专利名称：注射用电解质补充药组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及电解质补充药，特别涉及一种门冬氨酸钾和门冬氨酸镁按无水物计算质量比为1∶1的注射用粉针组合物及该组合物的制备方法和用途。
背景技术：
门冬氨酸钾镁是门冬氨酸钾盐和镁盐的混合物，为电解质补充药。镁和钾是细胞内的重要阳离子，在多种酶反应和肌肉收缩过程中扮演着重要的角色，细胞内外钾离子、钙离子、钠离子、镁离子浓度的比例影响心肌收缩性。门冬氨酸是体内草酰乙酸的前体，在三羧酸循环中起重要作用。同时，门冬氨酸也参加鸟氨酸循环，促进氨和二氧化碳的代谢，使之生成尿素，降低血中氨和二氧化碳的含量。门冬氨酸与细胞有很强的亲和力，可作为钾、镁离子进入细胞的载体，使钾离子重返细胞内，促进细胞除极化和细胞代谢，维持其正常功能。镁离子是生成糖原和高能磷酸酯不可缺少的物质，可增强门冬氨酸钾盐的治疗作用。目前门冬氨酸钾镁在临床上的应用广泛，主要包括心血管病伴低钾低镁血症，心律失常，妊娠期肝内瘀积症及黄疸型毒性肝炎，以及手术中并发的低钾低镁血症等。
目前临床应用的门冬氨酸钾镁剂型多为水针剂，在临床使用时容易造成二次污染，并且存在容易破损和运输储存不便的问题。部分文献报道了将该制剂制备成注射用冻干粉针将有益于临床应用，例如公开号为CN 1468603A和CN1830431A的专利申请中分别公开了以门冬氨酸、氧化镁和氢氧化钾为原料，在溶液中定量反应成盐后制备门冬氨酸钾镁注射用冻干粉针的方法。上述方法采用在溶液中直接反应成盐制备门冬氨酸钾镁，由于未经过制备门冬氨酸钾、门冬氨酸镁原料的重结晶等精制过程，导致所制备的冻干粉针普遍存在钾、镁离子含量不准确，比例不协调，批与批之间差异大；以及杂质含量高、溶解度差、刺激性强、稳定性差，以及澄明度不合格率高等问题。针对上述问题，公开号为CN 1351866A的专利申请中采用门冬氨酸钾和门冬氨酸镁为原料，与冻干粉针支持剂和pH调节剂一起制备门冬氨酸钾镁冻干粉针剂。
在现有技术CN 1351866A公开的冻干组合物中，组合物的处方还存在不令人满意而需进一步改进的地方。对于冻干制剂来说，其制备过程存在能耗大、成本高等问题，如何优化制剂处方和制备工艺，在降低能耗的前提下改善冻干制剂的成形性和质量，降低临床使用过程中的疼痛和不良反应发生率是制备注射用冻干粉针剂的重要问题。而目前公开的药物组合物并不能满足使用要求。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备成本低、性质稳定、成形性好的门冬氨酸钾镁注射用粉针组合物及其制备方法和用途。
在实验研究的过程中，通过对药物处方中各个原辅料组份的筛选、用量比例的选择等方面作为比较对象，对制剂在冻干的过程的制备成本、制剂的成形性、质量和临床使用过程中的不良反应情况等方面作为评价指标，意外发现本申请的药物组合物在冻干的过程中，与其它处方相比冻干过程的时间和能耗明显降低，制剂的成形性和质量进一步提高，达到最佳固体分散效果，在临床使用过程中无疼痛和不良反应现象。这一结果是出乎本领域技术人员所预料的。
因此，本发明的目的在于针对门冬氨酸钾镁注射用粉针制备过程中存在的能耗大、成本高，产品成形性差和批与批之间质量不稳定，以及临床使用过程中存在的疼痛和不良反应发生率高等问题，提供一种制备成本低、性质稳定、固体分散效果好、成形性好，不良反应发生率低的门冬氨酸钾镁注射用粉针组合物，以及该组合物的制备方法。以解决上述技术问题。本发明提供一种供注射用的电解质补充药组合物，其特征在于含有门冬氨酸钾和门冬氨酸镁为原料、甘露醇为冻干赋形剂以及pH调节剂，其中门冬氨酸钾与门冬氨酸镁按无水物计算的质量比为1∶1，门冬氨酸钾及门冬氨酸镁按无水物计算的重量之和与甘露醇的比例为10∶7。
