专利名称：：一类嘧啶取代苯丙酸化合物在制备预防和/或治疗糖尿病药物中的用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一类嘧咬取代苯丙酸化合物在预防和/或治疗糖尿病方面的应用。
背景技术：
：糖尿病(DM,DiabetesMellitus)—词是描述一种多病因的代谢疾病，特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素(Insulin)分泌和/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱，是由遗传和环境因素相互作用而引起的临床综合征(慢性、全身性、代谢性疾病)。多数是由于人体内胰岛素绝对或相对缺乏所致，以高血糖为主要特征，是一种终生疾病。糖尿病主要有1型和2型两大类型。2型糖尿病的危害更大，其患者占糖尿病患者总数的90%以上。由于肥胖和缺少运动常常导致2型糖尿病，因此2型糖尿病在发达国家的发病率呈迅速上升趋势。全球糖尿病患者总数预计到2010年将超过2亿人，而到2025年将超过3亿人。2型糖尿病通常表现为高血糖症，导致体内代谢功能紊乱，继而引发包括神经系统疾病、肾病、一见网膜病、高甘油三酯血症、肥胖症和心血管疾病等被称为代谢功能综合症的并发症。由于糖尿病通常引起血液循环和神经系统的并发症，它已经成为世界第五大致死性疾病。世界卫生组织2004年5月5日发布报告称，目前全球每年约有320万人死于糖尿病诱发的并发症。糖尿病已经成为大多数国家居民早逝的主要原因之一。目前用于治疗2型糖尿病的口服降血糖药物，一般以磺酰脲类和双胍类的联合用药为主。然而磺酰脲类药物在治疗过程中存在起始或继发的失效，而且有时会引起低血糖和肥胖。双胍类药物则易引起乳酸过多、恶心和腹泻。TZDO塞唑烷二酮)类抗糖尿病药物通过激活PPAR-y达到调节血糖代谢的作用，在治疗糖尿病方面具有一定的优势，但此类药物的许多副作用如心脏肥大、血液稀释和肝脏毒性等，逐渐在临床应用中显现出来。已报道过多起因使用TZD类药物导致肝脏损害甚至致死的医疗事故。因此，需要寻找一种更为安全有效的治疗糖尿病的药物。过氧化物酶体增殖活化受体y(peroxisomeproliferator-activedreceptorsgamma,PPAR-丫)属核受体超家族成员，其与另外一种核受体视黄醛衍生物X受体(retinoidXreceptors,RXR)形成异二聚体，再结合于特异的DNA序列而使靶细胞活化，从而发挥转录调控的作用。此序列称为过氧化物酶体增殖因子响应元件(PPRE)。尽管中国专利申请号为200610025586.2的专利文献提供了嘧咬取代苯丙酸衍生化合物、其制法和在治疗多嚢肾疾病中的用途，但是未有嘧啶取代苯丙酸类化合物作为PPAR-y激动剂在治疗糖尿病方面的任何4艮道。针对以上现有技术的不足，本发明通过3T3-L1细胞分化模型试验证明嘧啶取代苯丙酸类化合物是胰岛素增敏剂；在KK小鼠等药理模型中均表现出很好的降糖药理活性。本发明研究表明，嘧啶取代苯丙酸类化合物是PPAR-y激动剂，能够明显改善胰岛素抵抗，从而达到治疗糖尿病的作用。因此，本发明提供了式(I)所示嘧啶取代苯丙酸化合物、其对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或它们的混合物在制备预防和/或治疗糖尿病药物中的用途，R,为氬或者CrC6的直链或支链的烃基；R2为氬、d-C6的直链或支链的烃基、Q-Q烷氧基、巯基、羟基、三氟曱基、三氟甲氧基或者取代或未取代的苯氧基,其中所述的取代基选自卣素、CrC4卣代烷基、氨基、巯基、羟基、三氟曱基和三氟曱氧基；R3为氲、d-C8的直链或支链的烷基、联苯基或者取代或未取代的苯基，其中所述的取代基选自卣素、C「C4面代烷基、CrC4的直链或支链的烷基、d-Q烷氧基、氨基、巯基、氰基、羟基、三氟曱基和三氟甲氧基；Rv为氬、C广Q的直链或支链的烃基、卣素、C广C4卣代烷基、氨基、巯基、氰基、硝基、羟基、三氟曱基或三氟曱氧基；Rs为氲、苯基、C广C4烷基、Q-C4烷氧基、氨基、巯基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟曱氧基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的含一个至两个氧或者氮的CVC6杂环烷基、取代或未取代的苯氧基，其中取代的胺基中所述的取代基选自一取代或二取代的CrC8的直链或支链的烃基、C3-C7环烃基、苯基、节基和Q-C4酰基，取代的含一个至两个氧或者氮的Q-C6杂环烷基中所述的取代基选自卣素、C,-Q卣代烷基、氨基、巯基、氰基、硝基、羟基、三氟曱基和三氟甲氧基，取代的苯氧基中所述的取代基选自卣素、CrC4卣代烷基、氨基、巯基、羟基、三氟曱基和三氟曱氧基；
发明内容R6为氢、C「Q烷氧基、卣素、氰基、硝基、巯基、羟基、三氟曱基、三氟曱氧基、CrC6的直链或支链的烃基、苯基、芳烷基、硫脲基或者取代或未取代的胺基，其中所述的取代基选自一取代或二取代的CrCe的直链或支链的烃基、CVC7环烃基、苯基、芳烷基、对氨基苯磺酰胺基、吡啶基和d-Q酰基；R7为取代或未取代的千基或萘基亚曱基，其中所述的取代基选自卣素、d-C4卤代烷基、d-Q的直链或支链的烃基、Q-Q烷氧基、氨基、巯基、氰基、硝基、羟基、三氟曱基、三氟曱氧基、曱缩醛基、苯基和苯氧基；以及，Rs为氢、C广Q的直链或支链的烃基、卤素、C广C4卤代烷基、氨基、巯基、氰基、羟基、三氟曱基或三氟曱氧基。优选地，上述的化合物具有式(II)所示的结构R,、R2、R4、R5、R6和Rs的定义如上所述；R9、Ru)和Rn各自独立地为氢、卣素、CrQ卣代烷基、d-Q的直链或支链的烃基、CrCt烷氧基、氨基、巯基、氰基、硝基、羟基、三氟曱基、三氟甲氧基、曱缩醛基、苯基或苯氧基；以及，R12、Rn和Rw各自独立地为闺素、d-Q卣代烷基、C广C4的直链或支链的烷基、C广Q烷氧基、氨基、巯基、氰基、羟基、三氟甲基或三氟曱氧基。更优选地，上述化合物具有式(III)所示的结构R"R2、R4、Re、R8、R9、Rio、Ru、Ri2、Ri3和R"的定义如上所述；以及，Ru为一取代或二取代的CrQ的直链或支链的烃基、CVC7环烃基、苯基、节基、C广Cj酰基。本发明还提供了一种用于预防和/或治疗糖尿病的药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)所示嘧咬取代苯丙酸类化合物、其对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或它们的混合物作为活性成分；和药学上可接受的载体、赋形剂或緩释剂。上述的嘧啶取代苯丙酸化合物可以参照中国专利申请号为200610025586.2、申请日为2006年4月11日的专利文献中的方法制备而成。本发明的主要优点在于(1)通过活细胞内筛选核受体激活剂的筛选4莫型和3T3-Ll细胞分化才莫型证实，嘧咬取代苯丙酸化合物是一类新型的PPAR-y激动剂；(2)通过动物体内外试验证实，与现有药物相比，嘧咬取代苯丙酸化合物对于糖尿病具有相同或增强的治疗效果以及减少的不良反应。因此，嘧。定取代苯丙酸化合物对于糖尿病的临床治疗具有极为重要的现实意义。本发明人经过广泛而深入的研究，合成了一类新型的具有结构式(I)的嘧啶取代苯丙酸衍生化合物，并经体外、体内试验证实了此类化合物能够激动糖尿病治疗的靶点一核受体PPAR-y的转录活性。与现有药物相比，本发明嘧咬取代苯丙酸类化合物具有相同或增强治疗效果并在工作浓度时无明显细胞毒作用，可以减少不良反应。具体而言，本发明合成了一类全新的具有式(I)所示结构的嗜咬取代苯丙酸衍生物，并对所制得的嘧啶取代苯丙酸衍生物进行了表征。然后，采用报告基因的方法，利用核受体活化后能激活它下游基因转录的原理设计了一种在活细胞内筛选核受体激活剂的筛选模型，通过该实验，证实了本发明所提供的嘧咬取代苯丙酸衍生物能够激动核受体PPAR-y的转录活性。通过3T3-Ll细胞分化模型，在体外初步评价化合物具有胰岛素增敏作用。通过对KK动物模型小鼠进行干预，证实了其体内降血糖活性。从而证实此类化合物具备用于制备预防和/或治疗糖尿病的药物的用途。基团定义如本文所用，术语"d-C4烷基"指具有l-4个碳原子的直链或支链烷基，例如曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或类似基团。术语"d-C4烷氧基"指具有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基，例如曱氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或类似基团。术语"卣素"指氟、氯、溴或碘。术语"d-C4囟代烷基"指被相同或不同的1-6个上述卣原子取代的上述CrQ烷基，例如三氟曱基、五氟乙基或类似基团。