专利名称：1－(3－吲哚基)－6,7－亚甲二氧基－1,2,3,4－四氢异喹啉衍生物、制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属药物合成领域，涉及1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物。具体涉及一种2位有各种烃基或酰基取代的1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物，及其制备方法和在医学上的应用。
背景技术：
随着抗生素在全球的普及和滥用，无论革兰氏阳性菌或阴性菌均已出现耐药趋向，革兰氏阳性细菌的耐药问题更为严重。一些非致病菌成为条件致病菌，如变形杆菌、绿脓杆菌等；而病毒与深部真菌等感染仍然缺乏良好的防治药物。而且随着抗肿瘤药、免疫抑制剂等的广泛应用，器官移植的大量开展以及艾滋病的流行，急性侵袭性真菌感染(IFI)的发病率呈现逐渐升高的趋势。上述情况的出现，迫切要求不断地提供新型抗菌药物，并对已有的抗菌药物发展策略提出了挑战。众多制药公司都在积极寻找能对付耐药菌的新型药物。继续寻找抗真菌药物的先导化合物，对于开发广谱、高效、低毒的抗真菌药物具有实际意义。
据不完全统计，全世界每年约有2000万的恶性肿瘤新发病例；我国每年的新发病例约为160-200万，死亡130万。由于肿瘤早期具有转移的能力，临床诊断原发肿瘤中约50％的患者已产生远位转移，肿瘤细胞增长快、易变异，从而产生多药耐药，导致化疗失败，据有关统计，其中90％以上与肿瘤细胞的多药耐药相关，目前临床上应用的抗肿瘤药物远不能满足治疗的要求。
1-(3-吲哚基)-β-咔啉(Eudistomin U)已被证实具有良好的抗肿瘤活性。许多天然的四氢异喹啉衍生物具有广泛的生物活性，例如抗真菌和抗肿瘤活性等。
发明内容
本发明的目的是提供具有良好的抗真菌和抗肿瘤活性的新型四氢异喹啉类化合物，具体涉及一种2位有各种烃基或酰基取代的1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物及其类似物。
本发明的另一目的是提供上述2位有各种烃基或酰基取代的1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物的制备方法。
本发明的新型1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物具有下述通式(I)的结构 其中 (n＝0，1，2；R’＝NO2，Cl，OCH3；X＝CH2或N；Y＝CH2或N；Z＝CH2或N；)；或R＝丙酰基，肉桂酰基，3-吲哚甲酰基，甲烷磺酰基，对甲苯磺酰基，苄基，5-(2-甲酰基呋喃基)亚甲基，乙氧羰基亚甲基，乙氧羰基正丙基)；或R＝(CH2)mCH3(m＝1～11)。
本发明的新型1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物通过下述方法制备采用胡椒醛和硝基甲烷为原料，经过缩合、还原、成盐反应得到2-(1，2-亚甲二氧基-4-苯基)-乙胺盐酸盐，吲哚经酰化、氧化得到吲哚-3-甲酸，2-(1，2-亚甲二氧基-4-苯基)-乙胺与吲哚-3-甲酸经酰化、环合、还原得1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉，与各种酰氯酰化后或与各种卤代物烃化后得到相应的化合物。其中，采用胡椒醛和硝基甲烷为原料，经过缩合、还原、成盐反应得到2-(1，2-亚甲二氧基-4-苯基)-乙胺盐酸盐，吲哚经酰化、氧化得到吲哚-3-甲酸，2-(1，2-亚甲二氧基-4-苯基)-乙胺与吲哚-3-甲酸经酰化、环合、还原得1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉，与各种酰氯酰化后得到相应的化合物1-15；与各种卤代物烃化后得到相应的化合物16-25。
本发明所述的新型化合物初步药效学研究，通过体外抗稻瘟霉菌实验和体外抗肿瘤实验，显示了良好的活性，可进一步研制开发为新型抗真菌药物和抗肿瘤药物。
本发明的优选化合物具有下述化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25的结构
本发明化合物1的制备过程如下 所述化合物1的制备工艺包括胡椒醛和硝基甲烷经过缩合、还原、成盐反应得到2-(1，2-亚甲二氧基-4-苯基)-乙胺盐酸盐，吲哚经酰化、氧化得到吲哚-3-甲酸，2-(1，2-亚甲二氧基-4-苯基)-乙胺与吲哚-3-甲酸经酰化、环合、还原得1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉，与苯甲酰氯酰化后得到1-(3-吲哚基)-2-苯甲酰基-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(化合物1)。
本发明化合物2的制备过程如下 化合物2的制备工艺包括1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉，与邻氯苯甲酰氯酰化后得到1-(3-吲哚基)-2-邻氯苯甲酰基-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(化合物2)。
本发明化合物3的制备过程如下 化合物3制备工艺包括1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉，与对氯苯甲酰氯酰化后得到1-(3-吲哚基)-2-对氯苯甲酰基-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(化合物3)。
本发明化合物4的制备过程如下 化合物4的制备工艺包括1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉，与对硝基苯甲酰氯酰化后得到1-(3-吲哚基)-2-对硝基苯甲酰基-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(化合物4)。
本发明化合物5的制备过程如下
化合物5制备工艺包括1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉，与对甲氧基苯甲酰氯酰化后得到1-(3-吲哚基)-2-对甲氧基苯甲酰基-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(化合物5)。
本发明化合物6的制备过程如下 化合物6制备工艺包括1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉，与3-吲哚苯甲酰氯酰化后得到1-(3-吲哚基)-2-(3-吲哚)甲酰基-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(化合物6)。
本发明化合物7的制备过程如下 化合物7制备工艺包括1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉，与3-吡啶甲酰氯酰化后得到1-(3-吲哚基)-2-(3-吡啶)甲酰基-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(化合物7)。
本发明化合物8的制备过程如下 化合物8制备工艺包括1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉，与4-吡啶甲酰氯酰化后得到1-(3-吲哚基)-2-(4-吡啶)甲酰基-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(化合物8)。
本发明化合物9的制备过程如下
化合物9的制备工艺包括1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉，与2-吡啶甲酰氯酰化后得到1-(3-吲哚基)-2-(2-吡啶)甲酰基-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(化合物9)。
本发明化合物10的制备过程如下 化合物10的制备工艺包括1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉，与丙酰氯酰化后得到1-(3-吲哚基)-2-丙酰基-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(化合物10)。
本发明化合物11的制备过程如下 化合物11制备工艺包括1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉，与苯乙酰氯酰化后得到1-(3-吲哚基)-2-苯乙酰基-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(化合物11)。
本发明化合物12的制备过程如下 化合物12的制备工艺包括1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉，与苯丙酰氯酰化后得到1-(3-吲哚基)-2-苯丙酰基-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(化合物12)。
本发明化合物13的制备过程如下 化合物13制备工艺包括1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉，与肉桂酰氯酰化后得到1-(3-吲哚基)-2-肉桂酰基-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(化合物13)。
本发明化合物14的制备过程如下 化合物14制备工艺包括1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉，与甲烷磺酰氯酰化后得到1-(3-吲哚基)-2-甲烷磺酰基-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(化合物14)。
