含有头孢地尼环糊精包合物的药物组合物及其制备方法

专利名称：：含有头孢地尼环糊精包合物的药物组合物及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种含有头孢抗生素环糊精包合物的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
：头孢地尼(cefdinir;cefiiroximeaxetil)，商品名头孢狄尼或世富盛(Cefzon),化学名[6R-[6a，7p(z)]]-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-(肟基)乙酰基]氨基]-3-乙烯基-8-氧-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，分子式C14H13N505S2,分子量395.42。本品成人常规用药剂量为每次约100mg,一日3次；儿童常规用药剂量为每日9~18mg/kg，分3次服。头孢地尼是第三代新型口服头孢类抗菌药物，氨漆基肝基侧链的特征结构，不仅增强了对革兰阴性菌的抗菌活性和对|3-内跣胺酶的稳定性，且具强的革兰阳性球菌活性，尤其是金黄色葡萄球菌的抗菌活性强于许多头孢类药物，该药的另一特点是口服有效，头孢地尼口服胃肠道吸收较快、组织分布广泛，主要用于治疗肺炎、慢性支气管炎急性加重、急性上颌窦炎、咽炎、扁湘&体炎、急性细菌性中耳炎、单纯皮肤及其组织感染等。临床上对上下呼吸道感染及皮肤软组织感染等效果良好，不良反应与其他头孢类药物类似，常见者为腹泻。儿童口服头孢地尼后吸收迅速，到iiifc浆浓度峰值的时间(Tmax)约为2h。小儿1次空腹口月艮效价为3~6mg/kg的头孢地尼，2.5h后其血浆质量浓度可以iiJ'J0.92-1.31mg/L，头孢地尼半衰期为1.8~1.9h。食物对头孢地尼的生物利用度影响不显著，但总体生物利用度低，空腹的口服生物利用度16-21%，食后生物利用度为25%(混悬剂)。目前国内已开发并获准上市6种头孢地尼剂型，分别;i^囊、片剂、^f:片、颗粒剂、干混悬剂和咀嚼片剂。环糊精(cyclodextrin，CD)系淀粉经环糊精葡聚糖转位酶酶解环合后得到的由6~15个葡萄糖分子连接而成的环状低聚糖天然产物，常见的为a_、p-和？环糊精，分别由6、7、8个葡萄糖单元构成。(3-环糊精是由7个葡萄糖单元以糖戒键连接构成的截头圆锥形体，具有"内疏水，外亲水"的特殊分子结构。其特殊结构使得环糊精能与多种空间尺寸适合的有机小分子形成主客分子弱作用的超分子(包合物)，从而能够改善有机小分子的理化性质。在医药工业中，环糊精已广泛应用于改善药物的理化性能，降低药物副作用等方面。目前已被证明能够用于注射的环糊精及其衍生物有3种，分别是a-环糊精、羟丙基-p-环糊精和碌丁基-(3-环糊(ExpertOpinDrugDeliv，2005Mar;2(2):35-51)。口服用环糊精及其衍生物有P-环糊精、羟丙基-P-环糊精和磺丁基-p-环糊精等。近来，我们研制开发了新型环糊精衍生物羟丙基-磺丁基-P-环糊精(CN1800221A)，该产品具有优良的性能及4艮高的安全性，即可以口月良也能够用于注射。目前有关头孢地尼给药技术的研究主要集中于口服片剂与胶嚢剂等技术，但普遍存在口服生物利用度不高等问题。环糊精包合技术用于头孢地尼制剂制备，将有利于改善药物水溶性，增加药物的稳定性，提高口服药物在人体的生物利用度。头孢地尼原料水溶性较差的缺陷限制了头孢地尼注射剂型的研制和开发，本发明研究表明环糊精对头孢地尼具有显著的增溶作用，其中头孢地尼/磺丁基-卩-环糊精包合物(头孢地尼和磺丁基-P-环糊精的质量比为1:5)最大增溶倍数达到170多倍，水中的溶解度由0.27mg/mL增加到约46mg/mL,大大提升了头孢地尼在水中的溶解度和稳定性，包合后头孢地尼的金黄色葡萄球菌(ATCC25923)抑菌活性增强了7.8倍-15.6倍，更加突出了该药的活性特点，包合技术为头孢地尼多种剂型的研制和开发奠定了基础。目前关于环糊精用于头孢地尼制剂制备的研究还未见报道。
发明内容本发明的目的之一是提供头孢地尼环糊精包合物的药物组合物，采用环糊精将头孢地尼进行包合，可得到主药稳定性良好的包合物，由该包合物获得的药物组合物可提高头孢地尼的溶解度、增加稳定性、降低副作用，获得具有临床应用价值的头孢地尼新制剂。本发明的目的之二是提供上述药物组合物的制备方法。本发明的药物组合物，是通iti。入环糊精及任选的其他药用辅料，从而达到进一步改善头孢地尼药剂学性质和方便临床应用的要求。为了实现上述目的，本发明提供了含有头孢地尼环糊精包合物的药物组合物，其基本组成包括a)头孢地尼，和b)药学可接受的环糊精。