术语"CM酰基"指具有l-4个碳原子的直链或支链酰基，例如曱酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基或类似基团。术语"芳烷基"指被芳基取代的C,-C6烷基。术语"C3-C6杂环烷基"指吡咯环、哌啶环、吗啉环、哌嗪环或类似的基团。在本发明的式(I)命示化合物中，上述基团可以是未取代的或取代的，其中取代基的数量通常为l-3个，取代基通常选自卣素、C,-C4烷基、氨基、羟基、三氟曱基和三氟曱氧基。活性成分如本文所用，术语"活性成分"、"活性化合物"、"本发明的化合物"、"新型PPAR-Y激动剂"可互换使用，这些术语所指均为本发明的具有式(I)所示结构的嘧咬取代苯丙酸化合物、对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或它们的混合物。药物组合物本发明还提供了治疗或预防糖尿病的药物组合物，其包含(a)预防或治疗有效量的式(I)所示的嘧咬取代苯丙酸化合物、其对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或它们的混合物作为活性成分；和(b)药学上可接受的载体、赋形剂或緩释剂。本发明中，术语"含有"表示各种成分可一起应用于本发明的混合物或组合物中。因此，术语"主要由...组成，，和"由...组成"包含在术语"含有"中。本发明中，"药学上可接受的"成分是适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)即有合理的效益/风险比的物质。本发明中，"药学上可接受的载体"是用于将本发明的活性物质或其生理上可接受的盐传送给动物或人的药学上可接受的溶剂、悬浮剂或赋形剂。载体可以是液体或固体。本发明所述的药物组合物所含活性成分占所述药物组合物总重量的0.001-99.9%、优选占0.01-99%、更优选占0.1-90%;和药学上可接受的载体或赋形剂，其中组合物的总重量为100%。在另一优选例中，式(I)所示化合物、其对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或它们的混合物与药学上可接受的载体、赋形剂或緩释剂的优选比例是，式(I)作为活性成分占总重量比65%以上；其余部分占总重量比0.5-35%、优选为1-20%、更优选为1-10%。本发明药物组合物的各种制剂形式，其单位剂量每剂包含0.05mg-500mg、优选包含0.1mg-200mg、更优选包含0.5mg-100mg所述的式(I)所示化合物、对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或它们的混合物。当所述的药物组合物中含有额外的治疗或预防糖尿病的药物活性成分时，该活性成分的用量通常可以是现有技术中的常规用量或更低。给药方式和剂型本发明的药物组合物可以是多种剂型，如片剂、胶嚢剂、颗粒剂、糖浆剂、溶液剂、悬浮液和气雾剂等，其中式(I)所示化合物、其对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或它们的混合物可以存在于适宜的固体或液体载体或稀释液中。本发明的药物组合物也可以储存在适宜的注射或滴注的消毒器具中。该药物组合物中还可包含气味剂、香味剂等。本发明的式(I)所示化合物、其对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或它们的混合物或包含其的药物组合物可通过口、鼻、皮肤、肺或胃肠道等给药途径对哺乳动物(包括人)临床使用。优选的给药途径为口服。优选的每日剂量为0.1mg-200mg/kg体重，一次或分次服用。不管用何种服用方法，个人的最佳剂量应根据具体治疗而定。通常情况下是从小剂量开始，逐渐增加剂量一直到找到最合适的剂量。所用的活性成分的有效剂量可随所用的化合物、给药的模式和待治疗的疾病的严重程度而变化。然而，通常当本发明的化合物每天以约l-300mg/kg动物体重的剂量给予时，能得到令人满意的效果，较佳地每天以1-3次分开的剂量给予，或以緩释形式给药。对大部分大型哺乳动物而言，每天的总剂量约为5-1000mg，较佳地约为10-500mg。适用于内服的剂量形式，包含与固态或液态药学上可接受的载体密切混合的约l-200mg的活性化合物。可调节此剂量方案以提供最佳治疗应答。例如，由于治疗状况的迫切要求，可每天给予若干次分开的剂量，或将剂量按比例地减少。所述化合物或其药学上可接受的盐及其组合物可通过口服以及静脉内、肌内或皮下等途径给药。从易于制备和给药的立场看，优选的药物组合物是固态组合物，尤其是片剂和固体填充或液体填充的胶嚢。药物组合物的口服给药是优选的。固态载体包括淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和白陶土，而液态载体包括无菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)，只要适合活性成分的特性和所需的特定给药方式。在制备药物组合物中通常使用的佐剂也可有利地被包括，例如调味剂、色素、防腐剂和抗氧化剂如维生素E、维生素C、BHT(2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚)和BHA(丁羟基茴香醚)。所述活性化合物或其药学上可接受的盐及其组合物也可肠胃外或腹腔内给药。也可在适当混合有表面活性剂(如羟丙基纤维素)的水中制备这些活性化合物(作为游离碱或药学上可接受的盐)的溶液或悬浮液。还可在甘油、液体、聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散液。在常规储存和使用条件下，这些制剂中含有防腐剂以防止微生物的生长。适应于注射的药物形式包括无菌水溶液或分散液和无菌粉末(用于临时制备无菌注射溶液或分散液)。在所有情况中，这些形式必须是无菌的且必须是流体以易于注射器排出流体。在制造和储存条件下必须是稳定的，且必须能防止微生物(如细菌和真菌)的污染影响。载体可以是溶剂或分散介质，其中含有如水、醇(如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、它们的适当混合物和才直物油。式(I)所示的化合物，其对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或它们的混合物及其药物组合物还可与其它治疗或预防糖尿病的活性成分或药物联合给药。当两种或两种以上的药物联合给药时，一般具有优于两种药物分别单独给药的效果。具体实施例方式以下将用实施例进一步说明本发明。这些实施例仅用于举例说明本发明，但不以任何方式限制本发明。实施例中的所有参数及其说明，除另外说明之夕卜，都是以质量为依据的。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。实施例13-{4-『2-胺基-6-(4-苄基-哌嗪-l-基)-嘧啶基-4-氧代1-苯基}-2-乙氧基-苯基丙酸(化合物1)将P(OEt)2(2-乙氧基-2-(二乙氧基磷酰基)-乙酸乙酯)在氮气保护下加入到曱基叔丁基醚(55mL)和叔丁基钾(4.65g)的混合溶液中，将对节氧基苯曱醛(4.61g)在5。C下加入到此混合液中，然后加入叔丁醇(6.70g),15°C下反应约30min,TLC检测到反应结束，加入水(30mL)，旋蒸有机相，加入乙醇(30mL),重结晶，用乙醇/水(1:1v/v)洗涤，干燥，得到2-乙氧基-1-(4-节基)苯基丙烯酸乙酯，产率为92%。'HNMR，400固z(丙酮画d6):S1.12(t，J-7Hz)，1.32(t,/=7Hz)，1.33(t，《/=7Hz)，3.91(q,力7Hz),4.12(q，《/=7Hz)，4.24(q,J-7Hz)，5.12(s)，5.17(s)，6.10(s)，6.93(s)，6.94(d,J=9Hz)，7.05(d,J=9Hz)，7.15(d，《/=9Hz),7.32~7.42(m),7.46~7.50(m)，7.81(d，>/=9Hz)。将2-乙氧基-1-(4-千基)苯基丙烯酸乙酯(20.0g)溶于曱基叔丁基醚(40mL),加入Pd/C(l.Og)，抽去空气，通入氢气，反应2-3天，过滤Pd/C，用少量曱基叔丁基醚洗涤，旋蒸有机相，得到2-乙氧基-3-(4-羟基)苯基丙酸乙酯(14.5g)，产率为99°/。。'HNMR,400廳z(丙酮國^6):dl.09(t，《/=7Hz，3H)，1.17(t，J=7Hz,3H)，2.83~2.91(m,2H),3.35(dq，《/=7and14Hz，1H),3.55(dq，/=7andl4Hz，1H)，3.98(dd,/=4,7Hz，1H)，4.10(q，J-7Hz,2H)，6,74(d,/=9Hz,2H)，7.06(d，《/，9Hz，2H)，8.08(s，lH)。13CNMR(丙酮-必)，100MHz:".9，15.9，39.5,61.3,66.6，81.5，116.2,129.3，131.6,157.3,173.0。