2-苯甲酰基-咪唑并吡啶衍生物，它们的制备和它们的治疗应用的制作方法

专利名称：：2-苯甲酰基-咪唑并吡啶衍生物，它们的制备和它们的治疗应用的制作方法2-苯甲酰基-咪唑并吡咬衍生物，它们的制备和它们的治疗应用本发明涉及2-苯甲酰基-咪唑并[l，2-a]吡啶的衍生物，它们的制备和它们在治疗或预防涉及Nurr-l核受体(r6cepteursnucl6aires)(又称为NR4A2,NOT,TINUR,RNR-l,和HZF3)的疾病的治疗用途。本发明的目的是对应于式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中X表示.苯基，其任选地被一个或多个彼此独立地选自以下原子或基团的原子或基团取代卤素，(C广C6)烷氧基，(C广C6)烷基，(CrC7)环烷基(C广C6)烷基，(CVC7)环烷基(CrC6)烷氧基，羟基，氨基，NRaRb;R,表示氢原子,卣素,(d-C6)烷氧基，(d-C6)烷基，(CVC7)环烷基(d-Q)烷基，(CrC7)环烷基(C,-C6)烷氧基，羟基，氨基；其中(C,-C6)烷基任选地可以被一个或多个原子或基团取代卣素，羟基，氨基，(CpC6)烷氧基，且(C,-C6)烷氧基任选地可以被一个或多个原子或基团取代卣素，羟基，氨基，(CrQ)烷氧基；R2表示以下基团中一种.氢原子，.(C广C6)烷基，其任选地一个或多个彼此独立地选自卣素、幾基、氨基、NRaRb的原子或基团取代，.(d-C6)烷氧基，其被一个或多个彼此独立地选自卣素、羟基、氨基、NRaRb的原子或基团取代，.(C3-C7)环烷基(C,-C6)烷基，.(CrC)环烷基(C,七6)烷氧基，.(C2-C6)链烯基，.(C2-C6)炔基，,CO-Rs基团，.画CO-NR6R7基团，,CO-O-Rs基团，,-NR9-CO-R'o基团，,NR"R。基团，.卤素原子，.苯基，其任选地被一个或多个彼此独立地选自以下的原子或基团取代囟素，(C广C6)烷氧基，(C广C6)烷基，(C3-C7)环烷基(d-C6)烷基，(C3-C7)环烷基(C,-C6)烷氧基，羟基，氨基，NRaRb,CO-R5,其中(C广C6)烷基任选地被轻基取代，R3表示氢原子，(d-C6)烷基，卣素原子，或羟基，R4表示氢原子或卣素原子，R5表示氢原子或(C,-Q)烷基，R6和R7，相同或不同的，表示氢原子或(C,-C6)烷基或与氮原子一起形成4-7个链节(chainons)的环，其任选地包括其它选自N、O或S的杂原子，Rs表示(d-C6)烷基，R9和R,0，相同或不同的，表示氢原子或(C广C6)烷基，Rn表示(C广C6)烷基，R。表示氢或(d-C6)烷基，R,,和Rl2可以与氮原子形成4-7个链节的环，其任选地包括其它选自N、O或S的杂原子，Ra表示(d-C6)烷基，Rb表示氢或(d-C6)烷基，取代基R,，R2,R3和R4中的至少一个不是氢，除了在其中X是苯基，R3是曱基和R,，R2和R4是氢的化合物以外；除了在其中X是苯基，R2是氯或甲氧基和R,，R3和R4是氢的化合物以外；除了在其中X是对-甲苯基，R2是甲基和R!，R3和R4是氢的化合物以外；除了在其中X是对-氯代苯基，R,是氯或甲氧基或甲基，和R2，R3和R4是氬的化合物以外；除了在其中X是对-氯代苯基，R2是氯和R!,R3和R4是氢的化合物以外；除了在其中X是对-氯代苯基，R2是甲基和RnR3和R4是氢的化合物以外；除了在其中X是对-氯代笨基，R4是曱基，和R,,R2和R3是氢的化合物以外；除了在其中X是对-氯代苯基，R3是甲基和R,，R2和R4是氢的化合物以外；和除了在其中X是对-氯代苯基，R!和R3是甲基和R2和R4是氬的化合物以外，其为碱或与酸的加成盐形式。式(I)化合物可以包含一个或多个不对称碳原子。因此，它们可以以对映异构体或非对映异构体的形式存在。这些对映异构体、非对映异构体及它们的混合物(包括外消旋混合物)，构成本发明的一部分。在本发明目的的式(I)化合物中，第一组化合物由其中R,,R3和R4是氬原子的为碱或与酸的加成盐形式的化合物组成。在本发明目的的式(I)化合物中，第二组化合物由其中X是苯基的为碱或与酸的加成盐形式的化合物组成。式(I)化合物可以以碱或与酸的加成盐的形式存在。这些加成盐构成本发明的一部分。上述盐可以用可药用酸进行制备，但是其它的例如用于純化或分离式(I)化合物的酸的盐也构成本发明的一部分。通式(I)化合物还可以以水合物或溶剂化物的形式存在，即以与一个或几个水分子或与溶剂结合或締合的形式存在。上述水合物和溶剂化物也构成本发明的一部分。在本发明的范围内，应当理解-卤素原子氟，氯，溴或碘；-(d-C6)烷基直链、支链或环状的l-6个饱和碳原子的脂族基。例如可以提到甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基等；-(CVC6)链烯基直链或支链的单-或多-不饱和的2-6个碳原子的脂族基，例如包含一个或两个烯不饱和的脂族基；-(d-C6)烷氧基-O-烷基，其中烷基如前面所定义；-(CrC6)炔基直链或支链的单-或多-不饱和的2-6个碳原子的脂族基，例如包含一个或两个炔不饱和的脂族基；在本发明目的的式(I)化合物中，尤其可以提到以下化合物(6-甲基咪唑并[l,2-a]吡啶-2-基)(苯基)曱酮和它的(l:l)盐酸盐苯基[6-(三氟曱基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基]曱酮和它的(l:l)盐酸盐苯基[6-(三氟曱基)咪唑并[l,2-a]p比啶-2-基]甲酮苯基[6-(三氟甲基)咪唑并[l,2-a]吡啶-2-基〗甲酮和它的(l:l)氢溴酸盐吡啶-2-基](苯基)甲酮和它的(l:l)氢溴酸盐吡啶-2-基](苯基)甲酮(6-氯代咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)(2-甲基苯基)甲酮苯基(6-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲酮p比啶-2-基](苯基)甲酮N-Q-笨甲酰咪唑并[U-a]吡啶A-基)乙酰胺(6-异丙烯基咪唑并[l,2-a]吡啶-2-基)(苯基)甲酮2-笨甲酰基-N，N-二甲基咪唑并[1,2-01]吡啶-6-甲酰胺2-苯甲酰基-N-曱基咪唑并[1,2-01]吡啶-6-甲酰胺笨基(6-乙烯基咪唑并[l，2-a]p比啶-2-基)曱酮(6-乙基咪唑并[l,2-a]吡啶-2-基)(苯基)曱酮(&氟代咪唑并[l,:a]吡啶-2-基)(苯基)甲酮(6，8-二氯代咪唑并[l,2-a]吡啶-2-基)(苯基)曱酮和它的(l:l