所述的药学可接受的环糊精选自a-环糊精(a-CD)、P-环糊精(P-CD)、，环糊精(Y-CD)或其衍生物中的一种或多种，优选选自P-环糊精、磺丁基-卩-环糊精、羟丙基-P-环糊精、曱基-P-环糊精或羟丙基-磺丁基-P-环糊精中的一种或多种，更进一步优选为羟丙基4丁基+环糊精。优选地，本发明所使用的环糊精品种中，P-环糊精分子量为1135;羟丙基-P-环糊精、磺丁基-P-环糊精和羟丙基"^丁基-P-环糊精的平均分子量分别为1297~1744、2089~2264和1353-2625，头孢地尼与环糊精1:1分子包合比时的质量比根据不同环糊精分子量，其比例范围是1:2.87~1:6.65。在本发明所述的包合物中，头孢地尼与环糊精的质量比为1:2.8-1:100，优选为1:3~1:50，更优选为1:5~1:30。本发明的包合物是以头孢地尼为客体分子，以环糊精为主体分子，通过包合过程而制成的包合物。其中，可以是数个主体分子的环糊精包合1个客体分子的头孢地尼，也可以是1个主体分子的环糊精包合1个客体分子的头孢地尼。由于环糊精具有多种用途，由包合物构成的药物组合物中多数情况下会使用过量环糊精，加入的过量环糊精;i作为赋形剂、稳、定剂、除味剂、填充剂或增溶剂，以达到进一步改善头孢地尼的药剂学性能和适用于各种剂型技术要求的目的；少数情况下也可能使用不足1:1分子比的环糊精，此时药物主要以包合物形式存在，本发明使用最低质量比1:2.8的环糊精(P-环糊精)，其药物/环糊精分子比为1:1.026,尽管环糊精只是稍微过量，但是由于p-环糊精包合头孢地尼具有较大的包合常数，药物仍然是以包合物为主要存在形式。在制备包合物时，通常加入的过量环糊精有一部分以游离形式与包合物混合存在。在制备制剂时，可以将这部分游离形式的环糊精通过公知的方法，例如使用不同溶解性能的溶剂，将未包合的游离环糊精除去；当然在药剂学应用的多数情况下，未包合的游离环糊精是与包合物混合存在，不经除去而直接用于制备药物组合物，以制M口服或非口服给药的药物组合物。本发明还提供了一种本发明药物组合物的制备方法，该方法包括头孢地尼环糊精包合物的制备，所述头孢地尼环糊精包合物的制备包括以下步骤a声1质量份的头孢地尼和2.8-100质量份的环糊精；b)将按环糊精质量计1~5倍的纯水与环糊精混合，制成混悬液或溶液；c)加入头孢地尼原料药；d)通过以下过程中的一项或多项使体系完全均匀或溶解i)室温充分混合研磨，ii)加热搅拌，iii)酸碱调pH再加热搅拌，e辦拌数小时，静置10小时以上；f)过滤后减压干燥、或直接冷冻干燥，得包合物。所得的包合物可用于制备供口服用的或供注射用的药物组合物或制剂产品。所述的加酸或碱调节pH值可以是加酸调节至微酸性或加碱至微碱性。所得的包合物可用于制^#口^L用的或供注射用的药物组合物或制剂产品。更具体地说，本发明是含有环糊精/头孢地尼包合物的药物组合物，头孢地尼与环糊精的质量比为1么8~1:100，包合物与其他药用辅料按照常规制剂比例配制，制备适合于临床使用的组合物。包合态的药物组合物具有足够的稳定性，不同环糊精的包合稳定常数Ka-2226M^11620NT1,加入的其他药用辅料对环糊精/头孢地尼包合物稳定性及溶解性等性质无影响。本发明所采用的环糊精，优选为P-环糊精、磺丁基-P-环糊精、羟丙基-P-环糊精或羟丙基"^丁基-|3-环糊精、或其混合物。环糊精与头孢地尼形成稳定包合物是本发明的技术基础。头孢地尼水溶性差，分子亲脂性强，在水溶液中与环糊精混合后，环糊精的疏水空腔(内径7.84A~9.07A)有足够的空间容纳亲脂性的头孢地尼分子(4.17~6.35A),头孢地尼进入环糊精空腔后排除空腔内的包合水(达到10~12分子水)，从而形成稳定的包合物，分子包合后达到稳定状态，减少了外在干扰可能性，从而使头孢地尼分子稳定性增强；由于环糊精相比头孢地尼有较高的水溶性，包合状态的头孢地尼溶解度也得到提高。包合过程中加入水溶性有机溶剂虽然可以增加头孢地尼溶解度，加快包合状态的形成，但是，有机溶剂更多的可能是参与头孢地尼与环糊精包合的竟争，因此，一般情况下制备头孢地尼包合物过程中不加入或尽量少加入有机溶剂。头孢地尼分子量395.42与卩-环糊精等摩尔包合(1:1分子包合)的质量比为1:2.8，与分子量较大的磺丁基-P-环糊精(平均分子量以2200计)等摩尔包合的质量比为1:5.6。实际制备的药物组合物常常加入过量环糊精，过量的环糊精作为赋形剂或助溶剂发挥包合以外的药剂学作用。本发明制备的固体包合物水溶性高，易于溶解而不需加入其他助溶剂，配制的水溶液溶血副作用小，适宜临床使用。含有临a药剂量50mg头孢地尼的固体包合物加注射用水稀释10~500倍数天内皆能够保持稳定，固体包合物稀释10~500倍达到适合浓度即可用于临床注射使用。本发明的药物组合物包括各种常用剂型，例如可以是口服剂型、注射剂型等。所述的口服剂型包括但不仅限于片剂、胶嚢剂、颗粒剂緩释片或分散片等。所述的注射剂型包括但不限于冷冻干燥粉针剂、无菌分装粉针剂、小容量的注射剂、大容量的输液剂。