将2-乙氧基-3-(4-羟基)苯基丙酸乙酯(7.9g)溶于少量DMF(N,N-二甲基甲酰胺)加入2-胺基-6-(l-千基-哌溱基)-4-氯-嗜啶(10g)和CsCO3(10.8g)，加热至8(TC，反应过夜，过滤CsC03，减蒸DMF,用丙酮重结晶，得到白色固体2-乙氧基-3-{4-[2-胺基-6-(1-节基哌嗪基)-4-氧代]嘧啶基}苯基丙酸乙酯，产率为70%。用曱醇和THF(四氢呋喃)将3-{4-[2-胺基-6-(4-节基-哌嗪-l-基)-嘧啶基_4-氧代]-苯基}-2-乙氧基-苯基丙酸乙酯(12g)溶解，加入KOH(5.6g)过饱和液，过夜，旋蒸THF与曱醇，加HCl调pH-6，有白色固体析出，过滤，少量水洗，水层用THF萃取两次，合并有机层，旋蒸，得到白色固体，用甲醇重结晶，得到3-{4-[2-胺基-6-(4-千基-哌嗪-l-基)-嘧啶基-4-氧代]-苯基}-2-乙氧基-苯基丙酸(llg)。实施例2344-「2-胺基-6-(4-苄基-哌嗪-l-基)-嘧啶基-4-氧代1-苯基}-2-甲基-2-苯氣基丙酸(化合物2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>将2-苯氧基丙酸乙酯(15g)溶于无水THF中，-78°CT,加入二异丙基胺基锂(26ml),搅拌半个小时，加入对节氧基苯曱醛(10g)，氮气保护下搅拌过夜。室温下加入NH4C1饱和液到无气泡，水层用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，旋蒸，过柱，PE:EA-10:1至4:1，生成为淡黄色固体3-(4-千氧基)苯基-3-羟基-2-曱基-2-苯氧基丙酸乙酯，产率为50%。冰浴下，向三颈瓶中加入3-(4-节氧基)苯基-3-羟基-2-曱基-2-苯氧基丙酸乙酯(10g)与二氯曱烷，用针筒緩慢打入BF3-Et20(3.06ml)与(C2H5)3SiH(4.08ml)，成血红色液体，过夜，用饱和Na2CCV液中和，分层，水层用二氯曱烷萃取2次，合并有机相，旋蒸，过柱，PE:EA=30:1，得到淡黄色液体3-(4-千氧基)苯基-2-曱基-2-苯氧基丙酸乙酯，产率为70%。'HNMR(300MHz,CDC13):S7.36~7.42(m,3H)，7.34",1H),7.17~7.24(m,5H)，6.98(t，1H)，6.91(d,2H)，6.83(d,2H)，5.05(s,2H)，4.22(q，1H，J=7.1)，3.26(d,1H，《/=13.7)，3.13(d，1H，J-13.7),1.40(s，3H),1.22(t,3H，^7.1)。将3-(4-节氧基)苯基-2-曱基-2-苯氧基丙酸乙酯(5g)加入无水乙醇，加入钯碳(0.5g)，成黑色混浊液，通入H2，反应过夜，过滤钯碳，旋蒸乙醇，得到白色液体3-(4-羟基)苯基-2-曱基-2-苯氧基丙酸乙酯，产率为95%。1HNMR(300画z,CDC13):51.39(q,3H)，1.40(s,3H),3.20(q,2H),4.15(m，2H),5.10(s,2H)，7.0~7.18(m,5H),7.33~7,43(m，4H)7.45~7.62(m，5H)。MS-EI附/z300(M+)。将3-(4-羟基)苯基-2-曱基-2-苯氧基丙酸乙酯(10g)溶于少量DMF加入4-(4-千基-旅。秦-l-基)-6-氯-嗜啶-2-胺(10g)和CsC03(10.8g)，加热至80°C，反应过夜，过滤CsC03，减蒸DMF,丙酮重结晶，得到白色固体3-{4-[2-胺基_6_(4-苄基-哌嗪-l-基)-嘧啶基-4-氧代]-苯基}-2-曱基-2-苯氧基丙酸乙酉旨，产率为70%。用甲醇和THF将3-{4-[2-胺基-6-(4-卡基-哌嗪-l-基)-嘧咬基-4-氧代]-苯基}-2-曱基-2-苯氧基丙酸乙酯(14g)溶解，加入KOH(5.6g)过饱和液，过夜，旋蒸THF与曱醇，加HCl调pH-6，有白色固体析出，过滤，少量水洗，水层用THF萃取两次，合并有机层，旋蒸，得到白色固体，用曱醇重结晶，得到3-{4-[2-胺基-6-(4-千基-哌嗪-l-基)-嘧啶基-4-氧代]-苯基}-2-甲基-2-苯氧基丙酸。1HNMR(300MHz,CD3OD):S1.40(s，3H)，3.00(d，d，4H),3.20(q，2H),3.70(d，d,4H),4.05(s，2H)，5.19(s，1H)，6.88~7.06(m.,5H),7.20~7.37(m，4H),7.46~7.55(m,5H),MS-EIm/z539(M+)。实施例3&3-{4-[2-胺基-6-(4-苄基-旅唤-l-基)-嘧咬基-4-氣代1-苯基卜2-曱基-2-苯氧基丙酸(化合物3)3-{4-[2-胺基-6-(4-千基-哌嗪-l-基)-嘧啶基-4-氧代]-苯基}-2-曱基-2-苯氧基丙酸乙酯用手性制备柱拆分得5>-3-{4-[2-胺基-6-(4-节基-哌嗪-l-基)-嘧咬基-4-氧代]-苯基}-2-曱基-2-苯氧基丙酸乙酯。ee:99%(AD-H:0.46cmI.D.x25用曱醇和丁邵将5(-3-{4-[2-胺基-6-(4-节基-哌。秦-l-基)-嘧啶基-4-氧代]-苯基}-2-曱基-2-苯氧基丙酸乙酯(lmmol)溶解，加入KOH过饱和液，过夜，旋蒸THF与甲醇，加HCl调pH-6，有白色固体析出，过滤，少量水洗，水层用THF萃取两次，合并有机层，旋蒸，得到白色固体，用甲醇重结晶，得到&3-{4-[2-胺基-6-(4-千基-哌嗪-l-基)-嘧咬基-4-氧代]-苯基}-2-曱基-2-苯氧基丙酸。ee:99%(CfflRALCELAD-H:0.46cmI.D.x25cm)。iHNMR(300MHz，CD3OD):S1.40(s,3H),3.00(d,d，4H)，3.20(q，2H),3.70(d,d,4H),4.05(s,2H)，5.19(s,1H),6.88~7.06(m.，5H)，7.20~7.37(m，4H)，7.46~7.55(m，5H)，MS-EIw/z539(M+)。实施例4及-3-{4-「2-胺基-6-(4-苄基-哌嗪-l-基)-嘧啶基-4-氧代1-苯基卜2-曱基-2-苯氧基丙酸(化合物4)3國{4-[2-胺基-6-(4-千基-哌嗪-l-基)-嘧啶基-4-氧代]'-苯基}-2-曱基-2-苯氧基丙酸乙酯用手性制备柱拆分得^3-{4-[2-胺基-6-(4-千基-哌嗪基-l)-嘧咬基_4-氧代]-苯基}-2-曱基-2-苯氧基丙酸乙酯。ee:99%(CHIRALCELAD-H:0.46cmI,D.x25cm)。用曱醇和THF将及-3-{4-[2-胺基-6-(4-千基-哌嗪-l-基)-嘧咬基-4-氧代〗-苯基}-2-曱基-2-苯氧基丙酸乙酯(lmmol)溶解，加入KOH过饱和液，过夜，旋蒸THF与甲醇，加HCl调pHN6，有白色固体析出，过滤，少量水洗，水层用THF萃取两次，合并有机层，旋蒸，得到白色固体，用甲醇重结晶，得到7一3_{4_[2_胺基_6_(4-苄基-哌嗪-l-基)-嘧啶基-4-氧代]-苯基}-2-曱基-2-苯氧基丙酸ee:99%(AD-H:0.46cmI.D.x25cm)。iHNMR(300MHz，CD3OD):51.40(s,3H)，3.00(d，d,4H)，3.20(q，2H),3.70(d，d,4H)，4.05(s,2H)，5.19(s,1H),6.88~7.06(m.,5H)，7,20-7.37(m，4H),7.46~7.55(m，5H)，MS-EI附/z539(M+)。实施例53-{4-{2-胺基-6-「4-(3,4-甲缩醛基)苄基1-哌嗪基-4-氣代}嘧啶基}苯基-2-曱基-2-苯氧基丙酸(化合物5)用2-胺基-6-[4-(3，4-曱缩醛基)节基]哌嗪基-4-氯嘧啶替代实施例2中的4-(4-千基-旅。秦-l-基)-6-氯-嘧啶-2-胺，按照实施例2所述制备方法制得。Mp:1卯國192。C;HNMR(300MHz，CD3OD):S1.40(s，3H),3.00(t，4H)，3.20(m，2H)，3.70(t，4H),4.05(s，2H)，5,19(s，lH),5.90(d,2H),6.88~7.06(m,5H),7.20~7.37(m,4H)，7.46~7.55(m,3H)MS-EI附/z585(M+),135(100%)。实施例63-{4-「2-胺基-6-(4-(萘基-l-亚甲基)哌嗪基-1)-嘧啶基-4-氧代1-苯基卜2-甲基-2-苯氧基丙酸(化合物6)用4-氯-6-(4-萘基-l-亚曱基-哌溱-l-基)-嘧啶-2-胺基替代实施例2中的4-(4-千基-哌溱-l-基)-6-氯-嘧。定-2-胺，按照实施例2所述制备方法制得。Mp:93-94。C;'HNMR(300MHz,CD3OD):S1.34(s,3H)，2.50(t,4H，J=5.1Hz),3.09U,1H,J=13.5Hz),3.21(d,1H，J=13.5Hz)，3.27(t，4H，J=5.1Hz)，3.93(s,2H),5.47(s,1H)，6.82(d，1H，J=8.1Hz)，6.95~7.01(m，2H),7.23~7.28(m，3H)，7.46~7.58(m，6H)，7.87~7.96(m,3H)，8.28(d，1H，J=7.5Hz).MS隱EIw々589(M+)，141(100%)。