)盐酸盐(7_氯代咪唑并[1,2-01]吡啶-2-基)(苯基)甲酮(6-溴代咪唑并[l,2-a]吡啶-2-基)(苯基)甲酮(5-溴代咪唑并[l,2-a]吡啶-2-基)(苯基)曱酮2-笨曱酰咪唑并[l,2-a]吡啶-6-腈(5-氨基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)(苯基)曱酮2-笨甲酰咪唑并[l,2-a]吡啶-6-甲酰胺(6-碘代(iodol)咪唑并[l,2-a]吡啶-2-基)(笨基)甲酮和它的(l:l)氢溴酸(7-羟基咪唑并卩,2-a]吡啶-2-基)(笨基)甲酮和它的(l:l)氢溴酸盐(6，8-二氟代咪唑并[l,2-a]吡啶-2-基)(苯基)甲酮和它的0:l)氢溴酸盐2-苯曱酰咪唑并[l，2-a]吡啶-6-曱酸曱酯和它的(l:l)氢溴酸盐[6-(1-乙氧基丙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基](苯基)甲酮1-(2-苯甲酰咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基)乙酮2-苯甲酰咪唑并[l,2-a]吡咬-6-甲醛(carbald6hyde)(6-氯代咪唑并[1，2-01]吡啶-2-基)(3-甲基苯基)甲酮(6-氯代咪唑并[l,2-01]吡啶-2-基)(4-甲基苯基)甲酮0氯代咪唑并[l;a]p比啶-2-基)(3-氟代苯基)甲酮(6-氯代咪唑并[l，2-tx]吡啶-2-基)(4-氟代苯基)甲酮(6-氯代咪唑并[1,2-00吡啶-2-基)(3,5-二氟代苯基)甲酮0甲基咪唑并[l;a]吡啶々-基)(笨基)曱酮(6-渙代-5-曱基咪唑并卩，2-a]吡啶-2-基)(苯基)甲酮(6-氯代咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)(3-氯代苯基)甲酮(6-氯代咪唑并[l,2-a]吡啶-2-基)(3，4-二氟代笨基)甲酮[6-(二甲基氨基)咪唑并[l,2-a]吡啶-2-基](苯基)甲酮和它的(l:l)六氟磷酸盐(6-[3-(羟甲基)苯基]咪唑并卩,2-a]吡啶-2-基K苯基)曱酮(6-[4-(轻甲基)苯基]咪唑并[l,2-ap比啶-2-基K苯基)甲酮(6-[2-(羟甲基)苯基]咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)(苯基)甲酮3-(2-苯甲酰咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)苯甲醛(5,6-二甲基咪唑并[l,^a]吡啶J-基)(苯基)甲酮。根椐本发明，可以根椐下面方案1描述的方法制备通式(I)化合物。(vi〉方案1方案1路径A在于根据本领域技术人员已知的方法制备式(II)的2-氨基-他啶，并根据例如由J-J.Bourguignon等人在Aust.J.Chem.1997,50，719-725中描迷的方法使其与l-芳基-丙烷-l,2-二酮(III)的衍生物(其中Hal表示卣素)缩合形成咪唑并[l,2-a]吡啶环。第二种合成路径B，C,D在于使通式(IV)的有机金属衍生物(其中X如上所定义和M表示锂原子或Mg-Hal基团)与式(V)的Weinreb酰胺(其活性官能任选地被保护)根据本领域技术人员已知的方法(如描述在Nahm,S.;Weinreb,S.M.，TetrahedronLetters(1981)，22(39)，3815-18和在Sibi，MP.OrganicPreparationsandProceduresInt.1993，25，15-40中方法)进行反应。式(V)的Weinreb酰胺通过式(VI)的酸衍生物或它的一种活性衍生物与N,O-二烷基胺根据描述在上面参考文献中的方法进行偶联获得。偶联可以在偶联剂(如CDI，EDCI,HATU或HBTU)和在碱(如二异丙基乙基胺，三乙胺或吡啶)存在下在惰性溶剂(如THF,DMF或二氯甲烷)中进行。或者，可以使N,O-二烷基胺与式(VI)酸的酯在催化剂(如三曱基铝)存在下进行反应(LevittJ.I;T画.E.;Weinreb.S.M.Synth.12Commun.1982,12,989.)。还可以根据第三种合成路径(B,E),使如上所定义的通式(IV)有机金属衍生物与通式(VI)的咪唑并[l,2-a]吡啶-2-甲酸(其中R,，R2，R3和R4如上所定义)或它的一种盐或活性衍生物(如酯，酰基卤，酸酐或酰胺)才艮据本领域技术人员已知的方法(如在J.March,AdvancedOrganicChemistry(Wiley,第5版，2001)第567和1213页或在所提到的参考文献中描述的方法)进行反应。在该第三种合成路径(B,E)中，还可以使其与通式(VI)的咪唑并[l,2-a]吡啶-2-曱酸的活性衍生物如混合酸酐(其可以原地产生)、通式(IV)的有机金属衍生物(其中X如上所定义和M表示酸性基团或硼酸酯(esterboronique))在钯催化剂如四(三苯基膦)钯存在下进行反应》必要时或需要时，为了得到式(I)产物或被转化为式(I)其它产物，可以使式(I)产物和它们的式(II)或(VI)的前体以任一顺序经受一个或多个以下转化反应a)酸官能的酯化反应或酰胺化反应，b)酯官能被水解成酸官能的反应，c)羟基官能被转化成烷氧基官能的反应，d)醇官能被氧化成醛或酮官能的反应，e)醛或酮官能通过还原或有机金属如有机镁的作用被转化为醇官能的反应，f)烯基被氧化为醛或酮官能的反应，g)羟烷基脱水成烯基的反应，h)烯基或炔基被完全或部分氢化成烯基或烷基的反应，i)含卣素衍生物和有机金属衍生物(如锡或硼的衍生物)的催化偶联反应，以引入烷基，烯基，炔基或芳基取代基，j)硝基被还原为伯氨基的反应，氨基的反ir^#土'、'、^土5'、土、、^-''、l)保护活性官能的反应，m)被保护的活性官能可携带的保护基团的去除反应，n)通过无机酸或有机酸或通过碱的盐化以获得相应的盐的反应，o)外消旋形式被拆分(d6doublement)为对映异构体的反应，这样获得13的所述式(I)产物在适当时呈可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式。在方案1中，所述起始化合物和反应剂，当没有描述它们的制备方法时，可以从商业中获得或者被描述在文献中，或可以根椐在本文中描迷的方法或本领域技术人员已知的方法进行制备。下面实施例中描述了某些本发明的化合物的制备。这些实施例不是限制性的而仅仅举例说明本发明。这些实施例的编号参照在下面表中给出的编号，该表说明了本发明的任何化合物的光谱特征和化学结构。