杂环抗病毒化合物的制作方法

专利名称：：杂环抗病毒化合物的制作方法杂环抗病毒化合物本发明涉及用于治疗各种疾病的八氢-吡咯并[3，4-c吡咯矛汴生物，包括那些需要对CCR5受体进行调节的疾病。更特别的是，本发明涉及3-(六氢國吡咯并[3,4-c吡<^~2-基)-1-苯基-丙胺和[3画(六氬-吡咯并[3，4画c]吡^2-基)-丙基-苯基-胺化合物及其衍生物，涉及含有此类衍生物的组合物，涉^t匕类衍生物的用途以及制备所迷化合物的方法。可以采用本公开衍生物治疗或预防的疾病包括HIV和HIV介导的逆转录酶病毒感染(以及因此而产生的获得性免疫缺陷综合征，AIDS)、免疫系统疾病和炎性疾病。A-M.Vandamme等(yi/irfWrtf/C7re附/s外&CAe附o幼mi/y;，19989:187-203)公开了现行的人类HIV-1感染的HAART临床治疗方案，包括至少三种药物联合应用。高度活性的抗逆转录酶病毒治疗(HAART)传统上包括由核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)和蛋白酶抑制剂(PI)组成的联合治疗。这些化合物能够抑制病毒复制所必需的生物化学过程。在顺应药物治疗的患者中，HAART能够有效地降低死亡率以及HIV-1向AIDS转化的进程。尽管HAART能够显著改善HIV感染4的预后，然而现行治疗方法存在许多缺点，包括非常复杂的给药方案以及可能是非常严重的副作用(A.Carr和D.A.Cooper,2000356(9239):1423-1430)。而且，这些多种药物治疗不能彻底消除HIV-1，并且长期治疗通常会导致多种药物的抗性，因此在长期治疗中应限制其使用。所以，首要课题仍然是需要开发新的能够提供更好HIV-1治疗的药物治疗方法。趋化因子是促炎性肽类的大家族，它们通过G蛋白偶联受体发挥其药理作用。CCR5受体为该家族的一员。趋化因子为能够将白细胞吸引到各种组织的白细胞趋化性蛋白，它是对炎症和感染的基本响应。术语"趋化因子"为"趋化性细胞活素类，，的缩写。人类趋化因子包括约50个结构上同源的含有50-120个氨基酸的小蛋白质。(M.Baggiolini等，Ann.Rev./Immunol.199715:675-705)CCR5受体为趋化因子受体。该趋化因子为可溶性免疫介质的细胞因子家族的亚类。该趋化因子受体为七种跨膜受体，当与激动剂结合时，通过杂三聚体G蛋白传递信号。人类CCR5由352氨基酸与含有细胞内C國末端的结构性基序組成，从而可以与G-蛋白结合并产生配体依赖性信号(M.OppermannCellularSignalling200416:1201-1210)。细胞外N-末端结构域有助于高亲和力趋化因子与gpl20HIV的结合以及相互作用(T.DragicJGen.Virol.200182:1807-1814;C.Blanpain等丄C脸附.1999274:34719-34727)。天然激动剂RANTES的结合位点(通过激活调节，为正常T-细胞表达和分泌)已经被显示在N-末端结构域上，已有报道证实HlVgpl20最初与N-末端结构域结合，并且也与ECL2结合。(B.Lee，等丄C7^附.1999274:9617-26)。CCR5受体的调节剂已经被用于各种炎性疾病和病症的治疗以及HIV-1感染和与逆转录病毒有关的感染的治疗。作为白细胞趋化因子，该趋化因子在将白细胞吸引到各个机体组织中起到了不可或缺的作用，该过程对炎症以及机体对感染的响应而言是必需的。因为趋化因子及其受体对炎性、自身免疫性和感染性疾病是非常重要的，因此能够有效调节(优选拮抗)趋化因子及其受体活性的药物可以用于这些疾病的治疗。CCR5受体在炎性疾病和感染性疾病的治疗中尤为重要。CCR5的天然配体为巨嗜细胞炎性蛋白(MIP)(称为MIP-la和MIP-lb)和RANTES。通过包膜的病毒糖蛋白(Env)与CD4抗原的高亲和作用，HIV-1能够感染单核-巨嗜细胞家族的细胞和辅助T-淋巴细胞。然而，对于i^细胞而言，CD4抗原似乎是必需的，但却不足以满足其要求，所以感染细胞还需要至少一种其它表面蛋白(E.A.Berger等，及ev./附imim/.199917:657_700)。两种趋化因子受体(CCR5或CXCR4受体)后来被发现为共画受体，它们与CD4—起是人类免疫缺陷性病毒(HIV)感染细胞所必需的。通过天然存在的无效等位基因CCR5A32的强大的疾病调节作用的流行病ii学鉴定可以推断CCR5在HIV发病机理中的重要作用。A32突变在CCR5基因中产生32-^对的缺失，产生被称为A32的截短的蛋白。相对于一般种群而言，A32./A32纯合子在暴露/未感染个体中极为常见，这显示了CCR5在HIVi^V细胞中的作用(R.Liu等，CW/199686(3):367-377;M.Samson等，iVfl似re1996382(6593):722-725)。HIV-1包膜蛋白含有两个亚基gpl20表面亚基和gp41跨膜亚基。这两个亚基为非共价结合并且形成构成HIV包膜的同源三聚体。每一个gp41亚基含有两个螺旋状七个一组的重复区域(HR1和HR2)以及位于C-末端的疏水性融合区域。HIV的gpl20上的CD4结合位点可能与细胞表面上的CD4分子相互作用，诱导gpl20的构象变化，这产生或暴露隐藏的CCR5(或CXCR4)结合位点，并且导致构象改变，使得gpl20与CCR5和/或CXCR4细胞表面受体结合。该二价体的相互作用使得病毒膜与靶细胞膜紧密接触，疏水性融合区域可以插入靶细胞膜。gp41中的构象变化使得靶细胞膜的外部小叶与病毒膜之间产生接触，导致融合孔的产生，而含有染色体组的RNA的病毒核进入细胞质。病毒融合和i^细胞为复杂的多步骤过程，每一个步骤都提供了治疗介入的可能。这些步骤包括(,)CD40-gpl20相互作用，(Z/)CCR5和/或CXCR4的相互作用，和(/Z/)gp41介导的膜融合。这些步骤诱导的构象改变暴露了其它化疗介入的靶点。这些步骤中的每一个均提供了用于预防或緩解HIV感染的治疗介入的可能。已经公开了用于预防gpl20/CD4相互作用的小分子(Q.GuO等J.Virol.200377:10528-63)和抗体(D.R.Kuritzkes等10thConferenceonRetrovirusesandOpportunitryInfections,2003年2月10-14，Boston,MA.Abstract13;K.A.Nagashima等J.Infect.Dis.2001183:1121-25)。下面讨论CCR5的小分子拮抗剂和抗体。CXCR4的小分子量拮抗剂已经,皮研究(J.BlancO等Antimicrob.AgentsChemother.200046:1336-39)。恩夫韦地(T20，ENF或FUZEON⑧)为相应于gp41的HR2结构域中的残基643-678的36氨基酸肽。恩夫韦地通过HR1结构域与三聚巻曲螺旋结合，以显性失活方式(dominantnegativemanner)阻断内源'性六螺旋束的形成以抑制病毒融合。(J.M.Kilby等，iVew/.M^/.19984(11):1302-1307)。恩夫韦地已经被批准用于临床。除了在HIV感染中作为有效的CCR5调节剂夕卜，CCR5受体为免疫功能的重要调节剂，本发明化合物在免疫系统疾病中可以提供有价值的治疗。也可以通过给予需要此类治疗的人类有效量的本发明的CCR5拮抗剂化合物治疗实体器官移植排斥反应、移植物抗宿主病、关节炎、类风湿性关节炎、炎性肠病、特异性皮炎、银屑病、哮喘、变态反应或多重硬化症(M.A.Cascieri和M.S.Springer,O/^Vi.C7ie附.5"/.20004:420-427;A.Proudfoot等，/附附wfK/.Zev.2000177:246-256;P.Houshmand和A.Zlotnik，C"/t,0/Vi.C7re附.5"/.20037:457-460)。作为CCR5受体拮抗剂的相关的八氢-吡咯并[3，4-c吡咯化合物已经由E.K.Lee等在WO2005121145中公开，发明名称为作为趋化因子CCR5受体拮抗剂用于治疗HIV以及相关逆转录病毒感染的杂环抗病毒化合物特别是(3-六氢吡咯并[3，4-c]吡^2-基)-l-苯基丙胺和[3-(六氢吡咯并[3,4-c吡咯-2-基)丙基]苯胺衍生物的制备，于2005年12月22日公开，该专利申请在此全文引入作为参考。本发明涉及作为CCR5受体拮抗剂的式I化合物、通过给予式I化合物治疗疾病的方法以及含有式I化合物以及至少一种载体、稀释剂或赋形剂的用于治疗疾病的药用组合物，R1和W之一为苯基，它可以任选被1-4个独立选自下列基团的取代基取代卤素、d-6烷基、"^和d-6烷氧基；并且W和I^中另一个为氢；R5为羟基、NR6aR6b、d—6烷氧基或苄氧基；W为氢、Q-6烷基、d.3卣代烷基、d-6羟基烷基或氧代-d-6烷基；氢;R6a、R6b、R&和R^独立为氢或d-3烷基，前提是R"中至少一个为X1为选自(i)-(xi)和(xii)基团其中X2为N或CH;A1为任选被苯基环或亚苯基取代的Cw直链或支链亚烷基；m为0-2;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中R4为C(二0)R5或氢;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>前提是V不为亚苯基;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中R为C3—7环烷基、(CH2)nCOR5,杂芳基，该杂芳基选自吡嘧淀、吡溱和喊溱，所述杂芳基任选净皮Cw烷基或Cw卤代烷基取代；n为1一3;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>200780005762.9说明书第6/68页其中x3为-S(0)2-或-C(0)-;其中R9和R10为(A)—起为基团(CH2)2X4(CH2)2、(CH2)2CH(R")CH2或(CH2)2S02;或者(B)R10独立为氢或烷基，R9为-S02C1-6烷基、C1-6羟基烷基、xA、xB或xC;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>X4为0、S(0)m、NR"或CH(NHS02d—6烷基)；R"为R6d、-C(O)C"烷基、S(0)2d—6烷基；1112为氩、羟基或Cwo酰氧基；m为0-2;并且Me其中R"为Q-6羟基烷基或氧代-C1-6坑基;并且<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中R13为C3-5环烷基或d.3炔基;R3选自基团(/)、(//)、(,'")、(,V)和(v)，其中(/)被一或多个选自下列基团的取代基取代的环烷基C"烷氧基、C02R6d、CONR6aR6b、氟、國NR6dCOd画3烷基、-NR^SC^Cw烷基和Cw。酰氧基，或者在相同碳上的两个氢被氧(氧代)代替，前提是W不为4-氧代-环己基或3-氧代-环丁基并且当环烷基被氟取代时，R2为A7-fJ^苯基；其中A"为d-6直链或支链亚烷基，其中一个碳原子可以任选被-0-、-S(0)m-或NR5代替，前提是被代替的碳不与杂环氮或末端羧基键合，或者入2不存在并且R5为叔-丁基；X5为C(-O)或CH2;r为0或1;(')1a3-cor5其中A3为d-6亚烷基，所述亚烷基任选被C5-7环烷基取代，或A3-COR5—起代表NH(CH2)nCOR5;n为1-3;('v)4"<CN—《其中X6为C(O)R8或S(0)2d_6烷基；R8为d—6烷基、C,-6卣代烷基、Cw环烷基、C3-7环烷基-Cw烷基、Cw烷氧基或C"烷基氨基；前提是当R3为(/v)时，^不为(jc)、(xi)或(JciY)(v)苯胺，任选被-S02NH2取代；及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物。在本发明的一个实施方案中，提供了式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、X1、X2、X3、X4、X5、X6、A1、A2、A3、m、n和r如上所述。术语"如上所述，，是指在本发明概述或最广义的权利要求中Kx、n_a2-cor5、ch2)r对每一个基团的最广义的定义。在下面所提供的所有的其它实施方案中，在每一个实施方案中存在的并且没有特别明确定义的取代基均为在本发明概述中所述的最广义的定义。本发明的另一个实施方案提供了式I化合物，其中R6为氢或d_6烷基；X为(/)-(x/)或(ja7);R9和R"为(A)—起为基团(CH2)2X4(CH2)2，或者(B)R"为氢或d—3烷基，R9为-S02d—6烷基、x4或a:5;R3选自基团(/)、(,Y)、(嗣和(&)，其中(/)，被下列基团取代的C3-7环烷基:烷氧基、C02R6d、CONR6aR6b，或者在相同碳上的两个氬被氧(氧代)代替，前提是R"不为4-氧代-环己基或3-氧代-环丁基。本发明的另一个实施方案提供了式I化合物，其中X1为、(询或("/)。本发明的另一个实施方案提供了式I化合物，其中^为(/H^)并且R3为(/)-(,V)。本发明的另一个实施方案提供了式I化合物，其中X1为(/x)、(jw77)或(^V)并且R9和R"为(A)—起为基团(CH2)2S02，或者(B)R1Q为氢或Cw烷基，119为C,-6羟基烷基、a:C。本发明的另一个实施方案提供了式I化合物，其中f为(x)、(Jd)或(ja7)并且R3为被下列基团取代的C3.7环烷基:d-6烷氧基、C02R6、CONR6aR6b，或者在相同碳上的两个氢被氧(氧代)代替，其中R&和R"独立为R6，前提是R3不为4-氧代-环己基或3-氧代-环丁基。本发明的另一个实施方案提供了式I化合物，其中f为(A:)、(x/)或(力7)并且R3为被C02R^取代的C3_7环烷基、3-氧代-环戊基或3-氧代-环己基。本发明的另一个实施方案提供了式I化合物，其中XJ为(jc)、(Jd)或(jw7)并且113为(//)。本发明的另一个实施方案提供了式I化合物，其中乂1为(勾、(JC/)或(jd/)并且R3为(//),其中V为Cw直链或支链亚烷基；X3为CH2;r为l。—本发明的另一个实施方案提供了式I化合物，其中Xi为(/)、问、(沿)、(/v)、(v)、(v/)、(v//)、(v///)、(&)、(x:/,7)或(jc/v)。本发明的另一个实施方案提供了式I化合物，其中W为(W)，W为选自下列基团的杂芳基吡啶、嘧啶、吡溱和喊唤，所述杂芳基任选净皮Cw烷基或d.3囟代烷基取代。本发明的另一个实施方案提供了式I化合物，其中W为(V)，W为d_3烷基。本发明的另一个实施方案提供了式i化合物，其中x'为(v)或(/z/);R5为羟基、C，-6烷氧基或NR"R615，并且R^和R^为氢。本发明的另一个实施方案提供了式I化合物，该化合物选自表1化合物1-1至1-43。本发明的另一个实施方案提供了在需要的患者中治疗或预防人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的方法，或者治疗AIDS或ARC的方法，它包括给予患者治疗有效量的式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、X1、X2、X3、X4、X5、X6、A1、A2、A3、m、n和r如上所述。本发明的另一个实施方案提供了在需要的患者中治疗或预防人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的方法，或者治疗AIDS或ARC的方法，它包括共同给予治疗有效量的至少一种选自HIV核苷逆转录酶抑制剂、HIV非核苷逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂和病毒融合抑制剂的化合物，还包括式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、Rs、R6、R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、X1、X2、X3、X4、X5、X6、A1、A2、A3、m、n和r如上所述。本发明的另一个实施方案提供了在需要的患者中治疗或预防人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的方法，或者治疗AIDS或ARC的方法，它包括共同给予治疗有效量的至少一种选自下列的药物依法韦仑、奈维拉平、地拉韦啶、齐多夫定、去羟肌苷、扎西他滨、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、阿德福韦酯(adefovir和dipivoxil)、沙奎那维、利托那韦、奈非那韦、茚地那韦、安普那韦、洛匹那韦或T-20，还包括式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、X1、X2、X3、X4、X5、X6、A1、A2、A3、m、n和r如上所述。本发明的另一个实施方案提供了在哺乳动物中治疗疾病的方法，所述疾病通过ccr5受体拮抗剂可以减緩，其中所述疾病为实体器官移植排斥反应、移植物抗宿主病、关节炎、类风湿性关节炎、炎性肠病、特异性皮炎、银屑病、哮喘、变态反应或多重硬化症，它包括给予有需要的哺乳动物治疗有效量的式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R6b、R6cR6dR6eR7r8R9rIOr"r12r13^、X2、X3、X4、X5、X6、A1、A2、A3、m、n和r如上所述。本发明的另一个实施方案提供了在哺乳动物中治疗疾病的方法，所述疾病通过ccr5受体拮抗剂可以减緩，其中所述疾病为实体器官移植排斥反应、移植物抗宿主病、关节炎、类风湿性关节炎、炎性肠病、特异性皮炎、银屑病、哮喘、变态反应或多重硬化症，它包括联合给予需要的哺乳动物治疗有效量的至少一种其它免疫调节剂和式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、X1、X2、X3、X4、X5、X6、A1、A2、A3、m、n和r如上所述。