专利名称：一种盐酸氨基葡萄糖分散片及其制备方法
技术领域：
本发明属医药领域，具体涉及一种治疗骨关节炎疾病的盐酸氨基葡萄糖分散片及其制备方法。
背景技术：
骨关节炎是一种最常见的关节病变，骨关节炎的名称极多，如肥大性骨关节炎、退行性关节炎、变性性关节炎、增生性骨关节炎或骨关节病，均指一种病，国内统一使用骨关节炎。其患病率随着年龄而增加，女性比男性多发。骨关节炎以手的远端和近端指间关节，膝、肘和肩关节以及脊柱关节容易受累，而腕、踝关节则较少发病。
骨关节炎可从20岁开始发病，但大多数无症状，一般不易发现。骨关节炎的患病率随着年龄增长而增加，女性比男性多见。世界卫生组织统计，50岁以上的人中，骨关节炎的发病率为50％，55岁以上的人群中，发病率为80％，国外的调查指出，有明显的骨关节炎X线证据者，在45-64岁年龄组中，男性占25％，女性占30％.；而在65岁或以上的年龄组中，男性上升为58％，女性上升为65％。通过临床调查也证实，骨关节炎的发生率在59-69岁之间占29％，而在75岁或以上约占70％。我国将60岁以上划为老年，据估计到本世纪末，我国进入老龄人口将达1亿。如借用上述国外调查提出的骨关节炎的发病率粗估，我国仅在老年中的骨关节炎患者就可达5千万左右。困此，骨关节炎又被称为“下半生疾病”。1999年世界卫生组织将骨关节炎与心血管疾病及癌症列为威胁人类健康的三大杀手。
骨关节炎的主要病理改变为软骨退行性变性和消失，以及关节边缘韧带附着处和软骨下骨质反应性增生形成骨赘，并由此引起关节疼痛、僵直畸形和功能障碍。
目前，治疗骨关节炎方法有药物疗法、手术疗法、理疗、体疗以及其他辅助治疗等。其中，以药物疗法应用最多，非甾体类药物(NSAIDs)是目前临床上最常用治疗骨关节炎的药物，包括布洛芬(芬必得)、双氯芬酸(扶他林)、美洛昔康(莫比可)、奈丁美酮(瑞力芬)等。虽然此类药物对于减轻症状是有效的，但是它并非针对骨性关节炎病因的药物。非甾体抗炎类药物的作用机理主要是通过抑制环氧化酶来达到消炎、镇痛作用的，然而，非甾体类抗炎药物的副作用也比较明显，比如消化道不良反应、肾功能损害等，由于非甾体抗炎药物同时还抑制了胃肠道中前列腺素的生物合成，而这些前列腺素对胃粘膜有保护作用。因此使用时往往产生胃肠道副作用，尤其是长期使用就可能产生胃肠道的出血和溃疡。
氨基葡萄糖是一种天然的氨基单糖，为构成关节软骨基质中聚氨基葡萄糖(GS)和蛋白多糖的最重要的单糖，正常人可通过葡萄糖的氨基化来合成GS，但在骨关节炎者的软骨细胞内GS合成受阻或不足，导致软骨基质软化并失去弹性，胶原纤维结构破坏，软骨表面腔隙增多使骨骼磨损及破坏。氨基葡萄糖可阻断骨关节炎的发病机制，促使软骨细胞合成具有正常结构的蛋白多糖，并抑制损伤组织和软骨的酶(如胶原酶、磷脂酶A2)的产生，减少软骨细胞的损坏，改善关节活动，缓解关节疼痛，延缓骨关节炎症病程。同时，它并不抑制前列腺素的生物合成，因此，氨基葡萄糖可以阻断骨性关节炎的病理过程，防止疾病进展，改善关节活动，缓解疼痛，并且无明显的副作用。而非甾体抗炎药物仅能缓解症状，对骨关节炎的进程无阻断作用，有些药物如吲哚美辛因其具有促进关节破坏和干扰关节修复的作用甚至会加速骨关节炎的进程。更有趣的是，停药后，氨基葡萄糖的作用仍可持续数月，而非甾体抗炎药物停药后则立即反弹。