实施例1:(6-曱基咪唑并卩,2-a]吡啶-2-基)(苯基)甲酮(l:l)盐酸盐1.1(6-曱基咪唑并[l,2-a]吡啶-2-基)(苯基)甲酮在4。C下，在454mg3-溴代-l-苯基-丙烷-l,2-二酮在1mL甲醇中的溶液中滴加79mg2-氨基-5-曱基吡啶在4mL甲醇中的溶液。在4。C下搅拌该反应混合物15小时然后使其回流2小时。在减压蒸发溶剂后，将残留物置于二氯甲烷中并用氢氧化钠(soude)的规度溶液(solutionnormale)进行碱化。碱性水相用二氯甲烷进行萃取，合并的有机相用水然后用氯化钠饱和溶液进行洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩至干。残留物用20g二氧化硅短柱通过用环己烷和乙酸乙酯(先85/15然后65/35)的混合物洗脱进行色谙分离(chromatography)。合并包含希望产物的级分并在减压下浓缩至干，得到120mg米色固体形式的(6-甲基-咪唑并[l,2-a]吡啶-2-基)苯基曱酮。质语(IE):m/z236(基峰)[M+]，m/z208:M+-[CO]。1.2(6-甲基咪唑并卩，2-a]吡啶-2-基)(笨基)甲酮(l:l)盐酸盐将120mg(6-曱基-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)(苯基)甲酮溶于2mL乙醇中，该溶液用1.5mL在二-恶烷中的4N盐酸溶液、然后2mL二乙醚进行处理。过滤获得的晶体并用二乙醚进行洗涤，然后干燥。获得了77mg米色固体形式的(6-甲基-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)(苯基)曱酮(l:l)盐酸盐。实施例2:笨基[6-(三氟曱基)咪唑并[l,2-a]吡啶-2-基]甲酮(U)盐酸盐2.1笨基[6-(三氟曱基)咪唑并卩,2-a]吡啶-2-基]曱酮(l:l)氢溴酸盐在被冷却至4。C的0.324g2-氨基-5-三氟甲基吡啶在4mLDMF中的溶液中滴加0.65g3-溴代-l-笨基丙烷-l,2-二酮在llmLDMF中的溶液。在4°C下搅拌该反应混合物16小时。过滤沉淀并用二乙醚进行洗涤，然后进行干燥。获得了0.32g白色固体形式的苯基[6-(三氟甲基)咪唑并[l,2-a]吡啶-2-基]曱酮(l:l)氩溴酸盐。'HNMR谱(DMS0-d6,5(ppm)):4.91(d,J-14.5Hz，1H);5.14(d,J=14.5Hz,1H);7,27(m,1H);7.64(t，J-7.5Hz,2H);7,76(t，J=7.5Hz,1H);8.13(d,J=8.0Hz，2H);8.32(m,1H);8.48(m,1H);8.96(s,1H);11.3(s,1H)(所有的吸收峰是宽峰)。质语(EI):m/z2卯[M+],m/z203(基峰)[M+]-COPh。IR谱(KBr):3101;2989;1703;1674;1583;1327;1186;1126;1095;1075;934;836;723和692cm人2.2苯基[6-(三氟曱基)咪唑并卩,2-a]吡啶-2-基]曱酮使0.32g笨基[6-(三氟甲基)咪唑并[l,2-a]吡啶-2-基]曱酮(l:l)氢溴酸盐在10mL乙醇中形成悬浮液，加热回流该反应介质2小时，然后在减压下浓缩。残留物用10mL二氯曱烷和3mL氢氧化钠规度水溶液溶解。有机相用水洗涤，用疏酸镁干燥并在减压下浓缩至干，得到220mg黄色固体形式的苯基[6-(三氟甲基)咪唑并[l,2-a]吡啶-2-基]曱酮。质谱(IE):m/z290:[M+](基峰)，m/z261:[M-CO〗+。2.3苯基[6-(三氟甲基)咪唑并卩，2-a]吡啶-2-基]甲酮(l:l)盐酸盐将120mg苯基[6-(三氟曱基)咪唑并卩，2-a]吡啶-2-基]甲酮置于2mL甲醇中，该溶液用2mL在二喁烷中的4N盐酸溶液、然后用2mL二乙醚进行处理。在环境温度下搅拌该溶液16小时然后在减压下浓缩。干燥获得的固体，得到85mg米色固体形式的苯基[6-(三氟甲基)咪唑并卩，2-a]吡啶-2-基]曱酮(l:l)盐酸盐。实施例3:[6-(l-羟基-l-甲基乙基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基](苯基)甲酮(l:l)氢溴酸盐向0.2g2-(6-氨基-p比啶-3-基)-丙烷-2-醇在10mL二甘醇二甲醚中的溶液加入0.358g3-澳代-l-苯基-丙烷-l,2-二酮在5mLTHF中的溶液。在4。C下搅拌该反应混合物然后在减压下浓缩至干。残留物用二氧化硅柱通过用二氯甲烷然后二氯甲烷和甲醇(98/2)的混合物洗脱进行色镨分离。合并包含希望产物的级分并浓缩至干，得到60mg黄色-淡黄色固体形式的[6-(l-羟基-l-甲基乙基)咪唑并[l,2-a]吡啶-2-基(苯基)甲酮(l:l)氢溴酸盐。实施例4:[6-(羟曱基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基](笨基)曱酮在0,12g5-羟曱基-p比啶在5mLDME中的溶液中，加入0.7g3-溴代-卜苯基丙烷-1，2-二酮在5mLDME中的溶液。在20。C下，搅拌该反应混合物15小时，然后加热回流4小时。该反应介质在减压下浓缩至干。残留物用50mL碳酸氩钠饱和溶液和50mL乙酸乙酯进行溶解。水相用50mL乙酸乙酯萃取2次，合并的有机相用水洗涂、干燥并浓缩至干。残留物用二氧化硅短柱通过用二氯曱烷和乙酸乙酯(卯/10)的混合物洗脱进行色语分离。合并包含希望产物的级分并在减压下蒸发至干，得到33mg米色固体形式的[6-(羟甲基)咪唑并[l,2-a]吡啶-2-基](苯基)甲酮。实施例5:(6-氯代咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)(2-甲基苯基)曱酮在被冷却至-4。C的0.M4gN-甲氧基N-甲基6-氯代咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺在3mLTHF中的溶液中，滴加1.5mL在乙醚中的2M2-曱基苯基氯化镁溶液。在-4。C下搅拌该反应混合物3小时。加入3mL的lN盐酸，8mL水和40mL乙酸乙酯。倾析后，用硫酸镁干燥有机相，过滤，在减压下蒸发至干，然后用二氧化硅柱通过用二氯曱烷和乙酸乙酯90/10(体积)的混合物洗脱进行纯化。合并包含产物的级分并在减压下浓缩至干，得到0.034g白色固体形式的(6-氯代咪唑并[l,2-a]吡啶-2-基)(2-甲基苯基)曱酮。