实施例73-{4-{2-胺基-6-「4-(4-氟-苄基)-哌嗪-1-基1-嘧啶基-4-氣代卩苯基}-2-曱基-2-苯氣基丙酸(化合物7)用4-氯-6-[4-(4-氟-节基)-哌溱-1-基]-嗜啶-2-胺替代实施例2中的4-(4-爷基-哌溱-l-基)-6-氯-嘧咬-2-胺，按照实施例2所述制备方法制得。Mp:107-109。C;1HNMR(300MHz,CD3OD):51.40(s，3H)，2,58(t,4H)，3.15(q,2H),3.53(t,4H),3.65(s,2H),5.15(s，lH)，6,9(t"3H),7.00(d，2H)，7,18(t，2H),7.35(d,2H)，7.60(q，4H)。MS-EIm/z:557(M"。实施例83-{4"2-胺基-6-「4-(4-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-基1-嘧啶基-4-氣代}-苯基卜2-甲基-2-苯氧基丙酸(化合物8)用4-氯-6-[4-(4-三氟曱基-苄基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-胺替代实施例2中的4-(4-节基-哌溱-l-基)-6-氯-嘧咬-2-胺，按照实施例2所述制备方法制得。Mp:114國115。C;1HNMR(300MHz,CD3OD):S1.38(s,3H)，2.50(t,4H,J=5.1Hz)，3.17(d,lH,J=13.5Hz),3.35(d，1H，J=13.5Hz),3,53(t，4H,J=5.1Hz),3.65(s，2H),5.25(s，lH)，6.9(m,3H),7.00(d，2H，J=8.4Hz)，7.18(t,2H,J=7.8Hz)，7.35(d，2H，J=8.4Hz)，7,58(d，2H,J=8.1Hz)，7.62(d,2H，J=8.1Hz).MS-EI附/z:607(M+),94(100%)。实施例93-{442-胺基-6-「4-(3-甲基-苄基)-哌嗪-1-基1-嘧啶基-4-氣代卜苯基}-2-曱基-2-苯氣基丙酸(化合物9)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>用4-氯-6-[4-(3-曱基-节基)-哌嗪-l-基]-嘧啶-2-胺替代实施例2中的4-(4-千基-哌溱-l-基)-6-氯-嘧啶-2-胺，按照实施例2所述制备方法制得。Mp:115-116°C;'HNMR(300MHz，CD3OD):S1.38(s，3H),2.34(s，3H)，2.50(t,4H,J=5.1Hz),3.17(d，1H，J=13.5Hz),3.35(d,1H,J=13.5Hz)，3.60(t,4H,J=5.1Hz)，3.94(s,2H),5.32(s,1H),6.9(m，4H)，7.00(d,2H，J=8.4Hz)，7.16~7.25(m，5H)，7.33(d，2H，J=8.4Hz).MS-EIm/z:553(M+),94(100%)。实施例103"4-{2-胺基-6-「4-(3-三氟曱基-苄基)-哌嗪-1-基1-嘧啶基-4-氡代V苯基i-2-甲基-2-苯氧基丙酸(化合物10)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>用4-氯-6-[4-(3-三氟曱基-节基)-哌。秦-1-基]-嘧啶-2-胺替代实施例2中的4-(4-节基-哌噪-l-基)-6-氯-嘧啶-2-胺，按照实施例2所述制备方法制得。Mp:97國98。C;'HNMR(300MHz,CD3OD):S1.38(s，3H)，2.53",4H,J=5.1Hz)，3,17(d，lH，J=13.5Hz),3.35(d,1H,J=13.5Hz),3.53(t，4H，J=5.1Hz)，3.70(s,2H),5.25(s，lH),6.9(m,3H)，7.00(d，2H,J=8.4Hz),7.18(t，2H，J=7.8Hz)，7.35(d,2H，J=8.4Hz)，7,55~7.69(m,4H).MS-EIw/z:607(M""),94(100%)。实施例113-{4"2-胺基-6-「4-(3-氯-苄基)-哌嗪-1-基1-嘧啶基-4-氧代卜苯基}_2-曱基-2-苯氣基丙酸(化合物11)用4-氯-6-[4-(3-氯-节基)-哌"秦-1-基]-嗜。定-2-胺替代实施例2中的4-(4-节基-哌嗪-l-基)-6-氯-嘧啶-2-胺，按照实施例2所述制备方法制得。Mp:87-89。C;'HNMR(300應z,d6-DMSO):S1.30(s，3H),2.50(t,4H,J=5.1Hz)，3.13(d,1H,J=13.5Hz),3.22(d，1H，J=13.5Hz),3.18(q，2H，J=13.5Hz)，3.63(t，4H,J=5.1Hz),4.41(s，2H)，5.46(s，lH),6.83(d,2H，J=8.1Hz),6.90(t，1H,J=7.5Hz)，6.96(d,2H，J=8.4Hz),7.19~7.38(m,8H).MS-EIm々574(M+)，94(100%)。实施例123"4-{2-胺基-6-[4-(3-氟-苄基)-旅唤-1-基1-嘧啶基-4-氧代卜苯基卜2-甲基-2-苯氣基丙酸(化合物12)用4-氯-6-[4-(3-氟-节基)-哌溱-1-基]-嘧啶-2-胺替代实施例2中的4-(4-千基-哌嗪-l-基)-6-氯-嘧咬-2-胺，按照实施例2所述制备方法制得。Mp:113-115。C;1HNMR(300MHz，CD3OD):51.40(s,3H),2.58(t,4H),3.15(q,2H),3.53(t，4H),3.65(s,2H),5.15(s,1H)，6.92(t,3H),7.00(d,2H)，7.18(t，2H),7,35(d,2H)，7.60(m，4H).MS國EIm々557(Nf),94(100%)。实施例133-{4"2-胺基-6-「4-(4-氯-苄基)-哌嗪-1-基1-嘧啶基-4-氣代卜苯基}-2-甲基-2-苯氣基丙酸(化合物13)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>用4-氯-6-[4-(4-氯-千基)-哌溱-1-基]-嘧啶-2-胺替代实施例2中的4-(4-节基-哌嗪-l-基)-6-氯-嘧啶-2-胺，按照实施例2所述制备方法制得。Mp:103垂105。C;'HNMR(柳画z，CD3OD):S1.40(s,3H)，2.95(t,4H,J=5.1Hz),3,20(d,1H,J=13.5Hz)，3.38U，1H,J=13.5Hz)，3.70(t,4H,J=5.1Hz),4.05(s，2H)，5.38(s，lH)，6.82(m，lH)，6.93(m，2H),7.03(m，2H)，7.18(m，2H),7.27~7.38(m,6H).MS-EI附/z:574(]VT),94(100%)。实施例143-{4-{2-胺基-6-1"4-(4-叔丁基-苄基)-哌嗪-l-基l-嘧啶基-4-氯代}-苯基卜2-曱基-2-苯氣基丙酸(化合物14)用4-氯-6-[4-(4-叔丁基-节基)-哌。秦-1-基]-嘧啶-2-胺替代实施例2中的4-(4-节基-哌。秦-l-基)-6-氯-嘧啶-2-胺，按照实施例2所述制备方法制得。Mp:96-97。C;'HNMR(300MHz，d6-DMSO):S1.26(s,9H),1.33(s，3H),2.36(t,4H,J=5.1Hz)，3.18(m,2H),3.26(s,2H)，3.44(t，4H，J-5.1Hz)，5.45(s，lH)，6.83(d,2H，J=8.4Hz),6.93~6.99(m，3H),7.21(m，5H),7.35(m,3H).MS-EI附/z:595(M+),94(100%),147(100%)。实施例153-{442-胺基-6-[4-(4-溴-苄基)-哌嗪-1-基1-嘧啶基-4-氣代"苯基卜2-曱基-2-苯氧基丙酸(化合物15)用4-氯-6-[4-(4-溴-爷基)-哌溱-1-基]-嘧啶-2-胺替代实施例2中的4-(4-苄基-哌嗪-l-基)-6-氯-嘧吱-2-胺，按照实施例2所述制备方法制得。Mp:112-114°C;'HNMR(300MHz，CD3OD):51.40(s，3H)，2.84(t,4H,J=5.1Hz),3.17(d，1H，J=13.5Hz),3.35(d，1H,J=13.5Hz),3.63(t,4H,J=5.1Hz),3.91(s,2H)，5,38(s，lH),6.卯(m，3H)，7.01(d，2H，J=8.7，2H，J=8.7Hz),7.58(d,2H,J=8.7Hz)，7.62(d，2H，J=8.7Hz).MS國EIw/z:618(M+)，94(100%)。实施例16344"2-胺基-6-「4-(3-溴-辛基)-哌嗪-1-基1-嘧啶基-4-氣代}-苯基^2-曱基-2-苯氧基丙酸(化合物16)用4-氯-6-[4-(3-溴-千基)-哌。