本发明化合物15的制备过程如下 化合物15制备工艺包括1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉，与对甲苯磺酰氯酰化后得到1-(3-吲哚基)-2-对甲苯磺酰基-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(化合物15)。
本发明化合物16的制备过程如下 化合物16制备工艺包括1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉，与溴乙烷烃化后得到1-(3-吲哚基)-2-乙基-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(化合物16)。
本发明化合物17的制备过程如下 化合物17的制备工艺包括1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉，与1-碘代正丙烷烃化后得到1-(3-吲哚基)-2-正丙基-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(化合物17)。
本发明化合物18的制备过程如下 化合物18的制备工艺包括1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉，与1-碘代正丁烷烃化后得到1-(3-吲哚基)-2-正丁基-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(化合物18)。
本发明化合物19的制备过程如下 化合物19制备工艺包括1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉，与1-溴代正庚烷烃化后得到1-(3-吲哚基)-2-正庚基-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(化合物19)。
本发明化合物20的制备过程如下 化合物20的制备工艺包括1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉，与1-溴代正辛烷烃化后得到1-(3-吲哚基)-2-正辛基-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(化合物20)。
本发明化合物21的制备过程如下 化合物21的制备工艺包括1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉，与1-溴代正十二烷烃化后得到1-(3-吲哚基)-2-正十二烷基-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(化合物21)。
本发明化合物22的制备过程如下 化合物22制备工艺包括1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉，与氯苄烃化后得到1-(3-吲哚基)-2-苄基-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(化合物22)。
本发明化合物23的制备过程如下 化合物23制备工艺包括1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉，与5-氯甲基呋喃-2-甲醛烃化后得到1-(3-吲哚基)-2-(5-(2-甲酰基)呋喃)亚甲基-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(化合物23)。
本发明化合物24的制备过程如下 化合物24制备工艺包括1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉，与溴乙酸乙酯烃化后得到1-(3-吲哚基)-2-乙氧羰基亚甲基-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(化合物24)。
本发明化合物25的制备过程如下 化合物25的制备工艺包括1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉，与4-溴丁酸乙酯烃化后得到1-(3-吲哚基)-2-乙氧羰基丙基-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(化合物25)。
本发明所涉及的2位有烃基、酰基取代的1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物通过初步药效学研究(稻瘟霉菌活性测试和体外抗肿瘤细胞测试)，结果显示所述化合物具有较好的抗稻瘟霉菌和抗肿瘤细胞活性，可以进一步研制开发新型抗真菌和抗肿瘤药物。
具体实施例方式实施例1合成化合物1，1-(3-吲哚基)-2-苯甲酰基-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉1)1，2-亚甲二氧基-4-(2-硝基-乙烯基)-苯的制备将17.5g胡椒醛(0.117mol)和7.63g(0.096mol)醋酸铵投入80ml冰醋酸中，加入51.8ml(0.924mol)硝基甲烷，在氮气流保护下加热回流2小时，冷却后置冰箱中静置4小时，抽滤，滤饼用少量冷乙醇洗涤，抽干溶剂后，置红外灯下干燥。得18g淡黄色针状固体，收率80.0％。熔点161-163℃。
2)2-(1，2-亚甲二氧基-4-苯基)-乙胺盐酸盐的制备将4.8g HgCl2溶于96ml水中，加入2.4ml浓盐酸，快速搅拌下加入60g锌粉，搅拌20分钟。抽滤，得锌-汞齐备用。将12g(0.062mol)1，2-亚甲二氧基-4-(2-硝基-乙烯基)-苯投入60ml乙醇和240ml水的混合溶剂中，加入新鲜制备的锌-汞齐，在氮气流保护，冰水浴冷却搅拌下，缓慢滴加100ml浓盐酸，滴加完后，反应液升温至35-40℃，保温半小时，再缓慢滴加240ml浓盐酸，升温至50-55℃，搅拌4小时，停止反应，抽滤。滤液在机械搅拌下，分批投入400g碳酸钠，得一糊状物，强力搅拌下，用氯仿提取(100ml×8)，滤液经过滤后，蒸干滤液，得12.3g褐色液体。将所得液体溶于40ml乙酸乙酯中，冰水浴冷却搅拌下，滴加25ml氯化氢乙醇溶液(2.8mmol/ml)，析出沉淀，置冰箱中静置4小时，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，真空干燥，得10.3g灰色固体，用270ml无水乙醇重结晶，得8.3g灰白色针状晶体，收率66.3％。熔点206-210℃。
3)吲哚-3-甲醛的制备将56ml DMF投入500ml三颈烧瓶中，在冰盐浴中搅拌，保持温度不超过0℃，滴加17.4ml(0.186mol)氧氯化磷。然后再缓慢滴加含20g(0.171mol)吲哚的20ml DMF溶液，在1小时内滴完。滴加完毕后，保持反应液温度35℃反应1.5小时。在冰水浴冷却下，加入80ml冰水，再缓慢加入含80g氢氧化钠的200ml水溶液(先缓慢加入1/3量，剩余的一次性加入)，加热回流15分钟，冷却后置冰箱中静置4小时。抽滤，滤饼用大量水洗，抽干后，置红外灯下干燥。得23.0g淡黄色粉末，收率92.8％。熔点195-196℃。
4)吲哚-3-甲酸的制备将10.5g(0.072mol)吲哚-3-甲醛溶于450ml无水乙醇中，加入75ml 0.25N氢氧化钾溶液，剧烈搅拌下，加入850ml、温度为60℃的含12g高锰酸钾(0.076mol)水溶液，反应7分钟。趁热抽滤，蒸去乙醇，放冷，抽滤回收2.3g吲哚-3-甲醛。滤液用乙醚提取(80ml×2)，水相用4N盐酸调节pH值为1，析出淡黄色固体，抽滤，滤饼用水洗，抽干，置红外灯下干燥，得6.3g黄色固体，收率69.2％(扣除回收的原料)。熔点231-233℃。
5)N-(2-(1，2-亚甲二氧基-4-苯基)乙基)吲哚-3-甲酰胺的制备将6.2g(0.0385mol)吲哚-3-甲酸投入250ml茄型瓶中，加入60ml氯化亚砜，室温搅拌15小时，减压蒸去多余的氯化亚砜，加入无水乙醚后再蒸干(30ml×3)，得一红色固体，备用。将7.8g(0.0385mol)2-(1，2-亚甲二氧基-4-苯基)-乙胺盐酸盐投入100ml干燥的二氯甲烷中，加入11.8ml三乙胺，搅拌过夜。将上述新鲜制备的吲哚-3-甲酰氯溶于30ml无水乙醚中，在冰水浴冷却搅拌下，滴加到反应液中，反应2小时，TLC显示原料反应完全。蒸干溶剂。加入120ml氯仿和30ml水溶解残余物，分液，有机相依次用1N盐酸(30ml×2)，水(20ml×1)，20％碳酸钠(30ml×2)，水(20ml×1)，饱和氯化钠水溶液(20ml×1)洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥过夜，过滤，蒸干滤液，得10.5g褐色液体。用30ml甲苯重结晶，得到7.4g黄色固体。收率62.4％。熔点163-165℃。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.75(t，2H，CH2，J＝7.1Hz)，3.43(q，2H，CH2N，J＝6.5Hz)，5.95(s，2H，OCH2O)，6.69(d，1H，Phenyl-C6-H，J＝7.9Hz)，6.81(d，1H，Phenyl-C5-H，J＝7.9Hz)，6.82(s，1H，Phenyl-C3-H)，7.08(t，1H，Indole-C6’-H，J＝7.1Hz)，7.12(t，1H，Indole-C5’-H，J＝7.0Hz)，7.41(d，1H，Indole-C7’-H，J＝7.7Hz)，7.94(t，1H，CH2NH，J＝5.7Hz)，7.98(d，1H，Indole-C2’-H，J＝2.9Hz)，8.12(d，1H，Indole-C4’-H，J＝7.6Hz)，11.51(br-s，1H，Indole-NH).