当本发明的药物组合物为口服剂型时，该药物组合物任选还可包括药学可接受的稀释剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂和粘合剂中的一种或多种。头孢地尼在药物组合物中的含量可以根据剂型、适合人群等因素确定，其通常为0.5~26wt%。上述稀释剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂和粘合剂中的一种或多种的用量不受特别限制，本领域技术人员在制备具体剂型时可根据需要进行选择。通常药物组合物中稀释剂的含量为0~80wt%，优选为10~50wt%;崩解剂的含量为0~30wt%,优选小于0.5wt%;润滑剂的含量为(K10wt%，优选为0.3~lwt%;润湿剂或粘合剂的含量为0~5%。其中，头孢地尼是以环糊精包合物的形式存在。对于制备口服剂型的本发明药物组合物所采用的药用载体并无特别限定，其可以是本领域供口服使用的常用载体，例如稀释剂可选自淀粉、预胶化淀粉、糊精、糖粉、乳糖、杼檬酸、葡萄糖、甘露醇、p-环糊精或微晶纤维素中的一种或任意组合的多种；所述的崩解剂可选自淀粉、羧曱基淀粉钠、^^L代羟丙基纤维素、交联羧曱基纤维素钠或交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或任意组合的多种；所述的润滑剂可选自硬脂酸镁、十二烷J^fu酸钠、硬脂酸、滑石粉、PEG4000、PEG6000或微粉珪胶中的一种或任意组合的多种；所述的润湿剂或粘合剂可选自水、乙醇、淀粉浆、羧曱基纤维素钠、羟丙基曱基纤维素或糊精中的一种或任意组合的多种。更进一步地，根据本发明的药物组合物的一个具体实施方式，按质量份计，其包括其中，头孢地尼是以环糊精包合物的形式存在。头孢地尼和(3-环糊精按照前述方法制备成包合物，再将制成的包合物进一步按常规的方法制成如片剂的口服剂型。将头孢地尼制成包合物，可达到增强药物稳定性、提高药物溶解度、改善溶出度及增强活性的有益的技术效果。制备的口服制剂在酸性条件下稳定性显著强于普通制剂，这有利于提高头孢地尼口服生物利用度。注射剂型的制备可以以灭菌处理后的固体包合物为原料，也可以以灭菌处理后的液体包合物为原料；或者，上述的固体包合物或液体包合物也可以未经灭菌处理，而在制剂分装到玻璃瓶之前通过适宜的方法灭菌，例如过滤灭菌，或在制剂分^4玻璃瓶中之后通过适宜的方法灭菌，例如热压灭菌。同时，本发明的含有头孢地尼的环糊精包合物，进一步制成的供注射用的药物组合物可以是溶液型的7jc针剂，例如可以采用普通水针剂生产工艺制备。或者，本发明的含有头孢地尼的环糊精包合物，进一步制成的供注射用的药物组合物可以是固态的粉针剂，例如可以采用普通无菌分装工艺制成无菌分装的粉针剂，或者可以采用普通冷冻干燥工艺制成冷冻干燥4分针剂。当本发明的药物组合物为注射剂型时，该药物组合物任选还可包括药学头孢地尼P-环糊精或其^f生物预胶化淀粉」微晶纤维素交联羧曱基纤维素钠滑石粉鄉酸镁140~2000份,30~300份，10-100份,2~50份，0.5~10份,0.2~5份;50份，可接受的等渗调节剂、pH调节剂和局部止痛剂中的一种或多种。对于制备注射剂型的本发明药物组合物所采用的药用载体并无特别限定，其可以是本领域通常使用的供注射用的药学可接受载体。所述载体中的等渗调节剂包括但不限于葡萄糖、氯化钠、甘露醇、乳糖、右旋糖苷、或甘油；pH调节剂包括但不限于盐酸、硫酸、枸橼酸、氢氧化钠、磷酸氢二钠或磷酸二氩钠；局部止痛剂包括但不限于苯甲醇、三氯叔丁醇、盐酸普鲁卡因或盐酸利多卡因等。所述葡萄糖、甘露醇或右旋糖苷等还具有渗透压调节作用。头孢地尼在注射用药物组合物中的含量可以根据剂型、适合人群等因素确定，通常为0.2~26wt%。上述等渗调节剂、pH调节剂和局部止痛剂的用量不受特别限制，本领域技术人员在制备具体剂型时可根据需要进行选择。通常药物组合物中等渗调节剂的含量为0~20wt%,优选为0~5wt%;pH调节剂的含量可以根据终产品的酸M确定，优选将pH调节至生理pH范围；局部止痛剂的含量为0~3wt%;作为溶剂的注射用水的用量是本领域公知的。其中，头孢地尼是以环糊精包合物的形式存在。更进一步地，按质量份计，所述的药物组合物的一个具体实施方式包括头孢地尼50份，J3-环糊精或其衍生物氯化钠葡萄糖乳糖甘露醇注射用水140~2000份，0200份，0~500份，0~2000份，0~2000份，加至500020000份；其中，所述的注射用水可以存在于最终的药物组合物中，或从最终的药物组合物中除去；所述的头孢地尼是以环糊精包合物的形式存在。本领域技术人员容易理解，作为溶液型的注射剂型时，上述的注射用水存在于最终的药物组合物中；作为冻干粉针剂时，上迷的注射用水从最终的药物组合物中除去。