取代的喹诺酮类Ⅲ的制作方法

专利名称：：取代的喹诺酮类Ⅲ的制作方法取代的喹诺酮类HI本发明涉及取代的喹诺酮类化合物和它们的制备方法，以及它们在制备治疗和/或预防疾病的药物中的应用，特别是用作抗病毒剂的应用，所述抗病毒剂特别地针对巨细胞病毒。WO00/040561和US4,959,363描述具有针对疱疹病毒科病毒的活性的喹诺酮类。EP-A612731描述了喹诺酮类作为特别是针对HIV的抗病毒剂。WO02/009758，WO02/085886和WO03/050107要求保护作为广谱抗生素的喹诺酮类。WO97/004775和WO97/004779描述喹诺酮类作为PDE4和TNFa的抑制剂，特别是用于治疗消炎疾病，HIV和HCMV。EP-A276700描述了作为抗生素的8-氰基喹诺酮。WO02/026713描述了作为抗寄生虫化合物的喹诺酮类。在市场上存在具有抗病毒活性的在结构上不同的药剂，它们应用的广泛程度由于明显的副作用性质和可能的抗性的发展而受到严重局限。因此，需要用于更好和更有效治疗的新的药剂。因此，本发明的一个目的是提供具有相当的或改善的抗病毒活性的新化合物以治疗人和动物中的病毒感染性疾病。令人惊奇的是，发现在本发明中描述的取代的喹诺酮类具有抗病毒活性。本发明涉及下式的化合物其中R1表示氢，氟，氯或三氟甲基，R3表示卣素，羟基，C,-C4-垸氧基，氰基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基或乙炔基，R4表示Q-C6-烷基或C3-CV环垸基，其中烷基可以被1至3个取代基取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列各项组成的组卤素，羟基，氨基，氰基，三氟甲基，羟基羰基，氨基羰基,C,-CV烷氧基,CrQ-烷基氨基,C,-C6-烷基羰基和d-C6-垸氧羰基，禾口其中环垸基可以被1至3个取代基取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列各项组成的组卤素，羟基，氨基，氰基，三氟甲基，羟基羰基，氨基羰基，Cr(V烷基,d-C6-垸氧基，d-CV烷基氨基，d-CV垸基羰基和C,-C6-垸氧羰基，或R3和R4,与它们连接的原子一起，通过下式的基团形成环I#o、CH3射*是与碳原子的连接位点，和#是与氮原子的连接位点，W和R8彼此独立地表示卤素，羟基，氰基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基C广C3-烷基或C,-C3-烷氧基，和R9表示氢，卤素，羟基氰基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基,C,-Cy垸基或d-C3-烷氧基，或R8表示三氟甲氧基，和R7和W表示氢，R1Q表示下式的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>射*是与碳原子的连接位点，R2连接于位置3或4上并且表示羟基，轻基羰基，氨基羰基，C,-C4-烷基，CrCr垸氧基羰基，03-(:6-环烷基氨基羰基或任选地羟基-取代的d-C6-烷基氨基羰基，其中烷基被取代基所取代，其中所述取代基选自由下列各项组成的组羟基，羟基羰基，氨基羰基,C,-Cr烷氧基羰基和2-氧代吡咯烷-l-基，R5和116彼此独立地连接于位置3、4或5上并且彼此独立地表示氢，羟基，甲基，或乙基，和Y表示亚甲基或氧原子，和它们的盐，它们的溶剂合物和它们盐的溶剂合物。本发明的化合物是式(I)和(Ia)的化合物及其盐、其溶剂合物及所述盐的溶剂合物；也是作为例示性实施方案的在下面列出的以及由式(I)和(Ia)所涵盖的化合物，及其盐，溶剂合物和所述盐的溶剂合物，如果下文所提及的和由式(I)和(Ia)所涵盖的化合物还不是盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物。取决于它们的结构，本发明的化合物可以以立体异构型(对映异构体，非对映异构体)存在。因此，本发明涉及对映异构体或非对映异构体及其各自的混合物。从对映异构体和/或非对映异构体的这些混合物中，可以以已知方式分离立体异构纯的组分。如果本发明的化合物可以以互变异构形式存在，本发明包括所有的互变异构形式。优选用于本发明的目的的盐是本发明的化合物的生理可接受的盐。然而，本身不适合于药用但是可以用于例如分离或纯化本发明化合物的盐也被包括在内。本发明的化合物的生理可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸的盐。本发明的化合物的生理可接受的盐还包括常用的碱的盐，诸如，作为实例，并且优选地碱金属盐(例如，钠和钾盐)，碱土金属盐(例如钙和镁盐)和衍生自氨或具有1-16个碳原子的有机胺的铵盐，所述有机胺诸如作为实例，并且优选地，乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、一乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环已胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺、N-甲基哌啶和胆碱。对于本发明的目的而言，溶剂合物指通过与溶剂分子的配位作用形成固体或液体状态的复合物的本发明的化合物的那些形式。水合物是溶剂合物的特殊形式，其中配位作用与水发生。本发明进一步涉及本发明化合物的药物前体。术语"药物前体"包含自身是生物学活性的化合物，或自身无活性但在体内存留期间转化成本发明的化合物的化合物(例如，通过代谢或水解)。对于本发明的目的而言，除非另外指出，取代基具有下列含义烷基本身和烷氧基、烷基氨基、烷基羰基、烷氧羰基、和烷基氨基羰基中的"烷基(alky邻"烷基(alkvl)"表示直链或支链烷基原子团，其通常具有l至6个，优选地1至4个，更加优选地1至3个碳原子，作为实例并且优选地是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基和正已基。Mfi^作为实例并且优选地表示甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正已氧基。烷基氨基表示具有一个或两个烷基取代基(彼此独立地选择)的烷基氨基原子团，作为实例并且优选地，甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、正已基氨基、AUV-二甲基氨基、A^V-二乙基氨基、M乙基-M甲基氨基、丛甲基-iV-正丙基氨基、A^异丙基-7V-正丙基氨基、iV-甲基-W-正丁基氨基、7V-叔-丁基-7V-甲基氨基、A^乙基-A^-正戊基氮基和7V-正己基-A^甲基氨基。CrC3-烷基氨基表示例如具有l至3个碳原子的单烷基氨基原子团或每个烷基取代基具有l至3个碳原子的二烷基氨基原子团。烷基羰基表示，作为实例并且优选地乙酰基和丙酰基。烷氧羰基表示，作为实例，并且优选地，甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、正戊氧基羰基和正已氧基羰基。烷基氨基羰基表示具有1或2个垸基取代基(彼此独立地选择)的烷基氨基羰基原子团，作为实例并且优选地甲基氨基羰基，乙基氨基羰基，正丙基氨基羰基，异丙基氨基羰基，叔丁基氨基羰基，正戊基氨基羰基，正己基氨基羰基，AUV-二甲基氨基羰基，A^V-二乙基氨基羰基，7V-乙基-;V-甲基氨基羰基，A^甲基-A^-正丙基氨基羰基，M异丙基-7V-正丙基-氨基羰基，W-甲基-W-正丁基氨基羰基，iV-叔丁基-W-甲基氨基羰基，iV-乙基-iV-正戊基氨基羰基和从正已基-7V-甲基氨基羰基。CrC3-垸基氨基羰基表示例如具有1至3个碳原子的单烷基氨基羰基原子团或每个烷基取代基具有1至3个碳原子的二垸基氨基羰基原子团。环烷基表示通常具有3-8个，优选地3-5个碳原子的环垸基基团。环烷基的优选实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。环垸基氨基羰基表示通过氨基羰基连接的、通常具有3-6个碳原子的环垸基。优选的环烷基氨基羰基的实例包括环丙基氨基羰基，环丁基氨基羰基,环戊基氨基羰基和环已基氨基羰基。卤素表示氟,氯，溴和碘，优选氟和氯。在能够代表R3和R4的基团的式中，与*或#相邻的线条的端点并不表示碳原子或CH2基团，而是与W和R4所连接的原子形成的键的成分。在能够代表111()的基团的式中，与*相邻的线条的端点并不表示碳原子或CH2基团，而是与R"连接的原子形成的键的成分。优选式(I)的那些化合物，其对应于下式R1表示氢，氟，氯或三氟甲基，R3表示卤素，羟基，CrCr垸氧基，氰基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基或乙炔基，R4表示C,-CV烷基或C3-CV环烷基，其中垸基可以被1-3个取代基所取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列各项组成的组卤素，羟基，氨基，氰基，三氟甲基，羟基羰基，氨基羰基，CrC6-垸氧基，C,.C6-垸基氨基，C,-C6-烷基羰基和C,-Q-垸氧基羰基，和其中环烷基可以被1-3个取代基所取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列各项组成的组卤氣羟基，氨基，氰基，三氟甲基，羟基羰基，氨基羰基，C,-Q-烷基,C,-C6-烷氧基，C,-C6-烷基氨基,CrC6-烷基羰基和C,-C6-垸氧基羰基，或R3和R4,与它们连接的原子一起，通过下式的基团形成环射*是与碳原子的连接位点，禾口#是与氮原子的连接位点，R7和RS彼此独立地表示卤素，羟基，氰基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基,C广C3-烷基或d-(V烷氧基，R1()表示下式的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>*是与碳原子的连接位点，R2连接于位置3或4上并且表示羟基，羟基羰基，氨基羰基，C,-(V烷基或Ci-C4-垸氧基羰基，其中烷基被取代基所取代，其中所述取代基选自由下列各项组成的组羟基，羟基羰基，氨基羰基和d-Cr烷氧基羰基，R5和W彼此独立地连接于位置3、4或5上并且彼此独立地表示氢，羟基，甲基，或乙基，和Y表示亚甲基基团或氧原子，和它们的盐，它们的溶剂合物和它们盐的溶剂合物。还优选式(I)和(Ia)的那些化合物，其中R1表示氢，氟或氯，R3表示卤素，羟基，C,-Cr烷氧基，氰基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基或三氟甲氧基，R4表示d-CV烷基或CrC6-环烷基，其中垸基可以被1-3个取代基所取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列各项组成的组卤素，羟基，氨基，氰基，三氟甲基和C1-C4-院氧基，和其中环烷基可以被1-3个取代基所取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列各项组成的组卤素，羟基，氨基，氰基，三氟甲基，C广C4-'廣基禾口Ci-Cr'院氧基，或R3和R4,与它们连接的原子一起，通过下式的基团形成环射*是与碳原子的连接位点，和#是与氮原子的连接位点，R7和RS彼此独立地表示卤素，氰基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C,-C3-烷基或C,-C3-烷氧基，R1Q表示下式的基团其中*是与碳原子的连接位点，R2连接于位置3或4上并且表示羟基，羟基羰基，氨基羰基，d-CV烷基或C,-C4-烷氧基羰基，其中垸基被取代基所取代，其中所述取代基选自由下列各项组成的组羟基羰基和C,-C4-烷氧基羰基，R5和RM皮此独立地连接于位置3,4或5上并且彼此独立地表示氢，'羟基，甲基或乙基，禾口Y表示亚甲基基团或氧原子，和它们的盐，它们的溶剂合物和它们盐的溶剂合物.还优选式(I)和(Ia)的那些化合物，其中R1表示氢或氟，R3表示氯，羟基，甲氧基，乙氧基，氰基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基或三氟甲氧基，R4表示d-C4-烷基，环丙基，环丁基或环戊基，其中烷基可以被1-3个取代基所取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列各项组成的组卤素，三氟甲基和C广C4-烷氧基，禾口其中环丙基，环丁基和环戊基可以被l-3个取代基所取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列各项组成的组卤素，三氟甲基，甲基，乙基，甲氧基和乙氧基，或R3和R4,与它们连接的原子一起，通过下式的基团形成环其中*是与碳原子的连接位点，和#是与氮原子的连接位点，R7和RS彼此独立地表示氯，溴，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，甲基或甲氧基，Rie表示下式的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中*是碳原子的连接位点，R2连接于位置3或4上并且表示羟基，羟基羰基，氨基羰基，甲基,乙基或d-C4-烷氧基羰基，其中甲棊和乙基被取代基所取代，其中所述取代基选自由下列各项组成的组羟基羰基和d-C4-垸氧基羰基，R5连接于位置3并且表示氢，羟基或甲基，R6连接于位置5并且表示氢，羟基或甲基，和Y表示亚甲基基团或氧原子，和它们的盐，它们的溶剂合物和它们盐的溶剂合物。还优选式(I)和(Ia)的那些化合物，其中R1表示氟，R3表示氯，羟基，甲氧基，或乙氧基R4表示C,-C3-烷基，环丙基或环丁基，其中垸基可以被1-2个取代基所取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列各项组成的组氟和三氟甲基，和其中环丙基和环丁基可以被1-3个氟取代基所取代，R7和RS彼此独立地表示氯，三氟甲基，三氟甲氧基或甲基，RID表示下式的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>g中*是与碳原子的连接位点，R2连接于位置3或4并且表示羟基，羟基羰基，氨基羰基，甲基或乙基，其中甲基和乙基被羟基羰基取代基所取代，R5连接于位置3并且表示氢或甲基，R6连接于位置5并且表示氢或甲基，和Y表示亚甲基基团，和它们的盐，它们的溶剂合物和它们盐的溶剂合物.还优选式(I)和(Ia)的那些化合物，其中R1表示氟.还优选式(I)和(Ia)的那些化合物，其中R2连接于位置3或4并且表示羟基，羟基羰基，氨基羰基或甲基，其中甲基被羟基羰基取代基所取代。还优选式(I)和(Ia)的那些化合物，其中R2表示羟基羰基或羟基羰基甲基。还优选式(I)和(Ia)的那些化合物，其中R3表示卤素，羟基，C,-C3-烷氧基，氰基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基或乙炔基。还优选式(I)和(Ia)的那些化合物，其中R3表示卣素，氰基，甲氧基,三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基或乙炔基。还优选式(I)和(Ia)的那些化合物，其中R3表示卤素，氰基，甲氧基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基或三氟甲氧基。还优选式(I)和(Ia)的那些化合物，其中R3表示氯，氰基，甲氧基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基或三氟甲氧基。还优选式(I)和(Ia)的那些化合物，其中R3表示氯，甲氧基，三氟甲基或二氟甲氧基。还优选式(I)和(Ia)的那些化合物，其中R3表示氯或甲氧基。还优选式(I)和(Ia)的那些化合物，其中R3表示氯，羟基，甲氧基或乙氧基。还优选式(I)和(Ia)的那些化合物，其中W表示环丙基或2-氟环丙-1-基。还优选式(I)和(Ia)的那些化合物其中R4表示2,2，2-三氟乙基，2,2-二氟乙基,2-氟乙基，l-氟丙-2-基或1，1,1-三氟丙-2-基。还优选式(I)和(Ia)的那些化合物，其中W表示2，2，2-三氟乙基。还优选式(I)和(Ia)的那些化合物，其中115和R6表示氢或甲基。还优选式(I)的那些化合物，其中R7和R8彼此独立地表示卤素，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，甲基或甲氧基，和R9表示氢或甲基。还优选式(I)和(Ia)的那些化合物，其中R7表示氯或甲基和R8表示氯，三氟甲基或三氟甲氧基。还优选式(I)的那些化合物，其中R9表示氢。