6)1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-3，4-二氢异喹啉的制备将160mg(0.52mmol)N-(2-(1，2-亚甲二氧基-4-苯基)乙基)吲哚-3-甲酰胺投入15ml甲苯中，在氮气流保护下，加热搅拌使原料溶解。然后滴加含0.24ml(2.6mmol)氧氯化磷的10ml甲苯液，滴加完后，回流2小时，TLC跟踪原料反应完全。蒸干溶剂，加入20ml氯仿和10ml水，用浓氨水调节pH＝9，分层，水相再用氯仿提取(10ml×2)，合并氯仿层，用水(15ml×1)，饱和氯化钠水溶液(15ml×1)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干滤液。经硅胶柱层析纯化，洗脱剂依次为氯仿∶甲醇＝20∶1和氯仿∶甲醇∶三乙胺＝15∶1∶0.025，得到产品，加丙酮搅拌后过滤，真空干燥，得到100mg黄绿色固体。收率66.2％.1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.04(t，2H，Isoquinoline-C4-H，J＝7.3Hz)，3.78(t，2H，Isoquinoline-C3-H，J＝7.3Hz)，6.22(s，2H，OCH2O)，7.24(s，1H，Isoquinoline-C8-H)，7.25(t，1H，Indole-C6’-H，J＝7.3Hz)，7.27(s，1H，Isoquinoline-C5-H)，7.32(t，1H，Indole-C5’-H，J＝7.3 Hz)，7.63(d，1H，Indole-C7’-H，J＝8.3 Hz)，7.73(d，1H，Indole-C4’-H，J＝7.8 Hz)，8.24(d，1H，Indole-C2’-H，J＝2.9 Hz)，11.94(br-s，1H，Indole-NH)，12.94(br-s，1H，HCl).
7)1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备将6.6g(0.023mol)1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-3，4-二氢异喹啉投入120ml甲醇中，冰水浴冷却下，分批投入1.84g(0.034mol)KBH4，室温反应半小时，TLC跟踪原料反应完全。减压蒸去溶剂，加入30ml水，用氯仿提取(60ml×3)，合并氯仿层，依次用水(20ml×1)，饱和氯化钠水溶液(20ml×1)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干滤液。残余物经硅胶柱分离纯化，洗脱剂为氯仿∶甲醇∶三乙胺＝15∶1∶0.025，得3.05g亮黄色固体，收率45.9％。熔点176-178℃。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.60-2.70(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，2.78-2.80(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，2.80-2.90(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，3.04-3.12(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，5.18(s，1H，Isoquinoline-C1-H)，5.84(d，2H，OCH2O，J＝5.9 Hz)，6.25(s，1H，Isoquinoline-C8-H)，6.67(s，1H，Isoquinoline-C5-H)，6.86(t，1H，Indole-C6’-H，J＝7.8Hz)，7.02(t，1H，Indole-C5’-H，J＝7.8 Hz)，7.10(d，1H，Indole-C2’-H，J＝2.3 Hz)，7.32(d，1H，Indole-C7’-H，J＝7.2Hz)，7.35(d，1H，Indole-C4’-H，J＝7.8 Hz)，10.89(br-s，1H，Indole-NH).
8)1-(3-吲哚基)-2-苯甲酰基-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备将140mg(0.479mmol)1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉投入10ml干燥的二氯甲烷中，加入66μl(0.479mmol)三乙胺，搅拌后成一澄清溶液，然后滴加55μl苯甲酰氯，室温反应半小时，TLC跟踪原料反应完全。停止反应，加入20ml二氯甲烷，依次用1N盐酸(20ml×2)，水(10ml×1)，饱和氯化钠水溶液(10ml×1)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干滤液。用3ml乙酸乙酯重结晶，得100mg淡黄色固体，收率52.6％。熔点110-114℃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.60-2.70(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，2.85-3.00(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，3.35-3.45(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，3.57-3.65(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，5.94(d，2H，OCH2O，J＝5.8 Hz)，6.64(s，1H，Isoquinoline-C8-H)，6.68(s，1H，Isoquinoline-C5-H)，6.79(s，1H，Isoquinoline-C1-H)，7.12(t，1H，Indole-C6’-H，J＝7.4 Hz)，7.16-7.25(m，2H，Indole-C5’-H+Indole-C2’-H)，7.30-7.48(m，6H，Indole-C7’-H+Phenyl-H)，7.82(d，1H，Indole-C4’-H，J＝7.8Hz)，8.20(br-s，1H，Indole-NH).MS(ESI)m/z(M-1)395.1.
实施例2合成化合物2，1-(3-吲哚基)-2-邻氯苯甲酰基-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉与邻氯苯甲酰氯反应，合成过程同1。收率36.2％。熔点150-154℃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.60(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，3.00(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，3.35(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，3.40(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，5.94(d，2H，OCH2O，J＝5.8 Hz)，6.62(s，1H，Isoquinoline-C8-H)，6.67(s，1H，Isoquinoline-C5-H)，6.80(d，1H，Isoquinoline-C1-H，J＝6.4Hz)，7.02-7.42(m，8H，Ar-H)，7.84(t，1H，Indole-C4’-H，J＝7.8 Hz)，8.22(d，1H，Indole-NH，J＝8.3Hz).MS(ESI)m/z(M-1)429.1.