组合物中门冬氨酸钾和门冬氨酸镁可以为无水物或结晶水合物，优选为门冬氨酸钾为半水合物，门冬氨酸镁为四水合物或二水合物。
本发明所述组合物，可作为电解质补充药，用于低血钾症、洋地黄中毒引起的心律失常，心肌炎后遗症、慢性心功能不全和冠心病等的辅助治疗，以及妊娠期肝内瘀积症及黄疸型毒性肝炎和手术中并发的低钾低镁血症等。
本发明组合物可以按药剂学常规制备方法配制，然后按如下优选方法进行冷冻干燥(1)板温设置-48℃，制品入箱，品温控制至-45℃，保温2小时；(2)冷凝器制冷至-50℃，开启真空泵，干燥箱抽真空达-15pa；(3)加热板层，按程序升温以15℃/小时升至0℃，再以0.7℃/小时升至12℃，以9℃/小时升至30℃，20℃/小时升至50℃，待品温升至45℃后保温5小时，自然降温1小时；(4)箱内真空压塞，进气出箱，以铝塑组合盖轧口。
具体实施例方式
以下将结合实施例具体说明本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。
实施例1处方门冬氨酸钾500g门冬氨酸镁500g甘露醇500g0.2mol/L氢氧化钾 适量注射用水 4L制备工艺在无菌操作室内，按处方量称取门冬氨酸钾、门冬氨酸镁和甘露醇，依次加入处方量75％的注射用水中，加热至约60℃，并搅拌使溶解；加入配制量0.5％(g/ml)的活性炭，60℃保温搅拌30min，用1.2μm的混合纤维素酯微孔滤膜粗滤，用少量水(约为处方量的5％)洗涤活性炭层，用0.2mol/L的氢氧化钾溶液调节pH至5.6～6.2(只要按处方量投入原料药，一般不需进行调节)，补足注射用水至全量，再用0.22μm的混合纤维素酯微孔滤膜精滤，测定溶液含量，确定准确装量。检测半成品无菌溶液的颜色、澄清度、pH值、澄明度。合格后取上述精滤液约4ml分装于15ml的管制西林瓶中，按如下方法进行冷冻干燥(1)板温设置-48℃，制品入箱，品温控制至-45℃，保温2小时；(2)冷凝器制冷至-50℃，开启真空泵，干燥箱抽真空达-15pa；(3)加热板层，按程序升温以15℃/小时升至0℃，再以0.7℃/小时升至12℃，以9℃/小时升至30℃，20℃/小时升至50℃，待品温升至45℃后保温5小时，自然降温1小时；(4)箱内真空压塞，进气出箱，以铝塑组合盖轧口。
实施例2处方门冬氨酸钾500g门冬氨酸镁500g甘露醇700g0.2mol/L氢氧化钾 适量注射用水 4L制备工艺同实施例1制备工艺。
实施例3处方门冬氨酸钾500g门冬氨酸镁500g甘露醇900g0.2mol/L氢氧化钾 适量注射用水 5L制备工艺同实施例1制备工艺。
实施例4处方门冬氨酸钾500g门冬氨酸镁500g甘露醇1100g0.2mol/L氢氧化钾 适量注射用水 5L制备工艺同实施例1制备工艺。
实施例5处方门冬氨酸钾1000g门冬氨酸镁1000g甘露醇1400g0.2mol/L氢氧化钾 适量注射用水 10L制备工艺在无菌操作室内，按处方量称取门冬氨酸钾、门冬氨酸镁和甘露醇，依次加入处方量75％的注射用水中，加热至约60℃，并搅拌使溶解；加入配制量0.5％(g/ml)的活性炭，60℃保温搅拌30min，用1.2μm的混合纤维素酯微孔滤膜粗滤，用少量水(约为处方量的5％)洗涤活性炭层，用0.2mol/L的氢氧化钾溶液调节pH至5.6～6.2(只要按处方量投入原料药，一般不需进行调节)，补足注射用水至全量，再用0.22μm的混合纤维素酯微孔滤膜精滤，测定溶液含量，确定准确装量。检测半成品无菌溶液的颜色、澄清度、pH值、澄明度。合格后取上述精滤液约10ml分装于20ml的管制西林瓶中，按实施例1制备工艺中的方法进行冷冻干燥。