本发明的头孢地尼环糊精包合物，明显增加了头孢地尼溶解度，头孢地尼稳定性得到显著增强，活性也得到明显提高。头孢地尼包合物活性得到增强、溶血作用减小，适合开发成各种注射制剂。本发明的方法可以在纯水条件下制备包合物，从而可避免有机溶剂的残留，保证用药安全。包合物制备方法简便，操作简单，容易控制，无污染。包合物性质稳定、与药用辅料相容性好，包合物易于制剂加工。附困说明困1为磺丁基-p-环糊精/头孢地尼包合常数紫外扫描图。根据公式(1)由1/AA对1/[CD]o作图得到良好线性关系(式中AA是加入环糊精后头孢地尼紫外吸收值的变化值，[CD]o是磺丁基-p-环糊精的总浓度)，线性回归方程为y=0.0034x+27.245(r=0.9797)(286nm),由截距/斜率得头孢地尼/磺丁基-p-环糊精的包合常数K-8013M"1。困2为头孢地尼/p-环糊精的差热分析图，如图显示，头孢地尼250'C有一个峰，是熔融分,；P-环糊精在85'C和310'C处也各有一个峰，分别^水吸热峰和熔融分解峰。物理混合物保持了P-环糊精和头孢地尼的吸热峰，基本上是各化合物的叠加，而在包合物的图镨上，备峰的位置(温度)和形状(热效应)都发生了变化，说明包合物已形成。困3为头M^/羟丙基-p-环糊精的差热分析图，如图显示，头孢地尼250。C有一个峰，是熔融分解峰；羟丙基-p-环糊精在90。C和350。C处也各有一个峰，分别是脱水吸热峰和熔融分解峰。物理混合物保持了羟丙基-P-环糊精和头孢地尼的吸热峰，基本上是各化合物的叠加，而在包合物的图语上，备降的位置(温度)和形状(热效应)都发生了变化，说明包合物已形成。困4为头孢地尼及头孢地尼/磺丁基-p-环糊精包合物的'HNMR图，结构式中a-f为头孢地尼各信号峰的质子归属，磺丁基-p-环糊精存在时头孢地尼p-内酰胺环各质子S皆出现低场位移；而环糊精各质子S移向高场。由此可判断头孢地尼与磺丁基-P-环糊精产生包合作用而形成了包合物。困5为头M尼原料的HPLC图，如图所示，头孢地尼的保留时间是13.075分钟，含量是99.16%。困6为磺丁基-P-环糊精包合物HPLC图，如图所示，包合物样品保留时间是13.234分钟，含量是99.21%。^R^实施方式(一)实施例部分以下通过实施例进一步说明本发明，但本发明并不受这些实施例的限制。实施例l:将卩-环糊精28g与30ml纯水混合，加热，于50。C温度下加入10g头孢地尼，充分混合搅拌，逐滴滴加稀NaHC03(0.1M)溶液，搅拌3小时，滴加等体积稀盐酸(0.1M)中和，然后于5。C下冷却24小时；于不高于50°C温度下减压除水，干燥，即得固体包合物。实施例2:与实施例1基W目同，但是用100gP-环糊精与100ml纯水混合。实施例3:与实施例1基W目同，但是用1000gp-环糊精与1000ml纯水混合。实施例4:与实施例1基W目同，但是用38g羟丙基-P-环糊精。实施例5:与实施例1基^目同，56g磺丁基-P-环糊精。实施例6:与实施例l基^f目同，但是用35g羟丙基4丁基-P-环糊精。取头孢地尼lOg、环糊精混合物((3-环糊精、羟丙基-p-环糊精、橫丁基-P-环糊精、羟丙基^丁基-l3-环糊精以等质量比的混合物)60g和水180ml。将环糊精与水混合，加入头孢地尼，充分混合研磨5小时使体系完全均匀，再搅拌3小时，室温静置12小时，过滤，冷水洗2次，室温减压干燥，即得固体包合物。所得包合物可用于制备药物组合物。实施例8:取头孢地尼10g、P-环糊精28g和水140ml。将环糊精与水混合，加热至6(TC,维持在该温度下加入头孢地尼并充分混合搅拌3小时，然后逐滴滴加稀NaHCO3(0.1M)溶液至体系pH8.8-9.0，1小时后滴加稀盐酸(0.1M)至pH6.56.7，然后冷却，在5。C下静置24小时；冷过滤，冷水洗2次，室温真空干燥，即得固体包合物。所得包合物可用于制备药物组合物。实施例9:取头孢地尼10g、羟丙基-p-环糊精1000g和水1000ml。将环糊精与水混合，加热至50°C,加入头孢地尼，搅拌1小时，然后逐滴滴加稀NaHC03溶液至体系pH8.5,搅拌1小时后滴加稀盐酸至pH6.5，然后冷却，保持5""C下24小时；于不高于50。C温度下减压除水，干燥，即得固体包合物。所得包合物可用于制备药物组合物。实施例10:取头孢地尼10g、磺丁基-P-环糊精30g和水90ml水。将环糊精与水混合，加热，于4(TC温度下加入头孢地尼，充分混合搅拌3小时，然后逐滴滴加稀NaHC03溶液至体系pH8.5-9.0，1小时后滴加稀盐酸至pH6.5~7.0，然后冷却，保持5。C下24小时；于不高于5(TC温度下减压除水，干燥，即得固体包合物。所得包合物可用于制备药物组合物。实施例11:取头孢地尼10g、羟丙基-磺丁基-P-环糊精500g和水1000ml水。