实施例3合成化合物3，1-(3-吲哚基)-2-对氯苯甲酰基-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉与对氯苯甲酰氯反应，合成过程同1。收率45.0％。熔点220-222℃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.65(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，2.90(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，3.43(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，3.54(m，1 H，Isoquinoline-C3-H)，5.94(d，2H，OCH2O，J＝5.8 Hz)，6.64(s，1H，Isoquinoline-C8-H)，6.66(s，1H，Isoquinoline-C5-H)，6.78(s，1H，Isoquinoline-C1-H)，7.08-7.46(m，8H，Ar-H)，7.78(d，1H，Indole-C4’-H，J＝7.7 Hz)，8.37(br-s，1H，Indole-NH).MS(ESI)m/z(M+1)431.1.
实施例4合成化合物4，1-(3-吲哚基)-2-对硝基苯甲酰基-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉与对硝基苯甲酰氯反应，合成过程同1。收率71.8％。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.65(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，2.90(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，3.39-3.50(m，2H，Isoquinoline-C3-H)，5.95(d，2H，OCH2O，J＝5.5 Hz)，6.65(s，1H，Isoquinoline-C8-H)，6.67(s，1H，Isoquinoline-C5-H)，6.81(s，1H，Isoquinoline-C1-H)，7.13(t，1H，Indole-C6’-H，J＝7.7 Hz)，7.21(s，1H，Indole-C2’-H)，7.24(t，1H，Indole-C5’-H，J＝7.8 Hz)，7.38(d，1H，Indole-C7’-H，J＝7.8Hz)，7.52(d，2H，Phenyl-H，J＝8.3 Hz)，7.80(d，1H，Indole-C4’-H，J＝7.8 Hz)，8.24(m，3H，Phenyl-H+Indole-NH).MS(ESI)m/z(M-1)440.1.
实施例5合成化合物5，1-(3-吲哚基)-2-对甲氧基苯甲酰基-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉
1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉与对甲氧基苯甲酰氯反应，合成过程同1。收率45.7％。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.44(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，2.92(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，3.42(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，3.70(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，3.82(s，3H，CH3O)，5.94(d，2H，OCH2O，J＝6.3 Hz)，6.64(s，1H，Isoquinoline-C8-H)，6.67(s，1H，Isoquinoline-C5-H)，6.80(s，1H，Isoquinoline-C1-H)，6.89(d，2H，Phenyl-H，J＝8.2 Hz)，7.09(t，1H，Indole-C6’-H，J＝7.0 Hz)，7.20(s，1H，Indole-C2’-H)，7.22(t，1H，Indole-C5’-H，J＝7.8 Hz)，7.36(m，3H，Phenyl-H+Indole-C7’-H)，7.77(m，1H，Indole-C4’-H)，8.19(s，1H，Indole-NH).MS(ESI)m/z(M+1)427.1.
实施例6合成化合物6，1-(3-吲哚基)-2-(3-吲哚基)甲酰基-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉与3-吲哚甲酰氯反应，合成过程同1。收率22.4％。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.50(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，2.77(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，3.36(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，3.92(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，5.89(d，2H，OCH2O，J＝8.6 Hz)，6.50-6.68(m，3H，Ar-H)，6.84(s，1H，Isoquinoline-C1-H)，6.94-7.26(m，7H，Ar-H)，7.49(s，1H，Ar-H)，7.20(s，1H，Indole-C2’-H)，7.77(m，1H，Indole-C4’-H)，8.67(br-s，1H，Indole-NH)，9.70(br-s，1H，Indole-NH).MS(ESI)m/z(M-1)434.1.
实施例7合成化合物7，1-(3-吲哚基)-2-(3-吡啶基)甲酰基-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉与3-吡啶甲酰氯反应，合成过程同1。收率49.0％。熔点202-205℃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.63-2.74(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，2.95(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，3.52(m，2H，Isoquinoline-C3-H)，5.94(d，2H，OCH2O，J＝7.0 Hz)，6.65(m，2H，Isoquinoline-C8-H+Isoquinoline-C5-H)，6.82(s，1H，Isoquinoline-C1-H)，7.09(t，1H，Indole-C6’-H，J1＝7.8 Hz，J2＝6.3 Hz)，7.16-7.25(m，2H，Indole-C2’-H+Indole-C5’-H)，7.34-7.44(m，2H，Ar-H+Indole-C7’-H)，7.78(m，2H，Indole-C4’-H+ArH)，8.32(br-s，1H，Indole-NH)，8.66(m，2H，Ar-H).MS(ESI)m/z(M+1)398.1.
实施例8合成化合物8，1-(3-吲哚基)-2-(4-吡啶基)甲酰基-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉与4-吡啶甲酰氯反应，合成过程同1。收率29.4％。熔点143-146℃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.63-2.74(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，2.86-2.95(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，3.42-3.50(m，2H，Isoquinoline-C3-H)，5.94(d，2H，OCH2O，J＝6.3 Hz)，6.64(s，1H，Isoquinoline-C8-H)，6.66(s，1H，Isoquinoline-C5-H)，6.80(s，1H，Isoquinoline-C1-H)，7.13(t，1H，Indole-C6’-H，J＝7.8Hz)，7.18(s，1H，Indole-C2’-H)，7.23(t，1H，Indole-C5’-H，J＝7.8 Hz)，7.27(m，2H，Ar-H)，7.38(d，1H，Indole-C7’-H，J＝7.8 Hz)，7.79(d，1H，Indole-C4’-H，J＝7.8 Hz)，8.27(br-s，1H，Indole-NH)，8.66(m，2H，Ar-H).MS(ESI)m/z(M+1)398.1.
实施例9合成化合物9，1-(3-吲哚基)-2-(2-吡啶基)甲酰基-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉与2-吡啶甲酰氯反应，合成过程同1。收率39.2％。熔点203-205℃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.64(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，3.22(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，3.45(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，3.79(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，5.92(d，2H，OCH2O，J＝7.0Hz)，6.64(m，2H，Isoquinoline-C8-H+Isoquinoline-C5-H)，6.84(s，1H，Isoquinoline-C1-H)，7.10(t，1H，Indole-C6’-H，J1＝7.8 Hz，J2＝7.0 Hz)，7.18(m，2H，Indole-C2’-H+Indole-C5’-H)，7.32(m，2H，Ar-H)，7.60(d，1H，Indole-C7’-H，J＝7.0 Hz)，7.76(t，1H，Ar-H，J1＝7.8 Hz，J2＝7.0 Hz)，7.83(d，1H，Indole-C4’-H，J＝7.8 Hz)，8.33(br-s，1H，Indole-NH)，8.55(d，1H，Ar-H，J＝4.7 Hz).MS(ESI)m/z(M+1)398.1.