本发明的另一个实施方案提供了在人类中治疗疾病的方法，所述疾病通过ccr5受体拮抗剂可以减緩，其中所述疾病为实体器官移植排斥反应、移植物抗宿主病、关节炎、类风湿性关节炎、炎性肠病、特异性皮炎、4艮屑病、哮喘、变态反应或多重硬化症，它包括联合给予需要的哺乳动物治疗有效量的至少一种其它免疫调节剂和式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、X1、X2、X3、X4、Xs、X6、A1、A2、A3、m、n和r如上所述。本发明的另一个实施方案提供了治疗或预防人类免疫缺陷病毒(HIV)感染或者治疗AIDS或ARC的药用组合物，所述组合物含有式I化合物,其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、X1、X2、X3、X4、X5、X6、A1、A2、A3、m、n和r如上所述，其中所述式I化合物与至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。本发明的另一个实施方案提供了在哺乳动物中治疗疾病的药用组合物，所述疾病通过CCR5受体拮抗剂可以减緩，其中所述疾病为实体器官移植排斥反应、移植物抗宿主病、关节炎、类风湿性关节炎、炎性肠病、特异性皮炎、银屑病、哮喘、变态反应或多重硬化症，所述组合物含有式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R7、R8、R9、R10、R"、R12、R13、X1、X2、X3、X4、X5、X6、A1、A2、A3、m、n和r如上所述，其中所述式I化合物与至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。本文中所用术语"一个"是指一或多个；例如，一个化合物是指一或多个化合物或至少一种化合物。因此，术语"一个"、"一或多个"和"至少一种"在本文中可以互换4吏用。本文中所用术语"任选，，或"任选的"是指随后描述的事件或情况可以但不是必需发生，该术语包括其中事件或情况发生的实例以及其中事件或情况不发生的实例。例如，"任选取代的"是指基团可以是氢或取代基。可以理解，本文中所述定义可以使用以形成化学上相关的组合，例如"杂烷基芳基"、"卣代烷基杂芳基"、"芳基烷基杂环基"、"烷基皿"、"烷氧基烷基"等。本文中所用术语"烷基"代表具有1-6个碳原子的非支链或支链、饱和的单价烃基。术语"低级烷基"代表具有1-4个碳原子的直链或支链烃基。本文中所用术语"d-H)烷基"是指由l-10个碳原子组成的烷基。碳原子中的一或多个任选被氧、硫、取代的或未取代的氮原子所取代。烷基的实例包括但不限于下列低级烷基甲基、乙基、丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、7k-丁基或戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。当术语"烷基"用作下列其它术语的后缀时，例如在"苯基烷基"或"羟基烷基"中，它是指^皮1-2个其它特定基团取代的如上文所定义的烷基。所以，例如，"苯基烷基，，代a团R'R"-，其中R'为苯基，R"为本文中所定义的亚烷基，可以理解，苯基烷基的连接点在亚烷基上。芳基烷基的实例包括但不限于千基、苯基乙基、3-苯基丙基。术语"芳基烷基"或"芳烷基，，可以作同样的解释，除了R'为芳基。术语"(杂)芳基烷基"或"(杂)芳烷基"可以作同样的解释，除了R'任选为芳基或杂芳基。"烷基氨基烷基"为具有l-2个烷基氨基取代基的烷基。"羟基烷基"包括2-羟基乙基、2-羟基丙基、l-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、2,3-二羟基丁基、2-(羟基甲基)、3-羟基丙基等。因此，本文中所用的术语"羟基烷基"用于定义下面所定义的杂烷基的亚类。除非另外说明，本文中所用术语"亚烷基，，代表具有l-6个碳原子的二价饱和线性烃基(例如，(CH2)n)或具有2-6个碳原子的支链饱和二价烃基(例如，-CHMe-或-CH2CH(I-Pr)CH2-.亚烷基的开放的化合价(openvalences)并非在相同的原子上。亚烷基的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基-亚丙基、亚丁基、2-乙基亚丁基。本文中所用术语"卤代烷基"代表如上文所定义的非支链或支链的烷基，其中l、2、3或更多的氢原子被卤素取代。实例为l-氟甲基、1-氯甲基、l-溴甲基、l-碘甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、l-氟乙基、l-氯乙基、l-溴乙基、l-碘乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2-二氯乙基、3-溴丙基或2，2,2-三氟乙基。本文中所用术语“氰基”指通过三键与氮连接的碳，即-C三N。本文中所用术语"酰基"代表式-C(-O)R基团，其中R为氢或本文中所定义的低级烷基。本文中所用术语"烷基羰基，，代表式C(-O)R基团，其中R为本文中所定义的烷基。本文中所用术语"芳基g"是指式C(-O)R基团，其中R为芳基；本文中所用术语"苯甲酰基"代表其中R为苯基的"芳基羰基"。本文中所用术语"酰氧基"代表基团-OC(0)R，其中R为本文所定义的低级烷基。酰氧基的实例包括但不限于乙酰氧基、丙酰氧基。本文中所用术语"烷氧基"代表-O-烷基基团，其中烷基如上文所定义，例如甲氧基、乙氧基、i-丙氧基、A丙氧基、正-丁氧基、异-丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、己氧基，包括它们的异构体。本文中所用术语"低级烷氧基"代表具有如前所定义的"低级烷基，，的烷氧基。本文中所用术语"Cno烷氧基"是指-O-烷基，其中烷基为Cwo。本文中所用术语"卤素"或"卤代"是指氟、氯、溴或碘。本文中所用术语"芳基"代表具有5-15个碳原子的单价芳族碳环基团，由一个单一环或者一或多个稠合环組成，其中至少一个环为芳族，除非另有说明，它们可以任选被一或多个(优选1或3个)独立选自下列基团的取代基取代羟基、硫代、、烷基、烷lL^、低级卣代烷氧基、烷硫基、卣素、卣代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基g、M、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基M磺酰基、芳基M磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、M甲酰基、烷基M甲酰基和二烷基M甲酰基、芳基氨基甲酰基、烷基a^氨基、芳基a&氨基。或者，该芳基环的两个相邻原子可以被亚甲二氧基或亚乙二氧基取代。因此双环芳基取代基可以与杂环基或杂芳基环稠合；然而，双环芳基取代基的连接点位于碳环芳族环上。芳基的实例包括苯基、萘基、茚满基、蒽二酚基(anthraquinolyl)、四氢萘基、3，4-亚甲二氧基苯基、1，2，3，4-四氢壹啉-7-基、1，2，3,4-四氢异查啉-7-基等。术语"亚苯基，，是指二价苯基环，可以是邻-、间-或对-亚苯基。本文中所用术语"杂芳基"或"杂芳族"是指具有5-12个环原子的单环或双环基团，具有至少一个芳族环，每一个环含有4-8个原子，其中有一或多个N、O或S杂原子，其余的环原子为碳，可以理解，杂芳基的连接点位于杂芳基环。如本领域技术人员所熟知，与其全碳相应基团相比，杂芳基环具有较少芳族特性。因此，为实施本发明，杂芳基只需要一定程度的芳族特性。杂芳基的实例包括具有5-6个环原子和1-3个杂原子的单环芳族杂环，包括但不限于吡t基、嗜M、吡溱<^、吡咯基、吡唑基、咪唑基、喁唑基、异喁哇基、噻唑基、异噻唑基、三唑啉基、蓉二喳基和恶二唑啉基(oxadiaxolinyl)，它们可以任选被一或多个(优选1或2个)选自下列的取代基取代羟基、M、烷基、烷氧基、硫代、低级卤代烷氧基、烷硫基、卣代、卣代烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、囟素、、烷基氨基、二烷基M、M烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基、硝基、烷氧基羰基和氨基曱酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氛基甲酰基、芳基氨基甲酰基、烷基羰基氨基和芳基皿氨基。双环基团的实例包括但不限于喹啉基、异会啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并巧悉唑、苯并异^I唑、苯并噻唑和苯并异噻唑。双环可以任选在任何一个环上4皮取代；然而，连接点位于含有杂原子的环上。本文中所用术语"杂环基"或"杂环"代表单价饱和的环基，由一或多个环(优选1-2个环)构成，每一个环具有3-8个原子和一或多个环杂原子(选自N、O或S(O)0-2)，除非另有说明，任选被一或多个(优选1或2个)选自下列基团的取代基独立取代羟基、氧代、氰基、低级烷基、低级烷氧基、低级卣代烷氧基、烷硫基、卣素、囟代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基M磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基M、芳基磺酰基M、烷基M羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基g氨基。双环杂环可以与芳基或杂芳基环稠合；然而，连接点位于杂环上。杂环基团的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、六氢氮杂萆、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢瘗吩基、噁唑烷基、噻唑烷基、异^悉唑烷基、吗啉基、哌溱基、哌咬基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、奎宁环基和咪唑啉基。本文中所用术语"环烷基"代表含有3-8个碳原子的饱和烃环，即环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。本文中所用术语"C^环烷基"是指在碳环中由3-7个碳原子组成的环烷基。术语"氧杂环丁烷，，是指含有一个氧原子的四元饱和杂环。"氧杂环丁基"是指氧杂环丁烷基团。式I化合物具有互变异构现象。互变异构化合物可以存在两种或更多种可以互相转化的种类。质子移变(Prototropic)的互变异构体由两个原子之间的共价结合的氩原子的迁移而产生。互变异构体通常以平衡的形式存在，如果要分离单一的互变异构体通常会产生混合物，它们的化学和物理特性与化合物的混合物一致。平衡的状态取决于分子内的化学结构特征。例如，在多种脂肪族醛和酮(例如乙醛)中，酮式占优势；在酚类中，烯醇式占优势。常见的质子移变互变异构体包括酮式/烯醇式(-C(-0)-CH-A-C(-OH)=CH-)、酰胺/亚胺酸(-<:(=0)-]^11-A-C(-OH)-N-)和脒(-C(=NR)-NH-△-C(-NHR"N-)的互变异构体。后二者在杂芳基和杂环中尤为常见，本发明包含所述化合物的所有的互变异构形式。本文中所用术语"保护基团"是指具有下列特点的化学基团(a)能够与分子中的反应基团有效结合；(b)防止反应基团参与不需要的化学反应；和(c)当不再需要对反应基团进行保护时，它可以容易地除去。保护基团用于合成中以暂时掩蔽官能团的化学特性，因为它干扰另一个反应。用于引入和除去保护基团的试剂和方法是众所周知的，在多种论述中均有综述(例如，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，/V她"ZveGWw/;s/"6^*g"w/c5>^/^^(有机合成中的保护基团)，第三版，JohnWiley&Sons,NewYork,1999以及Harrison和Harrison等,C麵/7ewflf/w附。/5y"幼"/cOrgaw/cMW/^A(有机合成方法纲要)，第1-8巻JohnWiley和Sons,1971-1996)。化学领域中的技术人员可以理解，对于特定的分子而言该方法有时必须优化，此类优化在本领域技术人员的知识范围内。本文中广泛使用的#^-保护基团包括N-氨基甲酸酯，例如N-节氧基H基(cbz)或叔-丁氧基羰基(BOC)，它们通过与二碳酸二(叔-丁基)酯和千基的反应而制备。苄基可以通过水解而方便地除去，BOC基团在酸性条件下是不稳定的。技术人员可以理解，式I化合物可以包含一或多个手性中心，所以存在两种或多种立体异构体形式。这些异构体的外消旋物、单一异构体和富集一种对映体的混合物以及非对映异构体(当存在两个手性中心时)和富集部分特殊非对映异构体的混合物均包含在本发明的范围内。技术人员也可以自，托品烷环的取代可以是内-构型的，或者也可以是外-构型的，本发明包含这两种构型。本发明包括所有的单一立体异构体(例如对映异构体)、外消旋混合物或式I化合物的部分拆分的混合物，如果适当的话，还包括其单一互变异构形式。同样可以采用外消旋物，或者可以将其拆分为单一异构体。通过拆分可以得到立体化学纯的化合物或富集一或多个异构体的混合物。分离异构体的方法是众所周知的(参见AllingerN.L.和ElielE.L."TopicsinStereochemistry",第6巻，WileyInterscience，1971)，包括物理方法，例如采用手性吸附剂的色镨方法。单一异构体可以采用手性前体制备为手性形式。或者，通过与手性酸形成非对映异构体的盐，可以将单一异构体自混合物中进行化学分离，所述手性酸例如下列酸的单一对映异构体10-樟脑磺酸、樟脑酸、a-溴代樟脑酸、酒石酸、二乙酰基酒石酸、苹果酸、吡咯烷酮-5-甲酸等，将该盐分步结晶，然后将一或二种拆分的碱游离出来，任选重复进行上述过程从而获得基本上不含另一种异构体的一种或二种异构体，即得到光学纯度>95%的形式。或者，外消旋物可以与手性化合物(辅助剂)共价连接以产生非对映异构体，它可以通过色谱或者通过分步结晶的方法进^f亍分离，然后，手性辅助剂可以通过化学方法除去以获得纯的对映异构体。式I化合物含有至少一种碱性中心，因此可以与酸形成适当的^口成盐，为无毒盐。无机酸盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢硤酸盐、氯化物、溴化物、硪化物、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐。有机酸盐的实例包括乙酸盐、富马酸盐、双羟萘酸盐、天冬氨酸盐、M酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、右旋樟脑磺酸盐、D和L-乳酸盐、D和L-酒石酸盐、乙磺酸盐、甲磺酸盐、丙二酸盐、乳清酸盐、葡庚糖酸盐、甲基疏酸盐、硬脂酸盐、葡糖醛酸盐、2-恭璜酸盐、甲笨晴酸盐、hibenzate、烟酸盐、羟乙基磺酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、琥珀酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、乙磺酸盐和双羟萘酸盐。适当的盐的综述可以参见Berge等,J.Pharm.Sci.，66，1-19，1977。本文中所用的术语"溶剂化物"是指另外含有化学计量或非化学计量量的溶剂的本发明化合物或其盐，该溶剂通过非共价分子间力结合。优选的溶剂为挥发性、无毒和/或以痕量给予人类时为可接受的溶剂。本文中所用的术语"水合物"是指含有化学计量或非化学计量量的水的本发明化合物或其盐，该水通过非共价分子间力结合。本文中所用的术语"^物"是指以晶格形式存在的本发明化合物或其盐，所述晶M有空隙(例如通道)，它使得客体分子(例如溶剂或7jC)包含在其中。本文中所用的术语"核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂，，("NRTI")是指核苷和核苷酸以及类似物，它们能够抑制HIV-1逆转录酶的活性，该酶能够催化病毒染色体组HIV-1RNA转化为前病毒HIV-1DNA。典型的适当的NRTI包括齐多夫定(AZT)，Glaxo-Wellcomelnc.以RETROVIR⑧上市；去羟肌苷(ddl)，Bristol-MyersSquibbCo.以VIDEX⑧上市；扎西他滨(ddC)，RochePharmaceuticals以HIVID⑧上市；司他夫定(d4T)，Bristol-MyersSquibbCo.以ZERIT⑧上市；拉米夫定(3TC)，Glaxo-Wellcome以EPIVIR上市；公开于WO96/30025中的阿巴卡韦(1592U89)，Glaxo-Wellcome以ZIAGEN⑧上市；阿德福韦酯(adefovirdipivoxil)双(POM)-PMEA，GileadSciences以PREVON⑧上市；洛布卡韦(BMS-180194)，公开于EP-0358154和EP-0736533的核苷逆转录酶抑制剂，由Bristol-MyersSquibb开发；BCH-10652,逆转录酶抑制剂(BCH-10618和BCH-10619的外消旋混合物的形式)，由BiochemPharma开发；恩曲他滨[(-)-FTC，由EmoryUniversity在美国专利号5,814,639下许可，由TrianglePharmaceuticals开发；卩-L-FD4(也称为卩-L-D4C并被命名为卩-L-2'，3，-二脱氧(dicleoxy)-5-氟-胞苦(cytidene))，由YaleUniversity许可给VionPharmaceuticals;DAPD，噤呤核苷，(-)-b-D-2，6-二^J^-噤呤二氧戊环，Z/^开于EP-0656778,由EmoryUniversity和theUniversityofGeorgiai午可给TrianglePharmaceuticals;洛德腺苷(FddA)，9-(2,3-二脱氧-2-氟-b國D-苏型呋喃戊糖基(threopentofuranosyl))腺噤呤，一种酸稳定的噪呤类逆转录酶抑制剂，由NIH发现并且由U.S.BioscienceInc.