实施例6:苯基(6-笨基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)曱酮在20mL微波管中，装入0.391g(6-溴代咪唑并[l,2-a]吡啶-2-基)(苯基)曱酮，0.237g苯基硼酸，45mg四(三苯基膦)钇，4mL的2M碳酸钠水溶液，6mL乙腈和6mL甲苯。在被调节在150°C上的微波装置中搅拌该混合物20分钟。冷却后，分离、干燥和蒸发有机相。残留物用二氯甲烷和戊烷的混合物进行溶解。将固体过滤出，然后通过在曱醇中磨16碎进行纯化，得到0.16g本色(6cru)的笨基(6-苯基咪唑并卩,2-ct]吡啶-2-基)甲酮。实施例7:[5-(2-曱氧基乙氧基)咪唑并[l,2-a]吡啶-2-基](苯基)曱酮在800nL在己烷中的2.5M正-丁基锂溶液中，加入1.2mL干燥的2-甲氧基乙醇，然后使其返回到20°C。加入150mg(5-溴代咪唑并[l,2-a]吡啶-2-基)(苯基)甲酮并在微波装置中在120。下加热20分钟。将冷却的反应混合物用50mL水和20mL乙酸乙酯溶解。水相用20mL乙酸乙酯反萃取两次，合并的有机相并用50mL盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。然后残留物用二氧化硅柱通过用二氯甲烷和甲醇(95/5)的混合物洗脱进行色谱分离。合并包含希望产物的级分，并在减压下浓缩至千，在用乙醚固结后，得到36mg粉红色固体形式的[5-(2-曱氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基](苯基)甲酮。实施例8:N-(2-笨曱酰咪唑并卩，2-a]吡啶-6-基)乙酰胺8.1(6-硝基咪唑并卩，2-a]吡啶-2-基)(苯基)甲酮在0.48g3-溴代-l-苯基丙烷-l，2-二酮在3mLTHF和0.5mL乙醇的混合物中的溶液中，加入0.25g2-氨基-5-贿基吡啶。在微波装置中在160°下加热该反应混合物15分钟。分离形成的固体，溶于3mL乙醇中并加热回流6小时。在蒸发溶剂后，残留物用乙酸乙酯和稀释的氬氧化钠溶液溶解。有机相用水洗涤并千燥，然后蒸发，得到0.42g褐色固体形式的(6-硝基咪唑并[l,2-a]吡啶-2-基)(苯基)甲酮，其不需要另外纯化进行使用。画R语(DMS0-d6，S(ppm)):7.60(宽t，J=7.5Hz，2H);7,71(宽t,J=7.5Hz,1H);7.88(宽d，J=10.0Hz，1H);8.06(dd,J=2.5和10.0Hz,1H);8.30(宽d,J=8.0Hz，2H);8.84(d，J=1.0Hz,1H);9.94(dd,J-1.0和2.5Hz,1H)。质谗(CI):m/z268(基峰)，[M+H]+,m/z285:[M+NH4]+。8.2(6-氨基咪唑并卩，2-a]吡啶-2-基)(苯基)甲酮在20mL沸腾乙醇中的0.42g2-苯甲酰基-6-硝基-咪唑并[l，2-a]吡啶用10mL0.5N氢氧化钠和2.77g连二亚石危酸钠溶液进行处理。在80°C下1710分钟后，冷却该反应介质，过滤并浓缩至干，得到粗制(6-氨基咪唑并卩，2-a]吡啶-2-基)(笨基)曱酮，其不需另外纯化而进行使用。8.3N-(2-苯甲酰咪唑并卩,2-a]吡啶-6-基)乙酰胺将(6-氨基咪唑并卩,2-a]吡啶-2-基)(笨基)曱酮溶于7mL乙酸中，并用0.8mL乙酸酐进行处理。加热回流该反应介质2小时，冷却，过滤并浓缩至干。残留物用乙酸乙酯和碳酸氢钠饱和溶液进行溶解。洗涤并浓缩有机相，获得的产物用二氧化硅柱通过用二氯曱烷和甲醇(95/5)的混合物洗脱进行色语分离。合并并浓缩包含希望产物的级分，得到150mg与N-(3-苯曱酰咪唑并卩,2-a]吡啶-6-基)乙酰胺混合的N-(2-苯甲酰咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙酰胺。这两种异构体通过制备LC/MS进行分离以得到54mg纯化的米色固体形式的1^-(2-苯曱酰基-咪唑并卩,2-00吡啶-6-基)-乙酰胺。实施例9:(6-异丙烯基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)(苯基)曱酮将300mg[6-(l-羟基-l-甲基乙基)咪唑并[l,2-a]吡啶-2-基](苯基)甲酮(l:l)氢溴酸盐溶于lOOmL二氯甲烷和30mL碳酸氢钠饱和溶液的混合物中。倾析出有机相，干燥并浓缩至干，得到190mg[6-(l-羟基-l-甲基乙基)咪唑并卩,2-a]吡啶-2-基](苯基)甲酮，将其溶于5mL二甲苯中，并在加入6.5mg对-曱苯磺酸后让其回流2小时。在20。C下16小时并蒸发溶剂后，残留物用6g二氧化硅短柱通过用二氯曱烷和曱醇(95/5)的混合物洗脱进行色谱分离。将包含希望产物的级分蒸发至干，并在乙醚中磨碎残留物，得到60mg浅黄色固体形式的(6-异丙紼基咪唑并[l,2-a]吡啶-2-基)(苯基)曱酮实施例10:2-苯曱酰基-N，N-二甲基咪唑并[l,2-a]吡啶-6-甲酰胺(carboxamide)10.12-苯甲酰咪唑并[1，2-01]吡啶-6-甲酸(l:1)氢溴酸盐在0.33g6-氨基烟酸在5mLTHF和3mL乙醇中的悬浮液中，加入0.654g3-溴代-l-苯基-丙烷-l,2-二酮在2mLTHF中的溶液。在45。下搅拌该反应混合物16小时并在20°C下搅拌24小时，然后蒸发至干。残留物用二氯甲烷溶解，将固体过滤出，并用二氯甲烷洗涂，得到0.78g黄色固体形式的2-苯甲酰咪唑并[1，2-01]吡啶-6-甲酸的氢溴酸盐。10.22-苯曱酰基-N，N-二曱基咪唑并[l，2-a]吡啶-6-曱酰胺在20。C下，搅拌0,21g2-苯曱酰咪唑并卩，2-a]吡啶-6-甲酸的氢溴酸盐的溶液、0.35gEDCI盐酸盐和0.294gHOBT盐酸盐在7mLDMF中的溶液30分钟，然后加入lmL在THF中的1M二甲胺溶液，并在20°C下搅拌2小时。将反应混合物浓缩至干，然后用100mL水和200mL乙酸乙酯溶解。分离、干燥并蒸发有机相。残留物使用20g二氧化硅柱通过用二氯甲烷和甲醇(99/l)的混合物洗脱通过快速色语进行纯化。合并包含希望产物的级分并进行真空浓缩，得到40mg米色固体形式的2-苯甲酰基-N,N-二甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-6-曱酰胺。实施例11:2-苯甲酰基-N-曱基咪唑并[l,2-a]吡啶-6-甲酰胺如在实施例10中所操作，用曱胺代替二曱胺，获得了29mg本色粉末形式的2-苯曱酰基-N-曱基咪唑并[l，2-a]吡啶-6-曱酰胺。