实施例10合成化合物10，1-(3-吲哚基)-2-丙酰基-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉与丙酰氯反应，合成过程同1。收率61.5％。熔点116-120℃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.19(t，3H，CH2CH3，J1＝7.8 Hz，J2＝7.0 Hz)，2.39(q，2H，CH2CH3，J1＝7.8 Hz，J2＝7.0 Hz)，2.73(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，2.95(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，3.45(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，3.72(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，5.91(d，2H，OCH2O，J＝8.6 Hz)，6.61(s，1H，Isoquinoline-C8-H)，6.62(s，1H，Isoquinoline-C5-H)，6.76(s，1H，Isoquinoline-C1-H)，7.09(t，1H，Indole-C6’-H，J＝7.8Hz)，7.12(s，1H，Indole-C2’-H)，7.19(t，1H，Indole-C5’-H，J＝7.8 Hz)，7.34(d，1H，Indole-C7’-H，J＝7.8 Hz)，7.73(d，1H，Indole-C4’-H，J＝7.8 Hz)，8.17(m，1H，Indole-NH).MS(ESI)m/z(M-1)347.1.
实施例11合成化合物11，1-(3-吲哚基)-2-苯乙酰基-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉与苯乙酰氯反应，合成过程同1。收率47.6％。熔点88-90℃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.57(m，2H，Isoquinoline-C4-H)，3.42(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，3.73-3.83(m，3H，Isoquinoline-C3-H+COCH2)，5.90(d，2H，OCH2O，J＝6.7 Hz)，6.55(s，1H，Isoquinoline-C8-H)，6.59(s，1H，Isoquinoline-C5-H)，6.72(s，1H，Isoquinoline-C1-H)，7.07(t，1H，Indole-C6’-H，J＝7.4 Hz)，7.22(s，1H，Indole-C2’-H)，7.23-7.25(m，5H，Ar-H)，7.32(d，1H，Indole-C7’-H，J＝7.8 Hz)，7.74(d，1H，Indole-C4’-H，J＝8.2 Hz)，8.29(br-s，1H，Indole-NH).MS(ESI)m/z(M-1)409.1.
实施例12合成化合物12，1-(3-吲哚基)-2-苯丙酰基-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉与苯丙酰氯反应，合成过程同1。收率58.6％。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.62-2.71(m，3H，COCH2CH2+Isoquinoline-C4-H)，2.81(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，3.03(t，2H，COCH2CH2，J＝7.8 Hz)，3.39(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，3.66(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，5.91(d，2H，OCH2O，J＝5.5 Hz)，6.60(s，1H，Isoquinoline-C8-H)，6.61(s，1H，Isoquinoline-C5-H)，6.75(s，1H，Isoquinoline-C1-H)，7.10(t，1H，Indole-C6’-H，J＝7.8 Hz)，7.14(s，1H，Indole-C2’-H)，7.17-7.25(m，6H，Ar-H)，7.35(d，1H，Indole-C7’-H，J＝8.6 Hz)，7.74(d，1H，Indole-C4’-H，J＝7.8 Hz)，8.24(br-s，1H，Indole-NH).MS(ESI)m/z(M-1)423.1.
实施例13合成化合物13，1-(3-吲哚基)-2-肉桂酰基-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉与肉桂酰氯反应，合成过程同1。收率69.2％。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.77(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，3.00(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，3.57(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，3.97(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，5.92(d，2H，OCH2O，J＝8.6 Hz)，6.63(m，2H，Isoquinoline-C8-H+Isoquinoline-C5-H)，6.79(s，1H，Isoquinoline-C1-H)，6.91(d，1H，COCH＝CH，J＝14.9 Hz)，7.09(t，1H，Indole-C6’-H，J＝7.8Hz)，7.19(t，1H，Indole-C5’-H， J＝7.8 Hz)，7.25(s，1H，Indole-C2’-H)，7.32-7.40(m，4H，Ar-H)，7.51(m，2H，Ar-H+Indole-C7’-H)，7.76-7.81(m，2H，COCH＝CH+Indole-C4’-H)，8.35(br-s，1H，Indole-NH).MS(ESI)m/z(M-1)421.1.
实施例14合成化合物14，1-(3-吲哚基)-2-甲磺酰基-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉与甲烷磺酰氯反应，合成过程同1。收率47.4％。熔点193-195℃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.64(s，3H，CH3)，2.71(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，2.99(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，3.22(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，3.64(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，5.95(s，2H，OCH2O)，6.13(s，1H，Isoquinoline-C1-H)，6.63(s，1H，Isoquinoline-C8-H)，6.73(d，1H，Indole-C2’-H，J＝2.3 Hz)，6.78(s，1H，Isoquinoline-C5-H)，6.98(t，1H，Indole-C6’-H，J＝7.0 Hz)，7.07(t，1H，Indole-C5’-H，J＝7.0 Hz)，7.35(d，1H，Indole-C7’-H，J＝7.8 Hz)，7.66(d，1H，Indole-C4’-H，J＝7.8 Hz)，11.06(s，1H，Indole-NH).MS(ESI)m/z(M+1)371.1.
实施例15合成化合物15，1-(3-吲哚基)-2-对甲苯磺酰基-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉与对甲苯磺酰氯反应，合成过程同1。收率52.4％。熔点244-246℃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.27(s，3H，CH3)，2.28-2.45(m，2H，Isoquinoline-C4-H)，3.21(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，3.64(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，5.91(d，2H，OCH2O，J＝5.5 Hz)，6.37(s，1H，Isoquinoline-C1-H)，6.46(s，1H，Isoquinoline-C8-H)，6.57(d，1H，Indole-C2’-H，J＝2.3 Hz)，6.64(s，1H，Isoquinoline-C5-H)，6.99(t，1H，Indole-C6’-H，J1＝7.8 Hz，J2＝7.0 Hz)，7.08(t，1H，Indole-C5’-H，J＝7.0 Hz)，7.15(s，1H，Ar-H)，7.18(s，1H，Ar-H)，7.34(d，1H，Indole-C7’-H，J＝8.6 Hz)，7.57(s，1H，Ar-H)，7.59(s，1H，Ar-H)，7.73(d，1H，Indole-C4’-H，J＝7.8 Hz)，10.98(s，1H，Indole-NH).MS(ESI)m/z(M+1)447.1.