还优选式(I)和(Ia)的那些化合物，其中R1Q表示下式的基团其中*是与碳原子的连接位点。在原子团的各个组合和优选组合中的具体指出的原子团的定义，不管对于所述原子团所指出的特定组合如何，根据需要也被另一组合的原子团的定义所替代。特别优选两个或更多上述优选范围的组合。本发明还涉及制备式(I)的化合物的方法，其中[A]使下式的化合物其中R'，R3，R4禾口Rl()具有上述指定的含义，与下式的化合物反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>R7,R8和R9具有上述指定的含义或下式的化合物(IV),其中R、rS,RR7,118和R9具有上述指定的含义，与下式的化合物反应R10—H(V)，其中R1Q具有上述指定的含义，或将通过方法[A]或[B]形成并在原子团R1()中携带任意酯基团的化合物，与碱一起进行水解，形成相应的酸。(所述酯基团可以但不一定符合R^的定义)。方法[A]的反应通常在脱水剂存在的情况下，根据需要在碱存在的情况下，优选地在-30。C到50。C温度范围内，在大气压下，在惰性溶剂中进行。惰性溶剂的实例包括卤代烃诸如二氯甲烷或三氯甲烷，烃诸如苯，硝基甲烷，二噁烷，二甲基甲酰胺，或乙腈。还可以使用所述溶剂的混合物。特别优选二氯甲烷或二甲基甲酰胺。碱的实例包括碱金属碳酸盐，诸如碳酸钠或碳酸钾，或碳酸氢盐，或有机碱诸如三烷基胺，例如三乙胺，vV-甲基吗啉，iV-甲基哌啶，4-二甲基氨基吡啶或二异丙基乙胺。本文的适合的脱水剂的实例包括碳二亚胺诸如^W'-二乙基-,WW'-二丙基-'-二异丙基--二环已基碳二亚胺,AK3-二甲基氨基异丙基)-^'-乙基碳二亚胺盐酸盐@0<:),^-环已基碳二亚胺-^-丙基氧基甲基-聚苯乙烯(PS-碳二亚胺)或羰基化合物诸如羰二咪唑，或l，2-噁唑鐵((^201比111)化合物诸如2-乙基-5-苯基-1,2-噁唑鐵-3-硫酸盐或2-叔-丁基-5-甲基异噁唑鎿高氯酸盐，或酰基氨基化合物诸如2-乙氧基-l-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉，或丙烷膦酸酐，或氯甲酸异丁酯，或二(2-氧代-3-噁唑垸基)磷酰氯，或(9-(苯并三唑-l-基HV,A^',iV'-四甲基脲鏠六氟磷酸盐(HBTU)，2-(2-氧代-l-(2H)-吡啶基)-l，l,3,3-四甲基脲鐵四氟硼酸盐(TPTU)或CK7-氮杂苯并三唑-1-基)-^〃'-四甲基脲錄六氟磷酸盐(HATU)，或l-羟基苯并三唑(HOBt)或苯并三唑-l-基氧基三-(二甲基氨基)六氟膦酸辚(BOP)，或苯并三唑-l-基氧基三(吡咯烷子基)六氟膦酸辚(PyBOP)，或iV-羟基琥珀酰亚胺，或这些与碱的混合物。优选地，缩合用HATU,苯并三唑-l-基氧基三(吡咯垸子基)六氟膦酸鳞(PyBOP)或用EDC，在存在HOBt的情况下进行。或者，根据方法[A]的反应可以通过式(II)中的酸的活化而发生，所述式(II)为酰基氯或混合酐。方法[B]的反应可以通过A.DaSilva,M.DeAlmeida,V.DeSouza,M.Couri,Cwre"fMe力'"'加/C7zem/s^y(当代药物化学)，2003,21-39中所述的方法进行。方法[C]的水解通常在碱存在的情况下，优选地在-30。C到100。C温度范围内，在大气压下，在水或惰性溶剂或水与惰性溶剂的混合物中迸行。惰性溶剂的实例包括卤代烃诸如二氯甲烷或三氯甲烷，烃诸如苯，或其它溶剂诸如硝基甲垸，二噁烷，甲醇，四氢呋喃，二甲基甲酰胺或乙腈。还可以使用所述溶剂的混合物。特别优选二噁垸，甲醇，四氢呋喃或二甲基甲酰胺。碱的实例包括碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐，如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠或碳酸氢钾。式(m)和(v)的化合物是已知的或可以通过己知方法由相应的起始物质合成。式(ii)的化合物是已知的或可以通过下式化合物。射R'，R3和R4具有上述指定的含义，与式(V)的化合物根据方法[B]反应而制备的。式(VI)的化合物，在适合时，在与式(V)的化合物反应之前，通过形成硼酯来活化羧酸基团。式(VI)的化合物是已知的或可以通过已知方法由相应的起始物质合成，如在A.DaSilva,M.DeAlmeida,V.DeSouza,M.Couri，C"/re"rMW/c/wa/C/ze脂;^少(当代药物化学)，2003,/0,21-39中所述。式(iv)的化合物是已知的或可以通过将式(vi)的化合物与式(m)的化合物根据方法[A]反应来制备。本发明的化合物的制备可以通过下列合成方案说明。合成方案<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>1)S0C122)P-氨基丙烯酸酯3)R4-NH2本发明的化合物显示未能预料的令人惊奇的效果范围。它们显示对疱疹病毒科的代表(疱疹病毒)，特别是对巨细胞病毒(CMV)，尤其是对人巨细胞病毒(HCMV)具有抗病毒活性。可以提及的作为实例的适应症的范围是1)在AIDS患者中治疗和预防HCMV感染(视网膜炎、肺炎、肠胃感染)。2)在骨髓和器官移植患者中治疗和预防巨细胞病毒感染，所述患者经常发展威胁生命的HCMV肺炎或脑炎，和胃肠道和全身性HCMV感染。3)在新生儿和婴幼儿中治疗和预防HCMV感染。4)在怀孕妇女中治疗急性HCMV感染。5)在与癌症和癌症治疗相关联的免疫抑制患者中治疗HCMV感染。6)治疗HCMV-阳性的癌症患者，目的是减少HCMV介导的肿瘤进展(参见，J.Cinatl，等，尸五MSM/cra&o/ogyiev/e鄉2004，28，59-77)。本发明还涉及将本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病，特别是病毒尤其是上述病毒的感染，以及由其导致的感染性疾病中的应用。病毒感染在下文意味着病毒的感染和由病毒感染所导致的疾病两者。本发明还涉及将本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病、尤其是前述疾病的应用。本发明还涉及将本发明的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗和/或预防疾病，尤其是前述疾病。本发明的化合物优选地用于生产药物，所述药物适用于预防和/或治疗疱疹病毒科的代表引起的感染，特别是巨细胞病毒感染，尤其是人巨细胞病毒的感染。本发明还涉及通过使用抗病毒有效量的本发明的化合物，治疗和/或预防疾病，尤其是前述疾病的方法。本发明还涉及特别是用于治疗和/或预防前述疾病的药物，所述药物包括本发明的至少一种化合物和至少一种或多种另外的活性成分。可以作为实例提及并且优选的在所述组合中的适合的活性成分是抗病毒活性成分诸如缬更昔洛韦，更昔洛韦，阿昔洛韦，西多福韦或膦甲酸。本发明的化合物可以具有全身性和/或局部效果。出于该目的，它们可以以适合的方式进行施用，所述方式诸如，例如通过口服的、肠胃外的、肺的、鼻的、舌下的、舌的、颊的、直肠的、皮肤的、透皮的、结膜的、耳的或局部的途径，或作为植入物或斯滕特固定模(stent)。对于这些给药途径而言，本发明的化合物可以以适合的给药形式进行施用。适合于口服给药的是这样的给药形式，其按照现有技术发挥功能并且快速地和/或以改进的方式递送本发明的化合物，并且其包括晶体形式和/或无定形形式和/或溶解形式的本发明的化合物，诸如，例如片剂(未包被或包被的片剂，例如具有这样的包衣，所述包衣对胃液具有抗性或延缓溶解或是不溶的并且控制本发明的化合物的释放)，快速在口腔中崩解的片剂或薄膜/糯米纸囊剂，薄膜/冻干物(lyophilisates)，胶囊(例如硬或软明胶胶囊)，糖衣片剂，颗粒剂，微型药片，粉末，乳剂，混悬剂，气溶胶或溶液。肠胃外给药的发生可以避免吸收步骤(例如，静脉内、动脉内、心脏内、脊髓内或腰椎内)，或包含吸收(例如，肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)。适合于肠胃外给药的给药形式特别是，用于注射和输注的，以溶液、混悬液、乳剂、冻干物或无菌粉末存在的制剂。适合于其它给药途径的实例为用于吸入的药物形式(特别是粉末吸气器，喷雾器)，滴鼻剂，溶液，喷雾剂；通过舌、舌下或颊施用的片剂，薄膜/糯米纸囊剂或胶囊；栓剂，用于眼和耳的制剂，阴道胶囊，水性混悬液(洗剂，振摇混合物)，亲脂性混悬液，软膏剂，乳膏剂，透皮治疗系统，乳，糊剂，泡沫，扑粉，植入物或斯滕特固定模。可以将本发明的化合物转化成为列出的给药形式。其可以以本身已知的方式通过混合以惰性、非毒性的药用的赋形剂来进行。这些赋形剂包括，特别是，载体(例如微晶纤维素，乳糖，甘露醇)，溶剂(例如液体聚乙二醇)，乳化剂和分散剂或湿润剂(例如十二烷基硫酸钠，聚氧基失水山梨糖醇油酸酯)，粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)，合成的和天然的聚合物(例如白蛋白)，稳定剂(例如抗氧化剂诸如抗坏血酸)，颜料(例如无机颜料诸如氧化铁)或味道和/或气味矫正剂。本发明还涉及这样的药物和将其用于前述目的的应用，所述药物包括至少一种本发明的化合物、以及通常地一种或多种惰性、非毒性药用的赋形剂。以约0.001到10mg/kg，优选地约0.01到5mg/kg体重的静脉内给药量施用从而获得有效效果通常被证明有利的，并且口服给药所用的剂量是约0.01到25mg/kg，优选地0.1到10mg/kg体重。然而，可能需要的是，当需要时偏离提及的量，这取决于体重、给药途径、对活性成分的个体反应、制剂的性质和在施用发生过程中的时间或间隔。因此，在某些情形中以少于前述最少量进行的施用可以是充分的，而在其它情形中，必须超过提及的上限。在更大量的施用的情形中，可以推荐将这些分成一天内的多个单独剂量。除非另外指出，在下述测试和实施例中的百分比数据是重量百分比；份是重量份。液体/液体溶液的溶剂比率、稀释比率和浓缩数据在每种情形中都是基于体积。实施例化合物的产率的百分比数据是基于摩尔数的。A.实施例縮写BOC叔丁氧基羰基CDC13氘氯仿DCI直接化学电离(在MS中)DIEAiV,iV-二异丙基乙胺DMSO二甲亚砜DMF^W-二甲基甲酰胺EDCAK3-二甲基氨基异丙基)-,-乙基碳二亚胺盐酸盐EI电子碰撞电离(在MS中)ESI电雾化电离(在MS中)h小时HPLC高压，高效液相色谱法HV高真空LC-MS偶联液相色谱法-质谱法LDA二异丙基氨基化锂min》牵中MS质谱法MTBE甲基叔丁醚NMR核磁共振波谱法Pd-C披钯碳PyBOP1-苯并三唑基氧基三吡咯烷子基鱗六氟磷酸盐RP-HPLC反相HPLCRT室温Rt保留时间(在HPLC中)TFA三氟乙酸THF四氢呋喃一般的LC-MS和HPLC法方法1(LC-MS):仪器具有HPLC安捷伦系列1100的MicromassQuattroLCZ;柱PhenomenexSynergi2|iHydro-RPMercury20mmx4mm;洗脱剂A:ll水+0.5ml50%甲酸，洗脱剂B:ll乙腈+0.5m150。/。甲酸；梯度0.0min90%A>2.5min30%A3.0min5%A■>4.5min5%A;流速0.0min1ml/min,2.5min/3.0min/4.5min2ml/min;烘箱50°C;UV检湖U:208-400nm.方法2(LC-MS):MS仪器类型MicromassZQ;HPLC仪器类型WatersAlliance2795;柱PhenomenexSynergi2juHydro-RPMercury20mmx4mm;洗脱剂A:11水+0.5ml50%甲酸，洗脱剂B:11乙腈+0.5ml50%甲酸；梯度0.0min90%A^2.5min30%A+3.0min5%A^4.5min5%A;流速0.0min1ml/min，2,5min/3,0min/4,5min2ml/min;烘箱50。C;UV检测210nm.方法3(LC-MS):MS仪器类型MicromassZQ;HPLC仪器类型HP1100系歹ij;UVDAD;柱PhenomenexSynergi2|iHydro-RPMercury20mmx4mm;洗脱剂A:11水+0.5ml50%甲酸，洗脱剂B:11乙腈+0.5ml50%甲酸；梯度0.0min90%A^2.5min30%A■>3.0min50/oA+4.5min5%A;流速0.0min1ml/min,2.5min/3.0min/4.5min2ml/min;烘箱50。C;UV检测210nm.方法4(LC-MS):仪器具有HPLC安捷伦系列1100的MicromassPlatformLCZ;柱Th函oHypersilGOLD3ja20mmx4mm;洗脱剂A:1l的水+0.5111150%甲酸，洗脱剂B:ll的乙腈+0.5ml的50。/。甲酸；梯度0.0min100%A^0.2min100%A2.9min30%A+3.1min10%A^5.5minl0%A;烘箱50。C;流速0.8ml/min;UV检测210亂方法5(制备HPLC，甲酸)柱G腿-Sil1200DS腸4HE,10SNr.3331，250mmx30mm.洗脱剂A:在水中的0.1%的甲酸，洗脱剂B:乙腈；流速:50ml/min.程序0-3min:10%B;3-27min:梯度到95%.B;27-34min:95%B;34.01-38min:10%B.方法6(制备HPLC，盐酸):柱Grom-Sil120ODS-4HE,10pm，SNr.3331,250mmx30mm.洗脱剂A:在水中的0.1%的盐酸，洗脱剂B:乙腈；流速50ml/min.程序0-2min10%B，3-43min:梯度到100°/。B，43.01-45min:100%B.方法7(分析HPLC):仪器具有DAD检测的HP1100;柱Kromasil100RP-18,60mmx2.1mm,3.5jum;洗脱剂A:5ml高氯酸(70%)/1水，洗脱剂B:乙腈；梯度0min2%B,0.5min2%B，4.5min90%B,9min90%B，9.2min2%B，10min2%B;流速0.75ml/min;柱温30。C;UV检测:210nm.方法8(分析HPLC):仪器具有DAD检测的HP1100;柱Kromasil100RP-18,60mmx2.1mm,3,5|im;洗脱剂A:5ml高氯酸(70%)/1水，洗脱剂B:乙腈；梯度0min2%B,0.5min2%B，4.5min90%B,6,5min90%B,6.7min2%B，7.5min2%B;流速0.75ml/min;柱温30°C;UV检领!j:210将588mg(2.5mmol)的2-溴-4-氯苯甲酸和300mg的脲溶解在二氯甲烷/甲醇中，并将其在旋转式蒸发仪上浓缩到364mg的氧化铝(中性)上。将残余物在微波中于150。C照射60分钟。冷却后，将残余物与乙酸乙酯和水一起搅拌，过滤，并分离水相。将有机相用碳酸氢钠溶液洗涤，通过硫酸钠干燥，在旋转式蒸发仪上浓縮，接着在高真空下进行干燥。将所述产物(383mg，80%纯，理论值的57%)在不经过另外的纯化的情况下进一起始化合物实施例1A2-溴-4-氯苄腈步反应。'HNMR(300MHz,CDC13):5=7.72(d，1H),7.60(d，1H)，7.42(dd，1H)。实施例2A2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基三氟甲基磺酸酯在0°C下，在50ml的甲苯和50ml的30%的磷酸钾水溶液中提供4.00g的2-氯-4-三氟甲氧基苯酚，将3.82ml的三氟甲烷磺酸酐缓慢加入，并将所述混合物在室温搅拌1.5h。分离水相，并将有机相用水洗涤，通过硫酸钠进行干燥并浓缩。将粗制产物(6.2g)在不经过纯化的情况下，进一步反应生成实施例3A。实施例3A2-氯-4-(三氟甲氧基)苄腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>将3.00g的实施例2A的化合物与2.04g的氰化锌和1.00g的四(三苯膦)钯一起在12ml的脱气的DMF中溶解，并在氩气下于120°C加热该溶液2小时。在冷却后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用饱和的碳酸氢钠溶液和接着用饱和的氯化钠溶液将其振摇提取两次。将有机相通过硫酸钠干燥，并进行浓縮。将残余物通过硅胶色谱法(环已烷/乙酸乙酯10:1)进行纯化。获得880mg(理论值的44%)标题化合物。'H丽R(300MHz,DMSO-d6):5=7.62(dd，1H),7.95(d,1H)，8.18(d,1H)。实施例4A2_甲基_4_(三氟甲氧基)苯甲酰胺将795mg(3.61mmol)的2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸与4ml(54.8mmol)的亚硫酰氯和一滴DMF—起在回流下加热30分钟。冷却后，将反应溶液缓慢逐滴加入到冰冷的浓縮的氨水溶液中。