开发。本文中所用的术语"非核苷逆转录酶抑制剂"("NNRTI")是指能够抑制HIV-1逆转录酶活性的非核苷类。典型的适当的NNRTI包括奈维拉平(BI-RG画587)，RoxaneLaboratories以VIRAMUNE⑥上市；德拉维拉丁(BHAP，U画卯152)，Pfizer以RESCRIPTOR⑧上市；依法韦仑(DMP-266)，在WO94/03440中^^开的一种苯并哺f2-酮，Bristol-MyersSquibbCo.以SUSTIVA⑧上市；PNU-142721,Pfizer08807开发的一种吹喃并吡咬-石;M戈-嘧啶(pyrimide);AG-1549(从前称为Shionogi#S-l153);5-(3，5画二氯苯基)画硫代_4-异丙基-l-(4-吡^&)甲基-lH-咪唑-2-基甲基碳酸酯，公开于WO96/10019,由AgouronPharmaceuticals,Inc.开发；MKC國442(1画(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2，4(lH，3H)-嘧咬二酮)，由MitsubishiChemicalCo.发现，由TrianglePharmaceuticals开发；(+)-绵毛胡桐内酯(calanolide)A(NSC-675451)和B，NIH公开的香豆素衍生物，美国专利号5，489，697，许可给MedChemResearch,由其与Vita-投资共同开发的(+)绵毛胡桐内酯A，作为口服给药产品。本文中所用的术语"蛋白酶抑制剂"("PI")是指HIV-1蛋白酶抑制剂，该酶是病毒多蛋白前体(例如，病毒GAG和GAGPol多蛋白)水解裂解为在感染性HIV-1中发现的单一功能性蛋白所必需的酶。HIV蛋白酶抑制剂包括具有肽模拟物结构的化合物，其分子量高(7600道尔顿)并具有肽的基本特性。典型的适当PI包括沙套那维(R031-8959)，石更凝胶胶嚢剂型以INVIRASE上市，软凝MJ^嚢剂型以FORTOVASE⑧上市，RochePharmaceuticals,Nutley，N.J.07110-1199;利托那韦(ABT-538)，AbbottLaboratories以NORVIR⑧上市；茚地那韦(MK-639)，Merck&Co.,Inc.以CRIXIVAN⑧上市；奈非那韦(AG-1343),AgouronPharmaceuticals,Inc.以VIRACEPT⑧上市；安普那韦(141W94)，AGENERASE,—种非肽蛋白酶抑制剂，由VertexPharmaceuticals,Inc.开发，可得自Glaxo-Wellcome,在扩大的供给项目(anexpandedaccessprogram)中；拉西那韦(BMS-234475)，由Bristol-MyersSquibb上市；DMP画450，由Dupont发现的一种环脲，由TrianglePharmaceuticals开发；BMS-2322623,Bristol-MyersSquibb开发的一种氮杂肽，为第二代HIV-IPI;ABT-378,由Abbott开发；AG-1549,Shionogi发现的一种口服活性咪唑^J^甲酸酉旨，由AgouronPharmaceuticals,Inc开发。其它抗病毒药物包括羟基脲、利巴韦林、IL-2、IL-12、喷他夫西。羟基脲(Droxia)，一种核糖核苷三磷酸酯还原酶(该酶参与了T细胞的活化)抑制剂，由NCI发现并进行临床前研究，研究显示它对去羟肌苷的活性具有协同作用，并且与司他夫定一起进行了研究。IL-2公开于AjinomotOEP-0142268、TakedaEP-0176299和ChironU.S.PatNos.RE33,653、4，530，787、4,569,790、4,604,377、4,748,234、4,752,585和4,949,314,以PROLEUKIN⑧(阿地白介素)上市，为冻干粉末，用水重构和稀释后用于静脉输注射或以sc给药；剂量约l至约20百万IU/天，优选sc;剂量约为15百万IU/天，更优选sc。IL-12^^开于W096/25171,给药剂量为约0.5微克/kg/天至约10微克/kg/天，优选sc。喷他夫西(FUZEON⑧)，一种36-氨基酸合成肽，公开于U.S.Pat.No.5,464,933，通过抑制HIV-1与靶目标的膜的融合而起作用。喷他夫西(3-100mg/天)与依法韦仑一起以持续的sc输液或注射给药，二种PI—起给予采用三联疗法难以治愈的HIV-1阳性患者；优选使用100mg/天。利巴韦林，l-p-D-呋喃核糖基-lH-l，2，4-三唑-3-甲酰胺，可得自ICNPharmaceuticals,Inc.,CostaMesa，Calif.;其生产和制剂公开于U.S.Pat.No，4,211,771。本文中所用的术语"病毒融合抑制剂"是指能够抑制游离病毒颗粒融合的化合物，而且它们能够将病毒RNA引入宿主细胞，不依赖于抑制剂结合的分子基因座。因此病毒融合抑制剂包括但不限于T-20;CD-4结合配体，包括BMS-378806、BMS-488043;CCR5结合配体，包括Sch-351125、Sch画350634、Sch-417690(ScheringPlough)、UK画4278957(Pfizer)、TAK-779(Takeda)、ONO-4128(Ono)、AK-602(Ono，GlaxoSmithKline)、化合物l-3(Merck);CXCR4结合配体KRH-1636(K.Ichiyama等,爿ow/.CAS^42003100(7):4185-41卯)、T-22(T.Murakami等/Fi>o/.199973(9):7489-7496)、T画134(R.Arakaki等/F/w/.199973(2):1719-1723)。本文中所用的病毒融合抑制剂还包括肽和蛋白可溶性受体、抗体、嵌合抗体、人类抗体。通常使用的缩写包括乙酰基(Ac)、偶氮-二异丁酰基腈(AIBN)、大气压(Atm)、9-硼杂双环[3,3.1壬烷(9-BBN或BBN)、叔-丁氧基羰基(Boc)、焦碳酸二-叔-丁基酯或boc酸酐(BOC20)、节基(Bn)、丁基(Bu)、节氧基羰基(CBZ或Z)、化学文摘登记号(CASReg.No.)、il^二咪唑(CDI)、1，4-二氮杂双环[2.2.2辛烷(DABCO)、二乙基氨基三氟化硫(DAST)、二亚千基丙酮(dba)、1，5-二氮杂双环[4.3.0壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0十一碳-7-烯(DBU)、N，N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、1，2-二氯乙烷(DCE)、二氯甲烷(DCM)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二-异-丙基酯(DIAD)、二-异-丁基氢化铝(DIBAL或DIBAL-H)、二-异-丙基乙胺(DIPEA)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、N，N-二曱基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、(二苯基膦基)乙烷(dppe)、(二苯基膦基)二茂铁(dppf)、l-(3-二甲基絲丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、乙基(Et)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙醇(EtOH)、2-乙氧基-27/-壹啉-1-甲酸乙酯(￡￡0(5)、乙醚(EhO)、乙酸(HOAc)、l-N-羟基苯并三唑(HOBt)、高效液相(HPLC)、六甲基二硅氮烷基锂(LiHMDS)、甲醇(MeOH)、熔点(mp)、MeSOH曱磺酰基或Ms)、曱基(Me)、乙腈(MeCN)、间-氯过苯甲酸(MCPBA)、质i普(ms)、甲基f丁基醚(MTBE)、N-溴琥珀酰亚胺(NBS)、N-羧酸酐(NCA)、N-氯琥珀酰亚胺(NCS)、N-甲基吗啉(NMM)、N-曱基吡咯烷酮(NMP)、氯代铬酸吡啶盐(PCC)、重铬酸吡啶盐(PDC)、苯基(Ph)、丙基(Pr)、异-丙基(Z-Pr)、磅/平方英寸(psi)、吡啶(pyr)、室温(rt或RT)、叔-丁基二甲基曱珪烷基或M8uMe2Si(TBDMS)、三乙胺(TEA或Et3N)、三氟曱磺酸酯或CF3S02-(Tf)、三氟乙酸(TFA)、1，1'-二-2,2，6，6-四甲基庚烷-2，6-二酮(TMHD)、O-苯并三唑-l-基-N，N,N'，N'-四甲基四氟硼酸脲(TBTU)、l，l，-双-薄层层析(TLC)、四氢呋喃(THF)、三甲基甲珪烷基或Me3Si(TMS)、^"-曱^t酸单水合物(TsOH或pTsOH)、4-Me-C6H4SO;r或甲^P^酰基(Ts)、N-尿烷-N-羧酸酐(UNCA)。当与烷基一起使用时，包括前缀jH(w)、^(sec-)、叔(tert-)和新4^时传统命名法具有其常规意义(J.Rigaudy和D.P.Klesney，TVowiewc/fl/we/Orgaw/cG/re附/s^rj;(有才A4匕学命名)，IUPAC1979PergamonPress,Oxford.)。本发明化合物可以根据下面描述性合成反应流程所述的各种方法进行制备。用于制备这些化合物的原料和试剂通常可以得自供应商，例如AldrichChemicalCo.，或者根据本领域技术人员已知的方法采用下面文献中的流程制备，例如Fiese/*F/ese/*，s/or6>rg"w/ci^"幼esis(用于有机合成的Fieser和Fieser氏试剂)；Wiley&Sons:纽约，第1-21巻；R.C.LaRock，CWmpre/rms/veOrg朋/c7Wm^/br附ttrt》ws沐机转化纲要)，第二版，Wiley-VCH，纽约1999;0附/rWe附,VeOrg"w/c5^1^ct&沐机合成纲要」B.Trost和I.Fleming(编辑)第1-9巻，Pergamon,Oxford,1991;CV附/7,e/ren5iVe/TCerocycZ/cC/re附/5trj;(杂环4b学纲要)，A.R.Katritzky和C.W.Rees(Eds)Pergamon，Oxfordl984，第1-9巻；CV附/;re/ims/veC7ie附/s^y/J(杂环化学纲要II),A.R.Katritzky和C.W.Rees(编辑)Pergamon，Oxfordl996，第1-11巻；Org"mc及eacftV"s(有机反应)，Wiley&Sons:纽约，1991，第1-40巻。下列合成反应流程仅用于描述合成本发明化合物的某些方法，可以对这些合成反应流程进行各种变通，建议本领域技术人员参考本申请中所公开的方法进行变通。如果需要，可以采用常规技术对合成反应流程的原料和中间体进行分离和纯化，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色i普等。此类物质可以采用常规方法定性，包括物理常数和光镨数据。除非有相反的说明，本文中所述反应优选在惰性气体环境中、于大气压力下进行，反应温度为约-78'C至约150°C，更优选约(TC至约125°C，更优选和便利地采用约为室温(环境温度)，例如约20°C。根据前述方法(R.Colon-Cruz等WO02/070523和M.Bj6rsne等WO02/060902),通过亚胺内错盐与N-爷基顺丁烯二酰亚胺的[2，3-偶极环加成反应，制备2-千基-八氢-吡咯并[3，4-c吡咯(lla)。酰亚胺的还原以及选择性去爷基化可以如本文所述进行。通过lla的酰基化和去千基化反应制备吡咯并[3，4-c吡^"2(lH)-甲酸六氬-l，l-二甲基乙酯(llb)(R.Colon-Cruz等WO02/070523,同上)。根据流程l中的通用描述，通过4皮保护的八氢-吡咯并[3，4-c吡咯(11)的分步精制制备本发明化合物。在流程1中，R、I^和^如上所定义。流程1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>在流程1和权利要求1中，Ar代表任选取代的苯基，在权利要求1中由R1或W代表。其中R2为苯基并且R1为氢的本发明化合物通常如下制备如步骤la所述，采用(3-氨基醛12将lla或llb还原胺化，得到其中R2为芳基的14a。其中R1为苯基并且R2为氢的本发明化合物通常如下制备如步骤lb所述，采用烷基囟化物13将lla或llb烷基化，得到其中W为芳基的14a。在第一个氮取代基引入后，除去保护基团得到14b,将第二个氮酰化得到15a，或者将其磺酰化得到15b。本领域技术人员可以理解，这些步骤的顺序可以颠倒，例如酰化/磺酰化可以首先在lla或lib上进行，还原胺化/烷基化可以在除去氮保护基团后进行。还原胺化优选通过使得胺和羰基化合物混合进行，反应条件如下在复合金属氢化物存在下，例如硼氩化钠、硼氢化锂、M硼氢化钠、硼氢化锌、三乙酰氧基硼氬化钠或硼烷/吡啶，pH最好为1-7，或者在氬化催化剂存在下使用氩，例如，在钯/炭存在下，氢气压力为1-5巴，优选温度在2or至所^吏用的溶剂的沸点温度之间。于室温下，任选加入脱水试剂，例如分子筛或Ti(IV)(0-i-Pr)4，有助于形成中间体亚胺。在反应期间采用常规保护基团保护可能的反应基团也是有利的，该保护基团在反应后可以通过常规方法再次裂解。还原胺化方法已有综述R.M.Hutchings和M.K.Hutchings"通过金属氢化物将C=N还原为CHNH(ReductionofC=NtoCHNHbymetalHydrides)",CV附/7re/rmwVeOgtfw/c5);w幼esis(有机合成纲要)col.8，I.Fleming(编辑)Pergamon,Oxfordl991第47-54页。采用化合物RZ、其中W为离去基团，例如卣素、Cw链烷磺酰氧基、笨晴酰氧基或对-曱笨璜酰氧基)处理胺或胺的金属盐(即去质子化形式)，可以完成胺的烷基化。在流程l中所述的实例中，R^为13，W为氯。该反应任选在碱和/或相转移催化剂存在下进行。常用的碱包括但不限于三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺或DBU;或无^M^，例如Na2C03、NaHC03、K2C03或Cs2C03。常用的溶剂包括但不限于乙腈、DMF、DMSO、1,4-二氧六环、THF或甲苯。该反应最好在NaI存在下进行，它可以形成反应性更好的中间体烷M化物(Z1为碘)。酰化反应最好采用需要的酰卣或酸酐进行，反应在溶剂中进行，例如DCM、氯仿、四氯化碳、乙醚、THF、二氧六环、苯、甲苯、MeCN、DMF、氬氧化钠水溶液或环丁砜，任选在无机或有;l^存在下进行，反应温度在-20至200。C之间，但优选的温度在-10至100。C之间。典型的有机碱包括叔胺，包括但不限于TEA、吡啶。典型的无枳"喊包括但不限于K2C03和NaHC03o然而酰化反应也可以采用游离酸进行，反应任选在酸-活化试剂或脱水试剂存在下进行，例如氯代甲酸异丁基酯、碳二亚胺例如l-乙基-3-(3'-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)或N，N，-二环己基碳二亚胺(DCC)，反应任选在添加剂存在下进行，例如HOBT或N-羟基琥珀酰亚胺或1-羟基-苯并三唑、O-(苯并三唑-l-基)-N，N,N'，N'-四曱基-四氟硼酸脲(TBTU)，反应在碱存在下进行，例如DIPEA或N-甲基吗啉、N，N'-I^二咪唑、N，N'-亚石克酰二咪唑或三苯膦/四氯化碳，反应温度在-20至200。C之间，但优选在-10至100。C之间。磺酰化反应可以通过采用磺酰氯处理胺而进行，反应在溶剂中进行，例如DCM、氯仿、四氯化碳、乙醚、THF、二氧六环、苯、甲苯、MeCN、l)MF、氢氧化钠水溶液或环丁砜，反应在有;^M^存在下进行，例如胺(包括但不限于TEA、吡咬)，反应温度在-10至120。C之间。流程2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>P-酰基^J^醛12可以通过采用氢化物还原试剂例如DIBAL-H直接还原P-酰基氨基酸16或酯而制备，或者可以将16还原为相应的醇，再采用SO;r吡啶和TEA或备选的氧化试剂将其氧化为醛。W基团可以存在于最终的化合物中，或者R"C(-0)可以作为保护基团，例如，R3=O-teW-Bu(BOC)，在适当的时间可以将其除去以释放出仲胺，它可以才艮据需要进行酰化或磺酰化。其中R^壬选为取代的苯基的式I化合物通常可以采用BOC保护基团(如113<:(=0))制备。去保护和酰化最好在合成的^面的阶段进行。使用的具体酖化试剂在后面的实施例中描述。流程3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>3-氯-丙基-N-芳基-胺19a可以通过采用3-碘-l-氯-丙烷对任选取代的苯胺18的烷基化而制备。lla或llb的烷基化可以采用仲胺19a完成，随后将其酰化；或者，可以将仲胺酰化得到13，其中R"如权利要求1所定义，或R"C^O)为保护基团，在酰化步骤之前除去。ll的保护基团(PG)的除去以及上述酰化或磺酰化分别得到15a或15b，其中W为芳基，R2为氢。制备其中R1为优选的取代的苯基(15a;R1=芳基；R^H)的本发明化合物的一般顺序为通过lla或lib酰化反应引入需要的^基团(11;X1=C(二0)I^或S02R3)，随后采用20(R^H)去保护和烷基化。通过上述以及下面实施例中所述方法，可以采用羧酸(在脱水试剂例如碳二亚胺存在下)或羧酸衍生物对得到的仲胺进行酰化。该羧酸或羧酸f汴生物可以得自商业或根据已知的方法制备，在下面实施例中将举例说明。本文中所用的术语"羧酸衍生物，，是指酰囟、酯和酸酐。同样，通过还原胺化，可以将P-叔-丁氧基羰基-P-芳基-丙醛12(R3=teW-BuO)衍生物与11(X^C(-0)R3或S02R"方便地连接，制备其中R1为氢并且R"为任选取代的芳基的本发明化合物。