实施例12:苯基(6-乙烯基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)甲酮在微波装置中在130°C下加热0.4g(6-碘代咪唑并卩,2-a]吡啶-2-基)(苯基)曱酮，120mg四(三苯基膦)把(O)，336pL三丁基乙烯基锡和20mLDMF的混合物5分钟，然后在加入70mg四(三苯基膦)4巴(0)和200pL三丁基乙烯基锡后在130°C下再加热5分钟。将反应混合物浓缩至干，置于50mL水中并用每次50mL乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用氯化钠饱和溶液进行洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下蒸发至干。残留物用二氧化硅短柱通过用环己烷和乙酸乙酯的混合物(梯度10-30%)洗脱进行色谱分离。合并包含希望产物的级分和在减压下浓缩至干，得到0.13g黄色固体形式的苯基(6-乙烯基咪唑并卩，2-a]吡啶-2-基)曱酮。实施例13:(6-乙基咪唑并卩,2-a]吡啶-2-基)(苯基)甲酮在45。C下在1巴氢气下，在34mg负栽在炭上的10%钯存在下使80mg苯基(6-乙烯基咪唑并卩，2-a]吡啶-2-基)甲酮在20mL曱醇中的溶液进行氢化45分钟。产物用二氧化硅通过用梯度的环己烷和乙酸乙酯洗脱进行色谱分离，得到15mg白色固体形式的(6-乙基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)(笨基)曱酮。上述的中间体用于制备本发明的化合物。2-(6-氨基-吡啶-3-基)-丙烷-2-醇在氩气下，在被冷却至10°C的0.7g6-氨基-烟酸甲酯在65mLTHF中的溶液中，滴加15mL3M甲基氯化镁在THF中的溶液。搅拌反应混合物15小时同时使温度升到20。C,然后在在冰浴中再被冷却。緩慢地加入100mL氯化铵饱和溶液，然后200mL乙酸乙酯。干燥有^L相并浓缩至干。将残留物置于乙酸乙酯中。对沉淀进行脱水和干燥，得到0.4g淡黄色固体形式的2-(6-氨基-吡啶-3-基)-丙烷-2-醇。NMR语(DMSO-d6，5(ppm)):1.36(s,6H);4.82(s,1H);5.67(宽s,2H);6.37(d,J=9.0Hz，1H);7.42(dd，J=2.5和9.0Hz，1H);7.98(d,J=2.5Hz，1H)。质语(EI):m/z152:[M+.],m/z137:[M+.]-CH3(基峰)。1-[6-(2,5-二曱基吡咯-1-基)-吡啶-3-基]-丙烷-l-醇在氩气下，向被冷却至-78。C的2g5-溴代-2-(2,5-二曱基吡咯-1-基)-吡啶在30mL叔丁基-曱基醚中的溶液中緩慢加入3.3mL2.5M丁基锂在己烷中的溶液然后在约-70。C搅拌40分钟，然后加入0.5g丙醛在5mL叔丁基-曱基醚中的溶液。在约-70。C下，搅拌30分钟然后緩慢地加入20mL水并让其再回到20。C。水相用100mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，干燥并浓缩至干。残留物用70g二氧化硅短柱通过用二氯甲烷，然后二氯甲烷和乙酸乙酯(80/20)的混合物洗脱通过快速色语进行纯化。合并包含希望产物的级分并进行真空浓缩，得到1.07g黄色油形式的l-[6-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-吡啶-3-基]-丙烷-l-醇。'H画R谦(DMS0-d6，5(ppm)):0.87(t，J=7.5Hz,3H);.69(m，2H);2.02(s，6H);4.60(m,1H);5.37(d,J-4.5Hz，1H);5.78(s，2H);7.34(d,J=8.0Hz，1H);7.89(dd,J=2.5和8,0Hz,1H);8.51(d,J=2.5Hz，1H)。质语(EI):m/z=230[M]+(基峰)m/z=215[M—CH3]+。2-氨基-5-(1-乙氧基丙基)吡啶向被加热到80°C的1.07gl-[6-(2，5-二甲基吡咯-l-基)-吡啶-3-基]-丙烷-l-醇在20mL乙醇中的溶液中加入1.94g羟胺盐酸盐在1.6mL水中的溶液并在80。C下搅拌24小时。冷却到环境温度后，过滤该反应介质并浓缩至干。残留物用100g二氧化硅柱通过用400mL二氯甲烷然后用300mL乙酸乙酯然后二氯甲烷和甲醇(95/5)的混合物洗脱通过快速色语进行纯化。合并包含希望产物的级分并进行真空浓缩，得到0.186g棕色油形式的2-氨基-5-(l-乙氧基丙基)p比啶。JHNMR谱(DMS0-d6，5(ppm)):0.78(t，J=7.5Hz，3H);1.06(t,J=7.0Hz,3H);1.53(m,1H);1.70(m,1H);3.24(部分被掩蔽的q,J=7.0Hz，2H);4.02(t,J=7.0Hz，1H);6.48(宽m，2H);6.61(d，J=9.0Hz，1H);7.47(dd,J=2.5和9.0Hz,1H);7.79(d，J=2.5Hz，1H)。质谱(EI):m/z=180[M]+，m/z=151[M-C2H5]+,m/z=123[m/z=151—C2H4]+，m/z=77[C6H5]十(基峰)。6-氨基吡啶-3-曱醛向被冷却至-78。C的lg6-氨基吡啶-3-腈在20mL甲苯中的悬浮液中滴加15mL1.2M氢化二异丁基铝在甲苯中的溶液。在-78。C下搅拌该反应介质30分钟然后使其緩慢升温到20°C。在重新冷却到-78。C后，緩慢加入6mL水并在-78。C下搅拌1小时。在20°C下搅拌该反应介质16小时，用20mL2.5N盐酸进行处理，搅拌20分钟，通过加入浓氢氧化钠进行碱化并用100mL二氯甲烷萃取3次。合并有机相并干燥，在减压下浓缩至干。残留物用40mL乙酸乙酯和40mL亚石危酸氢钠饱和溶液溶解。水相用40mL乙酸乙酯洗涤2次，通过加入浓氢氧化钠碱化到pH14并用50mL二氯曱烷萃取3次。千燥合并的有机相并在减压下浓缩至干，得到200mg黄色粉末形式的粗制6-氨基吡啶-3-甲醛，其不需另外纯化而进行使用。6-溴代-5-甲基咪唑并[l,2-a]吡啶-2-甲酸在0.283g6-溴代-5-曱基咪唑并卩,2-a]吡啶-2-曱酸乙酯在2mL乙醇中的溶液中加入lmL1N氢氧化钠。加热回流该反应混合物3小时。在冷却后，该反应介质用乙酸进行酸化。过滤形成的固体，用水洗涤然后进行真空干燥，得到0.195g白色固体形式的6-溴代-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡p定-2-曱酸。'