秦-1-基]-嗜啶-2-胺替代实施例2中的4-(4-节基-哌溱-l-基)-6-氯-嘧啶-2-胺，按照实施例2所述制备方法制得。Mp:119曙120。C;iHNMR(300MHz，d6-DMSO):51.40(s，3H),3.25(q,2H，J=13.5Hz)，3.53(t,4H，J=5.1Hz)，3.63(t，4H,J=5.1Hz),5.52(s，lH)，6.69(t，1H,J=6.6Hz)，6.80(d，1H，J=9.0Hz)，6.90(d,2H，J=7.1Hz)，6-96(d,1H,J=6.6Hz),7.04(d,1H,J=7.5Hz)，7.23(t,2H,J=7.5Hz),7,36U，2H，J=7.5Hz),7.57",1H,J=8.4Hz),8.07(m，1H)MS-EIm/z:618(M+),94(100%)。实施例173-{4-{2-胺基-6-「4-(3-苯氧基-苄基)-咪漆-l-基l-嘧啶基-4-氧代}-苯基}-2-曱基-2-苯氧基丙酸(化合物17)用4-氯-6-[4-(3-苯氧基-千基)-哌。桊-1-基]-嘧啶-2-胺替代实施例2中的4-(4-千基,底溱-l-基)-6-氯-嘧咬-2-胺，按照实施例2所述制备方法制得。实施例183-{4-{2-胺基-6-[4-(3-氰基-苄基)-旅，秦-1-基1-嘧咬基-4-氣代}-苯基}-2-甲基-2-苯氧基丙酸(化合物18)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>用4-氯-6-[4-(3-氰基-苯基)-哌嗪-l-基]-嘧啶-2-胺替代实施例2中的4-(4-苄基-旅唤-l-基)-6-氯-嘧咬-2-胺，按照实施例2所述制备方法制得。Mp:171-172。C;'HNMR(300MHz,d6-DMSO):S1.31(s,3H)，2.90",4H,J=5.1Hz),3.30(m,2H),3.55(t，4H，J=5.1Hz)，3.60(s,2H)，5.52(s，1H)，6.84~6.97(m，7H)，7.17~7.23(m,6H)。实施例193-H-[6-(4-苄基-哌嗪-l-基l-嘧啶基-4-氧代卜苯基"2-甲基-2-苯氧基丙酸(化合物19)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>用4-氯-6-(l-节基)旅"秦-嘧啶替代实施例2中的4-(4-千基-哌。秦-l-基)-6-氯-嘧啶-2-胺，按照实施例2所述制备方法制得。Mp:107画109。C;'HNMR(300MHz，CD3OD):S1.38(s，3H)，2.71(t，4H，J=5.1Hz)，3.17(d，1H,J=13.5Hz),3.35(d，1H，J=13.5Hz)，3.64(t，4H，J=5.1Hz)，3.78(s，2H),5.99(s，1H)，6.80~6.91(m,3H)，7.01(d,2H，J=8.7Hz),7.18(d,2H,J=7.5Hz),7.34-7.37(m,7H),8.15(s，lH).MS-EI附/z:524(M""),159(100%)。实施例20344-「2-胺基-6-(4-苄基-哌嗪-l-基)-嘧啶基-4-氣代1-苯基卜2-曱基-2-联苯氧基丙酸(化合物20)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>用2-联苯氧基丙酸乙酯替代实施例2中的2-苯氧基丙酸乙S旨，按照实施例2所述制备方法制得。'HNMR(300MHz，CD3OD):S1.38(s，3H)，2.47(t，4H,J=5.7Hz)，3.15(d，1H,J=13.2Hz),3.40(d，1H，J=13.2Hz)，3.50(t，4H，J=5.7Hz)，3,57(s,2H),5.25(s，1H)，6,97~7.12(d,d，4H,J=5,7,3.0Hz)，7.22~7.39(m,10H)，7.45(d,2H，J=15.0Hz)，7.32(d，2H,J-6.3Hz).MS-EIm/z:615(M+),170(100%)。实施例213"4-[2-胺基-6-(4-苄基-哌嗪-l-基)-嘧啶基-4-氣代1-苯基卜2-甲基_2-(4-曱氣基)苯氧基丙酸(化合物21)用2-对甲氧苯氧基丙酸乙酯苯酚替代实施例2中的2-苯氧基丙酸乙酯，按照实施例2所述制备方法制得。'HNMR(300MHz,CD3OD):M.30(s,3H)，2.51(t，4H,J=5.1Hz),3.15(d，1H，J=13.5Hz)，3.40(d,1H,J=13.5Hz),3.50(t，4H，J=5.1Hz),3.60(s，2H),3.70(s，3H),6.74(d，2H,J=9,3Hz),6.87(d,2H，J=9.3Hz)，6.99(s，2H，J=8.4Hz)，7.29~7.37(m，8H).MS-EI附/z:569(]VT)，124(100%)。实施例223-{4-『2-胺基-6-(4-苄基-哌嗪-l-基)-嘧啶基-4-氧代1-苯基卜2-甲基-2-(4-曱基)苯氧基丙酸(化合物22)用2-对甲苯氧基丙酸乙酯对曱基苯酚替代实施例2中的2-苯氧基丙酸乙酯，按照实施例2所述制备方法制得。'HNMR(300MHz,CD3OD):S1.33(s,3H),2.23(s,3H),2.71(t,4H,J=5.1Hz),3.15(d,1H,J=13.5Hz),3.40(d,1H,J=13.5Hz),3.56(t,4H,J=5.1Hz),3.80(s,2H),3.70(s，3H)，5.29(s，lH),6,74(d,2H，J=9.3Hz),6.87(d,2H,J=9.3Hz)，6.99(s,2H，J=8.4Hz),7.29~7.37(m,8H).MS-EIm/z:553(M")，107(100%).实施例233-{4-[2-胺基-6-(4-苄基-哌，秦-l-基)-嘧啶基-4-氣代1-苯基卜2-甲基-2-(4-三氟曱基)苯氧基丙酸(化合物23)用2-对三氟曱基苯氧基丙酸乙酯替代实施例2中的2-苯氧基丙酸乙酯，按照实施例2所述制备方法制得。'HNMR(300薩z，CD3OD):M.47(s，3H),2.64(t，4H,J=5.1Hz),3.15(d,1H,J=13.5Hz)，3.55(d，1H,J=13.5Hz)，3,50(t，4H，J=5.1Hz)，3.60(s,2H)，3,70(s，3H)，5.31(s,1H),6.93(d,2H，J=8.4Hz),7.03(d,2H,J=8.7Hz)，7.29~7.37(m,8H)，7.47(d,2H，J=8.4Hz)MS誦EI附/z:607(1VT)，161(100%)。实施例243"446-(4-苄基-哌嗪-l-基)-2-苯基-嘧啶基-4-氣代1-苯基卜2-曱基-2-苯氧基丙酸(化合物24)用4-(4-节基-哌嗪-l-基)-6-氯-2-苯基-嘧啶替代实施例2中的4-(4-千基-哌溱-l-基)-6-氯-嘧，定-2-胺，按照实施例2所述制备方法制得。实施例253-{4-r6-(4-苄基-哌嗪-l-基)-2-甲基-嘧啶基-4-氧代1-苯基卜2-曱基-2-苯氣基丙酸(化合物25)用4-(4-千基-哌嗪-l-基)-6-氯-2-甲基-嘧啶替代实施例2中的4-(4-节基-哌嗪-l-基)-6-氯-嘧咬-2-胺，按照实施例2所述制备方法制得。实施例263-{446-(4-苄基-旅唤-l-基)-2-乙基-嘧啶基-4-氣代1-苯基"2-甲基-2-苯氣基丙酸(化合物26)用4-(4-爷基-哌嗪-l-基)-6-氯-2-乙基-嘧啶替代实施例2中的4-(4-节基-哌"秦-l-基)-6-氯-嘧咬-2-胺，按照实施例2所述制备方法制得。实施例273-〖4"2-胺基-6-f4-(4-硝基-苄基)-哌嗪-1-基卜嗜咬基-4-氣代}-苯基卜2-曱基-2-苯氧基丙酸(化合物27)(请贵方依照原实施例36核对下述的制备方法)按照实施例2所述制备方法制得3-[4-(2-胺基-6-哌溱-l-基-嘧咬基-4-氧代)-苯基]-2-曱基-2-苯氧基丙酸乙酯。将3-[4-(2-胺基-6-哌噪-l-基-嘧咬基-4-氧代)-苯基]-2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酯(lmmol)溶于干燥的二氯甲烷(20ml)，加入对硝基苯曱醛(1.1mmol)，氮气保护，搅拌半个小时，室温下加入三醋酸硼氢化钠(1.3mmo1)，搅拌过夜，反应毕，往反应液加入水(10mL)，萃取，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸，过柱纯化，得固体。用曱醇和THF将上述固体，即3-{4-{2-胺基-6-[4-(4-硝基-千基)-哌。秦-1-基]-嘧咬基-4-氧代}-苯基}-2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酯(14g)溶解，加入KOH(5.6g)过饱和液，过夜，旋蒸THF与曱醇，加HCl调pH-6，有白色固体析出，过滤，少量水洗，水层用THF萃取两次，合并有机层，旋蒸，得到白色固体，用甲醇重结晶，3-{4-{2-胺基-6-[4-(4-硝基-爷基)-哌"秦-1-基]-嗜啶基-4-氧代}-苯基}-2-甲基-2-苯氧基丙酸。