上述BOC保护基团的除去和胺的酰化为本文中所述化合物提供了灵活和有效的制备途径。下表中提供了本发明所包含以及在本发明的范围内的具有代表性的化合物的实例。这些实例以及随后的制备用于帮助本领域技术人员更清楚地理解和实施本发明。它们不应祐:认为是用于限定本发明的范围，只是用于阐述和代表本发明。通常，本申请中使用的命名法根据AUTONOMTMv.4.0，一种用于进行IUPAC系统命名的BeilstdnInstitute计算机处理系统。如果在描绘的结构和才艮据该结构给出的名称之间有差异，则应采用描述的结构。另外，如果结构或部分结构的立体化学没有采用例如粗线或虛线特别i兌明，则该结构或部分结构可以理解为包含其所有的立体异构体。_<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>Cyp=环戊基A=CO-4，6-二甲基-嘧啶-5-基B=CO-2，4二曱基-吡啶-3-基C-CO-2，6-二曱基國苯基Cl-Me-Ph=3-Cl-4-Me-C6H3本发明范围内的其它有代表性的化合物描述于表2。X1的更详细的描述包含在同时提交的发明名称为"杂环抗病毒化合物"的美国专利申请，该文在此全文引入作为参考。本领域技术人员可以理解，本文中公开的合成方法可以容易地适用于其它X"和I^基团。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>本发明化合物和载体可以制备为各种口服给药剂型。口服给药可以为下列形式片剂、包衣片剂、锭剂、硬和软明皿嚢、溶液剂、乳剂、糖浆或混悬液。当采用其它途径给药时，本发明化合物也是有效的，包括持续给药(静脉内滴注)、局部给药、肠胃外给药、肌肉内给药、静脉内给药和栓剂给药。优选的给药方法通常为口服，采用每日给药方案，可以才艮据疾病的程度以及患者对活性成分的响应而进行调节。本发明化合物及其可药用盐与一或多个常规赋形剂、载体或稀释剂一起可以制成药用组合物和单位剂量的形式。药用组合物和单位剂量形式可以以常规比例含有常规成分，有或无其它活性化合物，单位剂型可以含有预计使用的日剂量范围的任何适当有效量的活性成分。药用组合物可以用于口服使用，以固体形式使用，例如片剂或填充胶嚢、半固体、粉末、緩释制剂，或者以液体形式使用，例如溶液剂、混悬液、乳剂、酏剂，或填充胶嚢；或者以栓剂的形式用于直肠或阴道给药；或者以无菌可注射溶液的形式用于胃肠外给药。典型的制剂含有约5%至约95%的活性化合物(w/w)。术语"制剂"或"剂型"包括活性化合物的固体和液体制剂，本领域净支术人员可以理解活性成分可以存在于不同的制剂中，这取决于靶器官或组织，取决于需要的剂量和药物动力学参数。本文中所用的术语"赋形剂"是指用于制备药用组合物的化合物，通常为安全、无毒以及既无生物学副作用也无其它副作用的化合物，包括兽医使用可接受的赋形剂以^A类药用赋形剂。本发明化合物可以单独给药，但通常与一或多个适当的药用赋形剂、稀释剂或载体混合到一起给药，它们可以根据给药途径和标准制药实践选择。活性成分的"药学上可接受的盐"形式也可以在开始时即具有活性成分需要的药物动力学特性，而这在非盐形式中却没有，这甚至可以积极地影响与其体内治疗活性有关的活性成分的药效学。术语化合物的"药学上可接受的盐"是指药学上可接受的盐，它具有母体化合物的需要的药理学活性。此类盐包括(l)酸加成盐，由无机酸形成，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或由有机酸形成，例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙二酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯曱酸、3-(4-羟基苯曱酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-^t酸、4-甲M酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2-辛-2-烯-l-甲酸、葡糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)母体化合物中存在的酸性质子被金属离子代替后形成的盐，例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子；或与有机碱形成的盐，例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N曙甲基葡糖胺等。可以理解，只要提及药学上可接受的盐就包括本文中所定义的酸加成盐的溶剂加成形式(溶剂化物)或结晶形式(多晶型物)。固体制剂包括粉末、片剂、丸剂、胶嚢、扁嚢剂、栓剂和可分歉颗粒剂。固体载体可以是一或多种物质，它们可以用作稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包嚢材料。在粉末中，载体通常为孩吏粉化的固体，它们可以与微粉化的活性成分一起组成混合物。在片剂中，活性成分通常与具有必需的粘合特性的载体以适当的比例混合，压制成需要的形状和大小。适当的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。除了活性成分外，固体制剂可以含有着色剂、矫味剂、稳定剂、緩沖剂、人工和天然甜未剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。液体制剂也适用于口服给药，液体制剂包括乳剂、糖浆、酏剂、水溶液剂、水混悬液剂。这些包括在使用前不久转化为液体制剂的固体形式制剂。乳剂可以在溶液中制备，例如在丙二醇水溶液中，或者可以含有乳4匕剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液剂可以通过将活性成分溶于水中而制备，可以加入适当的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂。水混悬液剂可以通过将微粉化的活性成分分軟于含有粘性物质的7lC而制备，所述粘性物质例如天然或合成胶类、树脂类、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠以及其它众所周知的悬浮剂。本发明化合物可以制备为肠胃外给药的制剂(例如，通过注射给药，例如快速浓注(bolusinjection)或持续输液)，可以以单位剂量的形式存在于安瓿、预填充的注射器、小容量输液或添加了防腐剂的多剂量容器中。組合物可以采用在油性或水性载体中混悬液剂、溶液剂或乳剂的形式，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液剂。油性或非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射用有机酯(例如油酸乙酯)，也可以含有制剂成分，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂或悬浮剂、稳定剂和/或分軟剂。或者，活性成分可以为粉末形式，通过无菌固体的无菌分离获得或者通过溶液的冷冻干燥获得，在使用前采用适当的载体例如无菌无热原水重构。本发明化合物可以制成栓剂形式给药。先将低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物)熔融，然后通过例如搅拌将活性成分均匀分散其中。然后将该熔融的均匀混合物倒入适当大小的模具中，使其冷却并固化。本发明化合物可以制成阴道给药的形式。除了活性成分外，本领域中已知的含有此类载体的阴道栓剂、棉塞、霜剂、凝胶、软膏、泡沫剂或喷雾剂也是适当的。当需要时，可以采用肠包衣制备制剂，用于活性成分的緩释或控释给药。例如，本发明化合物可以配制在透皮或皮下药物传递装置中。当需要化合物緩释并且当治疗方案的患者顺应性为关键时可以釆用这些传递系统。透皮传递系统中的化合物通常附着于具有皮肤粘性的固体负载物上。有关的化合物也可以与渗透增强剂合用，例如，氮酮(1-十二烷氮杂-环庚-2-酮)。緩释传递系统通过外科或注射的方法植入皮下层。皮下植入物是将4匕合物包封在脂溶性膜中制成，例如，硅酮橡胶或生物可降解聚合物，例如聚乳酸。适当的制剂以及药用载体、稀释剂和辅料均描述于及ewiV^to":27^5Wewcetfwd尸m"/ce0//^flr/w"q;(药学科学与实践)1995，E.W.Martin编辑，MackPublishingCompany,第19版，Easton，Pennsylvania专业制剂科学家可以在说明书的范围内修改制剂，提供用于特殊给药途径的各种制剂但不会使得本发明的组合物不稳定或者不会降低其治疗活性。为了使其在水中或其它载体中更为稳定，可以对本发明化合物进行修饰，例如通过较小的修饰(成盐、酯化等)即可完成，这在本领域技术人员而言是熟知的。本领域技术人员也可以容易地改变特定化合物的给药途径和剂量方案，从而控制本发明化合物的药物动力学使其在患者中达到最佳效果。本文中所用的术语"治疗有效量"是指在患者中减轻疾病症状所需要的量。剂量在每一个特定病例中均应调整以符合个体的需要。剂量可以在较宽的范围内改变，它取决于多种因素，例如待治疗疾病的严重程度、患者的年龄和一般健康情况、患者在治疗中使用的其它药物、给药的途径和方式、参与治疗的医师的偏好和经验。对于口服给药而言，在单一治疗和/或联合治疗中，日剂量在约0.01至约100mg/kg体重之间是适当的。优选的日剂量在约0.1至约500mg/kg体重之间，更优选在0.1至约100mg/kg体重之间，最优选在l.O至约10mg/kg体重之间。因此，对于体重为70kg的人的给药，每天的剂量范围在约7mg至0.7g之间。日剂量可以单次剂量给药，或者以多剂量给药，通常每天l-5次剂量。通常，治疗开始时采用较小的剂量，它小于化合物的最佳剂量。然后，逐渐小量增加剂量直到达到个体患者的最佳效果。在本文中所述疾病的治疗中，技术人员无需过多实验，根据个人的知识、经验和本申请的公开能够确定对于给定的疾病和患者的本发明化合物的治疗有效量。在本发明的实施方案中，活性化合物或其盐可以与其它抗病毒药物一起联合给药，例如核苷逆转录酶抑制剂、其它非核苷逆转录酶抑制剂或HIV蛋白酶抑制剂。当活性化合物或其衍生物或其盐与另一种抗病毒药物一起联合给药时，活性可以得到增加，超过母体化合物。当采用联合治疗时，此类给药可以与所述核苷衍生物的给药同时进行或顺序进行。本文中所用的"同时给药"包括在相同的时间或不同的时间给予药物。两种或多种药物的同时给药可以通过含有两种或多种活性成分的单一制剂完成，或通过单一活性成分的两种或多种剂型的基本同时给药完成。可以理解，本文中提及治疗时包括对现存疾病的预防以及治疗，动物的治疗包括人类以及其它灵长类动物的治疗。另外，本文中所用的对HIV感染的治疗也包括对与mv感染有关或者由Hiv感染介导的疾病或病症或其临床症状的治疗或预防。药物制剂优选为单位剂型。在此类剂型中，制剂被细分为含有适当量活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，含有独立量的制剂的包装，例如包装的片剂、胶嚢以及小瓶或安瓿中的粉末。同样，单位剂型可以a嚢、片剂、扁嚢剂或锭剂自身，或者它可以是适当数量在任何包装形式中的这些制剂。下列实施例阐明本发明范围内化合物的制备和生物学评价。下列实施例及制备用于使得本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它们不应该祐j人为是限定本发明的范围，而只是用于阐述和代表本发明。实施例14-羟基-4-甲基-环己烷曱酸(3-氯-4-曱基-苯基)-{3-[5-(4，6-二甲基-嘧啶-5-^&)-六氢-吡咯并[3，4-c吡^2-基-丙基}-酰胺三氟乙酸盐步骤l-将2-千基-八氢-吡咯并[3，4-c]吡咯(lla;0.50g，2.47mmo1)，4,6-二甲基-嘧咬-5-甲酸(0.44g)、EDCI(0.61g)、HOBt(0.43g)和DIPEA(l，3mL)在DCM(30mL)中的混合物于室温下搅拌过夜。将其用DCM稀释，用饱和的碳酸氢钠洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。残留物经二氧化硅色镨纯化(DCM/MeOH/NH40H60/10/1)得到0.71g(91。/o)的40a。步骤2-将40a(0.761g)、Pd(OH)2(70mg)和曱酸铵(0.713g)在EtOH(25mL)加热回流数小时。滤出催化剂，将滤液真空浓缩。将残留物溶于MeOH,加入10。/oPd/C(催化量)，随后加入甲酸铵(0.713g)。将反应物加热回流并搅拌卯分钟，然后冷却至RT。通过€￡1^0^@垫滤出催化剂，将滤液真空浓缩。将残留物经二氧化硅色谱纯化(DCM/MeOH/NH40H，60/塑)得到楊。步骤3-将40b(0.96g，3.90mmo1)、(3-氯-4-甲基-苯基)-(3-氯-丙基)-胺(0.93g，4.29mmol;根据实施例步骤l制备，但是用4-氯-3-甲基-苯胺代替苯胺)、Kl(0.77g，4.68mmol)和K2CO3(0.80g，5.85mmol)在MeCN(35mL)加热回流过夜。将其冷却至室温，用7K稀释，用EtOAc萃取。有机层经硫酸钠干燥过滤并真空蒸发。将残留物经二氧化硅色语纯化(DCM/MeOH/NH4OH,60/10/1)得到1.38g(83。/o)41a,为油状物。步骤4-将41a(178mg，0.416mmo1)、4-氧代-环己烷甲酸(59mg，0.416mmol)和EEDQ(0.10g，0.416mmol)在苯(10mL)中的混合物加热回流过夜。将反应混合物冷却至室温并蒸发。粗品产物经二氧化硅色镨纯化(DCM/MeOH/NH4OH,60/10/1)得到41b。步骤5-于0°C，向41b(30mg)的1:1THF/苯混合物(2mL)中的溶液中滴加MeMgBr(3M的Et20溶液，50pL)的THF(lmL)溶液。将反应物于0°C搅拌90分钟，用饱和的氯化铵淬灭。将混合物过滤，滤液真空蒸发。残留物经制备性HPLC纯化得到41c:M+H=568。4-幾基一4-甲基-环己烷曱酸(3-氯-4-甲基-苯基)-{3-[5-(4，6-二曱基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4-c吡^2-基-丙基)-酰胺三氟乙酸盐(I-16)步骤l-将苯胺(lmL，11.1mmol)、l-氯-3-碟誦丙烷(1.31mL,12.2mmo1)和Cs2CO3(10.8g,33.3mmol)在DMF(15mL)中的混合物于室温下搅拌过夜。将其用水稀释，用己烷萃取。有机层经硫酸钠干燥过滤并真空蒸发。残留物经二氧化硅色傳纯化，用己烷/EtOAc(95/5)洗脱得到2.52g(67%)19a(Ar=Ph),为油状物M+H=170。步骤2-将40b(0.54g，2.19mmo1)、(3-氯画丙基)國苯基-胺(19a，Ar=Ph，0.41g,2.41mmol)、Kl(0.54g,3.29mmol)和K2CO3(0.60g，4.38mmol)在MeCN(15mL)中的混合物加热回流过夜。将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(Na2S04),过滤并真空蒸发。将残留物经二氧化硅色语纯化，用DCM/MeOH/NH4OH(60/10/l)洗脱得到0.664g(80%)42，为油状物M+H=380。实施例2步骤3-向42(0.0747mmol)的苯(1.5mL)溶液中加入3-氧代-l-环戊烷甲酸(0.082mmo1)，随后加入EEDQ(0.089mmol)。将反应物于室温下搅拌4小时，蒸发并经制备性HPLC纯化得到1-16的TFA盐。3-氧代-环戊烷甲酸(3-氯-4-甲基-苯基)-{3-[5-(4，6-二甲基-嘧咬-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4-c吡^2-基-丙基}-酰胺三氟乙酸盐(1-15)根据相似方法制备，但是在步骤l用3-氯-4-甲基-苯胺代替苯胺。根据实施例1步骤1所述方法，通过采用EDCI/HOBT介导的l-(甲基磺酰基)-(L)-脯氨酸将42酰化，制备(S)-l-甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸((S)-3-[5-(4,6-二曱基-嘧咬-5-餘)-六氢-吡咯并[3，4-c吡咯-2-基-l-苯基-丙基}-酰胺(1-36)，得到1-36。实施例32-环己基-N-{(S)-3-[5-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-六氢-吡咯并[3，4-c吡咯-2-基卜1-苯基-丙基}-丙酰胺酸(111310113111&acid)曱酯(I-20)和2-环己基誦N画((S)画3画[5画(2，6-二甲基-苯甲酰基)誦六氢画吡咯并[3，4-c]吡本2-基]-l-苯基画丙基}-丙酰胺酸；三氟乙酸盐(I-14)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>步骤1-将43(4.07g，16.3mmol)、lla(3.0g，14.8mmol)、NaBH(OAc)3(4.71g，22.2mmol)和HOAc(2.1mL，37.1mmol)在DCM(100mL)中的混合物于室温下搅拌4h。将反应物通过加入5%NaHC03淬灭。分离有机层，水层用DCM萃取。合并的有机萃取液经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残留物经二氧化硅色i普纯化，用DCM/MeOH洗脱，得到44a。步骤2-将44a(798mg，1.83mmo1)、Pd(OH)2(催化)和甲酸铵(1.16g)在EtOH(25mL)中的混合物加热回流数小时。将其冷却至室温，经CELITE垫滤出催化剂。滤液蒸发，残留物经二氧化硅色谱纯化，用DCM/MeOH/NH4OH洗脱得到44b。