实施例16合成化合物16，1-(3-吲哚基)-2-乙基-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉将120mg(0.41mmol)1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉和5ml DMF投入50ml茄型瓶中，加入31μl(0.41mmol)溴乙烷、57mg碳酸钾和少量碘化钾作催化剂，室温搅拌24小时，TLC跟踪原料反应完全。停止反应，加入30ml乙酸乙酯，依次用水(15ml×2)，饱和氯化钠水溶液(15ml×1)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干滤液。残余物经硅胶柱层析纯化，洗脱剂为氯仿∶甲醇＝30∶1，得30mg粘稠液体，收率22.9％。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.10(t，3H，CH2CH3，J＝7.0 Hz)，2.52(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，2.68(m，2H，Isoquinoline-C4-H+Isoquinoline-C3-H)，2.93(m，2H，NCH2CH3)，3.20(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，4.96(s，1H，Isoquinoline-C1-H)，5.80(d，2H，OCH2O，J＝10.9 Hz)，6.35(s，1H，Isoquinoline-C8-H)，6.60(s，1H，Isoquinoline-C5-H)，6.98(s，1H，Indole-C2’-H)，7.03(t，1H，Indole-C6’-H，J1＝7.8 Hz，J2＝7.0 Hz)，7.14(t，1H，Indole-C5’-H，J＝7.0 Hz)，7.33(d，1H，Indole-C7’-H，J＝7.8 Hz)，7.56(d，1H，Indole-C4’-H，J＝7.8 Hz)，8.51(br-s，1H，Indole-NH).MS(ESI)m/z(M+1)321.1.
实施例17合成化合物17，1-(3-吲哚基)-2-正丙基-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉与1-碘代正丙烷反应，合成过程同16。收率29.2％。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)0.79(t，3H，CH2CH3，J1＝7.8 Hz，J2＝7.0Hz)，1.58(m，2H，CH2CH3)，2.42(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，2.57(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，2.71(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，2.93(m，2H，NCH2)，3.22(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，4.96(s，1H，Isoquinoline-C1-H)，5.81(d，2H，OCH2O，J＝10.9 Hz)，6.36(s，1H，Isoquinoline-C8-H)，6.60(s，1H，Isoquinoline-C5-H)，7.03(m，2H，Indole-C2’-H+Indole-C6’-H)，7.15(t，1H，Indole-C5’-H，J1＝7.8 Hz，J2＝8.6 Hz)，7.35(d，1H，Indole-C7’-H，J＝8.6 Hz)，7.55(d，1H，Indole-C4’-H，J＝7.8 Hz)，8.30(br-s，1H，Indole-NH).MS(ESI)m/z(M+1)335.1.
实施例18合成化合物18，1-(3-吲哚基)-2-正丁基-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉与1-碘代正丁烷反应，合成过程同16。收率27.9％。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)0.80(t，3H，CH2CH3，J1＝7.8 Hz，J2＝7.0Hz)，1.21(m，2H，CH2CH3)，1.56(m，2H，CH2CH2CH3)，2.52(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，2.63(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，2.78(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，2.96(m，2H，NCH2)，3.24(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，5.06(s，1H，Isoquinoline-C1-H)，5.81(d，2H，OCH2O，J＝10.2 Hz)，6.35(s，1H，Isoquinoline-C8-H)，6.61(s，1H，Isoquinoline-C5-H)，7.03(m，2H，Indole-C2’-H+Indole-C6’-H)，7.15(t，1H，Indole-C5’-H，J＝7.8 Hz)，7.35(d，1H，Indole-C7’-H，J＝7.8 Hz)，7.49(d，1H，Indole-C4’-H，J＝7.8 Hz)，8.47(br-s，1H，Indole-NH).MS(ESI)m/z(M+1)349.1.
实施例19合成化合物19，1-(3-吲哚基)-2-正庚基-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉与1-溴代正庚烷反应，合成过程同16。收率37.5％。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)0.85(t，3H，CH2CH3，J1＝7.0 Hz，J2＝6.3Hz)，1.18(m，8H，CH2)，1.53(m，2H，CH2)，2.40(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，2.63(m，2H，Isoquinoline-C4-H+Isoquinoline-C3-H)，2.90(m，2H，NCH2)，3.20(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，4.89(s，1H，Isoquinoline-C1-H)，5.81(d，2H，OCH2O，J＝10.9 Hz)，6.37(s，1H，Isoquinoline-C8-H)，6.61(s，1H，Isoquinoline-C5-H)，6.94(s，1H，Indole-C2’-H)，7.04(t，1H，Indole-C6’-H，J1＝7.8 Hz，J2＝7.0 Hz)，7.15(t，1H，Indole-C5’-H，J＝7.8 Hz)，7.32(d，1H，Indole-C7’-H，J＝8.6 Hz)，7.58(d，1H，Indole-C4’-H，J＝7.8 Hz)，8.20(br-s，1H，Indole-NH).MS(ESI)m/z(M+1)391.2.
实施例20合成化合物20，1-(3-吲哚基)-2-正辛基-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉与1-溴代正辛烷反应，合成过程同16。收率24.1％。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)0.86(t，3H，CH2CH3，J1＝7.0 Hz)，1.17(m，10H，CH2)，1.52(m，2H，CH2)，2.40(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，2.61(m，2H，Isoquinoline-C4-H+Isoquinoline-C3-H)，2.90(m，2H，NCH2)，3.20(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，4.90(s，1H，Isoquinoline-C1-H)，5.81(d，2H，OCH2O，J＝10.1 Hz)，6.37(s，1H，Isoquinoline-C8-H)，6.60(s，1H，Isoquinoline-C5-H)，6.96(s，1H，Indole-C2’-H)，7.03(t，1H，Indole-C6’-H，J1＝7.8 Hz，J2＝8.6 Hz)，7.15(t，1H，Indole-C5’-H，J1＝7.8 Hz，J2＝8.6 Hz)，7.33(d，1H，Indole-C7’-H，J＝8.6 Hz)，7.57(d，1H，Indole-C4’-H，J＝8.6 Hz)，8.18(br-s，1H，Indole-NH).MS(ESI)m/z(M+1)405.2.