得到的沉淀物通过抽吸过滤来收集，置于30ml的水中，并在60°C搅拌1小时。将混合物冷却，将所述固体通过过滤收集并在真空下干燥。产量:562mg(理论值的71%)LC-MS(方法2):Rt=1,61min.MS(ESI+):m/z=220(M+H)+NMR(400MHz,DMSO-d6):5=7.79(bs，1H)，7.42-7.50(m,2H)，7.19-7.28(m,2H)，2.39(s，3H)。实施例5A2-甲基-4-(三氟甲氧基)苄胺在氩气和冰冷却下提供18.8ml(18.8mmol)的硼垸-THF-复合物(lM)。将823mg(3.76mmol)的2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(实施例4A)在80ml的THF中的溶液逐滴加入，随后将混合物在回流下搅拌8小时。在冰冷却下，将80ml的IN盐酸逐滴加入(直到气体停止逸出)，将所述混合物在回流下加热1小时。随后用1N氢氧化钠溶液将反应混合物调节到碱性pH，用二氯甲垸提取三次，并将合并的有机相通过硫酸钠进行干燥，将所述溶剂在真空下去除。获得油，其在不需要进一步纯化的情况下进一步反应。产量732mg(理论值的95。/。)。LC-MS(方法3):Rt=1.41min.MS(ESI+):m/z=206(M+H)+'H丽R(400MHz，CDC13):5=7.32-7.40(m，1H),6.99-7.11(m，2H)，3.95-4.01(m,2H)，2.40(s，3H)。加入二噁垸(4N)中的过量HC1并在旋转式蒸发器上去除挥发性组分，得到相应的盐酸盐。实施例6A2-溴_4-氯苄胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>在冰冷却下提供13.9ml(13.9mmol)的硼烷-THF复合物(lM)。缓慢加入604mg(2.8mmol)的2-溴-4-氯节腈(实施例1A)在60ml的THF中的溶液。接着，在回流下将反应混合物加热1小时，冷却并在冰冷却下逐滴加入20ml的IN盐酸。对于后处理，将溶液用IN的氢氧化钠溶液调节到碱性pH，并用二氯甲烷提取。将所述有机相通过硫酸钠进行干燥，并在旋转式蒸发仪上进行浓缩。在不经过纯化的情况下，将粗制产物(450mg,大约73%纯)进一步反应。&NMR(300画z，CDC13):S=3.89(s,2H)，7.35-7.45(m[ABM],2H),7.55(d，m)。实施例7A2-氯-4-三氟甲氧基苄胺盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>以类似于实施例6A的方式从实施例3A的化合物进行制备，随后用二噁烷中的4N盐酸进行处理，并在旋转式蒸发器上去除挥发性组分。'HNMR(300MHz,DMSO-d6):S=4.15(s，2H)，7.52(d，1H),7.70(s,1H):7.78(d，1H),8.56(bs，3H)。实施例8A2,4-二氯-6-甲基苄胺盐酸盐以类似于实施例6A的方式从2,4-二氯-6-甲基-苄腈进行制备，随后用二噁烷中的4N盐酸进行处理，并在旋转式蒸发器上去除挥发性组分。'H丽R(300MHz,DMSO-d6):5=2.5(s,3H)，4.10(s,2H)，7.40(s,1H),7.60(s，1H)，8.40(bs，3H)。LC-MS(方法4):Rt=2.44min,MS(ES+)=190(M+H)+.实施例9A2_甲基-4-三氟甲基-苄胺-盐酸盐以类似于实施例6A的方式从2-甲基-4-三氟甲基-苄腈进行制备，随后用二噁烷中的4N盐酸进行处理，并在旋转式蒸发器上去除挥发性组分。NMR(300MHz,DMSO-d6):5=2.43(s，3H)，4.09(s，2H)，7.63(s，3H),8.56(br.s,3H)。实施例10A(全顺式(all-cis))-N-苄基-3,5-二甲基-4-羟基哌啶32于室温下在2ml的乙醇中提供200mg(0.60mmol)的N-苄基-3,5-二甲基哌啶-4-酮的TFA盐(关于制备参见JournalofMedicinalChemistry(药物化学杂志)(1964),7(6)，726-728),加入46mg(1.21mmol)硼氢化钠并将混合物过夜搅拌。加入2ml水并通过在乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液之间进行摇动来抽提混合物。用乙酸乙酯再次抽提水相，并将合并的有机相在硫酸钠上进行干燥。在旋转式蒸发器上去除溶剂，得到130mg(理论值的98%)标题化合物，其直接作进一步反应。实施例11A(全顺式)-3,5-二甲基-4-羟基哌啶盐酸盐使用在10ml甲醇中的10%披钯碳作为催化剂和0.5ml二噁烷中的4M盐酸溶液，在大气压下将130mg实施例10A的化合物氢化24h。滤去催化剂并在真空下将滤液去除溶剂。在高真空下将残余物干燥。由此得到98mg(定量的)标题化合物，不需要进一步纯化来使用它。MS(DCI(NH3》m/z=147(27)[M+NH4]+，130(100)[M+H]+.实施例12A乙基(4-羟基哌啶-4-基)乙酸酯盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>将THF中的3.01ml(6.02mmol)2MLDA溶液稀释于7mlTHF中并冷却至-78。C。加入540pi(5.52mmol)乙酸乙酯并将溶液于-78。C下搅拌30min。逐滴加入10mlTHF中的1.00g(5.01mmol)N-叔丁氧基羰基哌啶-4-酮溶液。于-78°C将混合物再搅拌1h，随后缓慢加热至室温过夜。加入饱和的氯化铵溶液并用二氯甲烷抽提产物。去除溶剂后，得到乙基(N-叔丁氧基羰基-4-羟基哌啶-4-基)乙酸酯。通过HPLC(方法6)对此粗制产物进行层析，其中通过在洗脱剂中的盐酸来裂解叔丁氧基羰基保护基。获得478mg(理论值的42%)标题化合物。NMR(400MHz,DMSO-d6):5=1.20(t,J=7.1Hz,3H)，1.69-1.86(m,4H),2.48(s,2H),2.96-3.18(m,4H),4.07(q,J=7.1Hz,2H)，5.05(br.s,IH)。实施例13A3-氧代-2，8-二氮杂螺[4,5]癸烷盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>通过在室温下用8ml二噁垸中的4M盐酸溶液处理310mg(1.22mmol)8-叔丁氧基羰基-3-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷(关于制备参见:JournalofMedicinalChemistry(药物化学杂志)(1995)，38(19)，3772-3780)2小时，随后在旋转式蒸发器上和在高真空下去除挥发性组分来获得定量产率的标题化合物。MS(ES+):m/z=155[M+H]+.'HNMR(400MHz,DMSO-d6):5=1.71(t，J=7.1Hz,3H)，2.13(s,2H)，2.95-3.11(m,4H),3.09(s,2H),7.60(br.s,1H),8.78(br.s,2H)。实施例14A8-节基-2-氧杂-4,8-二氮杂螺[4,5]癸-3-酮将1.04g(4.72mmol)的4-氨基-l-苄基-4-羟基甲基哌啶(关于制备参见Eur.J.Med.Chim.Ther(欧洲药物化学治疗)，(1974)9，424-433)混悬于16ml二氯甲院中并加入842mg(5.2mmol)羰二咪唑。随着反应进行，形成一种溶液，在完全反应后用二氯甲烷进行稀释，并首先用水洗涤，随后用5%的碳酸氢钠溶液进行洗涤，并且用水再次洗涤。将有机相通过硫酸钠干燥，并在旋转式蒸发器上去除溶剂。获得1.04g标题化合物的粗制产品，其不需要迸一步处理即反应。LC-MS(方法4):Rt=1.80min,MS(ES+):m/z=247(M+H)+'HNMR(400MHz,CDC13):5-1.74-1.84(m，4H)，2.40(br.s,4H),3.50(s，2H)，4.12(s,2H)，5.90(br.s，1H)，7.22-7.35(m,5H)。实施例15A2-氧杂-4，8-二氮杂螺[4,5]癸-3-酮使用在甲醇中的1.0mg钯(于碳上10%)和100pl二噁烷中的4N盐酸在大气压下于室温将500mg(1.61mmol)实施例14A的化合物氢化过夜。滤去催化剂并在旋转式蒸发器上从滤液中去除溶剂。游离碱不能通过在乙酸乙酯和氢氧化钠之间抽提来纯化。由此在旋转式蒸发器上对水相进行浓缩和干燥，并用甲醇来搅拌残余物。通过过滤去除大部分盐。将滤液去除溶剂得到360mg的粗制产品，其不需要进一步纯化即使用。MS(DCI(NH3)):m/z=174)+,157(M+H)+.'HNMR(400MHz,MeOD):5=1.68-1.80(m,4H),2.73(m，2H),2.90(m,2H)，4.19(s,2H)。实施例16A"-(1-叔丁氧基羰基哌啶-3-基)乙酸乙酉|在二氯甲烷中提供lg(5.84mmol)外消旋的哌啶-3-基乙酸乙酯并加入1.4g(6.42mmol)二碳酸二叔丁酯。于室温搅拌该溶液直到气体逸出停止，在旋转式蒸发器上去除溶剂。通过手性HPLC(DaicelChirapakAD-H，5(iim,250mmx20mm,洗脱剂异己烷/2-丙醇95:5)分离两种对映异构体。首先洗脱(Rt-5.10min)的产物是(S)-对映异构体(实施例16A)(311mg，理论值的20%)。稍后洗脱(Rt=5.34min)的产物是(R)-对映异构体(实施例17A)(290mg，理论值的18%)。随后通过实施例73的X-射线结构确定绝对立体化学。实施例17Ad(l-叔丁氧基羰基哌啶-3-基)乙酸乙酯于室温将2ml二氯甲烷和2ml三氟乙酸与280mg(1.03mmol)问-(l-叔丁氧基羰基哌啶-3-基)乙酸乙酯(实施例16A)搅拌1小时。在旋转式蒸发器上去除挥发性组分并在高真空下对残余物进行干燥。得到的油(290mg,理论值的99。/。)不需要处理即进一步反应。制备见实施例16A。实施例18A0哌啶-3-基乙酸乙酯氢三氟乙MS(ES+):m/z=172[M+H]十.'H丽R(400MHz,CDC13):S=1.28(t，3H),1.30(m,1H),1.80-2.00(m,3H):2.28-2.35(m,3H),2.70(br.q,1H)，2.87(br.q,1H),3.42(d,1H),3.51(d，1H),4.13(q,2H)，8.50(brs,1H),9.10(brs，1H)。实施例19AW-哌啶-3-基乙酸酯氢三氟乙酸乙酯于室温将2ml二氯甲垸和2ml三氟乙酸与290mg(1.07mmol乂JR>(l-叔丁氧基羰基哌啶-3-基)乙酸乙酯(实施例17A)搅拌1小时。在旋转式蒸发器上去除挥发性组分并在高真空下对残余物进行干燥。得到的油(301mg,理论值的99%)不需要处理即进一步反应。MS(ES+):m/z=172[M+H]+.'HNMR(400MHz，CDC13):5=1.28(t，3H),1.30(m,1H)，1.80-2.00(m，3H)2.32(brs,3H)，2,70(m,1H)，2.87(m，1H)，3.42(d，1H)，3.50(d,1H)，4,13(q，2H),8.72(brs，1H)，9.30(brs,1H)。实施例20A3-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]-2-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰)丙烯酸乙酯(E+Z)将2.00g(5.79mmol)的3-氧代-3-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯基)丙酸乙酯(关于制备参见JournalofMedicinalChemistry(药物化学杂志)(1995),38(22)，4478-87)在3.8ml(4.14g,40.55mmol)的乙酸酐和4.82ml(4.29g,28.96mmol)的原甲酸三乙酯中在回流下搅拌2小时。接着，将溶剂在旋转式蒸发仪中完全去除，并将残余物溶解在10ml的乙醇中。将1.03g(10.43mmol)的2,2，2-三氟-1-氨基乙垸逐滴加入冰冷的溶液中。将该混合物置于室温并在该温度过夜搅拌。对于后处理，将溶剂去除，并将所述残余物不经过纯化步骤，作为粗制产物进一步反应(产率假定为定量的)。LC-MS(方法2):Rt=2.37min，MS(ES+)=386(M+H)+,以类似于实施例20A的方式从相应的胺制备下面的实施例21A到25A。<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>实施例26A6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>在氩气气氛和冰冷却下，在5ml的四氢呋喃中提供0.32g(8.11mmol)的60%的氢化钠，并将2.23g(5.79mmol)的实施例20A的化合物在15ml四氢呋喃中的溶液缓慢逐滴加入。随后，将所述混合物加温到室温，在该温度下搅拌2小时，接着放置过夜。对于后处理，将2ml的乙酸逐滴加入并将所述混合物搅拌5分钟，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤数次并用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤一次，通过硫酸镁干燥有机相，过滤，并将所述溶剂在旋转式蒸发仪上完全去除。通过在硅胶60(洗脱剂二氯甲烷/甲醇100/1^100/2)上进行柱色谱法对粗制产物进行预纯化。为了进行精制将一半粗制产物通过制备型HPLC(方法5)进行纯化(0.83纯产物)。另一半从乙腈中再结晶(1.02g)。所以总产量为1.85g(87。/。理论值)。HPLC(方法8):Rt=4.34minMS(DCI(NH3))=366(M+H)+.!HNMR(300MHz,CDC13):5=1.41(t，3H),4.15(s,3H),4.41(q，2H)，5.23(q,2H),8.11(dd，1H),8.33(s，IH)。以类似于实施例26A的方式制备在下表中列出的实施例27A-31A。<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>实施例32A6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1-(2，2,2-三氟乙基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>在25ml的乙酸-水-硫酸12:8:1的混合物中提供800mg(2.19mmol)的实施例26A的化合物并将其在回流下搅拌过夜。对于后处理，将溶剂在旋转式蒸发仪上去除大部分，并小心将残余物在用冰冷却的同时用饱和的碳酸氢钠溶液调节到pH3，将所述混悬液用水稀释，将沉淀物通过抽吸过滤来收集。在高真空下干燥过滤的残余物后，获得575mg的标题化合LC-MS(方法3):Rt=2.41min，MS(ES+)=338(M+H)+.'HNMR(300MHz,CDC13):5=4.21(s,3H),5.37(q,2H)，8.11(dd，1H),8.62(s，1H),14.05(bs，IH)。以类似于实施例32A的方式制备下列实施例33A-37A。<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>实施例号结构起始物质分析数据LC-MS(方法)/测量值HPLC(方法)/测量值MS(方法)/测量值<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>实施例38A羰基二氟硼酸酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>在10ml的四氢呋喃中提供1.45g(4.30mmol)的实施例32A的化合物，接着加入6.81ml(7.63g,53.75mmol)的三氟化硼二乙醚复合物，将所述混合物在70°C搅拌过夜。对于后处理，将所述反应混合物冷却到室温并将50ml的二乙醚加入到反应混合物中，将所述混合物搅拌20分钟，并将得到的沉淀物通过抽吸过滤收集。在高真空下干燥固体后，获得1150mg的标题化合物，并将其在不经过纯化的情况下进一步反应。HPLC(方法7):Rt=4.25min，MS(DCI(NH3))=402(M+NH4)+.'HNMR(300MHz，DMSO-d6):S=4.21(s，3H)，6.12(q，2H)，8.38(dd，1H)，9.66(s，IH)。以类似于实施例38A的方式制备下列实施例39A-43A。