将环糊精与水混合，加热，于4(TC温度下加入头孢地尼，充分混合搅拌3小时，然后逐滴滴加稀NaHC03溶液至体系pH8.5~9.0，1小时后滴加稀盐酸至pH6.5-7.0，然后冷却，保持5。C下24小时；于不高于50。C温度下减压除水，干燥，即得固体包合物。所得包合物可用于制备药物组合物。实施例12:取头孢地尼iog和环糊精混合物(羟丙基-p-环糊精和磺丁基-p-环糊精等质量比的混合物)100g;将环糊精和400g纯水混合成混悬液，加入头孢地尼，室温充分混合研磨，测定混悬液的pH值，逐滴滴加稀NaHC03溶液，调节至pH-7.0，混合研磨，静置12小时，用稀盐酸调节至pH-6.5，过滤、减压干燥即得固体包合物。实施例13:取头孢地尼iog和环糊精混合物(p-环糊精和羟丙基-磺丁基-p-环糊精等质量比的混合物)80g;将环糊精和240g纯水混合成混悬液，加入头孢地尼，室温充分混合研磨，测定混悬液的pH值，逐滴滴加稀NaHC03溶液，调节至pH二7.0，混合研磨，静置15小时，用稀盐酸调节至pH-6.5，过滤、减压干燥即得固体包合物。实施例14:将150g羟丙基-P-环糊精与300ml纯水混合，加热，于50。C温度下加入50g头孢地尼，充分混合，再逐滴滴加稀NaHC03溶液至pH-8.0,冷至室温，充分混合研磨3小时，然后用稀HC1酸液调节至pH=7.0,于5'C下冷却24小时；于不高于5(TC温度下减压除水，干燥，即得固体包合物。将200g固体包合物(含头孢地尼50g)与100g预胶化淀粉、50g微晶纤维素、10g交联羧曱基纤维素钠混合，研磨均匀过100目筛，干法制粒，制得的颗粒与2.0g滑石粉、l.Og硬脂酸镁总混，过16目筛整粒，压制得1000片头孢地尼包合片，每片含头孢地尼50mg。实施例15:将150g羟丙基-p-环糊精、300ml纯水和50g头孢地尼制得包合物。取该包合物100g、微晶纤维素800g、滑石粉70g和硬脂酸镁30g，混合均匀，直接装入药用铝箔袋中，密封，每袋相当于头孢地尼50mg的粉末。实施例16:将150g羟丙基-P-环糊精、300ml纯水和50g头孢地尼制得包合物。取该包合物100g、微晶纤维素358g和羧曱基淀粉钠214g混合均匀，用5%淀粉浆36g经湿法制粒，干燥，加入硬脂酸镁7g，混合均匀，压片，每片含头孢地尼50mg。实施例17:将150g羟丙基-P-环糊精、300ml纯水和50g头孢地尼制得包合物。取该包合物178.4g、微晶纤维素20g、羧甲基淀粉钠lg和硬月旨酸镁0.6g混合均匀，用5%淀粉浆36g经湿法制粒，干燥，加入，混合均匀，压片，每片含头孢地尼50mg。实施例18:将250g羟丙基-p-环糊精、500ml纯水和50g头孢地尼制得包合物。取该包合物直接^J^囊，每粒含头孢地尼50mg。实施例19:将140g羟丙基-P-环糊精、300ml纯水和50g头孢地尼制得包合物。取所得的包合物，加入300g预胶化淀粉、10g微晶纤维素、50g交联羧曱基纤维素钠混合，研磨均匀过100目篩，干法制粒，制得的颗粒与0.5g滑石粉、5g石il旨酸镁总混，过16目筛整粒，压制成1000片头孢地尼环糊精包合物片，每片含头孢地尼50mg。实施例20:将2000g羟丙基-p-环糊精、2000ml纯水和50g头孢地尼制得包合物。取所得的包合物，加入30g预胶化淀粉、100g微晶纤维素、2g交联羧甲基纤维素钠、10g滑石粉、0.2g硬月旨酸镁混合均匀，直接装入药用铝箔袋中，密封，每袋相当于头孢地尼50mg。实施例21:将250g羟丙基^t丁基-P-环糊精，与500ml纯水混合，加热成溶液，于50。C温度下加入50g头孢地尼，滴加乙醇至体系完全溶解，以0.22nm微孔滤膜过滤，滤液减压除乙醇后继续搅拌2小时，再减压干燥得固体包合物。实施例22:取实施例21制得的包合物适量，分别加生理盐水制成按头孢地尼计50ml:100mg、250ml:100mg和500ml:100mg的溶液，用玻璃瓶分别分装成50ml、250ml和500ml,灭菌，即制成每瓶含头孢地尼100mg的溶液型注射剂的药物组合物。实施例23:取实施例21制得的含头孢地尼50mg的包合物，按表1所示配方A~C的配比，补加表l所示的其他组分，制备成溶液，分装在玻璃瓶中，再将该溶液按照冷冻干燥粉针剂的制备工艺进行冷冻干燥，即可制成含头孢地尼50mg的冻干粕4十剂型的药物组合物。表l、头孢地尼环糊精包合物冷冻干燥粉针剂成分配比<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>*注上述注射用水经冷冻干燥过程，最终从产品中除去，在终产品冷冻干燥粉针剂的药物组合物中，只有少许残留的、制剂学上可接受的水分存在。另外，将上述四种配方的溶液直接封装在玻璃瓶中后，制成溶液型的注射剂型，此时，所用的注射用水仍然保留在本发明的药物组合物中。