特征在于所述硅烷型偶 联剂为乙烯基三甲氧基硅烷、乙烯基三乙氧基硅烷、y—甲基丙烯酰氧基丙基 三甲氧基硅烷或Y—甲基丙烯酰氧基丙基三乙氧基硅垸。
4、 根据权利要求1所述的相容剂的制备方法，其特征在于所述羟基磷灰 石是微米级或纳米级。
5、 根据权利要求1所述的相容剂的制备方法，其特征在于所述引发剂为 过硫酸钾、过硫酸铵、偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈、过氧化二苯甲酰或过氧 化氢。
6、 根据权利要求1所述的相容剂的制备方法，其特征在于所述有机溶剂 为二氧六环、四氢呋喃、二甲基甲酰胺中的一种或多种。
全文摘要
本发明涉及一种用于聚乳酸/羟基磷灰石复合骨组织修复材料相容剂的制备方法，用偶联剂为表面改性剂，使羟基磷灰石在含偶联剂的乙醇溶液中12～48小时回流得到处理过的羟基磷灰石；将含端乙烯基的聚乳酸大分子单体和处理过的羟基磷灰石溶于含引发剂的有机溶剂中，通氮气保护，反应产物经萃取干燥后抽提，将未接枝的聚乳酸大分子单体纯化分离，抽提剩余物经干燥后即得本发明的相容剂。该相容剂应用面宽、成本低、方法简便，合成条件温和、实用性强，易于工业化生产，可提高聚乳酸/羟基磷灰石复合骨修复材料中有机/无机相的界面相互作用，提高骨修复材料的机械力学性能。
文档编号A61L27/18GK101130110SQ20071003022
公开日2008年2月27日 申请日期2007年9月13日 优先权日2007年9月13日
发明者周长忍, 张秀菊, 林志丹 申请人:暨南大学