<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>实施例44A羰基二氟硼酸酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>与实施例38A类似，由750mg(2.39mmol)6,7-二氟-l-((lR,2S)-2-氟环丙基氨基}-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(关于制备见WO96/01262)和4.08g(29mmol)BF3醚合物，获得582mg标题化合物。LC-MS(方法2):Rt=1.74minMS(ES+):m/z=362(M+H)+，'H丽R(400MHz,CDC13):5=9.17(s,1H),8.15(t，J=8.5Hz,1H),5.01(dm,J=63Hz,IH),4.43(m,IH),4.29(s,3H),2.00-1.75(m,3H)。实施例45A8,9-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-[l，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-羰基二氟硼酸酯oo通过实施例38A所述的相同方法，由1.0g8，9-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-[l,4]噁嗪并[2,3,4-ij]喹啉-6-羧酸(关于制备见JournalofMedicinalChemistry(药物化学杂志)1992,35(4),611)和1.51g(3eq.)的BF3醚合物，分离出1.0g(理论值的85。/。)标题化合物。MS(ESIpos):m/z=330(M+H)+.)H画R(400顧z，DMSO-d6):5=9.64(s,1H),8,15(dd,J=7.5，10.0Hz,1H),5.32(m，1H),4.82(d,J=11.6Hz,1H),4,57(dd,J=11.5Hz,1.8Hz,1H),1.56(d,J=7.0Hz,3H)。实施例46A7-(4-乙氧基羰基哌啶-l-基)-6-氟-l-(2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧代-l，4-二氢喹啉-3-羧酸OQO在50°C下将155mg(0.38mmol)6,7-二氟-l-(2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧代-l，4-二氢喹啉-3-基]-羰基二氟硼酸酯(关于制备见EP0241206)和120mg(0.76mmol,2当量)哌啶-4-羧酸乙酯在3ml乙腈中搅拌3h。在旋转式蒸发器上去除溶剂并向残余物中添加0.56ml乙醇和0.53ml三乙胺。在回流下加热此溶液2h。在旋转式蒸发器上去除溶剂并将残余物收集在少量DMSO中并通过制备型HPLC进行分离(方法5)。在旋转式蒸发器上浓縮相应的级分和在高真空下干燥得到100mg(理论值的59%)标题化合物。LC-MS(方法2):Rt=2.30min,MS(ES+):m/z=439(M+H)+.'HNMR(500MHz,CDC13):S=14.67(s，1H),8.59(s,1H),7.98(d,J=12.1Hz,IH)，4.83(dt，J=25,6,4Hz,2H),4.71(dt，J=47Hz,4Hz,2H),4.19(q,J=7.1Hz，2H)，3.83(s,3H)，3.51(br.d，J=12Hz,2H)，3.23(br.t，J=12Hz，2H),2.54(m,1H),2.05(br.d,J=10Hz,2H),1.90(m,2H),1.28(t,J=7.1Hz:3H)。实施例47A7-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>根据与实施例46A相同的方法，由800mg(2.08mmol)[6，7-二氟-8-甲氧基_4_氧代小(2，2,2-三氟乙基)-1，4-二氢喹啉-3-基]羰基二氟硼酸酯(实施例38A)和653mg(4.15mmol)哌啶-4-羧酸乙酯，获得625mg(理论值的63%)标题化合物。HPLC(方法8):Rt=4.97min.MS(ES+):m/z=475[M+H]+.'HNMR(400MHz,CDC13):5=14.40(s,IH)，8.54(s，IH)，7.93(d,J=12.1Hz，1H),5.31(q，J=7.9Hz,2H),4.19(q,J=7.1Hz,2H),3.86(s，3H),3.53(br.d，J=12.5Hz,2H),3,23(br.t,J=12Hz，2H),2.54(m，IH)，2.09-2,01(m，2H),1.97-1.85(m，2H),1.29(t，J=7.1Hz，3H)。对于更大量的备选方法将15.5g(40.3mmol)实施例38A的化合物和12.66g(80.52mmol)哌啶-4-羧酸乙酯在290ml乙腈中于50°C搅拌过夜。在旋转式蒸发器上完全去除溶剂并在回流下搅拌残余物与250ml乙醇和125ml三乙胺的混合物1小时。在旋转式蒸发器上去除溶剂并将残余物溶解在甲醇中。将此溶液搅拌入1000ml1N盐酸。通过吸滤收集沉淀的产物并在高真空下进行干燥。这得到19.1g(理论值的74%)标题化合物。以类似于实施例46A的指导制备下列实施例48A-54A。如果对于哌啶部分，没有注明起始物质，采用的取代的哌啶是可商购的。<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>实施例55A7-[(3。-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-基]-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-l,4-二氢喹啉-3-羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>于室温下在8ml乙腈中提供290mg(1.05mmol)实施例18A的化合物(S-对映结构体)，并加入177^N,N-二异丙基乙胺(l.l当量)，随后加入356mg(0.92mmol)实施例38A的化合物。在50°C下搅拌混合物。一小时后，加入80plN,N-二异丙基乙胺(0.5当量)，并在2小时后，再加入80piN,N-二异丙基乙胺(0.5当量)。让混合物在50°C下搅拌过夜，随后在旋转式蒸发器上去除挥发性组分。将残余物与1.4ml乙醇和1.4ml三乙胺一起煮沸2小时并将溶液冷却至室温。在旋转式蒸发器上去除挥发性组分后，在DMSO中收集残余物并通过制备型HPLC分离(方法5)。获得243mg(理论值的52%)的标题化合物。LC-MS(方法2):Rt=2.65minMS(ES+):m/z-489(M+H)+'H丽R(400MHz，CDC13):5=14.41(s,1H),8.52(s,1H),7.92(d，J=12Hz，1H),5.31(dq，J=2.5，7.9Hz，2H)，4.14(q，J=7.1Hz，2H),3.84(s,3H)，3.50(br.d，J=12.1Hz,2H)，3.23(br.d,J=12.7Hz,2H),3,14(br.t,J=11Hz，1H),2.90(br.t,J11Hz,1H)，2.30-2,20(m，3H)，1.96(br.d,J~8Hz，1H)，1.85-1.70(m,2H)，1.26(t，J=7.1Hz，3H)。实施例56A7-[(3/>3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-基]-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1-(2,2，2-三氟乙基)-l,4-二氢喹啉-3-羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>于室温在8ml乙腈中提供300mg(1.05mmol)实施例19A的化合物(R-对映结构体)，并加入183^ilN,N-二异丙基乙胺(1.1当量.)，并随后加入368mg(0.96mmol)的实施例38A的化合物。于50°C搅拌混合物。在一小时后，加入83^N，N-二异丙基乙胺(0.5当量)并在2小时后再加入83plN,N-二异丙基乙基胺(0.5当量.)。让混合物在50°C下搅拌过夜，随后在旋转式蒸发器上去除挥发性组分。将残余物与1.4ml乙醇和1.4ml三乙胺一起煮沸2小时并将溶液冷却至室温。在旋转式蒸发器上去除挥发性组分后，在DMSO中收集残余物并通过制备型HPLC分离(方法5)。获得243mg(理论值的52%)标题化合物。LC-MS(方法2):Rt=2.65minMS(ES+):m/z=489(M+H)+'HNMR(400MHz,CDC13):5=14.44(s,1H),8.53(s，1H),7.92(d，J=12Hz,1H),5.31(dq,J=2.5，7.9Hz，2H)，4.14(q,J=7.1Hz,2H),3.84(s,3H),3.50(br.d,J=12.1Hz,2H),3.23(br.d，J=12.7Hz,2H)，3.14(br.t,J=11Hz,1H),2.90(br.t，J11Hz，1H)，2.30-2.20(m，3H),1.96(br.d，J~8Hz,1H)，1.85-1.70(m，2H)，1.26(t，J=7.1Hz,3H)。实施例57A7-[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-l-基]-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-l-(2,2,2-三氟乙基)-l,4-二氢喹啉-3-羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>在50°C下将1100mg(2.86mmol)6,7-二氟-8-甲氧基-l-(2,2,2-三氟乙基)-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-基]羰基二氟硼酸酉旨(实施例38A)和979mg(5.71mmol，2当量)哌啶-4-基乙酸乙酯在20.6ml的乙腈中搅拌3小时。在旋转式蒸发器上去除溶剂并向残余物中加入14ml乙醇和28ml三乙胺。在回流下加热溶液1小时。在旋转式蒸发器上去除溶剂并在DMSO/乙腈中收集并通过制备型HPLC进行分离(方法5)。在旋转式蒸发器上浓缩相应的级分和在高真空下干燥得到358mg(理论值的26%)标题化合物。LC-MS(方法2):Rt=2.64minMS(ES+):m/z=489(M+H)+NMR(400MHz,CDC13):5=14.48(s,1H)，8.54(s，1H)，7.90(d，1H),5,32(q，2H)，4,17(q，2H)，3.83(s,3H)，3.50(br.d，2H),3.22(br.d,J=12.7Hz,2H)，2.32(d，2H)，2.04(m，1H),1.84(br.d,2H),1.49(dq,2H)，1.28(t，3H)。实施例58A7-(4-氨基羰基哌啶-l-基)-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-l-(2，2,2-三氟乙基H,4-二氢喹啉-3-羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>在15ml乙腈中将800mg(2.08mmol)实施例38A的化合物和533mg4-氨基羰基哌啶(4.16mmol)于50。C搅拌过夜。在旋转式蒸发器上去除溶剂并将残余物与20ml乙醇和10ml三乙胺一起煮沸1小时。冷却后，在旋转式蒸发器上去除挥发性组分。将残余物与乙腈一起搅拌并通过过滤收集固体，用乙腈洗涤并在高真空下干燥。获得655mg标题化合物(理论值的71%)。LC-MS(方法l):Rt=1.90minMS(ES+):m/z=446(M+H)十'H雨R(400MHz,DMSO-d6):5=9.01(s,1H)，7.81(d，J=12.2Hz,1H)，7.31(s，1H)，6.82(s，1H)，5.78(q,J=8.7Hz,2H),3.81(s，3H),3.45(br.d,J12,4Hz,2H),3.16(br.t，J=12.2Hz,2H)，2.38-2.27(m,1H)，1.83-1.67(m,4H)。实施例59AI-环丙基-7-(4-乙氧基羰基哌啶-l-基)-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸ooOH0将275mg(1.75mmol)哌啶-4-羧酸乙酯和250mg(0.73mmol)(T-4)-(l-环丙基-6,7-二氟-l,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸根合(carboxylato)-03,04)二氟化硼(关于制备见JournalofMedicinalChemistry(药物化学杂志)(1995)，38(22),4478-87)在5ml乙腈中的溶液于50。C搅拌过夜。在旋转式蒸发器上去除溶剂并将残余物吸收在5ml三乙胺和50ml乙醇中，在回流下加热4小时。冷却后，将溶液在旋转式蒸发器上浓缩并通过RP-HPLC纯化产物(方法6)。获得214mg(理论值的68%)标题化合物。^NMR(300MHz,DMSO-d6):5=1.00-1.06(m,2H),1.09-1.16(m，2H)，1.21(t，J=7.1Hz，3H)，1.68-1,80(m，2H)，1.96(brd，J=11Hz，2H)，2.59(m，1H),3.22(br.t，J=12Hz,2H),3.48(br.d,J=12.5Hz，2H)，3.75(s,3H),4.10(q,J=7.1Hz,2H)，4.16(m，1H),7.74(d，J=12.0Hz,IH)，8.69(s，IH)，14.95(s，1H)。通过与实施例59A相同的方法，由相同的起始物质和相应取代的哌啶，制备下列实施例60A-62A。如果对哌啶部分没有指定的实施例号，则采用的取代的哌啶是可以商购的。<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>实施例63A6_氟_7_(4-羟基哌啶-1-基)-8-甲氧基-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>将500mg(1.30mmol)实施例38A的化合物和394mg(3.90mmol)4-羟基哌啶在5ml乙腈中于50°C搅拌过夜。在旋转式蒸发器上去除溶剂并在回流下于5ml乙醇中加热残余物2小时。将混悬液冷却至0°C并进行53过滤。用乙醇/水10:1洗涤固体并在高真空下进行干燥。获得253mg(理论值的47%)标题化合物。LC-MS(方法3):Rt=2.21min,MS(ES+)=419(M+H)+.)HNMR(400MHz,DMSO-d6):5=1.50-1.61(m,2H)，1.86-1.93(m,2H)，3.16(brt,J=11.5Hz，2H)，3.44(brd,J=12Hz,2H),3,70(m,1H),3.80(s,3H),4.79(d,J=4.1Hz,1H),5.78(q,J=8.6Hz，2H)，7.80(d,J=12.2Hz,1H),9.01(s,1H),14.66(s，IH)。通过与实施例63A相同的方法，用相应取代的哌啶，制备下列实施例64A。<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>将100mg(0.26mmol)实施例38A的化合物和80mg(0.47mmol)哌P定-3-基乙酸乙酯在1.5ml乙腈中在50。C搅拌过夜。在旋转式蒸发器上去除溶剂并在回流下于3ml乙醇中加热残余物1h。在旋转式蒸发器上去除乙醇。将残余物与乙醇一起搅拌若干次并在旋转式蒸发器上去除溶剂。随后将固体溶于4ml乙醇/水8:2中，通过蒸馏去除大部分乙醇，其中产物沉淀。将混合物于0。C冷却20min并通过过滤收集产物。将固体在高真3下干燥。获得85mg(理论值的67。/。)标题化合物。LC-MS(方法2):Rt=2.62minMS(ES+):m/z=489(M+H)十)HNMR(400MHz,DMSO-d6):5=1.18(t,3H)，1.22(m,1H),1.59-1.80(m2H),1.84(brd，1H),2.09(m,1H),2.30(d,2H),3.11(t，1H),3.39(m,2H)3.79(s,3H)，4.05(q,2H)，5.78(q,2H),7.80(d，1H)，9,01(s，1H)，14,6(brs:1H)。实施例66A6-氟-7-[(全顺式)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基]-8-甲氧基-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-l,4-二氢喹啉-3-羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>在1.5ml乙腈中将201mg(0.52mmol)实施例38A的化合物和95mg(0.57mmol)(全顺式)-3,5-二甲基-4-羟基哌啶盐酸盐(实施例IIA)与109^1(0.63mmol)N,N-二异丙基乙胺于50。