Mp:160-162。C;'HNMR(300MHz，d6-DMSO):S1,36(s,3H)，2.39(t,4H,J=5.1Hz),3.13(d,1H，J=13.5Hz),3.39(d，1H,J=13.5Hz)，3.56"，4H，J=5.1Hz)，3.62(s，2H)，5.46(s,1H)，6.77(d，2H，J=7.8Hz)，6.99(d,2H,J=7.8Hz)，6.78"，2H,J=8.4Hz),7.20~7.28(m，5H),7.60(d,2H，J=8,4Hz),8.18(d,2H，J=8.4Hz).MS-EIm々584(M+)。实施例283-{4"2-胺基-644-(2-碘-苄基),底漆-l-基l-嘧啶基-4-氧代V苯基V2-甲基-2-苯氧基丙酸(化合物28)用邻碘笨曱醛替代实施例27中对硝基笨甲醛的，按照实施例27所述制备方法制得。实施例293-M42-胺基-6-「4-(2-曱氣基-苄基)-哌嗪-l-基l-嘧咬基-4-氣代卜笨基V2-曱基-2-笨氣基丙酸(化合物29)用邻曱氧基苯甲醛替代实施例27中对硝基苯曱醛的，按照实施例27所述制备方法制得。实施例303"4-『6-(4-苄基-哌"秦-l-基)-2-苯氧基-嘧咬基-4-氧代1-苯基}-2-曱基-2-苯氧基丙酸(化合物30)将苯酚(0.94g,lOmmol)和氬氧化钠(0.44g，llmmol)溶于水(20ml),冰浴下，加入溶于丙酮(20ml)的2,4，6-三氯嗜啶(1.83g，lOmmol),室温搅拌过夜，过滤白色固体，残留物用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸，过柱纯化，得产物2-苯氧基-4,6-二氯嘧啶，产率为43%。将2-苯氧基-4,6-二氯嘧啶(lmmol)溶于少量DMF，加入节基哌嗪(1mmol)和CsC03(l.lmmol),加热至80°C，反应过夜，过滤CsC03，减蒸DMF,丙酮重结晶，得到白色固体，即6-爷基-2-苯氧基-4-二氯嗜啶。'HNMR(300MHz,CDC13):52.48(t,4H，J=8.1Hz),3.53~3.58(m,6H)，5.67(s,1H),7.10~7.39(m，10H)。将6-千基-2-苯氧基-4-二氯嘧啶(lmmol)溶于少量DMF，加入3-(4-羟基)苯基-2-曱基-2-苯氧基丙酸乙酯(1mmol)和CsC03(l.lmmol),加热至80°C,反应过夜，过滤CsC03，减蒸DMF，丙酮重结晶，得到白色固体，3-{4-[6-(4-千基-哌嗪-l-基)-2-苯氧基-嘧啶基-4-氧代]-苯基卜2-曱基-2-苯氧基丙酸乙酯。'HNMR(300MHz，d6-DMSO):S1.10(t,3H,J=7.2Hz),1,33(s,3H)，2.23(t,4H,J=5.1Hz)，3.13(d，1H,J=13.8Hz),3.39(d,1H，J=13.8Hz)，3,17(q，2H，J=13.5Hz)，3.40",4H，J=5.1Hz),3.42(s，2H)，4.10(q，2H,J=7.2Hz),5.36(s，lH)，6.73(d,2H，J=7.8Hz)，6.92(m,1H)，7.07(d，2H),7.14(d,2H，J=7.8Hz),7.18~7.30(m,9H),7.39(t，3H,J=7.8Hz)。用曱醇和THF将3-{4-[6-(4-苄基-哌嗪-l-基)-2-苯氧基-嘧咬基-4-氧代]-苯基}-2-曱基-2-苯氧基丙酸乙酯(14g)溶解，加入KOH(5.6g)过饱和液，过夜，旋蒸THF与甲醇，加HCl调pH-6，有白色固体析出，过滤，少量水洗，水层用THF萃取两次，合并有机层，旋蒸，得到白色固体，用曱醇重结晶，3一{4-[6-(4-节基-哌嗪-l-基)-2-苯氧基-嘧啶基-4-氧代]-苯基}-2-曱基-2-苯氧基丙酸。Mp:126-128。C;!HNMR(300MHz，CD3OD):51.35(s，3H)，2.94"，4H，J=5.1Hz),3.20(d，1H，J=13,5Hz),3.35(d,1H，J=13.5Hz)，3.67(t,4H，J=5.1Hz)，4.01(s,2H)，5.54(s，lH),6.87(d，2H,J=8.7Hz)，6.94(t，1H,J=7.2Hz)，7.01(d，2H,J=7.2Hz),7.11(d，2H,J=8.1Hz)，7.21(t,3H，J=7.5Hz),7.31~7.38(m,4H),7.40(s，5H).MS-EI附々616(M+)。实施例313-〖4-f6-(4-苄基-哌嗪-l-基)-2-甲氣基-嘧"定基-4-氧代1-苯基卩2-甲基-2-苯氧基丙酸(化合物31)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>用曱醇替代实施例30中的苯酚，按照实施例30所述制备方法制得。实施例323-{4-[6-(4-苄基-p底"秦-l-基)-2-乙氣基-嘧咬基-4-氣代1-苯基}-2-曱基-2-苯氧基丙酸(化合物32)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>用乙醇替代实施例30中的苯酚，按照实施例30所述制备方法制得。实施例3334442-苄胺基-6-(4-苄基-哌嗪-l-基)-嘧咬基-4-氣代卜笨基"2-曱基-2-苯氣基丙酸(化合物33)将节胺(0.53g,0.54ml,5mmo1)和三乙胺(0,50g,0.69ml,5mmo1)溶于四氢呋喃(20ml),水盐浴下，加入溶于四氢呋喃(20ml)的2,4,6-三氯嘧啶(1.83g,lOmmol)，室温搅拌几个小时，过滤白色固体，过柱纯化，得产物2-千胺基-4,6-二氯嘧啶，产率为30%。1HNMR(300MHz,CDC13):S4.63(d,2H，J=5.7Hz)，6.64(s，1H)，7.27~7.39(m,5H)。将2-爷胺基-4，6-二氯嘧啶(lmmol)溶于少量DMF，加入3-(4-羟基)苯基-2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酉旨(1mmol)和CsC03(1.lmmol)，加热至80。C,反应过夜，过滤CsC03，减蒸DMF,丙酮重结晶，得到白色固体，3-{4-[2-爷胺基-4-氧代-6-氯]嘧啶基}苯基-2-曱基-2-苯氧基丙酸乙酯。将3-{4-[2-千胺基-4-氧代-6-氯]嘧啶基}苯基-2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酯(lmmol)溶于少量DMF,加入千基旅，秦(1mmol)和CsC03(1.1mmol)，加热至80。C,反应过夜，过滤CsC03,减蒸DMF，丙酮重结晶，得到白色固体，3-{4-[2-千胺基-6-(4-千基-，嗪-l-基)-嘧啶基-4-氧代}-苯基}-2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酯。'HNMR(300MHz,CD3OD):Sl,36(s，3H)，2.73(t，4H，J=4.8Hz)，3.17(d，lH，J=13.5Hz),3.35(d,1H,J=13.5Hz),3.36~3.50(m，6H)，4.41(s，2H),5.24(s，1H)，6.88~7.04(m，5H)，7.16-7.32(m，9H)，7.38-7.41(m，5H)。用曱醇和THF将3-{4-[2-千胺基-6-(4-节基-哌嗪-l-基)-嘧咬基-4-氧代}-苯基}-2-曱基-2-苯氧基丙酸乙酯(lmmol)溶解，加入KOH过饱和液，过夜，旋蒸THF与甲醇，加HCl调pH-6，有白色固体析出，过滤，少量水洗，水层用THF萃取两次，合并有机层，旋蒸，得到白色固体，用曱醇重结晶，3-{4-[2-千胺基-6-U-千基-旅"秦-l-基)-嘧啶基-4-氧代}-苯基}-2-曱基-2-苯氧基丙酸。Mp:104誦106。C;'HNMR(300MHz，CD3OD):S1.36(s，3H)，2.73(t，4H,J=4.8Hz),3.17U，1H,J=13.5Hz)，3.35(d，1H,J=13.5Hz),3.36~3.50(m，6H)，4.41(s,2H)，5.24(s，1H),6.88~7.04(m,5H)，7.16~7.32(m，9H)，7.38-7.41(m,5H).MS-EIm/z:629()，94(100%)。实施例343-{446-(4-苄基-。底。秦-l-基)-2-曱胺基-嘧咬基-4-氡代卜苯基V2-甲基-2-苯氧基丙酸(化合物34)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>用曱胺盐酸盐替代实施例33中的节胺，按照实施例33所述制备方法制得。实施例353-"-「6-(4-苄基-哌嗪-l-基)-2-二曱胺基-嘧啶基-4-氧代卜苯基"2-甲基-2-苯氧基丙酸(化合物35)用二甲胺盐酸盐替代实施例33中的卡胺，按照实施例33所述制备方法制Mp:136-138。