实施例24:羟丙基-磺丁基-P-环糊精100g，与500ml纯水混合，加热成溶液，于50°C温度下加入50g头孢地尼，滴加乙醇至体系完全溶解，以0.45pm微孔滤膜过滤，再减压除乙醇、除水，干燥得固体包合物。将该固体包合物与NaCl200g和乳糖2000g加适量注射用水溶解，再补加注射用水至20000ml，用0.22nm微孔滤膜进行无菌过滤，分装到20ml的安瓿瓶中，即得可注射用的药物组合物。实施例25:羟丙基^t丁基-P-环糊精2000g，与10000ml纯水混合，加热成溶液，于50。C温度下加入50g头孢地尼，滴加乙醇至体系完全溶解，以0.45pm微孔滤膜过滤，再减压除乙醇、除水，干燥得固体包合物。将该固体包合物与葡萄糖500g、甘露醇2000g加适量注射用水溶解，再补加注射用水至15000ml，用0.22拜微孔滤膜进行无菌过滤，分装到15ml的a瓶中，即得可注射用的药物组合物。实施例26:羟丙基-磺丁基-P-环糊精100g，与500ml纯水混合，加热成溶液，于50°C温度下加入50g头孢地尼，滴加乙醇至体系完全溶解，以0.45nm微孔滤膜过滤，再减压除乙醇、除水，干燥得固体包合物。将该固体包合物与NaCl100g加适量注射用7jc溶解，再补加注射用水至5000ml，用0.22pm微孔滤膜进行无菌过滤，分装到2ml的安瓿瓶中，即得可注射用的药物组合物。实施例27:羟丙基^t丁基-P-环糊精150g，与200ml纯水混合，加热成溶液，于50°C温度下加入50g头孢地尼，滴加乙醇至体系完全溶解，以0.2-0.4mhi微孔滤膜过滤，滤液减压除乙醇后，冷冻干燥得固体包合物。取所得包合物15g,加注射用水100ml溶解，加入氯化钠1.7g使溶解，加注射用水至200ml，用0.22拜微孔滤膜进行无菌过滤，分装到2ml的安瓿瓶中，即得可注射用的药物组合物。实施例28:羟丙基4丁基-P-环糊精150g，与200ml纯水混合，加热成溶液，于50°C温度下加入5g头孢地尼，滴加乙醇至体系完全溶解，以0.2~0.4拜微孔滤膜过滤，滤液减压除乙醇后继续搅拌2小时，灭菌处理即得液体包合物。取所得包合物10g，加80ml注射用水溶解，加苯甲醇3g，搅拌溶解，补加水至100ml，用0.22拜微孔滤膜进行无菌过滤，分装到2ml的安瓿瓶中，即得可注射用的药物组合物。(二)实賴部分以下通过实验例进一步说明本发明，以便更好地理解本发明。1、包合比例的測定(连续递变试验)用pH6.86磷酸盐緩冲液配制适当浓度的头孢地尼溶液作全波长扫描，选择合适的测定波长。用pH6.86磷酸盐緩冲液配制1.27"(ySmol/l的头孢地尼溶液S,和p-环糊精溶液S2，固定头孢地尼和p-环糊精的总摩尔浓度不变，充分混合不同体积比例的溶液S1:S2,使头孢地尼和(3-环糊精摩尔比分别为1:3，1:2,2:3，1:1，3:2，2:1,3:1，286nm处测定吸光值，计算与同浓度头孢地尼溶液的吸光值之差AA，AA最大处对应的摩尔比即包合比。紫外扫描表明头孢地尼在286nm处有最强的紫外吸收。从连续递变试-验结果看出，1:1摩尔比溶液的紫外吸收值相差最大，表明头孢地尼/p-环糊精的包合比为l丄表2、不同浓度比的AA值.S,:S2摩尔比1:31:22:31:13:22:13:1AA(xl(T3)12532987162、測定头m尼与环糊精包合常数用混合磷酸盐緩冲液(pH6.5和pH7.0)配制头孢地尼稀溶液，后用此稀溶液配制环糊精溶液。取一定体积的头孢地尼溶液紫外扫描得特定286nm的紫外吸收(Ao)，改变环糊精浓度为1.09xlO气7.36xlO"mol/L，得不同环糊精浓度的吸收A广An,推出公式(l):l/AA=l/(AsKa[G]0[CD]0)+l/As[G]0(式中AA是加入环糊精后头孢地尼紫外吸收值的变化值，[CD]o是环糊精的总浓度，[G]o是头孢地尼的总浓度，As为头孢地尼与环糊精形成包合物前后摩尔吸光系数之差)，以1/AA对1/[CD]o作图得一直线，由公式的截距/斜率可得头孢地^/环糊精的包合常数Ka。实验验证了P-环糊精/头孢地尼、羟丙基-P-环糊精/头孢地尼和磺丁基-P-环糊精/头孢地尼的包合常数。得头孢地尼与环糊精的包合常数Ka:2226M"-l1620NT1,证明头孢地尼与环糊精作用足够稳定，说明本发明所选用环糊精的包合能力较强，其中磺丁基-P-环糊精/头孢地尼包合常数紫外扫描如图1所示。表3、不同环糊精的的包合常数Ka(28611111)<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>3、包^4(b差示热分析^iEM称取头孢地尼、p-环糊精、头孢地尼与环糊精物理混合物、包合物共四种样品各约5.0mg，进行差示扫描热分析Al203参比，量禾li50^iV,升温范围30。C400。C，升温速率10。C/min，得DTA图i普。结果表明头孢地尼在250。C有一个峰，是熔融分解峰；P-环糊精在70-90。C和300-330。