步骤3^艮据施例2步骤3所述方法，采用42b制备((S)-3-[5-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-六氢-吡咯并[3，4<吡《^2-基-1-苯基-丙基}-氨基甲酸叔-丁基酯(44c),但是用2，6-二甲基苯甲酸代替环戊垸甲酸。步骤4-将44c(1.81g，3.77mmol)和HC1(1.25M的MeOH溶液，30mL)的混合物于50。C加热2小时。蒸发挥发物，残留物经二氧化硅色谦纯化，用DCM/MeOH/NH4OH(60/10/l)洗脱得到0.896g(62%)45a:M+H=380。步骤5-将45a(97mg，0.258mmol)、2-环己基-丙二酸单甲酯(IOOmg,0.516mmo1)、PS-碳二亚胺(0.28g，0.389mmol)和HOBt(35mg，0.258mmol)在DCM(5mL)中的混合物于室温下搅拌过夜。滤出树脂，用DCM洗涤，滤液用饱和的NaHC03洗涤，干燥(Na2S04),过滤并真空蒸发。残留物经二氧化硅色谱纯化，用DCM/MeOH/NH4OH(60/10/l)洗脱得到0.105g的1-20:M+H=560;MP=83-84°C;元素分析(<:341145]\304*0.05<:112(:12)<::计算值72.51;实测值71.52;H:计算值8.06;实测值7.92;N:计算值7.45;实测值7.65。步骤6-将(士)國I-20(75mg，0.134mmol)和2.5MNaOH水溶液在THF/MeOH/H20(l/l/l，3mL)中的混合物于室温下搅拌3h。将其用TFA酸化，真空浓缩。残留物经制备性HPLC纯化得到I-14:M+H=546.5。步骤7-向冷却至-78。C的LDA(1.5M的THF溶液，8.1mL，12.2mmo1)的THF(10mL)溶液中滴加环己基-乙酸甲酯(46a，6.09mmol)的THF(10mL)溶液。于-78。C搅拌2.5h后，加入C02(固体)。将反应物温热至室温，加入HC1(2M的水溶液)。将混合物用Et20萃取。合并的有机萃取液用饱和的NaHC03萃取。水层于0。C用co"HCl酸化，用Et20萃取。有机萃取液干燥(MgS04)，过滤并蒸发。粗品46b无需进一步纯化可以直接用于步骤5。o根据步骤4的方法，通过除去44a的BOC基团制备(3-((S)-3-[5-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-六氢-吡咯并[3，4-c吡咯-2-基]-l-苯基-丙基卜脲基)-乙酸(1-34),采用3-异氰酸根合(isocyanato)-乙酸乙酯[CASReg.No.2949-22-6]将产生的胺酰化得到44d。根据本实施例步骤2所述，通过催化氩化除去节基，根据实施例8步骤6所述方法，采用EDCI使得胺与2，6-二甲基苯甲酸缩合。在本实施例步骤6中采用NaOH/THF/H20使得酯水解得到1-34。根据相似的方法制备4-(3-{(S)-3-[5-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-六氢-吡咯并[3，4<]吡^~2-基-1-苯基-丙基}-脲基)-丁酸(1-35)，但是采用4-异氰酸根合-丁酸乙酯[CASReg.No.106508-62-7代替3-异氰酸才艮合-乙酸乙酯。实施例42-((S)-3-[5-(2，6-二曱基-苯甲酰基)-六氢-吡咯并[3，4-c吡^2-基-l-苯基-丙基M曱酰基}-3-甲基-丁酸(1-13)、MeO,C步號si—45a:Rd=H*级7r"n_'45b:Rri=C(=0)CH("Pr)C02Me^"47b:Re=C02H步骤6LZ^j"3:Rd=c—COCHWOCOjH根据(±)_2-环己基-丙二酸单甲酯(实施例3，步骤"所述方法，自47a制备2-异丙基-丙二酸单乙酯47b，但是采用环己基-乙酸甲酯代替3-甲基-丁酸乙酯。根据实施例3步骤5所述方法，自45a制备2-((S)-3-[5-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-六氢-吡咯并[3,4-c吡^2-基H-苯基-丙基絲甲酰基}-3-曱基-丁酸乙酯45b，但是采用47b代替46b。根据实施例3步骤6所述方法，制备2-((S)-3-5-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-六氢-吡咯并[3，4<吡咯-2-基-1-苯基-丙基氨基甲酰基}-3-甲基-丁酸(1-13)，但是采用45b代替I-20。实施例5=625;mp=66.4-68.0。C。步骤3^艮据实施例3步骤6所述方法制备[4-((3-氯4-甲基-苯基)-{3-[5-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4-c吡^2-基]-丙基}-氨基甲酰基)-2-氧代-吡咯烷-l-基-乙酸三氟乙酸盐(I-18TFA盐)，但是采用51a代替1-20。根据实施例5步骤2所述方法，制备2-[4-((3-氯-4-甲基-苯基)-{3-[5-(4，6-二甲基-嘧咬-5-M)-六氢-吡咯并[3,4-c吡^2-基]-丙基}-氨基甲酰基)-2-氧代-吡咯烷-l-基-丙酸乙酯51b，但是采用49b代替49a。根据实施例3步骤6所述方法，自51b制备2-4-((3-氯-4-甲基-苯基)-{3-[5-(4，6-二曱基-嘧咬-5-羰基)-六氢-吡咯并3,4-c吡(2-基-丙基)-氨基甲酰基)-2-氧代-吡咯烷-l-基-丙酸，三氟乙酸盐(1-19)。实施例63-氧代-环戊烷甲酸[(S)-3-[5-(2，4-二甲基-吡咬-3-皿)-六氢-吡咯并[3，4-c吡^"2誦基]-l画(3画氟画苯基)-丙基-酰胺(I-23)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>根据实施例1步骤1和2制备胺52，但是在步骤1中用2，4-二甲基-烟酸代替4，6-二曱基-嘧啶-5-甲酸。根据实施例3步骤2所述方法进行步骤1，但是采用52b代替40b得到52a。4艮据实施例3步骤4所述方法进行步骤2得到53b。步骤3-将53b(138mg，0,34mmol)、3-氧代画环戊烷甲酸(55mg，0.38mmol)和PS-碳二亚胺(荷量1.35mmol/g，514mg，0.69mmol)在DCM(5mL)中的混合物于室温下搅拌过夜。滤出树脂，用DCM(5mL)洗涂。滤液在SiO;j上蒸发，将其经二氧化硅色镨纯化，用DCM/MeOH洗脱得到0.139g(77%)I-23，为白色泡沫状物元素分析(C29H35FN4O3.0.50molDCM)计算值C:64.43;H:6.37;N:10.43。实测值C:64.53;H:6.61;N:10.20。根据前述步骤3所述方法，自53b制备3-氧代-环己烷甲酸[(S)-3-[5-(4，6-二甲基-嘧咬-5-tt)-六氢-吡咯并[3，4-c吡^2-基-l-(3-氟-苯基)-丙基-酰胺(1-24)，但是采用3-氧代-环己烷甲酸代替3-氧代-环戊烷甲酸元素分析(C29H36FN5O3.0.35molDCM)计算值C:63.80;H:6.47;N:12.82。实测值C:63.94;H:6.71;N:12.70。实施例72-氧代-环戊烷甲酸[(S)-3-[5-(4，6-二甲基-嘧咬-5-皿)-六氢-吡咯并-酰胺(I-17)步骤l-根据下列通用方法，采用TBTU用4，6-二甲基-嘧咬-5-甲酸将56a酰化。O-(苯并三唑-l-基)-N,N,N',N'-四曱基四氟硼^J^偶合的通用方法将甲酸(l.l当量)和56a(1.0当量)溶于DCM，加入TEA(4当量)和TBTU(1.2当量)，将得到的溶液于室温下搅拌直到反应完成。将得到的混合物在EtOAc和H20之间分配。合并的有机萃取液用水和盐水洗涤并蒸发。步骤2-根据实施例3步骤4所述方法，将BOC保护基团除去得到51a。步骤3-根据本实施例步骤l所述，采用1，4-二氧杂-螺[4.4j壬烷-6-甲酸(S.Gregory等，所owg.M^/.C&附.200210(12):4143-4154)将51a酰化得到51b。步骤4-将51b(130mg，0.25mmol)、1MHCI水溶液(4mL)和THF(4mL)的溶液于室温下搅拌8h，于4。C再搅拌62h。用饱和的NaHCO;j将反应物碱化，用EtOAc萃取(25mL)两次(thrice)。将合并的萃取液干燥(MgS04)，过滤并在Si02上蒸发。残留物经二氧化硅色镨纯化，用DCM/MeOH洗脱得到0.089g(75%)I-17，为白色泡沫状物(C28H34FN5O3.0.35molDCM)计算值C:63,37;H:6.51;N:13.03。实测值C:63.31;H:6.57;N:13,02。实施例83，3-二氟-环丁烷甲酸KS)-l-(3-総-苯基)-3-[5-(4，6-二曱基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4<1吡(2-基-丙基}-酰胺(1-21)步骤l-将DCC(853mg,4.1mmol)和DMAP(42mg，0.34mmol)加至冰冷的(S)-3-叔曙丁氧基羰基^i^-3-(3-^J^-苯基)-丙酸(60a;1.00g，3.44mmo1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>的MeOH(10mL)溶液。将混合物于室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤，滤饼用少量的MeOH洗涤。滤液在SK)2上蒸发，经二氧化硅色i普纯化，用己烷/EtOAc洗脱得到1.20g的60b。步骤2-将LiBHU(lllmg，5.09mmol)加至保持在氮气环境下的冰冷的60b(516mg，1.7mmol)的Et2O(30mL)溶液中。将反应物于0。C搅拌45分钟，通过加入饱和的NHUCl(10mL)淬灭。将混合物于室温下剧烈搅拌20分钟。分离水层，用Et20(25mL)萃取2次。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并蒸发。粗品残留物经二氧化硅色镨纯化，用己烷/EtOAc洗脱得到0.382g(78%)60c。步骤3-将60c(450mg,1.63mmol)和TEA(0.69mL，4.96mmol)在混合物DCM/DMSO(1/1，4.5mL)中的溶液滴加至水冷的S03.吡啶复合物(7卯mg，4.96mmol)和1:1DCM/DMSO(9mL)的溶液中。将反应物于0。C搅拌3小时，然后用7K稀释(20mL)，温热至室温。将混合物用甲苯(25mL)萃取2次，合并的有机萃取液用0.5MHC1(50mL)和盐水洗涤2次，干燥(MgS04)，过滤并蒸发。粗品残留物经二氧化硅色谱纯化，用己烷/EtOAc洗脱得到60d，为粘性液体，放置结晶。步骤4~将60d(235mg，0.85mmo1)、(4，6-二甲基-嘧咬-5-基)-六氢-吡咯并[3，4画c]吡^2-基-甲酮(40b，211mg，0.85mmol)、Na(OAc)3BH(236mg，1.11mmol)和HOAc(0.13mL，2.22mmol)在DCM(9mL)中的混合物于室温下搅拌过夜。将反应物通过加入10。/。K2CO3水溶液(10mL)淬灭，搅拌30分钟。分离有机层，水层用DCM(15mL)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2S04)，过滤并蒸发。粗品残留物经二氧化硅色i普纯化，用DCM/MeOH洗脱得到0.288g(67%)61a，为白色泡沫状物。步骤5~向61a(288mg，0.57mmol)的HC1(4M的1，4國二氧六环溶液，10mL)混合物中加入HCl(10M的MeOH溶液)，产生均匀的溶液。将反应物于室温下搅拌lh，在氮气流下蒸发溶剂。将残留物与20。/。K2CO;j水溶液(10mL)—起搅拌，用DCM(20mL)萃取两次。合并的萃取液干燥(Na2S04)，过滤并蒸发。粗品胺61b为黄色粘性液体，将其直接用于下一步骤。步骤6-将61b(75mg，0.185mmo1)、3,3-二氟-环丁烷甲酸(30mg)、EDCI(46.2mg，0.241mmol)、HOBt.H20(32.6mg，0.241mmol)和DIPEA(97pL，0.556mmol)在DCM(3mL)中的混合物搅拌过夜。将混合物在SK)2上蒸发，将残留物经二氧化硅色语纯化得到1-21:M+H=523;元素分析C28H32F2N6O2.0.30molDCM)计算值C62.02;H:6.00;N:15.33;实测值C:62.02;H;5.77;N:15.36。根据相似方法制备4，4-二氟-环己烷甲酸((S)-l-(3-猛-苯基)-3-[5-(4，6-二甲基-嘧咬-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基-丙基}-酰胺(1-22)，但是在步骤6中用4，4-二氟-环己烷甲酸代替3，3-二氟环丁烷-甲酸元素分析(C3。H36F2N6O2.1.0molDCM)计算值C:62.04;H:6.38;N:14.00;实测值C:61.56;H:6.06;N:14.20。实施例93-(3-(3-氯-4-甲基-苯基)-3-{3-[5-(4，6-二甲基-嘧咬-5-则0-六氢-吡咯并[3，4-c]吡^2-基-丙基}-脲基)-丙酸，三氟乙酸盐(I-8)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>N—^1-8:R=C(=0)NH(CH2)2C02H(TFA盐)将41a(30mg，0.07mmol)和3-异氰酸根合-丙酸乙酯(17mg，0.105mmo1)在DCM(2mL)中的混合物于室温下搅拌18h。过滤反应混合物，滤饼用DCM洗涤。蒸发滤液，将一半的残留物经制备性HPLC纯化得到62。将另一半溶于MeOH(lmL)和10%NaOH水溶液(0.6mL)中。将反应物于室温下搅拌18h，将反应物用TFA调节至pH为1。将得到的溶液蒸发，混合物蒸发，将残留物悬浮于DCM/MeOH(9/l),超声10分钟，经ChemElut(lmL未緩冲的)滤器过滤。蒸发滤液，经SK)2HPLC纯化得到1-8。根据相似方法制备4-(3-(3-氯-4-甲基-苯基)-3-{3-[5-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4－c]吡咯-2-基-丙基}-脲基)-丁酸，三氟乙酸盐(I-1)，但是采用4-异氰酸根合-丁酸乙酯代替3-异氰酸根合-丙酸乙酯。实施例10-乙酸三氟乙酸盐(1-27)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>根据实施例1步骤1所述方法，通过11a的酰化制备(2，4-二甲基-吡啶-3-基)-(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-甲酮(65)，但是采用2，4-二甲基-吡啶-3-甲酸代替4，6-二甲基-嘧咬-5-甲酸。根据实施例1步骤3所述方法，通过采用(3-氯-4-甲基-苯基)-(3-氯-丙基)-胺将65烷基化制备{(5-[3-(3-氯-4-甲基-苯基氨基)-丙基-六氢-吡咯并[3，4-c吡*2-基}-(2，4-二甲基-吡咬-3-基)-甲酮(66)。才艮据实施例2步骤1所述方法，通过采用l-氯-3-碘-丙烷将2-氯-4-氨基-甲苯的烷基化制备(3-氯-4-甲基-苯基)-(3-氯-丙基)-胺。步骤l-将2-氧代-l，2-二氬-吡啶-4-甲酸(63;0.5g，3.59mmol)和20％Pd(OH)2/c(0.2g)在MeOH(50mL)中的混合物于55PSI的H2中在Parr装置中氢化48h。滤出催化剂，蒸发滤液得到64a,它无需进一步纯化可以直接使用。步骤2-向冷却的(0-5。C)64a(0.25g，1.74mmol)的DMF(3mL)溶液中加入NaH(60。/o的矿物油^t液，0.153g，3.84mmo1)。将悬浮液于0-5。C搅拌10分钟，然后温热至室温，搅拌18h。蒸发挥发物，加入水，将混合物用Et20洗涤，通it^入10%HC1水溶液将水层酸化(pH1)。将混合物用DCM(50mL)萃取3次，合并的有机液干燥(MgS04)，过滤并蒸发得到0.124g)64b，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。步骤3-于室温下、氮气环境中，将草酰氯(0.04mL，0.46mmol)滴加至64b(100mg，0.38mmol)和吡咬(0.08mL，0.99mmol)的DCM(3mL)混合物中。将反应物搅拌25分钟，然后滴加66(149mg，0.34mmo1)、DIPEA(0.237mL，1.36mmol)和DMAP(5mg，0.038mmol)的DCM溶液。将混合物于室温下搅拌18h，浓缩并将残留物溶于10%TFA的DCM(1/9，5mL)溶液中，于室温下搅拌18h。蒸发挥发物，残留物经二氧化硅色镨纯化，用DCM/MeOH/HOAc洗脱得到1-27，用MeOH和甲苯汽提，然后用环己烷研磨得到有吸湿性的泡沫状物。实施例11(lR，2S)-环戊烷-l，2-二甲酸1-二甲基酰胺2-(((S)-3-[5-(4，6-二甲基-嘧咬-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4<]吡咯-2-基]-1-苯基-丙基}-酰胺)三氟乙酸盐(1-37)根据实施例8中61b的相同方法，制备{(8)-3-[5-(4，6-二曱基-嘧咬-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基小苯基-丙基卜氨基曱酸叔-丁基酯(70)，但是用((S)-3-氧代-l-苯基-丙基)-M甲酸叔-丁基酯(CASRegNo.135865-78-0)代替[(S)-l-(3-絲-苯基)-3-氧代-丙基-絲甲酸叔-丁基酯。根据实施例3步骤4所述方法，采用HC1除去BOC保护基团。将70(27mg，0.071mmol)和/,式'-l，2-环戊烷二甲酸酐(10.5mg，0.074mmol)在DCM(lmL)中的混合物于室温下搅拌18h。