专利名称：一种手性抗青光眼药物左沙托烷的眼用原位凝胶剂及其制备方法
一种手性抗青光眼药物左沙托烷的眼用原位凝胶剂及其制备方法技术领域：
本发明属于药物制剂技术领域，具体地说，是一种手性抗青光眼药物左 沙托垸的眼用原位凝胶剂及其制备方法。背景技术：
' 青光眼是较常见的眼部疾病，以眼压升高、视神经萎縮和视野缺损为特 征，其主要危害是视功能损害、视力下降和视野缺损。临床上，青光眼多为 无明确全身或眼部继发性病因的原发性病变。原发性青光眼可分为闭角型和 开角型两大类，它们都具有一定的遗传倾向。在我国，闭角型青光眼的病人比较多，与开角型青光眼的患病比例约为3.7比1。目前，开角型青光眼虽有 增加的趋势，但是，闭角型青光眼的患者数量仍然不容乐观。胆碱能受体激动剂毛果芸香碱对闭角型青光眼的治疗效果较好，在传统 的治疗中应用的比较广泛，至今己有逾百年的历史，但也存在副作用较大的 缺点。左沙托垸，化学名称为左旋3d-烷酰氧基-6e-烷酰氧基莨菪垸，是一强 效M受体激动剂，为上海交通大学医学院自主研发的新型化学实体，其制备 工艺见专利CN1098850。实验表明0. 06%的左沙托烷滴眼剂与市售2%毛果芸 香碱滴眼疗效相当，但具有不良反应小，视力恢复程度较好的优点。左沙托垸滴眼剂使用方便，不会引起糊视和刺激，病人顺应性好。但由 于药物以脉冲式进入，其主要缺陷包括鼻泪管引流而进入全身、用药频繁、 剂量不准确、生物利用度低等缺点。因此，开发长效左沙托垸新制剂，延长 疗效，提高生物利用度，必将为青光眼的治疗提供更好的选择。
发明内容本发明的目的在于克服手性抗青光眼药物左沙托烷滴眼液药效时间短、 生物利用度低的不足，提供一种药效时间长、生物利用度高、使用方便的左沙托烷眼用原位凝胶剂；本发明的另一个目的是，提供所述的眼用原位凝胶 剂的制备方法。为实现以上发明目的，本发明一种手性抗青光眼药物左沙托垸的眼用原 位凝胶剂，采用手性药物左沙托烷为主要起效成分，辅以医用亲水高分子材 料、保湿剂、渗透压调节剂、防腐剂/抑菌剂、pH值调节剂和水组成，其具体 的组分为(重量百分比)左沙托烷 0. 03 0. 3%亲水高分子材料 10 20%保湿剂 0 20%渗透压调节剂 0. 1 10%防腐剂/抑菌剂 0.01 0.3%pH值调节剂 适量水 余量所述的亲水高分子材料必须含有具相变特征的亲水凝胶，可选自温度敏 感型凝胶、pH敏感型凝胶或离子敏感型凝胶中的一种或多种——温度敏感型凝胶包括泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、 N-异丙基丙稀酰 胺共聚物和/或聚乙二酸-PLGA嵌段共聚物；——pH敏感型凝胶包括醋酸纤维素酞酸酯，丙烯酸树脂卡波姆或聚乙烯 縮醛二乙胺醋酸；——离子敏感型凝胶包括去乙酰结冷胶、海藻酸钠、黄原酸、卡拉胶/文 莱胶。所述的亲水高分子材料可含有甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或羟丙基甲 基纤维素、透明质酸钠的一种。
所述的保湿剂为丙三醇、丙二醇、山梨醇的一种或两种。 所述的渗透压调节剂为甘露醇、山梨醇、枸橡酸钠、氯化钠的一种或多种。所述的防腐剂/抑菌剂为羟苯酯类、三氯叔丁胺醇、苯扎氯胺、苯扎溴胺、 洗必泰的一种或多种。所述的pH值调节剂为盐酸、硼酸、枸橼酸、硼酸钠、枸橼酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾、三乙醇胺的一种或多种。为实现以上发明目的，本发明一种手性抗青光眼药物左沙托烷的眼用原位凝胶剂的制备方法，其工艺步骤为(1) 按上述组分的重量百分比称量取物左沙托垸0.03 0.3% ，亲 水高分子材料10 20% ，保湿剂0 20% ，渗透压调节0. 