C搅拌过夜。在旋转式蒸发器上去除溶剂并将残余物吸收在2ml三乙胺和4ml乙醇中，并在回流下加热1小时。冷却后，在旋转式蒸发器上将溶液去除溶剂并通过RP-HPLC纯化产物(方法5)。获得36mg(理论值的15%)的标题化合物。LC-MS(方法2):Rt=2.28min,MS(ES+)=447(M+H)+.'HNMR(400MHz，CDC13):5=1.01(d，J=6.9Hz，6H),1.43(br.s,IH)，2.02(m，2H)，3.09(dd，J=4.2,12.4Hz,2H),3.22(brt,J=11.5Hz，2H)，3.76(brs,IH)，3.78(s,3H)，5.31(q，J=7.9Hz,2H),7.91(d,J=12.1Hz,1H),8.52(s，1H),14.50(s，IH)。实施例67A6-氟-8-甲氧基-4-氧代-7-{3-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4,5]癸-8-基}-1-(2，2,2-三氟乙基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸<image>imageseeoriginaldocumentpage56</image>以类似实施例66A的制备方法，由760mg(4.87mmol)l-氧杂-3,8-二氮杂螺[4,5]癸-2-酮(关于制备见JournalofMedicinalChemistry(药物化学杂志)(1981)，24，1320-28)禾卩937mg(2.43mmol)实施例38A,分离出160mg(理论值的6%)标题化合物。LC-MS(方法3):Rt=2.30min，MS(ES+)=474(M+H)+.实施例68A1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-7-{3-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸-8-基}-1,4-二氢喹啉-3-羧酸<image>imageseeoriginaldocumentpage56</image>通过与1g三(氨基乙基)聚苯乙烯一起在二氯甲垸/甲醇10:1中搅拌20分钟，随后过滤并在旋转式蒸发器上去除溶剂，由99mg(0.52mmol)3-氧代-2,8-二氮杂螺[4，5]癸烷盐酸盐(实施例13A)中释放游离碱。将残余物吸收在3ml乙腈中并与89mg(0.26mmol)的(T-4)-(l-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸根合-03,04)二氟化硼(关于制备见JournalofMedicinalChemistry(药物化学杂志)(1995),38(22)，4478-4487)于50°C—起搅拌过夜。在旋转式蒸发器上去除溶剂并将残余物吸收在3ml三乙胺和30ml乙醇中，在回流下加热1.5小时。冷却后，在旋转式蒸发器上去除溶剂并将残余物吸收在少量DMSO中，通过RP-HPLC进行纯化(方法5)。获得56mg(理论值的50%)标题化合物。LC-MS(方法3):Rt=1.92min,MS(ES+)=430(M+H)+.'HNMR(400MHz,CDC13):S=0.97-1.03(m,2H),1.18-1.27(m，2H)，1.86(t:J=5.3Hz,4H)，2.35(s,2H),3.32(s，2H),3.33-3.43(m，4H)，3.79(s,3H),4.03(m,IH)，5.50(s，1H),7.89(d,J=12.2Hz,1H),8.82(s，1H),14.73(s，1H)实施例69A6-氟-8-甲氧基-4-氧代-7-(3-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-l-(2,2，2-三氟乙基)-l，4-二氢喹啉-3-羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>以类似于实施例68A的制备方式，由146mg实施例38A(0.38mmol)和145mg(0.76mmol)3-氧代-2,8-二氮杂螺[4，5]癸烷盐酸盐(实施例13A),获得73mg(理论值的21%)标题化合物。LC匿MS(方法3):Rt=2.13min,MS(ES+)=472(M+H)+.实施例70A8-氯-l-环丙基-N-(2,4-二氯苄基)-6,7-二氟-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酰胺(carboxamide)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>将l5.0g8-氯-l-环丙基-6,7-二氟-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸(关于制备见DE3420743或Y.Kimura等J.Med.Chem(药物化学杂志)。1994，37(20)，3344)溶于500mlDMF中，并加入31.3gPyBOP和10.6g2,4-二氯苄基胺。一天后在旋转式蒸发器上去除溶剂并通过急骤色谱法在硅胶(甲苯/乙酸乙酯95:5)上进行纯化残余物。获得21.2g(理论值的93%)标题化合LC-MS(方法1):Rt=3.10min,MS(ES+)=457(M+H)+.'HNMR(300MHz，DMSO-d6):5=1.05-1.16(m,2H)，1.18-1.29(m，2H)，4.32(m,1H),4.99(d,J=6.0Hz，1H),7.35-7.45(m，2H),7.64(d，J=2.0Hz，1H),8.22(dd,J=8.9，10.0Hz,1H)，8.79(s,1H),10.01(t，J=6.0Hz,1H)。示例性实施方案实施例li一[3-([(2，4-二氯苄基)氨基]羰基)-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-l-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢喹啉-7-基]哌啶-4-羧酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>在2.6mlN,N-二甲基甲酰胺中提供200.0mg(0.42mmol)实施例47A的化合物和111.3mg(0.63mmol)2，4-二氯苄基胺，并加入257|il(1.48mmol)N,N-二异丙基乙胺，最后加入438.8mg(0.84mmol)PyBOP。于室温将反应物搅拌3小时。对于后处理，将混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤两次，用乙酸乙酯将合并的水相抽提一次，并将合并的有机相通过硫酸钠干燥，并在旋转式蒸发器上完全去除溶剂。通过制备型RP-HPLC对残余物进行精纯化(方法5)，得到250.0mg(理论值的94%)标题化合物。'HNMR(400MHz，CDC13):5=1.29(t，J=7Hz,3H),1,83-1.96(m，2H),2.03(dd，J=3,13Hz，2H),2.52(tt,J=3.8，11.Hz,1H),3.21(brt,J=12Hz，2H),3.49(brd，J=12Hz,2H),3.84(s,3H),4.19(q，J=7.1Hz，2H)，4.70(d，J=6.2Hz,2H),5.24(q，J=8.1Hz,2H),7.21(dd,J=2.0,8.3Hz,1H)，7,390(d，J=8.1Hz,IH)，7.392(d,J=2Hz,1H)，7.91(d,J=12.5Hz，1H),8,54(s，1H)，10.22(t，J=5.9Hz,1H)。HPLC(方法7):Rt=5.65min.MS(ES+):m/z=632(M+H)+实施例21_[6_氟_8_甲氧基_3_({[2_甲基_4_(三氟甲氧基)节基]氨基}羰基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢喹啉-7-基]哌啶-4-羧酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>在3mlN,N-二甲基甲酰胺中提供100.0mg(0.21mmol)的实施例47A的化合物和157.2mg(0.42mmol)的2-甲基-4-(三氟甲氧基)苄基胺(实施例5A)，并加入202pi(U6mmol)N,N-二异丙基乙胺，最后加入274.2mg(0.84mmol)PyBOP。3小时后于室温通过制备型HPLC(方法5)分离完全反应混合物。获得96.0mg(理论值的69%)的标题化合物。'HNMR(400MHz,CDC13):5=1.29(t，J=7.1Hz,3H)，1.83-1.96(m,2H),2.03(brdd,J=3，13Hz，2H),2.40(s,3H)，2.51(m,IH)，3.21(br.t,J=12Hz，2H),3.49(br.d,J=12Hz,2H)，3.84(s，3H),4.19(q,J=7.1Hz，2H),4.62(d,J=5.6Hz,2H),5.24(q，J=8.0Hz,2H)，6.98-7.03(m,2H),7.36(d，J=8.1Hz，IH)，7.88(d,J=12.5Hz，1H),8.56(s,IH)，10.07(t，J=5.6Hz，IH)。HPLC(方法8):Rt=5.43min.MS(ES+):m/z=662(M+H)+实施例31-[3-({[2-氯-4-(三氟甲氧基)节基]氨基}羰基)-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1-(2，2,2-三氟乙基)-1,4-二氢喹啉-7-基]哌啶-4-羧酸乙酯q>oci在1.5mlN,N-二甲基甲酰胺中提供50.0mg(0.105mmol)实施例47A的化合物和55.2mg(0.21mmol)2-氯-4-(三氟甲氧基)苄基胺(实施例7A)，并加入101jil(0.58mmol)N，N-二异丙基乙胺，最后加入137mg(0.26mmol)PyBOP。30min后，通过制备型HPLC(方法5)分离完全反应混合物。获得63mg(理论值的87%)的标题化合物。LC-MS(方法3):Rt=3.43min.MS(ESIpos):m/z=682(M+H)+'HNMR(400MHz,CDC13):5=1,29(t,J=7.1Hz,3H)，1.83-1.96(m，2H)，1.99-2.03(m,2H),2.52(m，IH)，3.21(br.t,J=12Hz,2H),3,49(br.d,J=12Hz,2H),3.84(s，3H)，4.19(q,J=7.1Hz,2H)，4.72(d,J=6.0Hz，2H)，5.24(q,J=8.0Hz,2H),7.10(d,J=8.7Hz，2H)，7.27(在CHC13信号下，IH)，7.49(d,J=8.7Hz,IH),7.86(d，J=12.6Hz，IH),8.55(s，IH)，10.77(t，J=6.0Hz,IH)。1-[6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-3-({[2-甲基-4-(三氟甲氧基)节基]氨基}羰基)-4—氧代一i，4-二氢喹啉-7-基]哌啶-4-羧酸乙酯在2.15mlN,N-二甲基甲酰胺中提供72.0mg(0.164mmol)实施例46A的化合物和47.6mg(0.197mmol)的2-甲基-4-(三氟甲氧基)苄基胺盐酸盐(实施例5A)，并加入157jil(0.90mmol)N,N-二异丙基乙胺，最后加入170.9mg(0.33mmol)PyBOP。于室温过夜搅拌后通过制备型HPLC(方法5)分离完全反应混合物。获得85mg(理论值的83%)的标题化合物。LC-MS(方法3):Rt=3.22min.MS(ESIpos):m/z=626(M+H)+'H丽R(400MHz，CDC13):5=1.29(t，J=7.1Hz，3H),1.83-1.96(m，2H),2,03(m,2H)，2.41(s，3H),2.51(m,1H),3-21(br.t,J=12Hz,2H)，3,47(br.d,J=13Hz,2H)，3.82(s，3H),4.18(q,J=7.1Hz,2H),4.62(d,J=5.7Hz,2H)，4,69(dt,J=46，4Hz，2H)，4.78(dt,J=31,4Hz,2H),7.01(d，J=8.0Hz，1H),7,02(s,IH)，7.36(d，J=8.0Hz,1H),7.93(d,J=12.6Hz，IH)，8.64(s，IH)，10.19(t，J=5.7Hz，IH)。实施例5氨基}羰基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢喹啉-7-基]哌啶-4-基乙酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>在1mlN,N-二甲基甲酰胺中提供100.0mg(0.18mmol)实施例57A的化合物和46.7mg(0.19mmol)2-甲基-4-(三氟甲氧基)苄基胺盐酸盐(实施例5A)，并加入177|il(1.01mmol)N，N-二异丙基乙胺最后加入234.7mg(0.46mmol)PyBOP。于室温1.5小时后通过制备型HPLC(方法5)分离完全反应混合物。获得82.0mg(理论值的66%)的标题化合物。LC-MS(方法2):Rt=3.22min.MS(ESIpos):m/z=676(M+H)+'HNMR(400MHz,CDC13):5=1.28(t，J=7.1Hz,3H)，1.46(m,2H)，1.82(br.d，J=1Hz，2H),2.20(m，IH)，2.32(d,J=7.Hz，2H)，2.41(s,3H)，3.20(br.t，J=12Hz，2H),3.45(br.d,J=12Hz,2H),3.81(s,3H)，4.16(q,J=7.1Hz,2H),4.62(d,J=5.6Hz，2H)，5.25(q，J=8.0Hz,2H),7.00-7.04(m，2H)，7.36(d，J=8.1Hz,1H),7.87(d,J=12.5Hz,IH)，8.56(s,1H),10.08(t,J=5.6Hz,IH)。实施例6羰基}-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1-(2,2，2-三氟乙基)-1，4-二氢喹啉-7-基]哌啶-3-基乙酸乙酯oo(i在2mlN,N-二甲基甲酰胺中提供78mg(0.16mmol)实施例65A的化合物，116.3mg(0.22mmol)PyBOP和9.7mgDMAP(0.08mmol)并加入56.2mg(0.32mmol)2，4-二氯苄基胺。于室温过夜搅拌混合物，随后通过制备型HPLC(方法5)进行分离。获得49,0mg(理论值的47%)标题化合物。LC-MS(方法2):Rt=3.21min.MS(ESIpos):m/z=646(M+H)+'HNMR(400MHz,DMSO-d6):5=U6(t,J=7.1Hz，3H)，1.18-1.28(m，1H),1.60-1.78(m,2H),1.84(m,IH)，2.09(m,1H),2.27-2.31(m，2H),2.87(br.t，J=10.5Hz,IH)，3,08(br.t,J=11.5Hz，IH)，3.36(m，部分在水信号下，1H),3.78(s，3H)，4.04(q,J=7.1Hz，2H)，4.60(d,J=6.0Hz,2H),5,69(q,J=8.7Hz，2H),7.38-7.45(m,2H)，7.64(d，J=1.7Hz，IH)，7.77(d，J=12.1Hz,1H),8.83(s,1H),10.14(t,J=6.0Hz，IH)。以类似于实施例1的方式制备下列实施例7-19。如果对于起始的胺没有给予实施例号，则它是可以商购的。<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>实施例20H(竭-:-P-乙氧基-l氧代乙基)哌啶-l-基]-6-氟-8-甲氧基-N-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苄基]-4-氧代-l-(2，2,2-三氟乙基)-l,4-二氢喹啉-3-羧酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>在2.7mlN,N-二甲基甲酰胺中提供100.0mg(0.21mmol)实施例55A的化合物和59.4mg(0.25mmol)2-甲基-4-(三氟甲氧基)苄基胺盐酸盐(实施例5A)，并加入196^(1.13mmol)N,N-二异丙基乙胺，最后加入213.1mg(0.41mmol)PyBOP。