早在1956年瑞典Stockholm Karolinska研究所的研究人员发现体外加入盐酸氨基葡萄糖至关节组织中可以明显增加硫酸软骨素、氨基葡萄糖原(GAG)的合成。此后，波恩大学药理研究所和美国Illinois大学药理研究所的研究人员也重现了上述实验结果，均证明体外加入盐酸氨基葡萄糖至关节组织中可以明显增加氨基葡萄糖原(GAG)的合成约170％。在早期研究的基础上，科学家们意识到可以通过口服或注射氨基葡萄糖以刺激关节中氨基葡萄糖原(GAG)和蛋白糖原(PG)的合成，继而治疗骨性关节炎。有研究证明氨基葡萄糖与非甾体抗炎药物如双氯灭痛、消炎痛、炎痛喜康合用可以增加非甾体抗炎药物抗角叉菜胶引起的渗出的作用大2-2.7倍。
US36883706和CH525861专利申请了硫酸氨基葡萄糖制备专利，并以胶囊剂上市。从1980年至1994年，先后研究了2500例骨性关节炎患者，充分证明了氨基葡萄糖在治疗骨性关节炎时的有效性。每日服用1500mg氨基葡萄糖，4-6周后80％以上的患者疼痛减轻、恢复加速、关节功能部分或完全恢复。因而，氨基葡萄糖作为一种药物在欧洲数个国家得到许可，并且由于副作用低，被推荐为长期治疗的优先选用药物。
盐酸氨基葡萄糖是无色晶体，味甜，有吸湿性。极易溶于水，难溶于乙醇，不溶于乙醚。目前的盐酸氨基葡萄糖一般都是口服的胃溶制剂，药物不能被迅速吸收，起效较慢，而且服用不方便，尤其对于因过敏性疾病而吞咽功能不好的患者。
分散片是近些年新兴制剂，使药物能够在胃肠道内迅速崩解，利于人体吸收。
本发明旨在提供一盐酸氨基葡萄糖分散片及其制备方法，从众多的可选方案中创造性地筛选并确定具有特定组成的制剂，使其符合人用药要求，丰富该药物的制剂形势，为市场提供更好的用药选择。
发明内容
本发明的目的在于提供一种盐酸氨基葡萄糖分散片。
本发明需要重点解决的问题是药物中各组份的构成及比例。分散片遇水后尽快地崩解成小颗粒，并形成均匀的混悬液，所以它与普通片最大的不同体现在处方设计上。
盐酸氨基葡萄糖溶于水，宜制成分散片提高片子的生物利用度。因此在处方筛选时，尽可能采用亲水性辅料，并选用优良的崩解剂，选择合适的辅料用量，同时生产前原、辅料过60目筛，保证混合均匀度及盐酸氨基葡萄糖的分散性。根据分散片制剂的特点，处方中应加入适量的矫味剂。
崩解剂的选择崩解剂的种类及用量对分散片的崩解、溶出效果至关重要，是首先要考虑的因素。一般要求选用的崩解剂溶胀度大于5ml/g，最常用的有羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙纤维素(L-HPC)、交联羧甲纤维素钠(cCMC-Na)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)等。用量上，应首先考虑崩解剂的种类对片剂崩解行为的影响，但即使是同一崩解剂，用量上的差异也可能会对分散片的崩解行为产生截然相反的效果。如MS-Na作为一种高效的快速崩解剂，具有良好的吸水性和膨胀性，充分膨胀后体积可增大200～300倍。当控制其用量在7％以内时，可发挥最佳崩解作用，且不在水中形成黏性溶液而阻碍片剂继续崩解而高于8％的用量会使CMS-Na在水中粘结并在片子表面形成水化膜，反而阻止了水分的渗入，减缓片剂的崩解。试验表明，在不同药物制备过程中需要根据其它辅料组成情况进行摸索，对于新的药物制备成分散片没有可以依据的现成的组成方案。