1 10% ，防 腐剂/抑菌剂0.01 0.3% ， pH值调节剂适量，水余量；(2) 将左沙托烷溶于部分注射用水中，在搅拌状态下加入亲水高分子材 料，将溶液静置过夜，使其充分溶解；(3) 将静置过夜的溶液中加入保湿剂、渗透压调节剂、防腐剂/抑菌剂， 搅拌溶解；用pH调节剂调将溶液的pH值调整为4 9;(4) 将溶液用0.22微米(nm)的滤膜进行过滤，再自滤器加入余量的 注射用水至总量，混匀，即得手性抗青光眼药物左沙托烷的眼用原位凝胶剂。本发明手性抗青光眼药物左沙托烷的眼用原位凝胶剂既有左沙托烷的起 效成分，又有亲水性高分子材料羟如丙基甲基纤维素、桌丙烯酸、透明质酸 钠等对眼睛的润滑作用、对泪膜的稳定作用，还有保湿剂如甘油等的滋润作 用，这些共同作用对治疗青光眼和其他某些眼科疾病，如眼干症是非常有益 的。本发明手性抗青光眼药物左沙托烷的眼用原位凝胶剂的积极效果是 由治疗青光眼的有效剂量药物左沙托垸为主要起效成分，以药学上可接 受的盐与高分子为辅料，合以其它药剂学上必要的辅料共同组成，是一种含
环境敏感型高分子材料的左沙托烷溶液，其在常态下呈液体状态，均匀透明，粘度在50 — 1000cps之间，但在以普通滴眼液方式给药后，能迅速在眼角膜 表面形成假塑性凝胶，从而延缓药物消除，提高生物利用度。本发明具有凝 胶剂质地均匀细腻、粘稠度适当、使用方便、剂量准确、能较长时间在眼角 膜表面均匀分布、无过敏、无刺激性、不引起糊视并有效延长药物与眼角膜 作用时间的优点，具有广阔的应用前景。
具体实施方式以下提供本发明手性抗青光眼药物左沙托垸的眼用原位凝胶剂的4个实 施例，但本发明不限于以下所述的实施例。 实施例1取注射用水50%，加入左沙托垸0. 12%，搅拌溶解；取泊洛沙姆12%，卡 波姆3%，分别在搅拌状态下加入上述溶液；将溶液静置过夜至充分溶解；再 加入甘油7%、苯扎溴胺O. 1%、氯化钠0.8%，搅拌溶解，用O. 1N的盐酸调节 pH值为4.5，将溶液经0.22um微孔滤膜过滤，并自滤器上加入余量注射用 水至100%。实施例2取注射用水50%，加入左沙托垸O. 12%，搅拌溶解；取海藻酸钠O. 1%、羟 丙基甲基纤维素2%，分别在搅拌状态下加入上述溶液；将溶液静置过夜至充 分溶解；再加入甘油10%、苯扎溴胺O. 1%、氯化钠0.6%，搅拌溶解，将溶液 经0. 22 u m微孔滤膜过滤，并自滤器上加入余量注射用水至100%。实施例3取注射用水50%，加入左沙托垸0.3%，搅拌溶解；取羟丙基甲基纤维素 2%、卡波姆2%，分别在搅拌状态下加入上述溶液；将溶液静置过夜至充分溶 解；再加入山梨醇10%、苯扎氯胺O. 1%、氯化钠0.6%，搅拌溶解，用O. 1N的 盐酸调节pH值为4.5，将溶液经0.22um微孔滤膜过滤，并自滤器上加入余
量注射用水至100%。 实施例4取注射用水50%，加入左沙托垸0.3%，搅拌溶解；取泊洛沙姆12%、卡波 姆3%,分别在搅拌状态下加入上述溶液；将溶液静置过夜至充分溶解；再加 入山梨醇10%、苯扎氯胺0. 1%、氯化钠0. 6%，搅拌溶解，用0. 1N的盐酸调 节pH值为4.5，将溶液经0.22um微孔滤膜过滤，并自滤器上加入余量注射 用水至100%。眼刺激性实验用本发明实施例1至4制得的左沙托烷眼用原位凝胶剂滴入家兔的左眼， 同时给家兔的右眼滴入生理盐水进行对照实验，连续给药10天，记录刺激反 应。根据眼刺激性评价标准，无刺激范围为0 3.00。本实验分值均在此范围 内，实验表明本发明左沙托烷眼用原位凝胶剂对家兔眼睛无刺激性。眼压降压实验采用玻璃体内注射羧甲基纤维素方法制造家兔慢性高眼压模型，然后给 实验家兔的眼睛滴入本发明实施例1至4制得的左沙托烷眼用原位凝胶剂， 同时设立家兔的用药空白对照组和左沙托烷滴眼液对照组，观察各组实验家 兔眼压降压的效果。实验结果表明本发明左沙托烷眼用原位凝胶剂与左沙 托垸滴眼液相比，将眼压效果明显延长，可达4 6小时(P<0.01 =。实验 证明本发明实施例1至4制得的左沙托烷眼用原位凝胶剂具有较长时间降 眼压的效果。