H画R镨(DMS0-d6，S(ppm)):2.77(s,3H);7.46-7.53(m,2H);8.42(s，1H)。质谱(EI):m/z254(基峰)[M+.],m/z210:[M+.]-C02H,m/z170:210-C2HN。N-甲氧基-N-曱基-6-氯代咪唑并卩,2-00吡啶-2-曱酰胺在0.784g6-氯代咪唑并卩,2-a]吡啶-2-甲酸在12mL二氯甲烷中的溶21液中，加入1.67mL三乙胺，1.53gl-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1.08g1-羟基笨并三唑。在环境温度下搅拌该反应混合物20分钟。加入0.39gN-O-二曱基-羟胺盐酸盐。在环境温度下搅拌该反应混合物4小时。加入60mL二氯曱烷和30mL水。倾析后，用硫酸镁干燥有机相，过滤，在减压下蒸发至干，然后用二氧化硅柱通过用二氯曱烷和曱醇(95/05(体积))的混合物洗脱进行纯化。合并包含产物的级分并在减压下浓缩至干，得到0.6g白色固体形式的N-甲氧基N-甲基6-氯代咪唑并[l,2-a]吡啶-2-曱酰胺。H画R语(DMSO-d6，5(ppm)):3.42(宽s，3H);3.75(s,3H);7.37(dd,J=2.0和9.5Hz，1H);7.67(d,J=9.5Hz，1H);8.39(s,1H);8.85(d,J=2.0Hz,1H)。质谗(LCMS):m/z240:[M+H]+。N-甲氧基-N-曱基-5-甲基咪唑并卩，2-01]吡啶-2-甲酰胺根据上面描述的方法使用5-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酸制备了N-甲氧基-N-曱基-5-曱基咪唑并卩,2-01]吡啶-2-曱酰胺。NMR语(DMSO-d6，5(ppm)):2.64(s,3H);3.47(宽s,3H);3.77(s,3H);6.85(宽d,J=7.0Hz,1H);7.30(dd,J=7.0和9.0Hz,1H);7.51(宽d,J=9.0Hz，1H);8.21(s,1H)。质语(EI):m/z219:[M+.],m/z188:[M+.]-OCH3,m/z159(基峰)[M+.]-C2H6NO。N-甲氧基-N-曱基-6-溴代-5-甲基咪唑并卩,2-01]吡啶-2-甲酰胺N-甲氧基-N-曱基-6-溴代-5-曱基咪唑并[l，2-01]吡啶-2-甲酰胺根据上面描述的操作方式使用6-溴代-5-曱基-咪唑并[l,2-a]吡啶-2-曱酸进行制备。'HNMR谦(DMSO-d6，S(ppm)):2.77(s，3H);3.45(宽s,3H);3.77(s,3H);7.48-7.53(m,2H);8.33(s,1H)。质谱(EI):m/z297:[M+]，m/z266:[M+]-OMe，m/z237(基峰)[M+]-C2H6NO。N，N-二甲基-6-硝基-p比啶-3-胺向lg5-溴代-2-硝基吡啶在5mL乙醇中的溶液中加入6mL在四氢呋喃中的2M二曱胺溶液。在微波装置中在140。C下加热该反应混合物2小时。在冷却后，分离形成的固体并用乙醚洗涤，得到850mg黄色固体形式的N,N-二曱基-6-硝基-p比啶-3-胺。&NMR谱(DMSO-d6,S(ppm)):3.12(s,6H);7.21(dd,J=3.0和9.5Hz,1H);8.02(d,J=3.0Hz,1H);8.15(d,J=9.5Hz,1H)。质谱(EI):m/z167(基峰)[M+],m/z137:[M+]-NO,m/z121:[M+.]-N02。5-二甲基氨基吡啶-2-胺将上面获得的N,N-二曱基-6-硝基-口比啶-3-胺置于25mL乙醇中。在加入4.8g氯化亚锡后，加热回流该反应混合物30分钟，然后浓缩至干。残留物用二氧化硅柱通过用二氯甲烷和含氨甲醇(m6thano1ammoniacal)(90/10)的混合物洗脱进行色语分离。合并并浓缩包含希望产物的级分，得到750mg黄色糊状固体形式的5-二甲基氨基吡啶-2-胺。&画R语(DMSO-d6,5(ppm)):2.80(s，6H);6.94(d,J=9.5Hz,1H);7.18(d,J=3.0Hz,1H);7.32(宽s,2H);7.83(dd,J=3.0和9.5Hz,1H)。质谱(EI):m/z137(基峰)[M+.],m/z122:[M+.]-CH3。6-二曱基氨基咪唑并[1,2-01]吡啶-2-甲酸乙酯向0.2g5-二曱基氨基吡啶-2-胺在3mLDME中的悬浮液中加入215^iL溴丙酮酸乙酯。在20°C下搅拌反应混合物16小时，然后在加入3mL乙醇后，回流16小时，最后在减压下浓缩。残留物用15g二氧化硅短柱通过用二氯甲烷和甲醇(98/2)混合物洗脱进行过滤。合并包含希望产物的级分并用碳酸氬钠饱和溶液进行洗涤。干燥有机相并在减压下浓缩至干，得到76mg绿色油形式的6-二甲基氨基咪唑并[l,2-a]吡啶-2-曱酸乙酯，其原样用于合成后面的步骤。下面的表举例说明了根据本发明的化合物的某些实例的化学结构(表l)和光语特征(表2)。23表1<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>化合物R2R3R4X盐42HHHPh43MeMeHHPh表2化合物特征1NM1^H语(DMSO-d6,5(ppm)):2'40(s，3H);7,65(m，3H);7.77(宽t,J=7.5Hz，2H);8.18(宽d,J=8.0Hz,2H);8.57(宽s，1H);8.79(s,1H)。质谱(EI):m/z236:[M+](基峰)，m/z208:[M-CO]+。IR语(KBr):3047;2796;1650;1565;1259;1229;917;806;727和702cm"。2NMR'H镨(DMSO曙d6,S(ppm)):7.55-7.76(m，4H);7.94(d，J-8.5Hz,1H);8'30(宽d,J=8.0Hz,2H);8.74(s，1H);9.32(宽s，1H)。质谱(EI):m/z290:[M+](基峰)，m/z261:[M-CO]+。IR谱(KBr):3062;2748;1665;1577;1385;1340;1297;1223;1170;1140;1066;916;723和673cm-1。3NMR'H语(DMSO-d6,5(ppm)):1.50(s，6H);7.60(宽t,J=7.5Hz,2H);7.67-7.74(m，3H);8'23(宽d,J=8.0Hz，2H);8'71(宽s,1H);8'77(宽s，1H)。质镨(EI):m/z280(基峰)[M]+,m/z265:[M-CH3]+,m/z105:[PhCO]+。