实施例6处方门冬氨酸850g氧化镁 163.7g氢氧化钾70g甘露醇 700g0.2mol/L氢氧化钾适量注射用水5L制备工艺在无菌操作室内，按处方量称门冬氨酸、氢氧化钾、氧化镁和甘露醇，加入处方量60％的注射用水，加热至约60℃，并搅拌使溶解；加入配制量0.5％(W/V)的活性炭，60℃保温搅拌30min，用1.2μm的膜粗滤，用少量水(约为处方量的5％)洗涤活性炭层，用0.1mol/L的氢氧化钾调节pH至5.0～7.0，补足注射用水至全量，再用0.22μm的微孔滤膜精滤，测定溶液含量，确定准确装量。检测半成品无菌溶液的颜色、澄清度、pH值、澄明度。合格后取上述精滤液约5ml分装于15ml的管制西林瓶中，按实施例1制备工艺中的方法进行冷冻干燥。
实施例7处方门冬氨酸1700g氧化镁 327.4g氢氧化钾140g甘露醇 1400g0.2mol/L氢氧化钾适量注射用水10L制备工艺在无菌操作室内，按处方量称门冬氨酸、氢氧化钾、氧化镁和甘露醇，加入处方量60％的注射用水，加热至约60℃，并搅拌使溶解；加入配制量0.5％(W/V)的活性炭，60℃保温搅拌30min，用1.2μm的膜粗滤，用少量水(约为处方量的5％)洗涤活性炭层，用0.1mol/L的氢氧化钾调节pH至5.0～7.0，补足注射用水至全量，再用0.22μm的微孔滤膜精滤，测定溶液含量，确定准确装量。检测半成品无菌溶液的颜色、澄清度、pH值、澄明度。合格后取上述精滤液约10ml分装于20ml的管制西林瓶中，按实施例1制备工艺中的方法进行冷冻干燥。
实施例8处方门冬氨酸钾3000g门冬氨酸镁3000g葡萄糖200g磷酸氢二钠适量注射用水 15L制备工艺按CN 1351866A实施例2取处方量的门冬氨酸钾、门冬氨酸镁及葡萄糖，加注射用水1500ml，搅拌，并加40％磷酸氢二钠溶液调pH 5～11.5，使全部溶解，加0.1％针用活性炭，室温搅拌20min，过滤除碳，再过微孔滤膜除菌，补加无菌注射用水至15000ml，测定含量后，灌装，每瓶约15ml，预冻至-50℃，保温3小时，开始冻干，在30个小时内，温度由-50℃升至-10℃，再在7小时内，温度由-10℃升至60℃，继续保持真空3小时，取出，加胶塞，压铝盖得成品。
实施例9通过冻干工艺的制备时间、样品外观、复溶性、水分、澄明度、重金属和患者用药后的静脉刺激性及不良反应发生率等指标对上述实施例进行比较，结果见表1。各指标的检查方法如下冻干时间各样品制备所需冻干工艺的总时间。
外观性状在各实施例项下样品中分别随机抽取10瓶，观察外观性状。
复溶性在各实施例项下样品中分别随机抽取10瓶，除去铝盖，用针筒由胶塞注入注射用水10ml，振摇，观察样品溶解所需的时间，计算平均值。
水分在各实施例项下样品中分别随机抽取10瓶，取内容物混匀后，称取粉末0.1g，用甲酰胺3ml作溶剂，微热使溶解，冷却至室温后，照水分测定法(中国药典2005年版二部附录VIII M)测定。
pH值在各实施例项下样品中分别随机抽取10瓶，除去铝盖，加水制成每1ml中约含无水门冬氨酸钾0.1g的溶液，照pH值测定法(中国药典2000年版二部附录VI H)检查。
澄明度在各实施例项下样品中分别随机抽取5瓶，除去铝盖，用针筒由胶塞注入注射用水10ml溶解，摇匀，照《澄明度检查细则和判断标准》方法检查。