实施例21合成化合物21，1-(3-吲哚基)-2-正十二烷基-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉与1-溴代正十二烷反应，合成过程同16。收率26.5％。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)0.89(t，3H，CH2CH3，J1＝7.0 Hz)，1.14-1.28(m，18H，CH2)，1.52(m，2H，CH2)，2.40(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，2.61(m，2H，Isoquinoline-C4-H+Isoquinoline-C3-H)，2.90(m，2H，NCH2)，3.19(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，4.89(s，1H，Isoquinoline-C1-H)，5.81(d，2H，OCH2O，J＝10.9 Hz)，6.37(s，1H，Isoquinoline-C8-H)，6.60(s，1H，Isoquinoline-C5-H)，6.95(s，1H，Indole-C2’-H)，7.03(t，1H，Indole-C6’-H，J1＝7.8 Hz，J2＝7.0 Hz)，7.15(t，1H，Indole-C5’-H，J＝7.0 Hz)，7.33(d，1H，Indole-C7’-H，J＝8.6 Hz)，7.58(d，1H，Indole-C4’-H，J＝7.8 Hz)，8.17(br-s，1H，Indole-NH).MS(ESI)m/z(M+1)461.2.
实施例22合成化合物22，1-(3-吲哚基)-2-苄基-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉与氯苄反应，合成过程同16。收率56.1％。熔点156-159℃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.52(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，2.75(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，2.96(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，3.12(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，3.32(d，1H，CH2，J＝13.3 Hz)，3.92(d，1H，CH2，J＝13.3 Hz)，4.86(s，1H，Isoquinoline-C1-H)，5.81(d，2H，OCH2O，J＝16.0 Hz)，6.40(s，1H，Isoquinoline-C8-H)，6.60(s，1H，Isoquinoline-C5-H)，7.06(m，2H，Indole-C2’-H+Indole-C6’-H)，7.17(t，1H，Indole-C5’-H，J＝7.8 Hz)，7.20-7.31(m，5H，Ar-H)，7.34(d，1H，Indole-C7’-H，J＝8.2 Hz)，7.64(d，1H，Indole-C4’-H，J＝7.8 Hz)，8.03(br-s，1H，Indole-NH).MS(ESI)m/z(M+1)383.1.
实施例23合成化合物23，1-(3-吲哚基)-2-(5-(2-甲酰基)呋喃)亚甲基-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉与5-氯甲基呋喃-2-甲醛反应，合成过程同16。收率43.9％。熔点90-94℃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.76(m，2H，Isoquinoline-C4-H)，3.10(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，3.23(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，3.70(d，1H，CH2，J＝15.7 Hz)，3.84(d，1H，CH2，J＝14.9 Hz)，4.87(s，1H，Isoquinoline-C1-H)，5.79(d，2H，OCH2O，J＝14.1 Hz)，6.33(s，1H，Isoquinoline-C8-H)，6.36(d，1H，Furan-H，J＝3.1 Hz)，6.59(s，1H，Isoquinoline-C5-H)，7.02(t，1H，Indole-C6’-H，J1＝7.8 Hz，J2＝7.0 Hz)，7.14-7.20(m，3H，Indole-C5’-H+Furan-H+Indole-C2’-H)，7.35(d，1H，Indole-C7’-H，J＝7.8 Hz)，7.54(d，1H，Indole-C4’-H，J＝8.6 Hz)，8.13(br-s，1H，Indole-NH)，9.54(s，1H，CHO).MS(ESI)m/z(M+1)401.1.
实施例24合成化合物24，1-(3-吲哚基)-2-乙氧羰基亚甲基-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉与溴乙酸乙酯反应，合成过程同16。收率36.1％。熔点185-188℃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.21(t，3H，CH2CH3，J＝7.1 Hz)，2.82(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，3.05(m，2H，Isoquinoline-C4-H+Isoquinoline-C3-H)，3.20(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，3.36(d，2H，COCH2，J＝3.5 Hz)，4.10(q，2H，OCH2CH3，J＝7.0 Hz)，5.20(s，1H，Isoquinoline-C1-H)，5.80(dd，2H，OCH2O，J1＝12.5 Hz，J2＝1.6 Hz)，6.33(s，1H，Isoquinoline-C8-H)，6.60(s，1H，Isoquinoline-C5-H)，7.02(t，1H，Indole-C6’-H，J＝7.0 Hz)，7.06(d，1H，Indole-C2’-H，J＝2.4 Hz)，7.15(t，1H，Indole-C5’-H，J＝7.0 Hz)，7.33(d，1H，Indole-C7’-H，J＝8.2 Hz)，7.57(d，1H，Indole-C4’-H，J＝7.8 Hz)，8.18(br-s，1H，Indole-NH).MS(ESI)m/z(M+1)379.1.
实施例25合成化合物25，1-(3-吲哚基)-2-乙氧羰基丙基-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉与溴乙酸乙酯反应，合成过程同16。收率47.8％。熔点88-90℃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.18(t，3H，CH2CH3，J＝7.0Hz)，1.81(m，2H，CH2)，2.20(m，2H，CH2)，2.38(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，2.60(m，2H，CH2)，2.81(m，1H，Isoquinoline-C4-H)，2.97(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，3.20(m，1H，Isoquinoline-C3-H)，4.00(m，2H，OCH2CH3)，4.79(s，1H，Isoquinoline-C1-H)，5.80(dd，2H，OCH2O，J1＝12.5 Hz，J2＝1.6 Hz)，6.34(s，1H，Isoquinoline-C8-H)，6.59(s，1H，Isoquinoline-C5-H)，6.98(d，1H，Indole-C2’-H，J＝2.4 Hz)，7.03(t，1H，Indole-C6’-H，J1＝7.8 Hz，J2＝7.0 Hz)，7.15(t，1H，Indole-C5’-H，J＝7.0 Hz)，7.32(d，1H，Indole-C7’-H，J＝7.8Hz)，7.56(d，1H，Indole-C4’-H，J＝7.8 Hz)，8.13(br-s，1H，Indole-NH).MS(ESI)m/z(M+1)407.1.