蒸发挥发物，将残留物用EEDQ(20mg，0.078mmol)和Me2NH(2M的THF溶液，2mL)处理。将反应物于室温下搅拌18h，于60。C加热24h。将反应混合物冷却，蒸发并经制备性HPLC纯化得到1-37。根据相似方法制备2-((S)-3-[5-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-六氢-吡咯并3，4<吡咯-2-基小苯基-丙基氨基曱酰基}-环戊烷甲酸(1-33)，但是采用45a(实施例3)代替70，省去Me2NH酰胺化步骤。实施例12吡咯-2-基-丙基卜氨基甲酰基)-哌咬-l-基-乙酸叔-丁基酯(I-25)和4-((3-氯-4-甲基-苯基)-{3-[5-(4，6-二甲基-嘧咬-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4-c吡咯-2-基]-丙基}-氨基甲酰基)-哌咬-1-基-乙酸，三氟乙酸盐(I-3)步骤l-于室温下、氮气环境中，将草酰氯(1.17mL，13.5mmol)滴加至71(2.83g，12.4mmol)和吡咬(2.31mL,28.6mmol)的DCM(15mL)溶液中。将反应物搅拌25分钟，然后滴加72(2.45g，11.2mmo1)、DIPEA(6.85mL，39.3mmol)和DMAP(0.137mg，1.12mmol)的DCM溶液。将反应物搅拌18h，通过加入饱和的NaHC03淬灭，用DCM萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgS04)，过滤并蒸发。将残留物经二氧化硅色镨纯化得到2.45g(51%)73。步骤2-将73(1.24g，2.90mmol)、40b(0.65g，2.63mmol)、KI(0.48g，2.90mmol)和DIPEA(0.92mL,5.27mmol)在乙腈中的混合物在实验室微波中于140。C加热3h。将反应物通过加入饱和的NaHC03溶液淬灭，用DCM(50mL)萃取3次。将合并的有机萃取液干燥(MgS04)，过滤并蒸发。将残留物经二氧化硅色镨纯化，用DCM/MeOH/NH4OH洗脱得到1.01g(60%)74a。步骤3-将74a(1.01g，1.58mmol)在1:9TFA/DCM(10mL)中的混合物于室温下搅拌18h。蒸发挥发物，将残留物与甲苯共蒸发，经二氧化硅色语纯化，用DCM/MeOH/NH4OH洗脱得到0.69g(81%)74b。步骤4-将溴代-乙酸叔-丁基酯(11.5nL，0.077mmol)加至74b(38mg，0.07mmo1)、DIPEA(49^L，0.28mmol)的DCE(2mL)溶液中。将反应物于室温下搅拌48h，然后于40。C加热24h。然后加入第二份11.5jiL溴代画乙酸a又-丁基酯，于40。C持续搅拌24小时。加入过量的KI,将反应物于60'C搅拌24h,然后用水(0.7mL)淬灭。将混合物通过ChemElut(lmL未緩冲的)滤器过滤。蒸发滤液，使其一半经制备性HPLC纯化得到I-27，将剩余的与DCM/TFA/Et3SiH—起搅拌3h。蒸发反应混合物，与DCM共蒸发，将残留物经制备性HPLC纯化得到1-3。根据相似的方法，制备3-4-((3-氯-4-甲基-苯基)-{3-[5-(4，6-二曱基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4<]吡>^2-基-丙基}-氨基甲酰基)-哌咬-1-基-丙酸叔-丁基酯三氟乙酸盐(I-10)和3-[4-((3-氯-4-甲基-苯基)-{3-[(5-(4,6-二甲基-嘧咬-5-皿)-六氢-吡咯并[3，4<1吡咯-2-基1-丙基}-氨基甲酰基)-哌咬-1-基1-丙酸；三氟乙酸盐(1-12)，但是在步骤4中，采用3-溴-丙酸叔-丁基酯代替溴代-乙酸叔-丁基酯。根据相似的方法，制备4-4-((3-氯-4-甲基-苯基)-{3-[5-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并3，4-c]吡<^2-基-丙基}-氨基曱酰基)-哌咬-l-基]-丁酸叔-丁基酯三氟乙酸盐(I-ll)和4-[4-((3-氯-4-曱基-苯基)-{3-[5-(4,6-二曱基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并p，4-c]吡^2-基-丙基)画^J^甲酰基)画哌咬-l-基曙丁酸，三氟乙酸盐(I-5)，但是在步骤4中，采用4-溴-丁酸叔-丁基酯代替溴代-乙酸叔-丁基酯。采用1，4-二氧六环-2，6-二酮[CASRegNo.4480-83-5]将74b酰化，制备2-[4-((3-氯-4-甲基-苯基)-{3-[5-(4，6-二甲基-嘧咬-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基]-丙基}-絲甲酰基)-哌咬-1-基卜2-氧代-乙氧基}-乙酸；三氟乙酸盐(I-6)。实施例132-[4-((3-氯-4-甲基-苯基)-{3-[5-(4，6-二甲基-嘧咬-5-絲)-六氢-吡咯并[3，4-c吡*2-基-丙基}-氨基甲酰基)-哌咬-1-基-3-甲基-丁-2-烯酸乙酯(I-2)Me1-2步骤l-将74b(162mg，0.3mmol)和3-曱基-2-氧代丁酸乙酯(0.135mL，0.9mmol)在DCE(3mL)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物冷却至0°C，然后30分钟内分5次加入NaBH(OAc)3(129mg，0.6mmo1)。将反应物于室温下搅拌48h，加入另外一份NaBH(OAc)3(129mg)，继续搅拌另外48h。将反应物采用饱和的NaHC03淬灭，用DCM(30mL)萃取4次。将合并的有机萃取液干燥(MgS04)，过滤并蒸发。将残留物经二氧化硅色镨纯化，用DCM/MeOH/NH4OH洗脱得到0.058g的75，含有8%的杂质。步骤2-将得自步骤1的产物溶于DCM/TFA/Et3SiH(7/2/l，2mL)，于室温下搅拌6天。蒸发挥发物，将残留物经制备性HPLC纯化得到I-2。实施例143-(3-(3-氯-4-甲基-苯基)-3-{3-[5-(4，6-二甲基-嘧咬-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基]-丙基}-脲基)-#^酰胺(1誦28)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>步骤l-在氮气环境中，向3-^&-笨璜酰胺(80，100mg，0.581)的无水MeCN(3mL)悬浮液中加入NaHC03(98g，1.16mmol)，船加入4-硝基苯基氯代甲酸酯(81，117mg，0.58mmol)。加入THF(lmL)以有助于胺的溶解。将混合物搅拌1.5h，将得到的含有82的溶液用于下一步反应。步骤2-将等份上述获得的溶液(1.61mL,0.234mmol)加至41a(100mg,0.234mmol)的THF(3mL)溶液中，|51#加入TEA(65pL，0.468mmol)。将反应物于室温下搅拌1.5h，蒸发并将残留物在EtOAc和7JC之间分配。分离有机层，水层用EtOAc萃取2次。合并的有机萃取液用饱和的NaHC03洗涤数次，干燥(MgS04)，过滤并蒸发。将残留物再溶于DCM,用饱和的NaHC03洗涤，再次干燥(MgS04)，过滤并蒸发得到灰白色泡沫状物，将其经二氧化珪色镨纯化，用DCM/MeOH洗脱得到0.045g(31%)I-28。(18,28)-2-((3-氯-4-曱基-苯基)-{3-[5-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-六氢-吡咯并[3，4-c吡(2-基]-丙基)-氨基甲酰基)-环己烷甲酸；三氟乙酸盐(1-29)根据41a(实施例步骤l-3)所述方法制备胺83，但是在步骤l中采用2,6-二甲基苯曱酸代替4，6-二甲基-嗜咬-5-曱酸。将83(27mg，0.071mmol)和^实施例154-l，2-环己烷二甲酸酐(10.5mg，0.074mmol)在DCM(lmL)中的混合物于室温下搅拌18h。蒸发挥发物，将残留物纯化得到1-29。根据相似的方法制备(lR，3S)-3-((3-氯-4-甲基-苯基H3-[5-(2,6-二甲基-苯甲酰基)-六氢-吡咯并[3，4-c吡^2-基卜丙基}-氨基曱酰基)-环己烷曱酸，三氟乙酸盐(1-30)，但是采用^氧杂双环[Hl壬烷-:2+二酮[CASRegNo.4355-31-l代替反式-l，2-环己烷二甲酸酐。根据相似的方法制备(18，311)-3-((3-氯-4-甲基-苯基)-{3-[5-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-六氢-吡咯并[3，4-c吡(2-基-丙基卜氨基甲酰基)-环戊烷甲酸，三氟乙酸盐(I-4)，但是采用3-氧杂双环[3.2.1辛烷-2，4-二酮[CASRegNo.6504-16-6代替反式-l，2-环己烷二曱酸酐。根据相似的方法制备(lR，2S)-2-((3-氯-4-甲基-苯基H3-[5-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4-cj吡咯-2-基-丙基)-氨基甲酰基)-环戊烷曱酸；三氟乙酸盐(I-7)，但是采用/银^:-l，2-环戊烷二曱酸酐代替反式-l，2-环己烷二甲酸酐，采用(5-[3-(4-氯-3-甲基-苯基M)-丙基]-六氢-吡咯并[3，4-c吡咯-2-基}-(4，6-二甲基-嘧咬-5-基)-甲酮(41a)代替83。实施例164-((3-氯-4-甲基-苯基)-{3-[5-(4，6-二曱基-嘧咬-5-皿)-六氬-吡咯并[3，4<吡^2-基-丙基}-氨基甲酰基)-环己烷曱酸，三氟乙酸盐(1-32)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>步骤2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>根据实施例5步骤2所迷方法，采用草酰氟将/资式-环己烷-l，4-二甲酸单甲酯[CASReg.No,1011-85-4转化为相应的酰氯，与41a缩合，得到1-31。根据实施例17步骤6所述方法将该酯水解得到1-32。根据相似的方法制备4-((3-氯-4-甲基-苯基)-{3-[5-(4，6-二甲基-嘧咬-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4<吡咯-2-基]-丙基}-氨基甲酰基)-环己烷甲酸，三氟说明书第53/68页乙酸盐(1-26)，但是采用^€式-环己烷-l，4-二甲酸单甲酯[CASReg.No.15177-67-0代替廣4-环己烷-l,4-二甲酸单甲酯。实施例173-氧代-环己烷甲酸((S)-l-苯基-3-[5-(l,2，4-三甲基-6-氧代-l，6-二氢-吡啶-3-羰基)-六氢-吡咯并[3，4《吡^2-基-丙基}-酰胺(11-8)02Hf。RMe^L^MeMe、工脇44b—步骤l-将2，4-二曱基-6-氧代-1，6-二氢-吡咬-3-甲酸(83，560mg，3mmo1)、Mel(1.28g，9mmol)和Cs2C03(3.26g，10mmol)在MeCN中的混合物于室温下搅拌过夜。将反应物倒入水中，用EtOAc萃取3次。将合并的有机萃取液干燥(Na2S04)，过滤并蒸发。粗品残留物经二氧化硅色谱纯化，用DCM/MeOH/NH4OH洗脱得到0.460g的84a。步骤2-根据实施例6步骤6的方法，将1，2,4-三甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲酸甲酯(84a)水解，得到84b。步骤3-根据实施例7步骤1所述方法，采用84b和TBTU将44b酰化，制备((S)-l-苯基-3-[5-(l，2，4-三甲基-6-氧代-l，6-二氢-吡咬-3-J^)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-丙基}-氨基曱酸叔-丁基酯(85a)。步骤4-向搅拌的85a(265mg，0.5mmol)的DCM溶液中滴加HC1(4M的1,4-二氧六环溶液,0.5mL)。将反应物于室温下搅拌卯分钟；真空除去溶剂，将残留物用DCM汽提。粗品胺85b无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。步骤5-将85b(138mg，0.34mmo1)、3-氧代-环己烷曱酸(0.38mmol)和PS剛碳二亚胺(荷量为1.35mmol/g，514mg，0.69mmol)在DCM(5mL)中的混合物于室温下搅拌过夜。滤出树脂，用DCM(5mL)洗涤。在Si02上蒸发滤液，将其经Si02色镨纯化得到11-8。根据相似方法制备3-氧代-环戊烷甲酸{(8)-1-(3-氟-苯基)-3-[5-(l，2，4-三甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡咬-3-羰基)-六氢-吡咯并[3，4-c吡咯-基-丙基)-酰胺(II-7)，但是在步骤3中采用[(S)-l-(3-氟-苯基)-3-(六氢-吡咯并[3，4-c吡咯-2-基)-丙基l-氨基曱酸叔-丁基酯代替44b，在步骤5中采用3-氧代-环戊烷甲酸代替3-氧代-环己烷甲酸。实施例183-氧代-环戊烷甲酸KS)-l-(3-氯-苯基)-3-5-(l，4，6-三甲基-2-氧代-l，2-二氢-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4-c吡咯-2-基-丙基L酰胺(II-4)根据Tetrahedron200258:4801-4807所述方法制备4,6-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-嘧咬-5-曱酸乙酯(86)。根据/i^teiw^di'cOie附.200138:1345所述方法，自86制备4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氩-嘧咬-5-甲酸(87)。根据实施例17步骤3-5所述方法，将4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢-嘧啶-5-甲酸(87)转化为11-4，但是在最后的步骤中，采用3-氧代-环戊烷甲酸代替3-氧代-环己烷甲酸。实施例193-氧代-环戊烷甲酸(3-{5-[2-(1-#^甲酰基-l-曱基-乙氧基)-4，6-二甲基-嘧淀-5-羰基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-l-苯基-丙基)-酰胺(II-6)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>根据实施例8步骤4所述方法，在步骤1中，采用2-甲磺酰基-4，6-二甲基-嘧咬-5-甲酸将44b酰化制备90a。步骤2-将%a(0.374mmol)、2-羟基-2-甲基-丙酸甲酯(0.5mL)和K2C03(1.53mmol)在DMF(2.0mL)中的混合物于70。C加热过夜。将反应混合物冷却至RT，将其在水和EtOAc之间分配。分离有机层，用水洗涤3次，用盐水洗涤l次，干燥(MgS04)，过滤并蒸发。将残留物经Si02色语纯化得到90b。步骤3_#卯b和LiOH.H20(5当量)在1:1MeOH/水(4mL)中的混合物于室温下搅拌过夜。将反应物浓缩，残留物经制备性薄层层析纯化，用I)CM/MeOH/NH4OH显色，得到90c。步骤4-4艮据实施例7步骤1所迷方法，制备形成伯酰胺90d，但是采用5当量的氨(1.0M的二氧六环溶液)代替56a。将得到的溶液于室温下搅拌直到反应完全。将得到的混合物在EtOAc和H20之间分配。合并有机萃取液，用H20和盐水洗涤并蒸发。粗品产物经Si02色谱纯化。步骤5-将90d在水冷的DCM(5mL)和TFA(5mL)中的溶液搅拌30分钟，除去BOC保护基团得到91a。将反应物温热至RT，蒸发挥发性溶剂。将残留物在EtOAc和饱和的碳酸氩钠之间分配。有树目用水和盐水洗涤。将溶液过滤干燥并蒸发得到91a。步骤6~根据实施例17步骤5所述方法，将胺91a转化为11-6，但是采用3-氧代-环戊烷甲酸代替3-氧代-环己烷甲酸。根据相似方法制备3-氧代-环戊烷甲酸((S)-3-(5-[2-(氨基甲酰基甲基-甲基-氨基)-4，6-二甲基-嘧咬-5-m小六氢-吡咯并[3，4-c]吡^2-基卜l-苯基-丙基)-酰胺(II-5)，但是在步骤2中采用N-甲基甘氨酸的酰胺代替2-羟基-2-甲基-丙酸甲酯，省略3和4。实施例202-((S)-l-(3-氟-苯基)-3-(5-[3，5-二甲基-l-(6-三氟甲基-歧溱-3-基)-lH-吡唑-4-羰基-六氢-吡咯并[3，4-c吡咯-2-基卜丙基氨基甲酰基)-环戊烷甲酸(II國l)CF.步骤l-向冷却至0。C的3，5-二甲基-lH-吡唑-4-甲酸乙酯(0.2g，1.19mmol)的DMF(10mL)溶液中顺序加入NaH(60。/。的矿物油介軟液，72mg，1.78mmol)和3-氯画6-三氟甲基-钛唤(0.22g，1.21mmol;r"iY7/^^朋199955:15067-15070)。将得到的混合物于室温下搅拌3h，然后在EtOAc和饱和的NH4C1水溶液之间分配。分离各层，水层用EtOAc萃取2次。将合并的萃取液干燥(Na2S04)，过滤并蒸发。将残留物经二氧化硅色i普纯化，用己烷/EtOAc洗脱得到0.228g(62%)92a。步骤2-向92a(1.38mmol)和4mLH20的溶液中加入KOH(0.155g，2.76mmol)和0.5mLH20的溶液。将混合物于4(TC搅拌24h并蒸发。将残留物在水和EtOAc之间分配。分离水层，采用浓盐酸将其调节至pH2。得到的沉淀物用H20和丙酮洗涤并干燥，得到92b。步骤3-向56b(0.03g,0.0878mmol)、92b(0.0966mmo1)、EDCI(0.020g().105mmol)、HOBT单7jC合物(0，016g,0.105mmo1)、DMF(50^L)和DCM(0.75mL)的悬浮液中加入二异丙胺(70pL，0.4mmo1)。