C;'HNMR(300顧z,CD3OD):S1.37(s,3H),2.82(t,4H,J=5.7Hz),3,00(s，6H),3.19(d，1H，J=13.5Hz)，3.32(d，1H,J=13.5Hz)，3.61(t,4H,J=5.7Hz),3.93(s,2H),5.11(s,1H),6.87~6.92(m,3H),7.01(d,2H,J=8.1Hz),7.20(t，2H，J=8.1Hz),7.31(d,2H，J=8.7Hz)，7.37~7.43(m，5H).MS-EI附/z:567(1VT)，，107(100%)。实施例36(4-苄基-哌，秦-l-基)-2-乙胺基-嘧啶基-4-氧代卜苯基V2-曱基-2-苯氧基丙酸(化合物36)用乙胺盐酸盐替代实施例33中的卡胺,按照实施例33所述制备方法制得。Mp:106-107°C;'HNMR(300MHz,CD3OD):51.09(t，3H,J=7.2Hz),1.40(s,3H),3.00(t，4H,J=5.7Hz),3.13(d，1H,J=13.5Hz)，3.30~3.35(m,3H)，3.72(t,4H,J=5.7Hz),4.01(s,1H)，5.18(s，1H),6.82~6.96(m，3H)，7.02(d,2H,J=8.7Hz),7.21(t,2H,J=8.7Hz)，7.31(d，2H，J=8.4Hz)，7.18-7.23(m,5H).MS曙EIw/z:567(M""),107(100%)。实施例373-"-「6-(4-苄基-哌嗪-l-基)-2-二乙胺基-嘧啶基-4-氧代卜苯基}-2-甲基-2-苯氣基丙酸(化合物37)O用二乙胺盐酸盐替代实施例33中的节胺，按照实施例33所述制备方法制3曰付。Mp:120-121。C;'HNMR(300MHz,CD3OD):S1.03(t，6H，J=7.2Hz)，1.35(s，3H),2.82(t,4H，J-5.7Hz)，3.17(d,1H,J=13.5Hz),3.32(d，1H，J=13.5Hz)，3.42(d，4H,J=7.2Hz)，3.61(t，4H,J=5,7Hz)，3.88(s,2H),5.13(s，1H)，6.88-6.94(m,3H),6.96(d，2H,J=8.4Hz)，7.19(t,2H，J=8.1Hz)，7.30(d,2H，J=8.7Hz),7.36~7.41(m,5H)MS-EIm/z:595(]VT),94(歸％)。实施例38(4-苄基-咮噢-l-基)-2-哌啶基-嘧啶基-4-氣代卜苯基卜2-曱基-2-苯氣基丙酸(化合物38)o用哌啶替代实施例33中的卡胺，按照实施例33所述制备方法制得。Mp:125-126。C;'HNMR(300固z，CD3OD):51.32(s,3H)，1.47(m，4H)，1.61(m，2H),2.60(t，4HJ=5.7Hz)，3.15(d,1H,J=13.5Hz)，3.33(d,1H，J=13.5Hz),3.54(m,4H),3.59(m，4H),3.70(s，2H),5.U(s,1H)，6.88~6.91(m,3H),6.98(d，2H，J=7.8Hz),7.17(t，2H,J=7.5Hz)，7,31(d,2H，J=8.4Hz)，7.35~7.48(m,5H).MS-EIm/z:607(M+),94(100%)。实施例393-{4-「6-(4-苄基-哌嗪-l-基)-2-吗啉基-嘧咬基-4-氣代卜苯基卜2-甲基-2-苯氣基丙酸(化合物39)'用吗啉替代实施例33中的爷胺，按照实施例33所述制备方法制得。Mp:127國129。C;'HNMR(300固z,CD3OD):51.38(s，3H)，2.78(t,4H,J=5.7Hz),3.15(d,1H,J=13.8Hz),3.33(d，1H,J=13.8Hz),3.52~3.60(m，12H)，3.89(s，2H)，5.29(s,1H),6.82~6.96(m，3H)，7.06(d，2H,J=8.7Hz),7.20(t，2H，J=8.7Hz),7.31(d，2H,J=8.4Hz),7,18~7.23(m，5H)MS陽EIw/z:609(M+),94(100%)。实施例403"4-「6-(4-苄基-哌嗪-l-基)-2-吡咯烷基-嗜咬基-4-氯代1-苯基卜2-甲基-2-苯氣基丙酸(化合物40)o用吡咯烷替代实施例33中的节胺，按照实施例33所述制备方法制得。Mp:126-127°C;iHNMR(300MHz，CD3OD):51.40(s,3H)，1.91(m,4H),2.78(m，4H),3.15(d，1H,J=13.5Hz),3.33(d,1H，J=13.5Hz)，3.41(m,4H)，3.62(m,4H),3.87(s,2H)，5.09(s，1H)，6.87~6,93(m，3H),7.02(d,2H,J=8.4Hz)，7.18(t，2H,J=8.4Hz),7.32(d,2H,J=8.4Hz),7.37~7.41(m,5H).MS-EI附々593(JVT)，94(100%)。实施例41344-「6-(4-苄基-哌嗪-l-基)-2-苯胺基-嗜咬基-4-氣代1-苯基}-2-曱基-2-苯氣基丙酸(化合物41)用苯胺替代实施例33中千胺，按照实施例33所述制备方法制得。实施例42过氧化物酶体增殖活化受体Y(PPAR-Y)转录激活实验采用报告基因的方法，利用核受体活化后能激活它下游基因转录的原理设计了一种活细胞内筛选核受体激活剂的筛选模型。构建了一个报告基因质粒，将核受体的DNA结合序列(NRE)插到荧光素酶基因的上游，使荧光素酶基因的表达受到核受体的调控。将该报告基因质粒与核受体同时转入一种细胞内，当细胞培养基中存在核受体激活剂的时候，核受体将被激活，激活后的受体能诱导荧光素酶基因的表达，而荧光素酶的产量可通过其发光底物;险测到。这样，通过观察发光的强度可以得知化合物对核受体的激活强度。为了校正转染效率、细胞接种数量及化合物毒性等因素造成的试验误差，还同时共转染了GFP质粒作为内参，在实验结果分析时所有试验孔的发光值都用GFP值进行了校正。试验结果用相对激活倍数表示，溶剂对照的值为1，值越大激活能力越高。结果显示在表1中，这些结果表明，本发明的化合物对于人PPAR-y有较强的转录激活作用。其中半数有效浓度(EC5o)是衡量化合物药理作用的重要指标之一。本次模型筛选中，观察了样品在6种不同浓度条件下对受体的激活情况，能较全面地反应化合物的药理特性，并且根据下面公式进行迭代计算拟合出化合物作用的浓度效应曲线及计算出相应的EC5o:c+g岸"》表l样品在6种不同浓度条件下的半数有效浓度(EC50)<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>45.75223.8056.46232.2463.39301.6294.1733631104.27352.95115.13366.03126.46377.08146.03384.68155.89393.98166.31403.80194.68实施例433T3-L1细胞分化^t型评价化合物是否具有胰岛素增敏作用3T3-Ll细胞接种于24孔板中，密度为5xl0Vml/孔，72h后加入含5。/oNBS、1.0昭/ml胰岛素、I.OiliMDEX和0.5mMIBMX的DMEM培养液，同时加入0.1和lmM待测化合物母液，使培养液中终浓度为0.1和1jiM，每次试验均同时设置空白对照(0.1%DMSO)和阳性对照(0.01、O.l和lfiM罗格列酮)。48h后，换入含不同浓度待测化合物5%NBS、1.0|ig/ml胰岛素的DMEM培养液，此后，每48h换液一次，5天后收集细胞，测定细胞内甘油三酯和蛋白质的含量。结果见表2。表2经不同浓度的药物作用后3T3-L1细胞内甘油三酯/蛋白质比空白对照组增加的百分数(mean±SE)组别药物浓度(|imol/L)0.010.030.10.31.0罗格列酮2.09±0.2710.71±1.0820.65±0.7630.2肚0.7431.19±1.64化合物104.57±2.756.63±2.2411.79±0.0224.12±1.1722.94±1.36化合物212.28±5.38-0.87±5.152.55±0.3517.22±0.4424.45±2.72化合物221.91±0.763.84±0.9912.79±3,2020.73±5.5924.28±0.60化合物230.99±1.925.35±3.6815.66±4.2618.63±4.0223.17±1.22目前，国外多采用3T3-L1细胞系作为筛选模型,以细胞内甘油三酯的生成量为分化指标，从而在体外初步评价其是否具有胰岛素增敏作用，实验结果表明，化合物10,21,22,23具有类似罗格列酮的促3T3-L1细胞分化作用。实施例44对KK小鼠空腹血糖的影响KK小鼠饲养于屏障系统小鼠实验饲养室(温度22土rC,湿度50-70%，光照150-200Lx,12小时明暗交替，噪音《0dB,使用许可证SYXK(浙)2003-0003)。雌雄各半，试验前，筛选血糖稳定的的KK小鼠30只，按血糖值随机分为空白对照组、化合物2组和阳性对照药组，每组10只，每日灌胃给药给予20mg/kg化合物2连续6周，测定化合物2对KK小鼠作用后的空腹血糖，并与阳性药—10mg/kg罗格列酮进行比较。