实施例26稻瘟霉菌活性测试采用宕崎成夫教授等建立的以稻瘟霉(Pyricularia oryzae)分生孢子变形、菌丝生长形态变异或抑制萌发为指标的生物活性检测方法，用于寻找抗真菌的活性成分。具体的活性指标的确定标准分为抑制活性(抑制孢子的萌发，孢子基本保持原有形态)、强活性(孢子不萌发，或萌发，或菌丝生长，但形态都发生严重变化)、变形活性(孢子萌发或菌丝生长，但形态发生中等强度的变化)、弱变形活性(菌丝生长，但生长状态异常)和无活性(菌丝生长正常)。
所涉及的实验试剂及仪器稻瘟霉P-2b菌株，东京大学分子细胞生物学研究所提供。培养基为50％海水马铃薯葡萄糖培养基(1/2 PD)。倒置显微镜为上海光学仪器六厂产品。
将稻瘟霉P-2b菌株接种于斜面培养基(含酵母提取物0.2％，可溶性淀粉1％，琼脂2％)，在27℃培养12～14d，用适量无菌水刮取孢子，过滤除去菌丝，得到孢子悬浮液，然后加入2％酵母提取物，并用无菌水调节使得最终孢子浓度为4×104个/mL，孢子悬浮液中酵母提取物的浓度为0.02％。活性检测利用96孔细胞培养板进行。检测使用灰黄霉素(Griseofulvin)作为阳性对照物，96孔板的每一列测试一个样品，每个样品测试八个浓度，加好样的96孔板在27℃培养16h，然后用倒置显微镜观察孢子生长和菌丝变形的情况，以目标化合物不再抑制稻瘟霉生长作为判断终点，得到最小抑制浓度(MIC)。
实施例27体外抗肿瘤细胞活性测试筛选方法采用四氮唑盐(microculture tetrozolium，MTT)还原法。MTT分析法以代谢还原3-(4，5-dimethylthiazol-2-yl)-2，5-diphenyl tetrazolium bromide(MTT)为基础。活细胞的线粒体中存在与NADP相关的脱氢酶，可将黄色的MTT还原为不溶性的蓝紫色的甲月替(Formazan)，死细胞此酶消失，MTT不被还原。用DMSO溶解Formazan后用酶标仪在570nm波长处检测光密度。
所用实验材料与试剂，其中RPMI1640培养基购自Gibco公司；四氮唑盐(MTT)购自上海源聚生物科技有限公司；酶标仪为Elx 800(Bio-tek InstrumentInc.)。Caco-2结肠癌肿瘤细胞(国家新药筛选中心)。
筛选采用96孔平板作微培养，用MTT方法观察细胞的杀伤或生长抑制。对每个细胞株，每个浓度均为三个复孔。根据受试药物的细胞毒作用具有的亚板块特异性，鉴别具有选择性的抗肿瘤药物。用酶标仪测OD570值。
按下列公式计算被测物对癌细胞生长的抑制率。
并以化合物浓度的对数和抑制率作回归方程，计算IC50，表明大多数化合物有抗肿瘤活性。
表1是本发明化合物的抗稻瘟霉菌活性测试结果和抗肿瘤细胞活性结果。
表1
结果表明，本发明所述的化合物均显示出较好的抗稻瘟霉菌和抗肿瘤细胞(Caco-2结肠癌细胞)的活性。
权利要求
1.1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物，其特征是具有通式(I)的结构， 其中 (n＝0，1，2；R’＝NO2，Cl，OCH3；X＝CH2或N；Y＝CH2或N；Z＝CH2或N；)；或R＝丙酰基，肉桂酰基，3-吲哚甲酰基，甲烷磺酰基，对甲苯磺酰基，苄基，5-(2-甲酰基呋喃基)亚甲基，乙氧羰基亚甲基，乙氧羰基正丙基)；或R＝(CH2)mCH3(m＝1～11)。
2.根据权利要求1所述的1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉化合物，其特征是具有下述结构的化合物1，
3.根据权利要求1所述的1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物，其特征是具有下述结构的化合物2，
4.根据权利要求1所述的1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物，其特征是具有下述结构的化合物3，
5.根据权利要求1所述的1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物，其特征是具有下述结构的化合物4，
6.根据权利要求1所述的1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物，其特征是具有下述结构的化合物5，
7.根据权利要求1所述的1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物，其特征是具有下述结构的化合物6，
8.根据权利要求1所述的1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物，其特征是具有下述结构的化合物7，
9.根据权利要求1所述的1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物，其特征是具有下述结构的化合物8，
10.根据权利要求1所述的1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物，其特征是具有下述结构的化合物9，
11.根据权利要求1所述的1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物，其特征是具有下述结构的化合物10，
12.根据权利要求1所述的1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物，其特征是具有下述结构的化合物11，
13.根据权利要求1所述的1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物，其特征是具有下述结构的化合物12，
14.根据权利要求1所述的1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物，其特征是具有下述结构的化合物13，
15.根据权利要求1所述的1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物，其特征是具有下述结构的化合物14，
16.根据权利要求1所述的1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物，其特征是具有下述结构的化合物15，
17.根据权利要求1所述的1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物，其特征是具有下述结构的化合物16，
18.根据权利要求1所述的1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物，其特征是具有下述结构的化合物17，
19.根据权利要求1所述的1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物，其特征是具有下述结构的化合物18，
20.根据权利要求1所述的1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物，其特征是具有下述结构的化合物19，
21.根据权利要求1所述的1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物，其特征是具有下述结构的化合物20，
22.根据权利要求1所述的1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物，其特征是具有下述结构的化合物21，
23.根据权利要求1所述的1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物，其特征是具有下述结构的化合物22，
24.根据权利要求1所述的1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物，其特征是具有下述结构的化合物23，
25.根据权利要求1所述的1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物，其特征是具有下述结构的化合物24，
26.根据权利要求1所述的1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物，其特征是具有下述结构的化合物25，
27.据权利要求1或2-16所述的1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物的制备方法，其特征是采用胡椒醛和硝基甲烷为原料，经过缩合、还原、成盐反应得到2-(1，2-亚甲二氧基-4-苯基)-乙胺盐酸盐，吲哚经酰化、氧化得到吲哚-3-甲酸，2-(1，2-亚甲二氧基-4-苯基)-乙胺与吲哚-3-甲酸经酰化、环合、还原得1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉，与各种酰氯酰化后得到相应的化合物。
28.据权利要求1或17-26所述的1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物的制备方法，其特征是采用胡椒醛和硝基甲烷为原料，经过缩合、还原、成盐反应得到2-(1，2-亚甲二氧基-4-苯基)-乙胺盐酸盐，吲哚经酰化、氧化得到吲哚-3-甲酸，2-(1，2-亚甲二氧基-4-苯基)-乙胺与吲哚-3-甲酸经酰化、环合、还原得1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉，与各种卤代物烃化后得到相应的化合物。
29.据权利要求1的1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物在制备抗稻瘟霉菌药物中的用途。
30.据权利要求1的1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物在制备抗真菌药物中的用途。
31.据权利要求1的1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。
32.据权利要求1的1-(3-吲哚基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物在制备抗Caco-2结肠癌药物中的用途。
全文摘要
本发明属药物合成领域，涉及通式的2位有各种烃基或酰基取代的1－(3－吲哚基)－6，7－亚甲二氧基－1，2，3，4－四氢异喹啉化合物及其类似物，及其制备方法和在医学上的应用。本发明所述的新型化合物初步药效学研究，通过体外抗稻瘟霉菌实验和体外抗肿瘤实验，显示了良好的活性，可进一步研制开发为新型抗真菌药物和抗肿瘤药物。
文档编号A61P31/10GK101020689SQ20071003800
公开日2007年8月22日 申请日期2007年3月12日 优先权日2007年3月12日
发明者闻韧, 郑剑斌, 董肖椿 申请人:复旦大学