不溶性微粒在各实施例项下样品中分别随机抽取5瓶，除去铝盖，用针筒由胶塞注入注射用水10ml溶解，摇匀，照不溶性微粒检查法(中国药典2005年版二部附录IX C)检查。
重金属在各实施例项下样品中分别随机抽取10瓶，取内容物混匀后，称取粉末1.0g，加水20ml溶解，加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml，再加水至25ml，依法检查(中国药典2005年版二部附录VIII J第一法)。
静脉刺激性和不良反应静脉滴注，一次1～2瓶(相当于门冬氨酸钾1g)，加入5％葡萄糖注射液250ml中缓慢静脉滴注，每日一次。观察静脉刺激性和不良反应。
表1
结论采用本发明制备的射用门冬氨酸钾镁粉针能够有效缩短冻干工艺时间，减少能耗，降低成本。所制备产品具有良好的外观性状和复溶性；水分含量较低；pH值范围较窄；澄明度、不溶性微粒、重金属等指标优于其它实施例；临床使用中无疼痛和不良反应现象。说明本发明达到最佳固体分散效果，能够提高产品的质量，降低不良反应发生率。在大批量多批次试制过程中进一步发现，采用本发明制备的注射用门冬氨酸钾镁粉针pH值稳定，钾/镁比例恒定，有关物质少，充分保证了的产品的安全有效。
本发明组合物和冻干工艺，既解决了门冬氨酸钾镁注射用粉针制备过程中时间长，能耗高，成本高的问题，利于工业生产；又能够进一步改善产品的成形性和质量，达到最佳固体分散效果，降低临床使用过程中的不良反应发生率，具有良好的社会效益和经济效益。
权利要求
1.一种供电解质补充的注射用粉针药物组合物，其特征在于含有活性成分门冬氨酸钾和门冬氨酸镁，以及冻干赋形剂甘露醇、pH调节剂，其中门冬氨酸钾与门冬氨酸镁按无水物计算的质量比为1∶1，门冬氨酸钾及门冬氨酸镁按无水物计算的重量之和与甘露醇的重量比为10∶7。
2.如权利要求1所述的组合物，其中门冬氨酸钾为无水物或结晶水合物。
3.如权利要求2所述的组合物，其中门冬氨酸钾为半水合物。
4.如权利要求1所述的组合物，其中门冬氨酸镁为无水物或结晶水合物。
5.如权利要求4所述的组合物，其中门冬氨酸镁为四水合物。
6.如权利要求4所述的组合物，其中门冬氨酸镁为二水合物。
7.权利要求1-6任一项的药物组合物用于制备治疗低血钾症、洋地黄中毒引起的心律失常、心肌炎后遗症、慢性心功能不全和冠心病的辅助治疗药物，以及治疗妊娠期肝内瘀积症、黄疸型毒性肝炎和手术中并发的低钾低镁血症药物的用途。
8.一种制备权利要求1-6任一项药物组合物的方法，其特征在于按组合物各组分重量配比配制冻干用溶液，然后按如下方法进行冷冻干燥(1)板温设置-48℃，制品入箱，品温控制至-45℃，保温2小时；(2)冷凝器制冷至-50℃，开启真空泵，干燥箱抽真空达-15pa；(3)加热板层，按程序升温以15℃/小时升至0℃，再以0.7℃/小时升至12℃，以9℃/小时升至30℃，20℃/小时升至50℃，待品温升至45℃后保温5小时，自然降温1小时；(4)箱内真空压塞，进气出箱，以铝塑组合盖轧口。
全文摘要
一种供注射用的电解质补充药组合物，含有门冬氨酸钾和门冬氨酸镁为原料、甘露醇为冻干赋形剂以及pH调节剂，其中门冬氨酸钾与门冬氨酸镁按无水物计算的质量比为1∶1，门冬氨酸钾及门冬氨酸镁按无水物计算的重量之和与甘露醇的比例为10∶7。
文档编号A61P3/00GK101032477SQ20071008024
公开日2007年9月12日 申请日期2007年2月15日 优先权日2007年2月15日
发明者刘烽, 杨莙华, 张勇 申请人:北京京卫信康医药科技发展有限公司