IR镨(KBr):2975;1657;1596;1558;1286;1180;914和723cm'1。4NMR'H语(DMSO-d6,S(ppm)):4.54(dd，J=1.5和6.0Hz，2H);5.44(t，J=6.0Hz，1H);7.32(dd,J=1.5和9.5Hz,1H);7'57(宽t，JK7.5Hz,2H);7.64-7.70(m，2H);8.32(宽d，J=8.0Hz,2H);8'53(宽m，1H);8.65(d，J-1.0Hz,1H)。IR语(KBr):3393;1624;1599;1546;1275;1257;1240;1061;899;802;725和694cm-1。质谱(EI):m/z-252[M]+(基峰)，m/z=223[M—CHO]+，m/z-105[PhCO]+,m/z=77[C6H5]+。26<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>化合物特征21NMR，H语(DMSO-d6，5(ppm)):7.52-7.85(m，6H);8.14(宽s，1H);8.31(宽d,^8.0Hz，2H);8.73(s，1H);9'20(宽s，1H)。质谱(EI):m/z265(基峰)[M+]，m/z237:[M-CO]+，m/z77:Ph+。IR谱(KBr):3428;3190;3144;1682;1626;1483;1394;1275;1241;1011;893;733和521cnT1。22NMR'H傳(DMSO-d6,5(ppm)):7.57-7.66(m，3H);7.73(t,J=7.5Hz,IH);7.80(d,J=9.5Hz,IH);8.21(d,J=8.0Hz，2H);8.66(s,1H);9.09(s,1H)(宽吸收峰)。质语(EI):m/z348(基峰)[M+]，m/z320:[M-CO]+,m/z271:[M+]-Ph。IR谱(KBr):3054;1660;1648;1593;1357;1268;1226;1012;911;723和598cm人23NMR'H语(DMSO-d6,5(ppm)):6.67(dd,J-2.5和7.5Hz,1H);6.75(d,J=2.5Hz，1H);7.55(宽t,J=7.5Hz，2H);7.65(宽t,J=7.5Hz,1H);8.26(宽d,J=8.0Hz，2H);8.40(s,IH);8.43(d,J=7.5Hz，IH);10.5(s,1H)。质谱(EI):m/z238(基峰)[M+],m/z210:[M曙CO]+,m/z105:PhCO+。IR傳(KBr):3165;2597;1637;1551;1234;1160;907;714和698cm-1。24NMR'H语(DMSO-d6,5(ppm)):7'59(宽t,J=7,5Hz，2H);7.70(m,2H);8.29(宽d,J=8.0Hz,2H);8.74(d,J=3.0Hz，IH);8.77(m,1H)。质语(EI):m/z258(基峰)[M+]，m/z230:[M-CO]+,m/z239:[M+]曙F。IR语(KBr):3066;3036;2667;1650;1601;1573;1451;1348;1285;1247;1149;914;858和719cm人25NMR'H傳(DMSO-d6，8(ppm)):3.92(s,3H);7.60(宽t,J=7.5Hz,2H);7.71(宽t，J=7.5Hz，1H);7.81(m,2H);8'28(宽d,J=8.0Hz,2H);8.83(s，1H);9.44(m,1H)。质语(EI):m/z280(基峰)[M+']，m/z265:[M+]-CH3，m/z252:[M-CO]+,m/z105:PhCO+,m/z77:Ph+。IR谱(KBr):3063;2750;1730;1654;1577;1435;1322;1215;1103;1010;910;766;719和682cm"。30<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>化合物特征43NMR'H谱(DMSO-d6，5(ppm)):2.34(s,3H);2.62(s,3H);7.28(d,J-9.5Hz,1H);7,53(d,J-9.5Hz,1H);7'57(宽t,J=7.5Hz，2H);7.67(宽t，J=7.5Hz,1H);8.35(宽d，风0Hz,2H);8.47(s，1H)。质谱(EI):m/z250(基峰)[M+],m/z221:[M-CO]+。根据本发明的化合物的药理试验的目的是可以测定它们对NOT的调节作用(effetmodulateur)。对N2A细胞的体外活性的评价试验在于测量本发明的化合物对以内源表达小鼠的受体Nurrl的并用与NOT(NBRE)(其与荧光素酶报道基因偶联)连接的应答元件进行稳定转染的细胞系(N2A)的体外活性。EC5G为O.Ol-lOOOnM。上述试验根据下面描述的操作方式进行。Neuro-2A细胞系来自于标准的商业来源(ATCC)。Neuro-2A克隆由R.JKlebe等人从来自于小白鼠A品系(souchedesourisAalbino)的自生肿瘤获得。然后，Neuro-2A系用8NBRE-荧光素酶进行稳定转染。培养N2A-8NBRE细胞直到在包含DMEM的75cn^培养瓶中汇合，其中DMEM补充有10%胎牛血清，4,5g/L葡萄糖和0.4mg/mL的遗传霉素(G6n6ticine)。在培养一周后，细胞用0.25%胰蛋白酶回收30秒，然后将细胞再悬浮于没有酚红的DMEM中，其中DMEM包含4.5g/l葡萄糖和10%Hyclone脱脂血清，并在透明底的96孔白板中进行沉积。细胞(在75pL中)以每孔60000的比率沉积24小时，然后加入产品。施用产品(在25pL中)并再培育24小时。在测量当天，在每个孔中加入当量体积(100iiiL)的Steadylite,然后放置30分钟以获得细胞的完全溶解并产生最大信号。随后在用粘性膜密封上述微量培养板后，在用于微量培养板的闪烁发光计数仪中测量这些板。将所迷产品制备成10々M储备溶液形式，然后在100%DMSO中进行稀释。每个产品浓度在培养基中被预先稀释，然后培育由此包含0.625%最后浓度的DMSO的细胞。例如，化合物n。l、3和6分别显示出ECso为0.3nM，0.2nM和0.02nM。评价与人类受体NOT的结合本发明的化合物和人类受体NOT的直接结合(liaison)通过使用SPR(表面等离振子共振)技术进行评价。在该试验中，蛋白被共价固定34在基质上，并将待研究的分子注入到包含传感器芯片的室中。信号与跟蛋白连接的产品的量成正比。