让反应混合物于室温搅拌过夜，随后通过制备型HPLC(方法5)完全分离。获得100.0mg(理论值的72%)标题化合物。LC-MS(方法2):Rt=3.24minMS(ES+):m/z=676(M+H)+'HNMR(400MHz,CDC13):5=10.08(t,J=5.7Hz，1H),8.55(s,1H)，7.87(d,J=12.4Hz,1H)，7.36(d，J=8.3Hz,1H)，6.98-7.03(m，2H),5.25(q,J=7.9Hz，2H)，4.62(d，J=5,6Hz,2H)，4.14(q,J=7,1Hz,2H)，3.83(s,3H)，3.45(br,d，J~11Hz，1H)，3.38(br.d，J12Hz,1H),3.12(br.t,J~11Hz，1H),2.88(br.t，J~11Hz，1H),2.41(s，3H),2.30-2.20(m,3H)，1.95(br.d,J11Hz,1H),1.85-1.70(m,2H)，1.25(t,J=7.1Hz,3H),1.24(m,1H)。实施例217-[(3i)-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-l-基]-6-氟-8-甲氧基-N-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苄基]-4-氧代-l-(2,2,2-三氟乙基)-l，4-二氢喹啉-3-羧酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>在2.7mlN,N-二甲基甲酰胺中提供100.0mg(0.21mmol)实施例56A的化合物和59,4mg(0.25mmol)2-甲基-4-(三氟甲氧基)苄基胺盐酸盐(实施例5A)，并加入196^d(U3mmol)N,N-二异丙基乙胺，最后加入213.1mg(0.41mmol)PyBOP。让反应混合物于室温搅拌过夜，随后通过制备型HPLC(方法5)完全分离。获得108mg(理论值的78%)标题化合物。LC-MS(方法2):Rt=3.23minMS(ES+):m/z=676(M+H)+'HNMR(400MHz,CDC13):5=10.08(t，J=5.7Hz,IH)，8.55(s,1H),7.87(d,J=12.4Hz,1H),7.36(d,J=8.3Hz，1H),6.98-7.03(m，2H),5.25(q,J=7.9Hz,2H)，4.62(d，J=5.6Hz,2H),4.14(q,J=7.1Hz,2H)，3.83(s,3H),3.45(br.d,J~11Hz,IH)，3.38(br.d,J12Hz，1H),3.12(br.t，J11Hz,1H),2.88(br.t,J~11Hz，IH)，2.41(s,3H)，2,30-2.20(m,3H)，1.95(br.d，J~11Hz，IH)，1.85-1,70(m，2H),1.25(t，J=7.1Hz，3H),1.24(m,IH)。还以类似于实施例l的方式制备下列实施例22-30。<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>实施例311-[6-氟-8-甲氧基-3-({[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苄基]氨基}羰基)_4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢喹啉-7-基]哌啶-4-羧酰胺在1.7mlN,N-二甲基甲酰胺中提供60.0mg(0.14mmol)实施例58A的化合物和46mg(0.16mmol)2-甲基-4-(三氟甲氧基)苄基胺盐酸盐(实施例5A)，并加入129pi(0.74mmol)N，N-二异丙基乙胺，最后加入140.2mg(0.27mmol)PyBOP。让反应混合物于室温搅拌过夜，随后通过制备型HPLC(方法5)完全分离。获得57mg(理论值的67%)的标题化合物。LC-MS(方法1):Rt=2.63minMS(ES+):m/z=633(M+H)+.'HNMR(400MHz,CDC13):5=1.88-2.03(m，4H),2.40(m,1H),2.41(s，3H)，3.23(br.t，J=12Hz，2H),3.53(br.d,J=12Hz，2H)，3.87(s,3H)，4.62(d，J=5.6Hz，2H)，5.26(q,J=8.0Hz，2H)，5.34(br.s,1H),5.49(brs,1H),6.98-7.04(m,2H)，7.34(d,J=8.1Hz，1H),7.89(d,J=12.5Hz，1H)，8,56(s，1H)，10.06(t,J5Hz，1H)。326-氟-7-[(全顺式)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-l-基]-S-甲氧基-N-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苄基]-4-氧代-l-(2,2，2-三氟乙基)-l，4-二氢喹啉-3-羧酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>在0.7mlN，N-二甲基甲酰胺中提供36mg(0.081mmol)实施例66A的化合物和21.4mg(0.089mmol)的2-甲基-4-(三氟甲氧基)苄基胺盐酸盐(实施例5A)，并加入77|il(0.44mmol)N，N-二异丙基乙胺，最后加入105mg(0.20mmol)PyBOP。让反应混合物于室温搅拌1.5小时，随后通过制备型HPLC(方法5)完全分离混合物。获得36mg(理论值的70%)标题化合物。LC隱MS(方法3):Rt=3.24minMS(ES+):m/z=634(M+H)+.'H丽R(400MHz,CDC13):5=1.01(d，J=6.9Hz,6H),2.02(m，2H),2.41(s,3H),3.05(dd,J=4.1,12.4Hz,2H),3.20(t,J=11.7Hz,2H),3,74(s,1H)，3.77(s,3H)，4.62(d,J=5.6Hz，2H),5.26(q，J=8.0Hz，2H),6.99-7.04(m,2H),7.36(d,J=8.1Hz，1H),7.87(d,J=12.5Hz,1H)，8.55(s，1H),10.10(t,J5.4Hz，1H)。实施例336-氟-8-甲氧基-N-P-甲基-4-(三氟甲氧基)苄基]-4-氧代-7-(3-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)小(2，2,2-三氟乙基)-l，4-二氢喹啉-3-羧酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>在1.0mlN,N-二甲基甲酰胺中提供36mg(0,076mmol)实施例69A的化合物和22.1mg(0.092mmol)2-甲基-4-(三氟甲氧基)苄基胺盐酸盐(实施例5A)，并加入73pl(0,42mmol)N,N-二异丙基乙胺，最后加入79,4mg(0.15mmol)PyBOP。让反应混合物于室温搅拌过夜，随后通过制备型HPLC(方法5)完全分离。获得27mg(理论值的54。/。)的标题化合物。LC-MS(方法1):Rt=2.73minMS(ES+):m/z=659(M+H)+,'HNMR(400MHz,CDC13):5=1.84-1.88(m,4H)，2.34(s，2H)，2.41(s,3H)，3.31(s,2H),3.32(br.s,4H),3.84(s,3H),4.62(d,J=5.6Hz,2H)，5.24(q,J=8.0Hz，2H),6.99-7.03(m，2H)，7.36(d,J=7.7Hz,1H)，7.90(d，J=12.5Hz,1H)，8.57(s,1H)，10.05(t，J5.5Hz,1H)。实施例341-环丙基-6-氟-8-甲氧基^-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)节基]-4-氧代-7-(3-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-l,4-二氢喹啉-3-羧酰胺0在0.8mlN,N-二甲基甲酰胺中提供28mg(0.065mmol)实施例68A的化合物和18.9mg(0.078mmol)2-甲基-4-(三氟甲氧基)苄基胺盐酸盐(实施例5A)，并加入62i!l(0.36mmol)N,N-二异丙基乙胺，最后加入67.9mg(0.13mmol)PyBOP。让反应混合物于室温搅拌30分钟，随后通过制备型HPLC(方法5)完全分离。获得27mg(理论值的54%)标题化合物。LC-MS(方法2):Rt=2.45minMS(ES+):m/z=617(M+H)+.'HNMR(■MHz,CDC13):S=0.97(m，2H),1.17(m，2H)，1.85(m，4H),2.34(s,2H),2.41(s，3H),3.31(s,2H)，3.30-3.38(m，4H),3.78(s，3H)，3.97(m,1H),4.61(d，J=5.4Hz,2H)，5.58(s，1H),7.005(d，J8Hz，1H),7.01(s，1H)，7.36(d,J=8,0Hz,1H)，7.85(d，J=12.4Hz,1H),8,86(s,1H),10.21(br,s，1H)。还以类似于实施例l的方式制备下列实施例35-42。<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>实施例438_氯_7_{4_[(环己基氨基)羰基]哌啶-1-基}-1-环丙基->}-(2,4-二氯苄基)-6-氟_4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>将200mg(0.44mmol)实施例70A的化合物和138mg(0.66mmol)4-(环己基氨基)羰基哌啶(关于制备见WO2003031397)与4mlDMSO中的91pi(0.66mmol)三乙胺一起于120。C加热7h。冷却后，通过制备型HPLC(方法6)分离完全反应混合物。获得30mg标题化合物。LC-MS(方法3):Rt=3.24minMS(ES+):m/z=647(M+H)+实施例448-氯-l-环丙基-N-(2，4-二氯苄基)-6-氟-7-0H[P-羟基-U-二甲基乙基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>通过与实施例43A相同的方法，由200mg(0.44mmol)实施例70A的化合物和131mg(0.66mmol)4-((2-羟基-l,l-二甲基乙基)氨基羰基)哌啶(关于制备见GB932487(I960)),获得23mg(理论值的8°/。)标题化合物。LC-MS(方法1):Rt=2.65minMS(ES+):m/z=637(M+H)+以类似于实施例44的方式制备实施例45和46。<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>实施例471-[6-氟-8-甲氧基-3-({[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苄基]氨基}羰基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢喹啉-7-基]哌啶-4-羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>在10ml二噁烷中提供550mg(0.698mmol)实施例2的化合物，加入3.5ml1M氢氧化锂水溶液并将混合物搅拌过夜。用IN盐酸将反应混合物酸化并在旋转式蒸发器上去除溶剂。将残余物吸收在DMSO中并通过制备型色谱法(方法5)进行分离。获得330mg(理论值的72%)标题化合物。HPLC(方法8):Rt=4.67min.MS(ES+):m/z=634(M+H)+'HNMR(400MHz,CDC13):5=1.87-1.99(m，2H)，2.08(brdd，J=3,13Hz，2H),2.41(s，3H),2.60(tt，J=4.0,11.1Hz，IH)，3.23(br.t，J=12Hz,2H),3.50(br.d，J=12Hz,2H),3.85(s，3H),4.63(d,J=5.7Hz,2H)，5.27(q，J=8.0Hz，2H),7.00-7.50(m,2H),7.36(d，J=8.1Hz，1H),7,90(d，J=12.3Hz,1H),8.62(s,1H),10,10(t,J=5.7Hz,IH)。实施例481-[3-({[2-氯-4-(三氟甲氧基)苄基]氨基}羰基)-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，4-二氢喹啉-7-基]哌啶-4-羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>将40mg(0,059mmol)实施例3的化合物溶解在2ml二噁烷中并加入293^(5当量)1M氢氧化锂溶液，并于室温搅拌混合物直到反应完全(2天)。用IN盐酸将反应混合物酸化，加入少许DMSO，并通过制备型HPLC(方法5)分离完全的粗制溶液。获得25mg(理论值的65%)标题化合物。LC-MS(方法1》Rt=2,95min.MS(ESIpos):m/z=654(M+H)+'H丽R(400MHz，CDC13):5=1,87-1.99(m，2H)，2.04-2.13(m，2H),2.60(m,IH)，3.23(br.t,J=12Hz,2H),3.51(br.d，J=12Hz,2H)，3.84(s,3H)，4.73(d，J=5.9Hz，2H),5.26(q,J=8.0Hz，2H)，7.10(d，J=8.5Hz,2H),7.27(在CHCl3信号下，1H),7.49(d,J=8.6Hz，IH)，7.92(d，J=12.3Hz,IH)，8.58(s，IH)，10.27(t，J=5.9Hz,IH)。实施例491-[6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-3-({[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苄基]氨基}羰基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基]哌啶-4-羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>将60mg(0,096mmol)实施例4的化合物溶解在2.35ml二噁烷中，并加入480pi(5当量)1M氢氧化锂溶液，并于室温搅拌混合物直到反应完全(4小时)。用1N盐酸将反应混合物酸化，并用乙酸乙酯和水稀释。在相分离后，用水再次洗涤有机相一次，随后用饱和氯化钠溶液洗涤，通过硫酸镁干燥并在旋转式蒸发器上去除溶剂。在高真空下干燥残余物。获得54mg(理论值的94%)标题化合物。LC-MS(方法3):Rt=2.76min.MS(ESIpos):m/z=598(M+H)+!HNMR(400MHz，DMSO-d6):5=1.70(brq，J=11Hz，2H),1.91(brd,J=11Hz,2H),2.36(s，3H)，2.48(m，1H),3.15(br.t，J=11.5Hz,2H),3.42(br.d,J=12Hz，2H),3，76(s,3H)，4.53(d,J=5,7Hz,2H)，4.73(brd，J=47Hz，2H),4.78(brd,J=38Hz，2H)，7.17(brd，J=8.5Hz,1H),7,22(brs,1H),7.36(d,J=8,5Hz，1H),7.78(d,J=12.5Hz,IH)，8,71(s,1H),10.19(t,J=5.7Hz，1H),12.3(br.s,IH)。以类似于实施例49的方式，由225mg(0.356mmol)实施例1的化合物，通过水解，制备200mg(理论值的88。/。)的标题化合物。HPLC(方法7):Rt=4.86min.MS(ES+):m/z=604(M+H)+NMR(400MHz,CDC13):5=1.86-1.99(m,2H),2.03-2.12(m,2H)，2,52(m,1H)，3.22(brt,J=12Hz，2H),3.50(brd,J=12.3Hz，2H),3.84(s，3H)，4.70(d,J=6.0Hz，2H)，5.27(q,J=8Hz，2H),7.21(dd,J=2.0，8.3Hz,1H)，7.385(d,J=8Hz，1H),7.392(d，J=2Hz，1H)，7.92(d,J=12.4Hz，1H)，8.60(s,1H)，10.25(t,J=6.0Hz，1H)。