粘合剂的选择某些药物本身或与辅料混合后缺乏黏性或黏性较小，可采用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和HPMC等亲水性聚合物的水溶液为粘合剂，其中以PVP最为常用，很少采用淀粉浆。采用PVP做粘合剂制得的颗粒表面亲水性较大，压片后水分易渗入片芯使其快速崩解溶出。制备时应考虑粘合剂的合适组成与比例，以利于分散片的崩解。
其它辅料的选择分散片一般在水中崩解或分散后服用，为减少服药时的砂砾感，常在填充剂中加入水溶性较好的阿司帕坦、甘露醇等改善口感。另外，合适的填充剂可对崩解剂产生协同作用，常采用溶胀性好的填充剂，如微晶纤维素(MCC)、预胶化淀粉和处理琼脂等。还可以选择一些润滑剂如硬脂酸镁等。
在根据现有文献基础上，最难的工作是确定特定的辅料组合和比例，这是本发明的核心。理论上能够实施的大部分处方，在实际筛选中都达不到分散片的质量要求。
通过实验研究，比较了大量的不同辅料组合，本发明最终提供了一种制备盐酸氨基葡萄糖分散片的理想组合，包括盐酸氨基葡萄糖原料药和辅料组成。辅料包括崩解剂、填充剂、甜味剂、润滑剂等。按照分散片的制技要求，处方筛选试验中分别考察了片剂外观、硬度、崩解解时限、分散均匀性试验，并通过影响因素实验(高湿试验、高温试验、强光照射)，确定处方 调整主料及各种辅料的用量，达到最佳比例，使引湿性大大降低，流动性增加，产品的稳定性增强。
最终确定的主要组成是每片含有盐酸氨基葡萄糖2-500mg，微晶纤维素20-300mg，羧甲基淀粉钠10-50mg，阿司帕坦1-10mg，PVPk302-50mg，硬脂酸镁1-20mg。
较为优选的处方主要组成是每片含有盐酸氨基葡萄糖100-300mg，微晶纤维素100-200mg，羧甲基淀粉钠10-30mg，阿司帕坦1-5mg，PVPk3010-30mg，硬脂酸镁1-5mg。
最为优选的处方主要组成是每片含有盐酸氨基葡萄糖240mg，微晶纤维素167.75mg，羧甲基淀粉钠22.50mg，阿司帕坦2.25mg，PVk3018mg，硬脂酸镁4.50mg。
制备工艺的确定很多药物有苦味或不良臭味，直接制成分散片不易让人接受，因此可先将药物与水分散型粘合剂或其它包衣材料混合包裹后再与稀释剂混匀压片。当原药与辅料混匀后，若流动性和可压性较好，或在加入适量助流剂如微粉硅胶、滑石粉后也可获得良好的流动性，则应尽量采用粉末直接压片。分散片硬度应该符合要求，应在尽可能短的时间里崩解并溶出，因此片剂硬度要比普通片小，以保证片子有足够的孔隙率而快速崩解，但又要能维持外观、改善光洁度等。因此要综合考虑压片压力和各辅料的配比，以获得崩解时间和硬度都符合要求的分散片。
具体实施例方式 通过以下实施例来对本发明的盐酸氨基葡萄糖分散片做进一步具体说明，但不仅限于以下实例。
实施例1盐酸氨基葡萄糖分散片制备 称取制备1000片氯雷他定分散片所需原料 盐酸氨基葡萄糖 240.00g 微晶纤维素 167.75g 羧甲基淀粉钠22.50g 阿司帕坦2.25g PVPk30 18.00g 硬脂酸镁4.50g 按照下述步骤制备 (1)主、辅料分别粉碎，过60目筛，备用。
(2)按处方量称量主、辅料，盐酸氨基葡萄糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、PVPK30、阿司帕坦按等量递加原则混合均匀。
(3)混合后物料过40目筛三次。
(4)在混合物料中加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀。