将得到的溶液于室温下搅拌16h。将得到的溶液在H20和EtOAc分配。水层用EtOAc萃取2次，将合并的EtOAe萃取液千燥(Na2S04)，过滤并蒸发，残留物经二氧化硅色i普纯化，用100。/oDCM线性梯度至l:lDCM/(DCM/MeOH/NH4C1;60/10/1)的混合物梯度洗脱，然后采用该1:1混合物以15mL/min的速度等度洗脱10分钟，得到0.0344g(72.3%)93a。步骤4^艮据实施例19步骤5所述方法，除去BOC保护基团得到93b。步骤5~将93b(0.071mmol)和^:^;-l，2-环戊烷二甲酸酐(10.5mg，0.074mmol)在DCM(lmL)中的混合物于室温下搅拌18h。蒸发挥发物，残留物经Si02色谱纯化得到II-l。根据相似方法制备2-[(S)-3-(5-[l-(5-二氟甲基-吡梵-2-基)-3，5-二甲基-111-吡唑-4-羰基-六氢-吡咯并[3，4《吡咯-2-基}-1-(3-氟-苯基)-丙基氮基甲酰基j-环戊烷甲酸(II-2)，但是在步骤l中，采用2-氯-5-二氟甲基吡啶(CASReg.No.71701-99-0)代替3-氯-6-三氟曱基-喊噪。实施例213-氧代-环戊烷甲酸((S)-l-(3-氯-苯基)-3-[5-(3，5-二曱基-l-嘧咬-5-基-111-吡唑-4-彪0-六氢-吡咯并[3，4c吡咯-2-基-丙基}-酰胺(11-3)步骤l-在氩气环境下，将N，N'-二甲基乙二胺(90nL，0.832mmol)加至3，5-二甲基-1」仔-吡唑-4-甲酸乙酯(95，1.4g，8.324mmo1)、5-溴嘧啶(1.32g，8.303mmo1)、Cul(0.16g，0.84mmol)和K2C03(2.3g，16.64mmol)在1，4-二氧六环(8mL)中的混合物。在氩气环境下，将得到的混合物于110。C搅拌16h。将反应混合物冷却至室温，用DCM(50mL)稀释，经CELITE⑧和Si02垫过滤。滤饼用EtOAc洗涤，滤液真空蒸发。残留物经二氧化硅色i普纯化，用己烷/EtOAc洗脱得到0.150g(7。/。)96a。步骤2^KOH(77mg,1.38mmol)的水(0.5mL，另加0.25mL冲洗)溶液加至96a(170mg，0.69mmol)的EtOH(3mL)溶液中。将得到的混合物于40。C搅拌24h,冷却至RT并真空蒸发。将残留物在EtOAc和K之间分配，分离得到的水层，用EtOAc萃取。水层用3MHC1酸化至pH4。过滤沉淀物，用水洗涤得到0.086g(57%)96b，无需另外纯化可以直接用于下一步骤。根据实施例8步骤1-5所述方法，制备胺98,但是在步骤1中，采用(S)-3-叔-丁氧基羰基絲-3-(3-氯-苯基)-丙酸代替(S)-3-叔-丁氧基縣絲-3-(3-^J^-苯基)-丙酸。根据实施例20步骤3和4所述方法，实施步骤3和4。才艮据实施例19步骤6所述方法进行步骤5，得到II-3。实施例223-(3-(3-氯-4-曱基-苯基)-3-{3-[5-(4，6-二甲基-嘧咬-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4-c吡咯-2-基-丁基)-脲基)-丙酸甲酯40b102步骤l-于室温下，向^氯4陽甲基画苯胺(2.5g,17.65mmol)和三氟甲烷碌醜亚胺(0.33g，1.20mmol)在MeCN(20mL)中的混合物中加入甲基乙烯基酮(lmL，12.05mmo1)。lh后，向混合物中加入珪胶和Na2CO3(200mg)，将其真空浓缩。粗品产物经Si02柱色镨纯化，采用正-己烷:EtOAc(4:l)洗脱得到1.3g(51%)100:NMR(CDC13)82.15(s,3H)，2.25(s，3H)，2.73(t,2H)，3.35(t，2H)，3.93(br,1H)，6.4(dd，1H)，6.6(d，1H)，6.98(d，1H)。步骤2-于0°C，向100(1.3g，6.14mmol)的DCM(30mL)溶液中加入3國异氰酸根合-丙酸曱酯(10mmo1)。将溶液于室温下搅拌过夜。将混合物用DCM稀释，用H20、2NHC1、饱和的NaHCO;j和盐水顺序洗涤。该有机层干燥(Na2S04)，过滤并蒸发。粗品产物经Si02柱色谱纯化，用5%MeOH/EtOAc洗脱得到101。步骤3-向101(0.17g,0.48mmol)的THF(7mL)溶液中加入76(0.40mmol)的DCM(7mL)溶液。向混合物中加入四-异丙醇钬(0.26mL，0.89mmol)。将反应物挽掉40min，向混合物中加入NaBH(OAc)3(0.13g，0.61mmol),继续于室温下搅拌过夜。向混合物中加入饱和的NaHC03，将其搅拌10分钟。将混合物通过CELO^f垫过滤，滤液用DCM萃取。将有机层干燥(MgS04),经Si02柱色语纯化，用DCM:MeOH:NH4OH(150:10:l)洗脱得到102。实施例233-氧代-环戊烷甲酸((S)-3-[5-(2，4-二甲基-6-氧代-l，6-二氢-吡淀-3-羰基)-六氢-吡咯并[3，4-c吡^2-基-2-甲基-l-苯基-丙基)-酰胺步骤l—将含有Pd(OH)2-C(0.50g)的(2R，3S，aR)3-[千基-(l-苯基-乙基)-氨基]-2-甲基-3-苯基-丙酸甲酯(103，l.OOg，2.58mmol，根据/.C&附.7VM/rt7>"附./19941129所述方法制备)和MeOH:EtOAc:10%HCl溶液(25mL)的溶液氢化(1atm)24h。反应混合物通过CELITE⑧垫过滤除去催化剂。将滤液真空浓缩，残留物在Et2O(40mL)和饱和的NaHC03溶液(25mL)之间分配。该有机层干燥(MgS04)并真空浓缩，得到408mg(80%)104a，为浅黄色液ms(ES+)m/z194(M+H)+。步骤2-将(2R，3S)-3-氨基-2-曱基-3-苯基-丙酸甲酯(104a，400mg，2.06mmol)的THF(5mL)溶液冷却至0°C。向上述溶液中加入水冷的NaOH(166mg，4.14mmol)的H20(3.75mL)溶液，1^加入(BOC)20的THF(2.5mL)溶液，将混合物于室温下搅拌5h。反应混合物用EtOAc(2x50mL)萃取，将合并的有机萃取液干燥(MgS04)并真空浓缩，得到104b，为蜡状固体ms(ES+)m/z237(M-C4H8)+。步骤3-向冷却至-78*€的104b(355mg，1.21mmol)的DCM(20mL)溶液中滴加DIBAL-H(2.42mL的1MDCM溶液，2.42mmo1)，加入的速度应保持温度低于-70。C。2h后，将反应物通过緩慢加入MeOH(2mL)淬灭，然后使其温热至室温。反应混合物通过CELITE⑧垫过滤。干燥(Na2S04)滤液并真空浓缩。粗品产物经珪胶快速色语纯化，用EtOAc:己烷(l:3)洗脱得到105，为白色固体^-NMR显示该产物为1:1.38的非对映异构体。步骤4-向含有HOAc(O.llmL)的105(197mg，0.75mmol)和76b(0.75mmol)的DCM(16mL)溶液中一次性加入NaBH(OAc)3(191mg，O.卯mmol)，将反应物于室温下搅拌18h。将反应物通过加入10%K2CO3溶液(10mL)淬灭，搅拌20分钟。产物用DCM(2x20mL)萃取，千燥(Na2S04)合并的萃取液并真空浓缩。粗品产物经硅胶快速色i普纯化，用DCM/7.5。/。MeOH(含有2。/。NH40H)洗脱得到106a。步骤5-将溶于10MHC1的106a(258mg，0.52mmol)的MeOH(8mL)溶液于65。C搅拌2h。减压蒸发MeOH,将残留物小心地在DCM(25mL)和20%K2CO3溶液(15mL)之间分配。7jC层用DCM(2x20mL)再萃取。合并的萃取液干燥(Na2S04)并真空浓缩得到106b。步骤6-向106b(0.050mmol)和DIPEA(0.03mL)的溶液中加入环丙烷碳酰氯(6.8pL，7.8mg，0.075mmo1)，将得到的混合物于室温下搅拌18h。将反应混合物在氮气流中浓缩，经反相HPLC纯化得到107。实施例243-乙酰基氨基-环丁烷曱酸[3-[5-(4，6-二甲基-嘧咬-5-M)-六氢-吡咯并[3，4-c吡^2-基l-l-(3-氟-苯基)-丙基-酰胺(I-39)和3-乙酰基^J^-环丁烷甲酸[3-[5-(4，6-二曱基-嘧咬-5-ili0-六氢-吡咯并[3，4-c]吡^2-基]-l-(3-氟-苯基)-丙基]-酰胺(1-41)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>步骤1-在搅拌下，将3-氨基-环丁烷甲酸乙酯(110a，0.68g，4.75mmol，CASRegNo.74307-73-6)和Boc20(1.24g，5.70mmol)溶于EtOH(120mL),于室温下继续搅拌24h。浓缩反应混合物，残留物经快速色i普纯化，用20。/。EtOAc/己烷洗脱得到1.03g(90。/。)110b，为无色液体，将其方文置固HMSm/z=266(M+Na)+。步骤2-向110b(0.4g，1.64mmol)的THF(6.5mL)溶液中加入LiOH单水合物(0.138g，3.28mmol)的水(6.5mL)溶液，将混合物于室温下搅拌过夜。反应混合物用20mL乙醚洗涤，7jc层用1MKHS04酸化。产物用EtOAc萃取(3x20mL),干燥(MgS04)并真空浓缩得到0.335g(95%)110c，为白色结晶固体MSm/z(无分子离子)。步骤3-于室温下，向110c(0.155g，0.72mmol)和(5-[3-tjL-3-(3-氟-苯基)-丙基l-六氢-吡咯并[3，4-c吡咯-2-基}-(4，6-二甲基-嘧咬-5-基)-甲酮(112，0.239g，0.60mmol)在DCM(9mL)的混合物中顺序加入EDCI(0.15g，0.78mmol)、HOBt(0.106g，0.60mmol)和DIPEA(0,32mL,1.80mmol)。将混合物于室温下搅拌过夜。反应混合物与10。/oK2CCV溶液一起搅拌30分钟，用DCM(3x)萃取，将合并的萃取液干燥(MgS04)并真空浓缩。粗品产物经二氧化硅色镨纯化，用8%MeOHDCM溶液洗脱得到0.281g(78%)114a,为白色泡沫状物，MSm/z=595(M+H)+。步骤4-向114a(0.281g，0.47mmol)的DCM(6.5mL)溶液中加入TFA(1.6mL),将混合物于室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，将残留物悬浮于甲苯并再次蒸发(2x)。将残留物溶于MeOH(10mL)，与PL-C032-(lg，2.16mmol，4.6当量；聚合物负载的碳酸盐，得自PolymerLaboratories,Ltd.)一起搅拌2h。滤出树脂，用MeOH洗涤。合并的滤液蒸发，如此获得的114b无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。步骤5-将114b(0.100g，0.20mmole)、乙酸酐(0.025g，0.24mmol)和TEA(0.025g，0.24mmole)在丙酮(5mL)中的混合物于室温下搅拌30分钟。将反应混合物真空浓缩，粗品产物经快速色谱纯化，用4。/。MeOH(含有10。/。NH40H)的DCM溶液洗脱得到0.095g的1-40,为白色泡沫状物，MSm/z=537(M+H)+。C29H37FN6O3.0.65CH2Cl2的计算值C，60.17;H，6.52;N,14.20。实测值C，60.25;H，6.48;N，14.59。步骤6-^f114b(0.133g，0.26mmole)、甲磺酰氯(0.037g，0.32mmol)和DIPEA(0.042g，0.32mmole)在DCM(5mL)中的混合物于室温下搅拌过夜。将反应混合物与10%K2CO3溶液一起搅拌30分钟，用DCM(3x)萃取，将合并的萃取液干燥(MgS04)并真空浓缩。经快速色镨纯化，采用6。/。MeOH(含有10。/。NH40H)的DCM溶液洗脱得到不纯的粗品产物。最终的纯化采用反相HPLC进行，得到1-41:MS(ES+)m/z573(M+H)+。实施例253-(乙酰基-甲基-H&)-环丁烷甲酸[3-[5-(4，6-二甲基-嘧咬-5-皿)-六氢-吡咯并[3，4-cl吡^2-基l-l-(3-氟-苯基)-丙基-酰胺(I-40)和3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-环丁烷甲酸[3-[5-(4，6-二甲基-嘧咬-5-皿)-六氢-吡咯并[3，4-c吡咯-2-基1-1-(3-氟-苯基)-丙基-酰胺(1-42)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>步骤l,—,116a:R=H，R'=EtAAr"6b:R=Me,R'=Et^《116c:R=Me,R'=H步猓4CU&:R"=Boc步骤6118b:R"=H--步骤2Ar4,6-二甲基—嘧淀-5-基Ar2-3-氟-苯基步碟5i_40:R,,=coMe1-42:R"=S02Me'步骤l-向116a(0.444g,1.82mmol)的DMF(4.5mL)溶液中加入NaH(80mg的60%矿物油分敉液，2.0mmol),将混合物于室温下搅拌30分钟。将反应物在冰浴中冷却，搅拌下加入]\^1(0.31经，2.1911111101)。继续于室温下搅拌过夜。将反应混合物高真空浓缩，残留物在饱和的NH4C1溶液和DCM之间分配。水层用DCM萃取(3x),将合并的萃取液干燥(MgS04)并真空浓缩。粗品产物经快速色镨纯化，用20。/。EtOAc/己烷洗脱得到0.267g(56。/o)116b，为无色液MSm/z=258(M+H)+。根据实施例的步骤2、3和4中所述方法，制备3-甲基M-环丁烷甲酸3-[5-(4，6-二甲基-嘧吱-5-Ri0-六氢-吡咯并[3，4-c吡参2-基]-l-(3-氟-苯基)-丙基-酰胺(116b)。根据实施例24步骤5所述方法，自116b制备3-(乙酰基-甲基-絲)曙环丁烷甲酸[3-[5-(4，6-二甲基-嘧梵-5-皿)-六氢-吡咯并[3，4《吡^2-基1-1-(3-氟-苯基)-丙基1-酰胺(1-40)。MSm/z=551(M+H)+。根据实施例24步骤6所述方法，自116b制备3-(甲磺酰基-甲基-^J0-环丁烷甲酸[3-[5-(4，6-二甲基-嘧淀-5-歸0-六氢-吡咯并[3，4-c吡咯-2-基j-l-(3-氟-苯基)-丙基-酰胺(I画42)。MSm/z=587(M+H)+。实施例26己酸3-[3-5-(4，6-二甲基-嘧咬-5-则")-六氢-吡咯并[3，4-(:吡^2-基-1-(3-氟-苯基)-丙基氨基甲酰基]-环戊基酯(1-43)步骤l-在氮气环境下，向(lR,3R)-3-羟基-环戊烷甲酸苄基酯(120a，0.315g，1.43mmol，CASReg.No.128095-32-9)和吡咬(0.339g，4.29mmol)的DCM(10mL)溶液中加入异丁酰氯(0.304g,2.86mmo1)，将混合物于室温下搅拌过夜。反应混合物用2NHCl(10mL)、盐水和饱和的NaHC03溶液洗涤。将有机层干燥(MgS04)并浓缩。粗品残留物经快速色谱纯化，用0-30o/。EtOAc/己烷洗脱得到0.4g(96%)120b，为无色液体。步骤2-采用氢气填充的气嚢将搅拌的120b(0.4g，1.37mmol)和10%Pd/C(0.045g，催化量)在EtOH(20mL)中的悬浮液维持在氢气环境下2h。滤出催化剂，将滤液蒸发得到0.257g(93%)120c，为无色液体。步骤3-根据实施例24步骤3所述方法，自112和120c制备异丁酸3-[3-[5-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4-c吡+2-基卜1-(3-氟-苯基)-丙基氨基甲酰基]-环戊基酯(I-9):MSm/z=580(M+H)+。步骤4-根据实施例24步骤2所述方法，将1-9水解得到122b:MSm/z=510(M+H)+。步骤5~将122b(0.020g，0.039mmol)、二异丙基碳二亚胺(0.0071g，0.049mmol)、己酸(0.0073g，0.049mmol)和DMAP(0.0075g，0.059mmol)在DCM(1.5mL)中的混合物于室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，将残留物经反相HPLC纯化。实施例27CCR5画介导的CCF分析才艮据前述方法进行CCF分析(C.Ji，J.Zhang,N.Cammack和S.Sankuratri，/必/owo/.200611(6):652-663)。将Hela画R5细胞(自R5-热带病毒和HIV-lTat表达gpl60)以每孔7.5x103个细胞的密度涂布于384孔白色培养板(BDBioscience，PalOAlto，CA)上，所述细胞位于不含酚红的I)ulbecco氏改良的Eagle培养基(DMEM)中，该培养基补充有10%FBS、lxpen-Strep、300ng/mLG418、100照/mL潮霉素和1照/mL多西环素(Dox)(BDBioscience，PalOAlto，CA)，采用Multimek(Beckman，Fullerton，CA)于37。C培养过夜以诱导gpl60的表达。将在含有5%DMSO的培养基中的10nL稀释化合物加至细胞中，随后加入CEM-NKr-CCR5-Luc(获自NIHAIDSResearch&ReferenceReagentsProgram),表达CD4和CCR5，以1.5x104个细胞/15^17孔的密度携有HIV-2长末端重复(LTR)-驱动荧光素酶报道基因，培养24小时。在共同培养的后期，向每一个孔中加入15pL的Steady-Glo焚光素酶底物，将培养物密封，轻微振摇45分钟。采用16-通道TopCoimtNXT(PerkinElmer，Shelton，CT)，10分钟黑暗适应后，以荧光测定每一个孔10秒钟荧光素酶活性。记录每秒读数(CPS)。