实施例51羰基}-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1-(2，2,2-三氟乙基)_i,4-二氢喹啉-7-基]哌啶-3-基乙酸在3mlTHF/水5:1中提供40mg(0.062mmol)实施例6的化合物，加入7.4mgLiOH(0.31mmol，5当量)并于50。C将反应混合物搅拌10小时。在旋转式蒸发器上去除溶剂并将残余物与1NHC1—起搅拌。通过吸滤收76实施例501-[3-{[(2，4-二氯苄基)氨基〗羰基}-6-氟-8-甲氧基-4-氧代--(2，2，2-三氟乙基)-l,4-二氢喹啉-7-基]哌啶-4-羧酸集沉淀的产物并在高真空下进行干燥。获得39mg标题化合物(定量的)。LC-MS(方法1):Rt=2.99minMS(ES+):m/z=618(M+H)+'HNMR(400MHz,DMSO-d6):5=U8-1.26(m,1H),1.60-1.78(m,2H),1.84(m,1H),2.05(m,1H)，2.13-2.27(m,2H)，2.87(br.t,J=10.5Hz,1H)，3.08(br.t,J=11.5Hz，1H),3.38(1H,在水信号下)，3.78(s,3H),4.60(d，J=6.0Hz，2H)，5.70(m,2H),7.38-7,45(m,2H),7.64(d,J=1.7Hz,1H)，7.77(d,J=12.1Hz，1H)，8.83(s,1H),10.14(t，J=6.0Hz,1H),12.1(brs，1H)。实施例521-[3-{[(2,4-二氯苄基)氨基]羰基}-6-氟-1-[("^)-2-氟环丙基]-8-甲氧基-4-氧代-l，4-二氢喹啉-7-基]哌啶-4-羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>通过对实施例51所述的方法由实施例13(32mg，0.053mmol)制备化合物。获得30mg(理论值的98。/。)的标题化合物。LC-MS(方法1):Rt=2.70minMS(ES+):m/z=580(M+H)+'HNMR(400MHz,DMSO-d6):5=1.45-1.65(m,2H),1.65-1.80(m,2H)，1.95(br.d,J=12.5Hz,2H)，2.49(m,1H)，3.10-3.24(m,2H),3.35-3.48(m，2H),3.78(s,3H),4.08(m,1H)，4.53-4.63(m,2H)，5.01(dq，J=65.2，~3Hz，1H)，7.35-7.45(m,2H),7.64(d，J=1.9Hz,1H)，7.73(d,J=12.5Hz,1H)，8.67(s,1H)，10.31(t,J=6.0Hz,1H),12.3(brs,1H)。实施例53氨基}羰基)-4-氧代-1-(2，2,2-三氟乙基)-1，4-二氢喹啉-7-基]哌啶-4_基乙酸于室温在2.2ml二噁烷和444plLiOH1M(5当量)水溶液中搅拌60mg(0.089mmol)实施例5的化合物过夜。用INHC1酸化混合物并用乙酸乙酯稀释。通过与水振摇两次并用饱和NaCl溶液振摇一次将它抽提。将有机相通过硫酸镁干燥并在旋转式蒸发器上去除溶剂。在高真空下干燥歹戋余物。获得57mg标题化合物(理论值的940/0)。LC-MS(方法3):Rt=3.01min.MS(ESIpos):m/z=648(M+H)+'H窗R(400MHz,CDC13):5=1.49(m,2H),1.87(br.d,J=11Hz,2H)，2.05(m,1H),2.39(d,J=7.0Hz,2H),2.40(s,3H)，3.21(br.t,J=12.2Hz,2H),3.46(br.d,J12.5Hz，2H),3.81(s,3H),4.62(d，J=5.6Hz，2H),5.26(qJ=8.0Hz,2H),7,00-7.04(m，2H),7.36(d，J=8.0Hz,1H),7.88(d,J=12.5Hz,1H),8.59(s,1H),10,10(t，J=5.6Hz,IH)。以类似于实施例47的方式由相应的酯制备实施例54-71的下列羧酸。<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table>实施例72{(竭-1-[6-氟-8-甲氧基-3-({[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苄基]氨基}羰基)-4-氧代-1-(2，2,2-三氟乙基)-1，4-二氢喹啉-7-基]哌啶-3-基}乙酸将72mg(0,107mmol)实施例20的化合物与2.6ml二噁烷和533piLiOH(lM水溶液，5当量)于室温搅拌过夜。用1NHC1酸化混合物并用乙酸乙酯稀释。通过与水振摇两次并用饱和NaCl溶液振摇一次将它抽提。将有机相通过硫酸镁干燥并在旋转式蒸发器上去除溶剂。在高真空下干燥残余物。获得70mg标题化合物(理论值的99%)。LC-MS(方法3):Rt=3.07minMS(ES+):m/z=648(M+H)'H画R(400MHz,CDC13):5=10.17(t,J=5.6Hz,1H),8,74(s,1H),7.87(d，J=12.4Hz，IH)，7.35(d，J=8.1Hz，1H),7.04-7.00(m,2H),5.42-5.24(m,2H),4.62(d，J=5.6Hz,2H),3.87(s,3H),3.53(br.d，J11.5Hz,1H),3.38(br.d,J~12Hz,1H),3.17(br.t，J~12Hz，IH)，2.84(br.t,J~11Hz,IH)，2.41(s,3H),2.36-2.31(m,2H)，2.31-2.22(m,1H),2.00-1.92(m，IH)，1.85-1,72(m:2H),1.30-1.20(m,IH)。实施例73{(^)-1-[6-氟-8-甲氧基-3-({[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苄基]氨基)羰基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢喹啉-7-基]哌啶-3-基}乙酸将83mg(0.123mmol)实施例21的化合物与3.0ml二噁垸和614plLiOH(1M水溶液，5当量)于室温搅拌过夜。用INHC1酸化混合物并用乙酸乙酯稀释。通过与水振摇两次并用饱和NaCl溶液振摇一次将它抽提。将有机相通过硫酸镁干燥并在旋转式蒸发器上去除溶剂。在高真空下干燥残余物。获得73mg标题化合物(理论值的90%)。LC-MS(方法3):Rt=3.07minMS(ES+):m/z=648(M+H)十'HNMR(400MHz，CDC13):5=10.17(t，J=5,6Hz，1H),8.74(s,1H)，7.87(d,J=12.4Hz，1H)，7.35(d，J=8.1Hz，1H)，7.04-7.00(m,2H),5.42-5.24(m,2H),4.62(d,J=5.6Hz，2H)，3.87(s，3H),3.53(br.d，J~11.5Hz,1H)，3.38(br.d，J~12Hz,1H)，3.17(br.t，J~12Hz,1H),2.84(br.t，J11Hz,1H),2.41(s，3H)，2.36-2.31(m，2H),2.31-2.22(m,1H)，2.00-1.92(m，1H),1.85-1.72(m,2H)，1.30-1.20(m,1H)。通过X-射线结构分析确定绝对立体化学。实施例748-氯-l-环丙基-N-(2，4-二氯苄基)-6-氟-4-氧代-7-(3-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸_8_基)_1，4二氢喹啉_3_豫酰胺O于120°C将60mg(0.13mmol)实施例70A的化合物禾口37mg(0.20mmol)3-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷盐酸盐(实施例13A)与2mlDMSO中的91nl(0.52mmol)的N,N-二异丙基乙胺一起搅拌2天。冷却后，通过制备型HPLC(方法5)分离完全反应混合物。在旋转式蒸发器上浓縮适当的级分和在高真空下干燥得到20mg(理论值的26%)标题化合物。LC-MS(方法3):Rt=2,73minMS(ES+):m/z=592(M+H)+.'H丽R(400MHz,CDC13):5=0.88-0.95(m,3H)，1,20-1,26(m,2H),1.85-1.91(m，4H),2.34(s,2H),3.31(br.s,6H),4,27(m,1H)，4.69(d,J=6.2Hz,2H)，5.44(brs，1H)，7.21(dd，J=2.0，8.3Hz，1H)，7.37-7.40(m，2H)，8.01(d，J=12,1Hz，1H)，8.92(s，1H)，10.20(t，J=6.2Hz,1H)。实施例751_[6_氣_8_甲氧基_3-({[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苄基]氨基}羰基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢喹啉-7-基]哌啶-4-羧酸二乙醇胺盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>于室温下将400mg(0.63mmol)l-[6-氟-8-甲氧基-3-(([2-甲基-4-(三氟甲氧基)苄基]氨基}羰基)-4-氧代-1-(2，2,2-三氟乙基)-1，4-二氢喹啉-7-基]哌啶-4-羧酸(实施例47)混悬于20ml去离子水和20ml乙腈中。加入60.5pl(66.4mg,0.63mmol)二乙醇胺并将混合物于室温搅拌过夜。在旋转式蒸发器上将得到的溶液从中去除乙腈。将剩余的水溶液冷冻并冻干。获得475mg(理论值的100%)残余物，经过分析发现其对应于标题化合物。'HNMR(400MHz，CDC"):5=1.77-1.90(m,2H),2.01(brd，J=13Hz,2H):2.38(m,1H),2.40(s,3H),3.03-3.09(m，4H),3,18(br.t，J=12Hz，2H),3,49(br.d，J=12Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.86-3.89(m,4H)，4.62(d,J=5.7Hz,2H),5.27(q,J=8.0Hz,2H),6.99-7.05(m,2H),7.35(d,J=8.1Hz,1H)，7.86(d，J=12.5Hz,1H),8.57(s，1H)，〗0.10(t,J=5.7Hz,m)。实施例761_[6-氟_8_甲氧基_3_({[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苄基]氨基}羰基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1，4-二氢喹啉-7-蜀哌啶-4-羧酸胆碱盐于室温将400mg(0.63mmol)l-[6-氟-8-甲氧基-3-(U2-甲基-4-(三氟甲氧基)节基]氨基}羰基)-4-氧代-1-(2，2,2-三氟乙基)-1,4-二氢喹啉-7-基]哌啶-4-羧酸(实施例47)混悬于20ml去离子水和20ml乙腈中。加入140pl(153mg,0.63mmol)(3-羟基乙基三甲基氢氧化铵("胆碱氢氧化物")并于室温搅拌混合物过夜。在旋转式蒸发器上将得到的溶液去除乙腈。将剩余的水溶液冷冻并冻干。获得494mg(理论值的100%)残余物，经过分析发现其对应于标题化合物。'HNMR(400MHz,CDC13):5=1.88(dq,J=3.8,~12Hz,2H),2,01(brd，J~12Hz,2H),2.33(tt，J=3.6,11.6Hz,1H),2.40(s，3H),3.18(br.t，J=12Hz,2H)，3.49(br.d，J~12Hz,2H),3.83(br.s,2H),3.835(s，3H)，4.22(br.s，2H),4.62(d，J=5.7Hz,2H),5.27(q，J=8,0Hz，2H),7.00-7.05(m,2H),7.35(d,J=8.3Hz，1H)，7.845(d,J=12.5Hz，1H)，8.54(s，1H),10.10(t,J=5.7Hz，1H)。实施例771-[6-氟-8-羟基-3-({[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苄基]氨基}羰基)-4-氧代-1-(2,2，2-三氟乙基)-1，4-二氢喹啉-7-基]哌啶-4-羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>在3ml二氯甲烷中提供150mg(0.237mmol)实施例47的化合物，加入943^三甲代甲硅烷基碘(6.63mmol)并将混合物于室温搅拌4天。为了破坏多余的三甲代甲硅烷基碘，将反应混合物冷却至0°C,加入414jil乙醇(7.1mmol)和575j^l吡啶(7.1mmol)的混合物。5分钟后在旋转式蒸发器上去除挥发性组分。将残余物在5ml水-乙腈混合物(l:l)中搅拌并通过过滤收集固体。将它在高真空下干燥。获得136mg标题化合物(理论值的91%)。LC-MS(方法2):Rt=2.68minMS(ES+):m/z=620(M+H)十'H-NMR(400MHz,CDC13):5=10.06(t,J=5.7Hz，1H),8.69(br.s,1H)，8.66(s,1H)，7.72(d,J=11.5Hz,1H)，7.36(d,J=8.1Hz，1H),7.04(s,1H),7.03(d，J~8Hz,1H)，5.38(q,J=7.8Hz，2H)，4.63(d,J=5.7Hz,2H),3.32(br.t,J~12Hz，2H)，3.02(br.d，J12Hz，2H),2.59(m，1H)，2.41(s,3H)，2.21(br.d,J13Hz，2H),1.97-1.83(m，2H)。实施例781-[8-乙氧基-6-氟-3-({[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苄基]氨基}羰基)-4-氧代-1-(2,2，2-三氟乙基)-1，4-二氢喹啉-7-基]哌啶-4-羧酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>在密闭的容器中于80。C将110mg(0.178mmol)实施例77的化合物，135mg碳酸钾(0.98mmol)和142jul乙基碘(1.78mmol)与2.0mlDMF—起搅拌4小时。冷却至室温后将混合物倒入30ml水。短暂搅拌混悬液后通过吸滤收集固体，用水洗涤并在高真空下干燥。获得lllmg标题化合物(理论值的93%)。LC-MS(方法1):Rt=3.37minMS(ES+):m/z=676(M+H)+'H-丽R(400MHz,DMSO-d6):5=10.02(t，J=5.8Hz,1H)，8,85(s,1H)，7.76(d,J=12.5Hz,1H)，7.36(d,J=8.3Hz,1H),7.22(s,1H),7.17(d,J~8.7,1H),5.75(q,J=8.6Hz,2H),4.55(d，J=5.9Hz,2H),4.10(q,J=7.1Hz,2H)，3.99(q,J=7,1Hz,2H)，3.43-3.28(m，2H)，3.17(br.t,J~12Hz，2H)，ca.2.55(m，IH)，2.37(s，3H),1.93(br.d，J~12Hz，2H),1.77-1.64(m，2H),1.33(t,J=7.1Hz,3H),1.20(t,J=7.1Hz,3H)。实施例791-[8-乙氧基-6-氟-3-({[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苄基]氨基}羰基)-4-氧代-1-(2,2，2-三氟乙基)-1,4-二氢喹啉-7-基]哌啶-4-羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>将2ml甲醇，2.5mlDMF和2ml氢氧化钠溶液(2N)加入到85mg(0.126mmol)实施例78的化合物中。于室温将混合物搅拌1小时，用1N-HC1酸化至pH1,用水稀释并用乙酸乙酯抽提三次。用饱和的氯化钠溶液洗涤合并的有机相，通过硫酸钠干燥并在旋转式蒸发器上去除溶剂。在高真空下干燥残余物。获得81mg标题化合物(理论值的96%)。LC-MS(方法2):Rt=2.78minMS(ES+):m/z=648(M+H)+'H-NMR(500MHz,CDC13):5=10.11(t,J=5,4Hz，1H),8.62(s，1H),7.88(d，J=12,4Hz，1H),7.36(d，J=8.0Hz,IH)，7.05-7.00(m，2H),5.34(q，J=7.9Hz,2H)，4.63(d,J=5.6Hz，2H)，4.02(q，J=7.0Hz,2H),3.54-3.48(m，2H)，3.21(br.t,J12Hz，2H),2.58(m，IH)，2.41(s,3H)，2.11-2.05(m，2H)，1.95-1.85(m,2H),1.41(t,J=7.0Hz，3H)。