(5)采用花蓝式压片机，片重约455mg左右。片子模具为双刻“SL”的φ11mm模具。
(6)用铝塑泡罩包装机包装，每板6片。
实施例2高温试验稳定性考察 将按照实施例1制备的供试品置于玻璃平皿中，在60℃温度下放置10天，在此期间，分别于第5和第10天取样，按稳定性重点考察项目检测，并与0天比较。检测结果见下表。
表.高温试验稳定性考察结果(60℃) 以上结果表明，60℃试验10天，重量、含量、降解产物检查结果均无明显改变，溶出度基本无变化，说明本品对热稳定性较好。
实施例3外观性状以及崩解解时限、分散性考察结果见下表。
表.盐酸氨基葡萄糖分散片试验结果 结论散性符合规定。
实施例4强光照射实验 将供试品放在澄明度检测仪内，于光照强度为4000lx±500lx的条件下放置10天，于第5和第10天取样，按稳定性重点考察项目检测，并与0天相比较。结果见下表。 表.光照试验稳定性考察结果 光照试验结果表明本品经光照后各项指标均无变化，对光稳定性较好。光照试验对处方2及处方3的影响无明显差异。
实施例5高湿试验 将供试品置于恒湿的干燥器中，在25℃分别于RH90％±5％(干燥器下部放有饱和硝酸钾溶液)和RH75％±5％(干燥器下部放有饱和NaCl溶液)的条件下放置10天，分别于第5和第10天取样，按稳定性重点考察项目检测，并与0天比较。检测结果见下表a和b。
表a.高湿度试验稳定性考察结果(RH90％±5％) 表b.高湿度试验稳定性考察结果(RH75％±5％) 在RH 90％±5％湿度下，本品有吸湿增重现象，硬度降低，因此未做进一步考察；在RH 75％±5％湿度下放置10天，含量略有下降，有吸湿增重现象，其他检项基本没有变化。以上结果说明本品易吸湿，故本品应密闭保存。
权利要求
1.一种盐酸氨基葡萄糖分散片，其主要组成是每片含有盐酸氨基葡萄糖2-500mg、微晶纤维素20-300mg、羧甲基淀粉钠10-50mg、阿司帕坦1-10mg、PVPk302-50mg、硬脂酸镁1-20mg。
2.权利要求1所述的盐酸氨基葡萄糖分散片，其主要组成是每片含有盐酸氨基葡萄糖100-300mg、微晶纤维素100-200mg、羧甲基淀粉钠10-30mg、阿司帕坦1-5mg、PVPk3010-30mg、硬脂酸镁1-5mg。
3.权利要求2所述的盐酸氨基葡萄糖分散片，其主要组成是每片含有盐酸氨基葡萄糖240mg、微晶纤维素167.75mg、羧甲基淀粉钠22.50mg、阿司帕坦2.25mg、PVPk3018mg、硬脂酸镁4.50mg。
4.权利要求1所述的盐酸氨基葡萄糖分散片，在制备用于治疗全身各个部位的骨关节炎的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种新型的骨关节炎治疗药物制剂，该药物的主要成份为盐酸氨基葡萄糖，剂型为分散片。其中每片含有盐酸氨基葡萄糖2-500mg、微晶纤维素20-300mg、羧甲基淀粉钠10-50mg、阿司帕坦1-10mg、PVPk302-50mg、硬脂酸镁1-20mg。本发明涉及的盐酸氨基葡萄糖分散片，可适用于全身各个部位的骨关节炎，如膝关节、髋关节、以及腕、脊柱、手、肩关节和踝关节等的治疗。
文档编号A61K31/7008GK101176732SQ20071017697
公开日2008年5月14日 申请日期2007年11月7日 优先权日2007年11月7日
发明者徐明波, 吴彦卓, 李学海, 赵紫岭, 迎 刘, 兵 邵 申请人:北京双鹭药业股份有限公司