C处也各有一个峰，分别Alt7jC吸热峰和熔融分解峰。物理混合物保持了环糊精和头孢地尼的吸热峰，基本上是Vf匕合物的叠加，而在包合物的图谱上，备峰的位置(温度)和形状(热效应)都发生了变化，推测包合物已形成。差热分析图如图2-图3所示。4、核磁共振分析样品头孢地尼、头孢地尼/磺丁基-p-环糊精包合物、磺丁基-p-环糊精，溶剂020，测定温度25。C。头孢地尼和包合物的核磁图见图4，具体数据见表4。从核磁共振图谱上可以看出包合前后，头孢地尼各质子化学位移(S)皆出现明显位移变化，其中质子e及质子d受环糊精去屏蔽作用明显，包合物中酰胺的羰基氧与环糊精空腔边缘羟基形成氬键，提示包合物方式为头孢地尼的氨漆基肝基侧链进入环糊精空腔。表4、各质子的化学位移<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>5、包^b溶解度測定用pH6.86混合磷酸盐緩冲液配制含头孢地尼1.272mg/mL的母液，纯净7赠释成1.272Mg/mL~19.08吗/mL系列溶液，286nm下测定紫外吸收A，以A对浓度C(Mg/mL)作图绘制标准曲线，得A=58.823C+0.0054(r=0.9999)。用纯净水配制一定量的头孢地尼和包合物的溶液，25'C士rC振荡72h,过滤，静置，移取适量的滤液，纯净^Mf释，286nm处测定光吸收强度，依标准曲线得头孢地尼和包合物25'C下溶解度。各包合物溶解度见下表5:_表5、不同环糊精的增溶倍数_环糊精溶解度(mg/ml)增溶倍数^0.268^P-环糊精5.5620.8羟丙基-卩-环糊精35.0130.6磺丁基-P-环糊精45.89171.3羟丙基4丁基-P-环糊精47.46_177.1从表中可以看出环糊精包合以后头孢地尼得溶解度得到了很大的提高，溶解度最高提高到170多倍，，完全有条件开发成注射剂。6、制剂穩定4i双头孢地尼/磺丁基-P-环糊精包合物(头孢地尼和磺丁基-P-环糊精质量比为1:10)用生理盐水、等渗葡萄糖液稀释2500倍，稀释后灭菌处理制成不同浓度注射液、连续观察5小时~10天，生理盐7jC稀释体系的稳定性观察试-验结果见表6。表6、不同稀释倍数下的制剂状态稀释倍数液体状态Oh5h10h15h20h2天4天6天10天l倍+++++++++10倍+++++++++20倍+++++++++50倍+++++++++100倍+++++++++500倍+++++++++1000倍+++++++++'+，'澄清无沉淀；产生沉淀或浑浊7、溶絲定性錄高效液相色谦法采用苯J^主，水(0.015mol/ml乙酸铵溶液)乙睛=95:5的流动相可将头孢地尼和杂质基线分离，且可以避免溶剂峰的影响。流速1.0mL/min;柱温30°C;进样时间30.00分钟；灵敏度l.OOOOAUFS;测定波长286nm。取头孢地尼原料和头孢地尼/磺丁基-P-环糊精包合物若干(头孢地尼和磺丁基-p-环糊精质量比为i:io)，用流动相溶解，超声30分钟后，静置，分别于0、3、6、9、12小时取样，与上述液相^f牛进样，分析。表7、不同^f牛下的样品含量_一含量％0小时~~3小时6小时9小时12小时99.4698.5698.2997.3696.4799.1298.9698.7598.2998.08从上述^t据可以得出在溶液静置状态下，头孢地尼分解半衰期为206.71小时，而头孢地尼包合物的半衰期526.42小时，包合物是原料的2.61倍，稳定性增强。8、酸破狄IHI定性采用高效液相色i普法，方法同上。取头孢地尼原料和头孢地;L/p-环糊精包合物若干(头孢地尼和p-环糊精的质量比为1:4),分别加入pH1.0的盐酸溶液5ml，静止，每隔2小时取样，取适量碱液中和，稀释，进样，计算。原料包合物试验结果表明，头孢地尼原料在酸破坏条件下下降较明显，半衰期为104.16小时；头孢地尼包合物在酸破坏条件下放置8小时，含量基本无降低,杂质基本无变化，半衰期为290.29小时。表8、不同条件下的样品含量<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>9、影响因素^!H^f^定性采用高效液相色i普法，方法同上。取头孢地尼原料和头孢地尼/磺丁基-P-环糊精包合物若干(头孢地尼和磺丁基-p-环糊精质量比为i:io),均分三份为试验样品，分别进行光照试验、高温试验和高湿度*具体方法1)光照试除样品置于透明密封容器中，放在装有日光灯的光照箱内，在4500士500LX光照度的条件下放置5天，取样检查分析，结果与0天样品比较。2)高湿劣險样品分别置于密封洁净容器中，在60。C的温度下放置5天，取样检查分析，结果与O天样品比较。3)高湿度錄取样品置恒湿密闭器皿中于室温25。C下，在相对湿度90±5%(饱和KN03溶液)条件下放置5天取样检查分析，结果与0天样品比较。