&生理活性的评估本发明的化合物的体外活性可以在下列测定中显示抗-HCMV(抗人巨细胞病毒)致细胞病性测试将测试化合物作为在二甲亚砜(DMSO)中的50毫摩(mM)溶液使用。将更昔洛韦@，膦甲酸@和西多福韦@用作参比化合物。在将2iil的50,5,0.5和0.05mMDMSO的贮存溶液分别加入在第2行A-H中的98pd的细胞培养基小份中以进行一式两份测定后，用50pl的培养基小份进行l:2稀释，直到96孔板的第ll行。在第1行和第12行中的每个孔包含50nl的培养基。接着将150pl的lxl(f细胞(人包皮成纤维细胞[NHDF])的混悬液吸移入每只孔中(第l行=细胞对照)，在第2-12行中，加入HCMV感染和未感染的NHDF细胞的混合物(M.O.I.=0.001-0.002)，即每1000个未感染细胞1至2个感染细胞。第12行(不含物质)充当病毒对照。最终的测试浓度是250-0.0005(iM。在37。C/5。/。C02中对所述板温育6天，即直到在病毒对照中所有的细胞被感染(100。/。致细胞病性作用[CPE])。接着，通过加入福尔马林和吉姆萨染液的混合物将孔进行固定和染色(30分钟)，用双蒸水进行洗涤并于5CTC在干燥烘箱中进行干燥。然后使用高架显微镜视觉评估所述板(来自Technomara的噬斑倍增器)。可以从测试板中获得下列数据CC5G(NHDF)=以nM表示的物质浓度，在该浓度上与未处理的细胞对照相比，没有观察到对细胞具有可见的细胞抑制作用；EC5o(HCMV)-以pM表示的物质浓度，与未处理的病毒对照相比，其抑制CPE(细胞致病性作用)达50。/。；SI(选择性指数)=CC50(NHDF)/EC50(HCMV)。本发明化合物的代表性体外活性数据显示在表A中表A:<table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table>本发明的化合物用于治疗HCMV感染的适合性可以在下列动物模型中显示HCMV异种移植物Gelfoam⑧模型动物5-6周龄的免疫缺陷小鼠(16-20g)，FoxChaseSCID-NOD或NOD.CB17-Prkdc/〗，购自商业育种者(TaconicM&B,Denmark;Jackson，USA)。在无菌条件(包括垫料和食物)下将动物隔离饲养。病毒培养将人巨细胞病毒(HCMV)，Davis或AD169毒株体外培养在人胚包皮成纤维细胞(NHDF细胞)上。在用0.01-0.03的感染复数(M.O.I)感染NHDF细胞后，5-10天后，收获病毒感染的细胞并且将其于-80。C在存在基本必需培养基(MEM)、20。/o胎牛血清(FCS)(v/v)，1。/o谷氨酰胺(v/v)，1%Pen/Srep(V/v)以及10。/。DMSO的情况下进行贮存。在将病毒感染的细胞系列稀释10倍后，在用吉姆萨甲醛溶液固定和染色后，在汇合NHDF细胞的24孔板上测定滴度。海绵的制备，移植，处理和评估将lxlxlcm大小的胶原海绵(Gelfoam⑧；Peasel&Lorey,订单号407534;K.T.Chong等,Abstractsof39thInterscienceConferenceonAntimicrobialAgentsandChemotherapy(关于抗微生物剂和化学疗法的第39次国际学术研讨会的摘要)，1999,第439页)最初用磷酸缓冲盐溶液(PBS)湿润，通过脱气来将捕获的气泡去除，接着贮存在MEM，10%FCS(v/v)，1。/。谷氨酰胺(v/v)，1。/。Pen/Srep(v/v)中。在感染后3小时，将lx106病毒感染的NHDF细胞(用HCMVDavis或HCMVAD169感染，M.O.I=0.03)进行脱附，并在20pl的MEM,10%FCS(v/v),l。/。的谷氨酰胺(v/v)，l%Pen/Strep(v/V)中逐滴加入潮湿海绵中。将海绵温育3-4小时以便让细胞吸附。随后，在加入培养基(MEM，10%FCS(v/v)，ly。谷氨酰胺(v/v)，1。/。Pen/Srep(vA/))后，将海绵温育过夜。对于移植而言，用阿佛丁或氯胺酮/赛拉嗪/azepromazine混合物对所述免疫缺陷小鼠进行麻醉，使用剃须刀将背部的毛皮去除，将表皮打开l-2cm，将未加载的和湿润的海绵移植在脊背部皮肤下。在移植后4-6小时，用组织胶粘剂或夹子闭合外科伤口，可以对小鼠进行第一次治疗(在手术当天进行一次治疗)。在随后的日子，在8天时期内进行一天3次(7.00h和M,OOh禾口19.00h)、一天2次(8h和18h)或一天一次(9h)的物质的口服治疗。每日剂量是例如1或3或10或30或100mg/kg体重，施用体积是10ml/kg体重。将物质以具有2%DMSO或另外协助所述物质溶解性的适合的混合物的0.5。/。的Tylose混悬液/PBS的形式进行配制，所述适合的混合物例如2%乙醇，2.5。/。Soluto1，95.5%PBS。移植后10天和最后一次施用物质后约16小时，将动物无痛处死并且去除海绵。通过胶原酶(330U/1.5ml)消化，从海绵中释放病毒感染的细胞并且将其于-140。C在存在MEM，10%FCS(v/v)，1。/。的谷氨酰胺(v/v)，1%Pen/Strep(v/v)，10C/。DMSO的情况下贮存。在将病毒感染的细胞系列稀释10倍后，通过在用吉姆萨甲醛溶液固定和染色后，在汇合NHDF细胞的24孔板上测定滴度，进行评价。测定与安慰剂处理的对照组相比，在物质处理后，感染细胞或感染病毒颗粒(感染中心测定)的数量。统计学评估通过适合的计算机程序，诸如GraphPadPrism进行。hERG结合测定化合物的hERG结合可以在HEK293细胞中以fH]-阿司咪唑结合测定来进行测量，如在下列出版物中所述PeterJ.S.Chiu等，丄Pharmacol.Sci(药物科学杂志).95,311-19(2004)。C.药物组合物的示范性实施方案可以将本发明的化合物以下列方式转化为药物制剂片剂组成100mg的实施例l的化合物，50mg的乳糖(一水合物)，50mg的玉米淀粉(天然的)，10mg的聚乙烯吡咯烷酮(PVP25)(BASF，Ludwigshafen,德国)和2mg的硬脂酸镁。片剂重量212mg。直径8mm，曲率半径12mm。制备将活性成分、乳糖和淀粉的混合物用PVP在水中的5。/。浓度的溶液(m/m)成粒。接着，干燥所述颗粒，并将其混合以硬脂酸镁达5分钟。使用常规的压片机(见上述关于片剂的形成)压縮该混合物。用于所述压缩的压缩力的指导是15kN。可以口服施用的混悬剂组成1000mg的实施例l的化合物，1000mg的乙醇(96。/。)，400mg的Rhodigd(FMC，宾夕法尼亚州，USA，黄原胶)和99g的水。lOml的口服混悬剂等价于单一剂量的lOOmg的本发明化合物。制备将Rhodigel悬浮在乙醇中，并将活性成分加入到混悬液中。在搅拌过程中，加入水。将所述混合物搅拌约6小时直到Rhodige將胀完全。可以静脉内施用的溶液组成10-500mg的实施例l的化合物，15g的聚乙二醇400和250g的注射用水。制备将实施例1的化合物与聚乙二醇400—起伴随搅拌溶解于水中。通过过滤(孔径0.22nm)来对溶液进行灭菌，并将其在无菌条件下分配到热灭菌的输液瓶中。用输注塞和巻曲帽来封闭后者。权利要求1.式(I)的化合物其中R1表示氢，氟，氯或三氟甲基，R3表示卤素，羟基，C1-C4-烷氧基，氰基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基或乙炔基，R4表示C1-C6-烷基或C3-C8-环烷基，其中烷基可以被1至3个取代基取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列各项组成的组卤素，羟基，氨基，氰基，三氟甲基，羟基羰基，氨基羰基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷基氨基，C1-C6-烷基羰基和C1-C6-烷氧羰基，并且其中环烷基可以被1至3个取代基取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列各项组成的组卤素，羟基，氨基，氰基，三氟甲基，羟基羰基，氨基羰基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷基氨基，C1-C6-烷基羰基和C1-C6-烷氧羰基，或R3和R4与它们连接的原子一起，通过下式的基团形成环其中*是与碳原子的连接位点，和#是与氮原子的连接位点，R7和R8彼此独立地表示卤素，羟基，氰基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基，和R9表示氢，卤素，羟基，氰基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基，或R8表示三氟甲氧基，和R7和R9表示氢，R10表示下式的基团或其中*是与碳原子的连接位点，R2连接于位置3或4上并且表示羟基，羟基羰基，氨基羰基，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基羰基，C3-C6-环烷基氨基羰基或任选地羟基-取代的C1-C6-烷基氨基羰基，其中烷基被取代基所取代，其中所述取代基选自由下列各项组成的组羟基，羟基羰基，氨基羰基，C1-C4-烷氧基羰基和2-氧代吡咯烷-1-基，R5和R6彼此独立地连接于位置3、4或5上并且彼此独立地表示氢，羟基，甲基，或乙基，并且Y表示亚甲基或氧原子，或其盐、其溶剂合物或其盐的溶剂合物中的一种。1.式(I)的化合物:甲氧基，三氟甲氧基,C广C3-烷基或d-CV烷氧基，和R9表示氢，卤素，羟基，氰基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基,C,-CV烷基或Q-C3-烷氧基，或R8表示三氟甲氧基，和R7和W表示氢,R'Q表示下式的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中*是与碳原子的连接位点，R2连接于位置3或4上并且表示羟基，羟基羰基，氨基羰基,C,-Q-垸基，d-C4-垸氧基羰基，C3-C6-环垸基氨基羰基或任选地羟基-取代的d-Q-烷基氨基羰基，其中烷基被取代基所取代，其中所述取代基选自由下列各项组成的组羟基，羟基羰基，氨基羰基，C,-C4-烷氧基羰基和2-氧代吡咯垸-l-基，R5和RS彼此独立地连接于位置3、4或5上并且彼此独立地表示氢，羟基，甲基，或乙基，并且Y表示亚甲基或氧原子，或其盐、其溶剂合物或其盐的溶剂合物中的一种。2.根据权利要求1的化合物，其特征在于它符合下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>表示氢，氟，氯或三氟甲基，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>表示卤素，羟基,C,-C4-烷氧基，氰基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基或乙炔基，R4表示C,-C6-垸基或C3-Q-环烷基，其中烷基可以被1-3个取代基所取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列各项组成的组卤素，羟基，氨基，氰基，三氟甲基，羟基羰基，氨基羰基，CrCV烷氧基，C,.CV烷基氨基，Cr(V烷基羰基和d-CV垸氧基羰基，并且其中环垸基可以被1-3个取代基所取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列各项组成的组卤素，羟基，氨基，氰基，三氟甲基，羟基羰基，氨基羰基,(:1-(:6-垸基,(:1-(:6-烷氧基，(:1《6-烷基氨基，(:1《6-烷基羰基和d-C6-烷氧基羰基，或R3和W与它们连接的原子一起，通过下式的基团形成环射*是与碳原子的连接位点，和#是与氮原子的连接位点,R7和RS彼此独立地表示卤素，羟基，氰基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基,CrC3-烷基或d-C3-烷氧基，R1Q表示下式的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>*是与碳原子的连接位点，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>连接于位置3或4上并且表示羟基，羟基羰基，氨基羰基，d-Q烷基或d-C4烷氧基羰基，其中烷基被取代基所取代，其中所述取代基选自由下列各项组成的组羟基，羟基羰基，氨基羰基和C,-C4-烷氧基羰基,R5和116彼此独立地连接于位置3、4或5上并且彼此独立地表示氢，羟基，甲基，或乙基，并且Y表示亚甲基基团或氧原子，或其盐、其溶剂合物或其盐的溶剂合物中的一种。3.根据权利要求2的化合物，其特征在于R1表示氢、氟或氯，R3表示卤素，羟基,C广C3烷氧基，氰基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基或三氟甲氧基，R4表示d-Cs-烷基或C3-C6-环垸基，其中烷基可以被1-3个取代基所取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列各项组成的组卤素，羟基，氨基，氰基，三氟甲基和c,-cv烷氧基，并且其中环垸基可以被1-3个取代基所取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列各项组成的组卤素，羟基，氨基，氰基，三氟甲基，C,-Cp垸基和CVCr烷氧基，或R3和R"与它们连接的原子一起，通过下式的基团形成环<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>*是与碳原子的连接位点，和#是与氮原子的连接位点，R7和RS彼此独立地表示卤素，氰基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，CrC3垸基或C,-C3烷氧基，R1Q表示下式的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>*是与碳原子的连接位点，R2连接于位置3或4上并且表示羟基，羟基羰基，氨基羰基，d-Q-烷基或C,-CV烷氧基羰基，其中烷基被取代基所取代，其中所述取代基选自由羟基羰基和C,-C4-烷氧基羰基组成的组，R5和R6彼此独立地连接于位置3、4或5上并且彼此独立地表示氢，羟基，甲基或乙基，并且Y表示亚甲基基团或氧原子，或其盐、其溶剂合物或其盐的溶剂合物中的一种。4.用于制备根据权利要求1的式(I)的化合物的方法，其特征在于[A]使式(II)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中r1，113,114和r1q具有权利要求1中指定的含义，与式(m)的化合物反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>r7,R8和r9具有权利要求1中指定的含义，或[b]使式(iv)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中r',rrW，r8和r9具有权利要求1中指定的含义，与式(v)的化合物反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(v)，其中r10具有权利要求1中指定的含义，或[c]将通过方法[a]或[b]形成的并在原子团r1g中携带酯基团的化合物，与碱一起进行水解，形成相应的酸。5.根据权利要求1至3之一的化合物，用于治疗和/或预防疾病。6.药物，其包含与惰性、非毒性的药用赋形剂组合的根据权利要求1至3任一项的化合物。7.根据权利要求1至3任一项的化合物用于生产治疗和/或预防病毒性感染的药物的应用。8.根据权利要求7的应用，其特征在于所述病毒性感染是人巨细胞病毒(HCMV)或疱疹病毒科的另一种代表的感染。9.根据权利要求6的药物，其用于治疗和/或预防病毒性感染。10.在人和动物中控制病毒性感染的方法，该方法施用抗病毒有效量的根据权利要求1至3任一项的至少一种化合物、根据权利要求6的药物或根据权利要求7或8获得的药物。全文摘要本发明涉及取代的喹诺酮类和制备它们的方法，以及它们在制备治疗和/或预防疾病的药物中的应用，特别是用作抗病毒剂的应用，所述抗病毒剂特别地针对巨细胞病毒。文档编号A61P31/22GK101379055SQ200780004987公开日2009年3月4日申请日期2007年2月2日优先权日2006年2月9日发明者克斯廷·亨宁格,凯·锡德,大卫·布吕克纳,昌塔尔·菲尔斯特纳,迪特尔·朗,霍尔格·齐默曼,鲁道夫·舍夫赫-卢普申请人:艾库里斯有限及两合公司