结果见表3。结果表明化合物2组KK小鼠在连续给药3周后空腹血糖明显下降。表3化合物2对KK小鼠空腹血糖作用<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>实施例45对KK小鼠随机血糖的作用KK小鼠饲养于屏障系统小鼠实验飼养室(温度22士rC，湿度50-70%,光照150-200Lx,12小时明暗交替，噪音〈50dB,使用许可证SYXK(浙)2003-0003)。雌雄各半，试验前，筛选血糖稳定的的KK小鼠30只，按血糖值随机分为空白对照组、化合物2组和阳性对照药组，每组10只，每日灌胃给药给予20mg/kg化合物2连续6周，测定化合物2对KK小鼠作用后的随机血糖，并与阳性药一10mg/kg罗格列酮进行比较。结果见表4。结果表明KK小鼠给予化合物2后，KK小鼠的随机血糖逐渐下降，在不同时期出现显著性下降。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>与空白对照组比*P<0.05;**P<0.01。在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。权利要求1、式(I)所示嘧啶取代苯丙酸化合物、其对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或它们的混合物在制备预防和/或治疗糖尿病药物中的用途，其中R1为氢或者C1-C6的直链或支链的烃基；R2为氢、C1-C6的直链或支链的烃基、C1-C8烷氧基、巯基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基或者取代或未取代的苯氧基，其中所述的取代基选自卤素、C1-C4卤代烷基、氨基、巯基、羟基、三氟甲基和三氟甲氧基；R3为氢、C1-C8的直链或支链的烷基、联苯基或者取代或未取代的苯基，其中所述的取代基选自卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C4的直链或支链的烷基、C1-C8烷氧基、氨基、巯基、氰基、羟基、三氟甲基和三氟甲氧基；R4为氢、C1-C8的直链或支链的烃基、卤素、C1-C4卤代烷基、氨基、巯基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基或三氟甲氧基；R5为氢、苯基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、巯基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的含一个至两个氧或者氮的C3-C6杂环烷基、取代或未取代的苯氧基，其中取代的胺基中所述的取代基选自一取代或二取代的C1-C8的直链或支链的烃基、C3-C7环烃基、苯基、苄基和C1-C4酰基，取代的含一个至两个氧或者氮的C3-C6杂环烷基中所述的取代基选自卤素、C1-C4卤代烷基、氨基、巯基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基和三氟甲氧基，取代的苯氧基中所述的取代基选自卤素、C1-C4卤代烷基、氨基、巯基、羟基、三氟甲基和三氟甲氧基；R6为氢、C1-C4烷氧基、卤素、氰基、硝基、巯基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6的直链或支链的烃基、苯基、芳烷基、硫脲基或者取代或未取代的胺基，其中所述的取代基选自一取代或二取代的C1-C6的直链或支链的烃基、C3-C7环烃基、苯基、芳烷基、对氨基苯磺酰胺基、吡啶基和C1-C4酰基；R7为取代或未取代的苄基或萘基亚甲基，其中所述的取代基选自卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C8的直链或支链的烃基、C1-C4烷氧基、氨基、巯基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲缩醛基、苯基和苯氧基；以及，R8为氢、C1-C8的直链或支链的烃基、卤素、C1-C4卤代烷基、氨基、巯基、氰基、羟基、三氟甲基或三氟甲氧基。2、如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述嘧啶取代苯丙酸化合物具有式(II)所示的结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>R,、R2、R4、R5、R6和Rs的定义同权利要求1;R9、R,o和Rn各自独立地为氢、卤素、C广C4卤代烷基、C,-C6的直链或支链的烃基、d-C4烷氧基、氨基、巯基、氰基、硝基、羟基、三氟曱基、三氟曱氧基、曱缩醛基、苯基或苯氧基；以及，R12、R,3和R"各自独立地为卤素、CrCf卤代烷基、C广Cf的直链或支链的烷基、CrC4烷氧基、氨基、巯基、氰基、羟基、三氟曱基或三氟曱氧基。3、如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述嘧。定取代苯丙酸化合物具有式(III)所示的结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>Rt、R2、R4、Re、Rs、R9、Rio、R11、R12、R13和R"的定义同权利要求2;以及Ru为一取代或二取代的CrQ的直链或支链的烃基、C3-C7环经基、苯基、爷基、d-Q酰基。4、如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述嘧咬取代苯丙酸化合物为下述化合物之一<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>5、如权利要求1-4中任一项所述的用途，其特征在于，所述的嗜咬取代苯丙酸化合物、其对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或它们的混合物作为PPAR-y激动剂在制备预防和/或治疗糖尿病药物中的应用。6、如权利要求1-4中任一项所迷的用途，其特征在于，所述的嗜咬取代苯丙酸化合物、其对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或它们的混合物作为胰岛素增敏剂在制备预防和/或治疗糖尿病药物中的应用。7、一种用于预防和/或治疗糖尿病的药物纽合物，其特征在于，所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求1-4中任一项所述的嘧咬取代苯丙酸化合物、其对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或它们的混合物作为活性成分；和药学上可接受的载体、赋形剂或緩释剂。8、根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂、胶嚢剂、颗粒剂、糖浆剂、溶液剂、悬浮液或气雾剂。9、根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为单位剂型，每剂包含活性成分0.05mg-500mg。10、根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述药物組合物每剂包含活性成分0.lmg-200mg。11、根据权利要求IO所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物每剂包含活性成分0.5mg-100mg。12、根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所含活性成分占所述药物组合物总重量的0.001-99.9%。13、根据权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，所含活性成分占所述药物组合物总重量的0.01-99%。14、根据权利要求13所述的药物组合物，其特征在于，所含活性成分占所述药物组合物总重量的0.1-90%。全文摘要本发明提供了式(I)所示嘧啶取代苯丙酸化合物、其对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或它们的混合物在制备预防和/或治疗糖尿病药物中的用途。该类化合物作为PPAR-γ激动剂，可通过激活RXR/PPAR异二聚体，参与调节基因转录，从而有效地治疗和/或预防糖尿病。本发明还提供了包含此类化合物的具有预防和/或治疗糖尿病作用的药物组合物。文档编号A61K9/10GK101411704SQ200710047039公开日2009年4月22日申请日期2007年10月15日优先权日2007年10月15日发明者颖冷,叶阳亮,沈建华,蒋华良申请人:中国科学院上海药物研究所