试验结果表明，头孢地尼原料在高温、光照条件下下降较明显；包合物在光照和高温务降下放置5天，外观颜色没有改变，含量基本无降低，杂质基本无变化。在高湿度(RH90±5%)下放置，包合物受潮现象明显，含量有所降低，包合物受潮较轻微，但含量未见明显降低，降解物及杂质未见增多。表9、不同^f牛下的样品含量<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>10、^ik实验卫生部药品标准(二部)第五册附录，1996:109的溶血试验项下(紫外分光光度法)测定溶血率，以本实验合成的头孢地尼/磺丁基-p-环糊精包合物、市售进口头孢曲松(罗氏芬)及市售普通注射用青霉素钠，在37。C下振摇30min,冷却，于2500rps/min离心约5min,取上清液于1=543nm处测定紫外吸收值。溶血实验结果如表10,可以看出本发明制备的头孢地尼包合物溶血作用小，明显优于市售注射用青霉素钠，也优于进口罗氏芬，特别是在高浓度使用下，安全性较高。_表10、i^血试-睑结果_<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>11、体外抑苗实抢琼脂稀释法测定头孢地尼/羟丙基-磺丁基-P-环糊精(重量比1:15)包合物与头孢地尼的体外抑菌活性，结果见表ll,_表11、头孢地尼包合前后体外抑菌活性_<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>结果显示，头孢地尼对绿脓假单胞菌(ATCC27853)活性较弱，包合前后对绿脓假单胞菌(ATCC27853)活性无差异，大肠艾希菌(ATCC25922)活性增强不明显，但是金黄色葡萄球菌(ATCC25923)的活性具有显著差异，包合后头孢地尼的金黄色葡萄球菌(ATCC25923)抑菌活性分别增强了7.8-15.6倍。权利要求1.含有头孢地尼环糊精包合物的药物组合物，其基本组成包括a)头孢地尼，和b)药学可接受的环糊精；所述的环糊精选自β-环糊精、磺丁基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精或羟丙基-磺丁基-β-环糊精中的一种或多种。2、根据权利要求1所述的药物组合物，其中头孢地尼与环糊精的质量比为1:2.8~1:100。3、根据权利要求2所述的药物组合物，其中头孢地尼与环糊精的质量为1:3-1:50。4、根据权利要求1-3任意一项所述的药物组合物，该药物组合物为口月良剂型，其还包括药学可接受的稀释剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂和粘合剂中的一种或多种。5、根据权利要求4所述的药物组合物，按质量份计，其包括其中，头孢地尼是以环糊精包合物的形式存在。6、根据权利要求1-3任意一项所述的药物组合物，该药物组合物为注射剂型，其还包括药学可接受的等渗调节剂、pH调节剂和局部止痛剂中的一种或多种。7、根据权利要求6所述的药物组合物，按质量份计，其包括头孢地尼50份，卩-环糊精或其衍生物140-2000份，头孢地尼卩-环糊精或其衍生物预胶化淀粉」微晶纤维素交联羧曱基纤维素钠滑石粉鄉酸镁50份,140-2000份，30300份，10100份，2~50份，0.5~10份,0.2~5份;氯化钠0-200份,葡萄糖0-500份,乳糖0~2000份，甘露醇0-2000份，注射用水加至5000-20000份;其中，所述的注射用水可以存在于最终的药物组合物中，或从最终的药物组合物中除去；所述的头孢地尼是以环糊精包合物的形式存在。8、权利要求1~7任意一项所述的药物组合物的制备方法，其包括头孢地尼环糊精包合物的制备，所述头孢地尼环糊精包合物的制备包括以下步膿.a，1质量份的头孢地尼和2.8-100质量份的环糊精；b)将按环糊精质量计1~5倍的纯水与环糊精混合，制成混悬液或溶液；c)加入头孢地尼原料药；d)通过以下过程中的一项或多项使体系完全均匀或溶解i)室温充分混合研磨，ii)加热搅拌，iii)酸碱调pH再加热搅拌，e辦拌数小时，静置10小时以上；f)过滤后减压干燥、或直接冷冻干燥，得包合物。全文摘要本发明涉及一种含有头孢地尼环糊精包合物的药物组合物，其基本组成包括头孢地尼和药学可接受的环糊精；所述的环糊精选自β-环糊精、磺丁基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精或羟丙基-磺丁基-β-环糊精中的一种或多种。通过本发明，增加了头孢地尼溶解度、稳定性和活性。本发明还提供该药物组合物的制备方法。文档编号A61K47/40GK101264085SQ200710087019公开日2008年9月17日申请日期2007年3月14日优先权日2007年3月14日发明者勇任,韩彬彬,马学琴,高剑锋申请人:南京师范大学;南京巨环医药科技开发有限公司