对于药物相互作用实验，小分子化合物或抗体在不含血清和不含酚红的RPMI(含有5%DMSO(CalBiochem，LaJolla，CA)和1xPen國Strep)中系列稀释。在加入乾细胞之前，为实验药物-药物相互作用，将^iL的两份稀释化合物或mAb加至Hela-R5细胞。检测板上各种浓度的药物结合如图1A所示。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>实施例28用于各种途径给药的含有目标化合物的药用组合物如下面实施例所述制备。口服给药组合物(A)_成分_%wt./wt,_活性成分20.0%乳糖79.5%硬脂酸镁__将各成分混合，分配到胶嚢中，每粒胶嚢含有约100mg;—粒胶嚢约为一天的总剂量。口月良给药组合物(B)_成分_%wt./wt._活性成分20.0%硬脂酸镁0.5%交联羧甲基纤维素钠2.0%乳糖76.5%PVP(聚乙烯吡咯烷酮)__1.0%将各成分混合，采用溶剂例如甲醇制粒。然后将制剂干燥，采用适当的压片机制成片剂(含有约20mg活性化合物)。口服给药组合物(C)成分%wt/wt.活性化合物1.0g富马酸0.5g氯化钠2.0g尼泊金甲酯0.15g尼泊金丙酯0.05g砂糖25.5g山梨醇(70%溶液)12.85gVeegumK(VanderbiltCo.)1.0g矫味剂0.035ml着色剂0.5mg蒸馏水适量至100ml将各成分混合制成用于口服给药的混悬液。肠胃外制剂(D)成分%wt./wt.活性成分0.25g氯化钠适量至等渗注射用水加至100ml将活性成分溶于部分注射用水中。然后搅拌下加入足量的氯化钠使得溶液等渗。用剩余的注射用水将溶液调整至足量，通过0,2微米膜滤器过滤，在无菌条件下包装。<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>将各成分一起熔融，在蒸气浴上混合，倒入模具中，总重为2,5g。为了清晰和理解的目的，通过说明和实施例的方式详细地描述了本发明。对于本领域技术人员而言很明显，可以在权利要求的范围内进行改变和修改。所以，可以理解，上述说明书用于说明而非限定。因此，本发明的范围不必参考上述说明书而确定，而M当参考权利要求以及此权利要求所要求的等同范围而确定。权利要求1.式I化合物、其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物:其中:R1和R2之一为苯基，任选被1-4个在任何情况下独立选自下列基团的取代基取代:卤素、C1-6烷基、氰基和C1-6烷氧基；且R1和R2中另一个为氢；R5为羟基、NR6aR6b、C1-6烷氧基或苄氧基；R6为氢、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、C1-6羟基烷基或氧代-C1-6烷基；R6a、R6b、R6c和R6d独立为氢或C1-3烷基，前提是R6c中至少一个为氢；X1选自基团(i)-(xi)和(xii):其中:X2为N或CH:A1为C1-6直链或支链亚烷基，任选被苯基环或亚苯基取代；m为0-2；其中R4为C(＝O)R5或氢；前提是A1不为亚苯基；其中；R7为C3-7环烷基、(CH2)nCOR5和选自吡啶、嘧啶、吡嗪和哒嗪的杂芳基，所述杂芳基任选被C1-3烷基或C1-3卤代烷基取代；n为1-3；其中X3为-S(O)2-或-C(O)-；其中:R9和R10为:(A)共同组成(CH2)2X4(CH2)2、(CH2)2CH(R12)CH2或(CH2)2SO2；或者(B)R10独立为氢或C1-3烷基，R9为-SO2C1-6烷基、C1-6羟基烷基、xA、xB或xC；X4为O、S(O)m、NR11或CH(NHSO2C1-6烷基)；R11为R6d、-C(O)C1-6烷基、S(O)2C1-6烷基；R12为氢、羟基或C1-10酰氧基；m为0-2；并且R3选自基团(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)，其中:(i)被一或多个选自下列基团的取代基取代的C3-7环烷基:C1-6烷氧基、CO2R6d、CONR6aR6b、氟、-NR6dCOC1-3烷基、-NR6dSO2C1-3烷基和C1-10酰氧基，或者在相同碳上的两个氢一起被氧(氧代)代替，前提是R3不为4-氧代-环己基或3-氧代-环丁基并且当环烷基被氟取代，R2为间-氰基-苯基；其中:A2为C1-6直链或支链亚烷基，其中一个碳原子可以任选被-O-、-S(O)m-或NR5代替，前提是被代替的碳不与杂环氮或者末端羧基键合，或A2不存在，R5为叔-丁基；X5为C(＝O)或CH2；r为0或1；其中A3为C1-6亚烷基，所述亚烷基任选被C5-7环烷基取代，或者A3-COR5一起代表NH(CH2)nCOR5；n为0-3；其中:X6为C(O)R8或S(O)2C1-6烷基；R8为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；前提是当R3为(iv)时，X1不为(x)、(xi)或(xii)；(v)任选被-SO2NH2取代的苯胺。2.权利要求l的化合物，其中Re为氢或C^烷基；x1为(/)-(jc/)或(jc/z);R9和R"为(A)共同組成基团(CH2)2X4(CH2)2，或为(B)R"为氢或Cw烷基，R9为-SCM:"烷基、x/4或JC5/R3选自基团(/)、(")、("v)和(")，其中(/)C3-7环烷基被q-6烷氧基、C02R6d、CONR"R"取代，或者在相同碳上的两个氢一起被氧(氧代)代替，前提是R3不为4-氧代-环己基或3-氧代-环丁基。3.权利要求l的化合物，其中W为(jc)、(jc/)或(jd/)。4.权利要求3的化合物，其中R3为被d-6烷氧基、C02R气CONR"R615取代的C3—7环烷基，或者在相同碳上的两个氢一起被氧(氧代)代替，其中R6a和R6b独立为R6，前提是R3不为4-氧代-环己基或3-氧代-环丁基。5.权利要求3的化合物，其中RS为被C02R^取代的环戊基或环己基、3-氧代-环戊基或3-氧代-环己基。6.权利要求3的化合物，其中RS为(//)。7.斥又利要求6的化合物，其中A1为C^直链或支链亚烷基；X5为CH2;并且r为1。8.权利要求l的化合物，其中乂1选自基团(/)、(/,)、(///)、(/v)、(v)、(W)、(v/,)、(v刷、(Z;c)、(A77i)或(jc/v)。9.权利要求8的化合物，其中f为(v/)，！^为选自吡啶、嘧啶、吡溱和钛溱的杂芳基，所述杂芳基任选4皮C^烷基或d-3卣代烷基取代。10.权利要求8的化合物，其中Xi为(v),!^为d-3烷基。11.权利要求l的化合物，其中Xi为(/)或(购，W为羟基、C"烷氧基或NR"R6b，R"和R6b为氢。12.权利要求l的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自下列化合物4-(3-(3-氯-4-甲基-苯基)-3-{3-[5-(4,6-二曱基-嘧咬-5-M)-六氢-吡咯并[3，4-c吡p^"2-基]-丙基)-脲基)-丁酸，TFA盐；2-[4-((3-氯-4-甲基-苯基)-{3-[5-(4,6-二甲基-嘧咬-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4-c吡咯-2-基]-丙基}-氨基甲酰基)-哌啶-1-基-3-甲基-丁酸乙酯，TFA盐；[4-((3-氯-4-甲基-苯基)-{3-[5-(4，6-二甲基-嘧咬-5-g)-六氢-吡咯并[3,4<吡>^2-基-丙基}-氨基甲酰基)-哌咬-1-基-乙酸TFA盐；(lS，3R)-3-((3-氯-4-甲基-苯基H3-[5-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基-丙基l氨基甲酰基)-环戊烷甲酸，TFA盐；4-[4-((3-氯-4-曱基-苯基)-{3-[5-(4，6-二甲基-嘧咬-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4<]吡^"2-基]-丙基}-氨基甲酰基)-哌咬-1-基-丁酸，TFA盐；{2-[4-((3-氯-4-甲基-苯基)-{3-[5-(4，6-二甲基-嘧咬-5-皿)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡^2-基]-丙基}-氨基甲酰基)-哌咬-1-基]-2-氧代-乙氧基}-乙酸，TFA盐；(lR，2S)-2-((3-氯-4-甲基-苯基)-{3-[5-(4，6-二曱基-嘧咬-5-皿)-六氢-吡咯并3，4-c吡咯-2-基-丙基)-lL&甲酰基)-环戊烷曱酸，TFA盐；3-(3-(3-氯-4-甲基-苯基)-3-{3-[5-(4，6-二甲基-嘧咬-5-絲)-六氢-吡咯并[3，4<吡^2-基-丙基}-脲基)-丙酸，TFA盐；异丁酸3-[3-[5-(4,6-二甲基-嘧咬-5-^)-六氢-吡咯并[3，4《吡咯-2-基卜1_(3_氣_苯基)_丙基氨基甲酰基_环戊基酯；3-[4-((3-氯-4-甲基-苯基)-{3-[5-(4，6-二甲基-嘧咬-5-M)-六氢-吡咯并[3，4<吡咯-2-基-丙基}-^甲酰基)-哌咬-1-基-丙酸叔-丁基酯，TFA盐;4-[4-((3-氯-4-甲基-苯基H3-[5-(4，6-二甲基-嘧咬-5-^J0-六氢-吡咯并[3，4-c]吡^2-基-丙基)-氨基甲酰基)-哌咬-l-基-丁酸叔-丁基酯，TFA盐;3-[4-((3-氯-4-甲基-苯基)-{3-[5-(4，6-二甲基-嘧咬-5-餘)-六氢-吡咯并3，4-cj吡p知2-基卜丙基)-氨基甲酰基)-哌淀-l-基-丙酸，TFA盐；2-((S)-3-[5-(2，6-二甲基-苯曱酰基)-六氢-吡咯并3，4-c吡咯-2-基l-l-苯基-丙基氨基甲酰基}-3-曱基-丁酸，TFA盐；2-环己基-A4(S)-3-[5-(2,6-二甲基-苯甲酰基)-六氢-吡咯并[3,4-cl吡咯-2-基1-1-苯基-丙基}-丙酰胺酸，TFA盐；3-氧代-环戊烷甲酸(3-氯-4-曱基-苯基)-{3-[5-(4，6-二甲基-嘧咬-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基-丙基卜酰胺，TFA盐；3-氧代-环戊烷曱酸{3-[5-(4，6-二甲基-嘧咬-5-羰基)-六氢-吡咯并3，4-c]吡咯-2-基1-丙基}-笨基-酰胺，TFA盐；2-氧代-环戊烷曱酸[(S)-3-[5-(4，6-二甲基-嘧咬-5-皿)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2誦基-l-(3國氟-苯基)陽丙基國酰胺；[4-((3-氯-4-曱基-苯基)-{3-[5-(4，6-二甲基-嘧咬-5-羰基)-六氢-吡咯并3，4<]吡^2-基-丙基}-氨基甲酰基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-乙酸，TFA盐;2-4-((3-氯-4-甲基-苯基)-{3-[5-(4，6-二甲基-嘧咬-5-離)-六氢-吡咯并[3，4<吡参2-基卜丙基}-氨基甲酰基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-丙酸，TFA盐;2-环己基-A4(S)-3-[5-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-六氢-吡咯并[3，4-c吡咯-2-基-1-苯基-丙基}-丙酰胺酸甲酯；3，3-二氟-环丁烷甲酸((S)-l-(3-猛-苯基)-3-[5-(4，6-二甲基-嘧吱-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4-c吡咯-2-基-丙基}-酰胺；4，4-二氟-环己烷甲酸((S)-l-(3-絲-苯基)-3-[5-(4，6-二曱基-嘧咬-5-羰基)-六氢-吡咯并3，4<吡^"2-基]-丙基}-酰胺；3-氧代-环戊烷甲酸[。)-3-[5-(2，4-二甲基-吡吱-3-g)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡p泰2-基-l-(3-氟-苯基)-丙基l-酰胺；3-氧代-环己烷曱酸[(S)-3-[5-(4，6-二甲基-嘧咬-5-絲)-六氢-吡咯并[3，4-c吡咯-2-基-l-(3-氟-苯基)-丙基]-酰胺；[4-((3-氯-4-甲基-苯基)-{3-[5-(4，6-二曱基-嘧咬-5-絲)-六氢-吡咯并[3,4<]吡咯-2-基]-丙基}-氨基甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酸叔-丁基酯；4-((3-氯-4-曱基-苯基)-{3-[5-(4，6-二甲基-嘧咬-5-皿)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡p知2-基-丙基p氨基甲酰基)-环己烷甲酸，TFA盐；[4-((3-氯-4-甲基-苯基)-{3-[5-(2,4-二曱基-吡咬-3-絲)-六氢-吡咯并[3，4<吡^2-基-丙基}-#^甲酰基)-2-氧代-哌咬-1-基]-乙酸，TFA盐；3-(3-(3-氯-4-曱基-苯基)-3-{3-[5-(4,6-二甲基-嘧咬-5-HiO-六氢-吡咯并3,4<]吡^"2-基-丙基}-脲基)-苯磺酰胺；(18，28)-2-((3-氯-4-甲基-苯基)-{3-[5-(2，6-二曱基-苯甲酰基)-六氢-吡咯并[3，4<吡咯-2-基]-丙基}-氨基甲酰基)-环己烷甲酸，TFA盐；(1R，3S)-3-((3-氯-4-甲基-苯基)-{3-[5-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-六氢-吡咯并[3，4-c吡咯-2-基]-丙基)-氨基甲酰基)-环己烷甲酸，TFA盐；4-((3-氯-4-甲基-苯基)-{3-[5-(4,6-二甲基-嘧咬-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4<吡0^2-基]-丙基}-氨基甲酰基)-环己烷甲酸甲酯，TFA盐；4-((3-氯-4-曱基-苯基H3-[5-(4,6-二甲基-嘧咬-5-g)-六氢-吡咯并[3，4<]吡咯-2-基]-丙基}-氨基甲酰基)-环己烷甲酸，TFA盐；2-((S)-3-[5-(2，6-二甲基-苯曱酰基)-六氢-吡咯并[3，4-c吡^2-基]-l-苯基-丙基^J^曱酰基}-环戊烷甲酸；(3-((S)-3-[5-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-六氢-吡咯并[3，4-c吡(2-基-l-苯基-丙基}-脲基)-乙酸；4-(3-KS)-3-[5-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡^2-基誦l-苯基-丙基}-脲基)-丁酸；(S)-l-甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸{(8)_3-[5_(4，6-二甲基-嘧咬-5-絲)-六氢-吡咯并[3，4<]吡(2-基-1-苯基-丙基}-酰胺；(lR，2S)-环戊烷-l，2-二甲酸1-二甲基酰胺2-(KS)-3-[5-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)画六氢画吡咯并[3，4國c吡参2-基-l誦苯基國丙基)-酰胺)，TFA盐；3-甲氧基-环丁烷甲酸[(S)-3-[5-(4，6-二甲基-嘧咬-5-皿)-六氢-吡咯并13，4-c]吡咯-2-基l-l-(3-氟-苯基)-丙基-酰胺；3-乙酰基M-环丁烷甲酸(S)-3-[5-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4-c吡^"2-基-l-(3-氟-苯基)-丙基]-酰胺；3-(乙酰基-甲基-M)-环丁烷曱酸[(S)-3-[5-(4，6-二甲基-嘧咬-5-羰基)-六氢-吡咯并3，4-cI吡咯-2-基-l-(3-氟-苯基)-丙基-酰胺；3-曱磺酰基M-环丁烷甲酸[(S)-3-[5-(4，6画二曱基-嘧梵-5画羰基)國六氢曙吡咯并[3，4-c吡^2-基]-l-(3-氟-苯基)-丙基-酰胺，TFA盐；3-(甲磺酰基-甲基-M)-环丁烷曱酸[(S)-3-[5-(4,6-二甲基-嘧咬-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基-l-(3-氟-苯基)-丙基]-酰胺；和己酸(lR，3R)-3-[(S)-3-[5-(4，6-二甲基-嘧咬-5-^J+六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基-l-(3-氟-苯基)-丙基絲曱酰基]-环戊基酯，TFA盐。13.用作药物的权利要求1-12中任一项的式I化合物。14.权利要求1-12中任一项的式I化合物在生产用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染或者治疗AIDS或ARC的药物中的用途。15.药用组合物，所述组合物含有权利要求1-12中任一项的化合物以及至少一种药学上可接受的栽体、稀释剂或赋形剂。16.在上文中所述的本发明。全文摘要本发明公开趋化因子受体拮抗剂，特别是其中R¹-R³、R^6c和X¹如本文中所定义的式(I)的3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷化合物，它们为趋化因子CCR5受体拮抗剂，可以用于治疗或预防人类免疫缺陷病毒(HIV)感染或治疗AIDS或ARC。本发明还提供了治疗疾病的方法，所述疾病采用CCR5拮抗剂可以减轻。本发明包括药用组合物以及采用化合物治疗这些疾病的方法。本发明还包括制备式(I)化合物的方法。文档编号A61P31/12GK101384599SQ200780005762公开日2009年3月11日申请日期2007年2月5日优先权日2006年2月15日发明者C·R·梅尔维尔,D·M·罗特施泰因,F·帕迪利亚,J·万纳,R·勒穆瓦纳申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司