权利要求
1、一种手性抗青光眼药物左沙托烷的眼用原位凝胶剂，含有医用亲水高分子材料、保湿剂、渗透压调节剂、防腐剂/抑菌剂、pH值调节剂，其特征在于，采用左沙托烷为主要起效成分，其具体组分为左沙托烷 0.03～0.3％亲水高分子材料 10～20％保湿剂 0～20％渗透压调节剂0.1～10％防腐剂/抑菌剂 0.01～0.3％pH值调节剂 适量水 余量。
2、 根据权利要求1所述的手性抗青光眼药物左沙托垸的眼用原位凝胶剂， 其特征在于，所述的亲水高分子材料采用温度敏感型凝胶、pH敏感型凝胶、 离子敏感型凝胶的一种或多种。
3、 根据权利要求2所述的手性抗青光眼药物左沙托烷的眼用原位凝胶剂， 其特征在于，所述的温度敏感型凝胶包括泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、 N-异 丙基丙稀酰胺共聚物和/或聚乙二酸-PLGA嵌段共聚物。
4、 根据权利要求2所述的手性抗青光眼药物左沙托烷的眼用原位凝胶剂， 其特征在于，所述的pH敏感型凝胶包括醋酸纤维素酞酸酯，丙烯酸树脂卡波 姆或聚乙烯縮醛二乙胺醋酸。
5、 根据权利要求2所述的手性抗青光眼药物左沙托垸的眼用原位凝胶剂， 其特征在于，所述的离子敏感型凝胶包括去乙酰结冷胶、海藻酸钠、黄原酸、 卡拉胶/文莱胶。
6、 根据权利要求1所述的手性抗青光眼药物左沙托垸的眼用原位凝胶剂， 其特征在于，所述的保湿剂为丙三醇、丙二醇、山梨醇的一种或两种。
7、 根据权利要求1所述的手性抗青光眼药物左沙托烷的眼用原位凝胶剂， 其特征在于，所述的渗透压调节剂为甘露醇、山梨醇、枸橡酸钠、氯化钠的 一种和/或多种。
8、 根据权利要求1所述的手性抗青光眼药物左沙托院的眼用原位凝胶剂，其特征在于，所述的防腐剂/抑菌剂为羟苯酯类、三氯叔丁胺醇、苯扎氯胺、 苯扎溴胺、洗必泰的一种或多种。
9、 根据权利要求1所述的手性抗青光眼药物左沙托烷的眼用原位凝胶剂， 其特征在于，所述的pH值调节剂为盐酸、硼酸、枸橼酸、硼酸钠、枸橼酸钠、 氢氧化钠或氢氧化钾、三乙醇胺的一种或多种。
10、 根据权利要求1所述的手性抗青光眼药物左沙托烷的眼用原位凝胶剂的制备方法，其工艺步骤为(1) 按上述组分的重量百分比称量取物左沙托烷0.03 0.3% ，亲 水高分子材料10 20% ，保湿剂0 20% ，渗透压调节0. 1 10% ，防 腐剂/抑菌剂0.01 0. 3% ， pH值调节剂适量，水余量；(2) 将左沙托烷溶于部分注射用水中，在搅拌状态下加入亲水高分子材 料，将溶液静置过夜，使其充分溶解；(3) 将静置过夜的混合物中加入保湿剂、渗透压调节剂、防腐剂/抑菌 剂，搅拌溶解；用pH调节剂调将溶液的pH值调整为4 9;(4) 将溶液用0.22微米的滤膜进行过滤，再自滤器加入余量的注射用 水至总量，混匀，即得手性抗青光眼药物左沙托垸的眼用原位凝胶剂。
全文摘要
本发明一种手性抗青光眼药物左沙托烷的眼用原位凝胶剂，其具体组分为左沙托烷0.03～0.3％，亲水高分子材料10～20％，保湿剂0～20％，渗透压调节剂0.1～10％，防腐剂/抑菌剂0.01～0.3％，以及pH值调节剂和水；其制备方法为按组分称量取物；将左沙托烷溶于注射用水中，在搅拌状态下加入亲水高分子材料，将溶液静置过夜；加入保湿剂等辅助剂，调整pH值为4～9；过滤，加注射用水至总量，即得所述的眼用原位凝胶剂。本发明具有凝胶剂质地均匀细腻、粘稠度适当、使用方便、剂量准确、能较长时间在眼角膜表面均匀分布、无过敏、无刺激性、不引起糊视并有效延长药物与眼角膜作用时间的优点，具有广阔的应用前景。
文档编号A61K9/00GK101396333SQ200710046668
公开日2009年4月1日 申请日期2007年9月29日 优先权日2007年9月29日
发明者冯雪梅, 崔永耀, 亮 朱, 杨丽敏, 阳 陆, 陈红专 申请人:上海交通大学医学院