上述结合试验在BiacoreS51仪器(BiacoreInc.,Piscataway,N丄)中进行。GST-NOT(NOT-FL)全蛋白由Invitrogen(PV3265)提供。与NOT的配体(His-Thr-NOT329-598)的结合结构域(domainedeliaison)如在Nature423,555-560中所描述和进行纯化。在包含5.0mMDTT的pH5.0的乙酸盐緩冲液中被稀释到20ng/mL浓度的这两种蛋白根据由Biacore推荐的方案通过用HBS-N緩沖液(10mMHEPES，0.15MNaC1,3mMEDTA,pH7.4)洗脱通过胺偶联被固定在羧甲基5'右旋糖苷(CM5传感器芯片，BiacoreInc.)的表面上。大约10000-15000共振单位(RU)的蛋白被捕获在传感器芯片CM5表面上。在DMSO中的1.5mM待研究化合物的储备溶液在稀释緩冲液(50mMHEPESpH8;150mMNaCl;10mMMgCl2;2%DMSO,lmMDTT)中被系列稀释成3.75-0.1的浓度。在4°C下，将每种浓度的产品以30|tU/min注入1分钟。不进行其它的表面再生过程，记录该解离作用5分钟。获得的信号通过测试在未被修饰的右旋糖苷(空白)的表面上的每个产品浓度进行校准。属于转移緩沖液(tampondemigration)的信号从总信号中扣除(《双重参照(doublereferencing)》)以及DMSO的效应也如此。信号分析借助于BiacoreS51分析软件(1.2.1版本)来进行。然后化合物根据其最大连接(fixation)水平和与被固定的蛋白结合的动力学参数进行分级。例如，化合物n°l和3具有中度亲和性。因此，根据本发明的化合物显示出具有对NOT的调节作用。由于它们在治疗或预防涉及受体NOT的疾病中的治疗应用，因此根据本发明的化合物可以用于制备药物。因此，根据本发明的其它方面，本发明目的为药物，其包含式(I)化合物，或该化合物与可药用酸的加成盐。所述药物尤其在治疗和预防神经变性疾病中具有治疗用途，如帕金森病，阿尔茨海默病(maladiedeAlzheimer),tau蛋白病(tauopathies)(例如，核上性进行性麻瘠，额颞痴呆(lad6mencefrontotemporale),皮质基底节变性(d6g6n6rescencecorticobasale),Pick病),多发性硬化(lascldroseenplaque);月齒才员Y另4口击夫血和户贞4员^f另(lestraumatismescr各niens)和^^痛症；精神疾病如，精神分裂症，抑郁症，物质依赖(lad6pendance&unesubstance),注意缺陷和多动症障碍；炎症如血管疾病(pathologiesvasculaires)，动脉粥样硬化，关节炎症，关节病，类风湿性关节炎，骨关节炎，过敏性炎症，如哞喘和用于治愈骨质疏松，癌症。上迷化合物还可以用于与千细胞的移植(greffe)和/或移植(transplantation)有关的治疗。根据本发明的其它方面，本发明涉及药物组合物，其包含根据本发明的化合物作为活性成分。这些药物组合物包含有效剂量的至少一种本发明的化合物或所迷化合物的可药用盐，以及至少一种可药用赋形剂。所述赋形剂根据药物形式和所希望的给药方式在本领域技术人员公知的传统赋形剂中进行选择。在用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、体表(topique)、局部、气管内、鼻内、透皮或直肠给药的本发明药物组合物中，将上述式(I)活性成分，或它的盐可以以单位给药形式，与传统的可药用赋形剂混合，给予动物或人类以预防或治疗上述的障碍或疾病。适当的单位给药形式包括口服途径形式，如片剂、软胶嚢或硬胶嚢、粉末、颗粒和口服溶液或悬浮液，舌下、含服(buccale)、气管内、眼内、鼻内、通过吸入的给药形式,.体表、透皮、皮下、肌内或静脉内给药形式，直肠和植入物给药形式。为了体表应用，可以以乳剂、凝胶、骨或洗剂形式使用本发明的化合物。作为实例，片剂形式的本发明化合物的单位给药形式，可含有如下的組分根据本发明的化合物50.Omg甘露醇223.75mg交联甲羧纤维素钠6.0mg玉米淀粉15.0mg羟丙基甲基纤维素2.25mg硬脂酸镁3.0mg可以存在特殊情况，在这种情况下更高或更低的剂量可能是适当的，这些剂量也不超出本发明的范围。按照通常的实践，对每一个病人适当的剂量由医生根据给药方式、所述病人的体重和反应来确定。36根据本发明的另一方面，其还涉及治疗如上指出的病理的方法，包括对病人给药有效量的本发明的化合物，或其可药用盐的一种。权利要求1.对应于式(I)的化合物其中，X表示.苯基，其任选地被一个或多个彼此独立地选自以下的原子或基团取代卤素，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷氧基，羟基，氨基，NRaRb；R1表示氢原子，卤素，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷氧基，羟基，氨基；其中(C1-C6)烷基任选地可以被一个或多个原子或基团取代卤素，羟基，氨基，(C1-C6)烷氧基，且(C1-C6)烷氧基任选地可以被一个或多个原子或基团取代卤素，羟基，氨基，(C1-C6)烷氧基；R2表示以下基团中一种.氢原子，.(C1-C6)烷基，其任选地一个或多个彼此独立地选自卤素、羟基、氨基、NRaRb的原子或基团取代，.(C1-C6)烷氧基，其被一个或多个彼此独立地选自卤素、羟基、氨基、NRaRb的原子或基团取代，.(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，.(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷氧基，.(C2-C6)链烯基，.(C2-C6)炔基，.-CO-R5基团.-CO-NR6R7基团.-CO-O-R8基团.-NR9-CO-R10基团.-NR11R12基团.卤素原子，.氰基，.苯基，其任选地被一个或多个彼此独立地选自以下原子或基团的基团取代卤素，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷氧基，羟基，氨基，NRaRb，CO-R5，其中(C1-C6)烷基任选地被羟基取代，R3表示氢原子，(C1-C6)烷基，卤素原子，或羟基，R4表示氢原子或卤素原子，R5表示氢原子或(C1-C6)烷基，R6和R7，相同或不同的，表示氢原子或(C1-C6)烷基或与氮原子形成4-7个链节的环，其任选地包括其它选自N、O或S的杂原子，R8表示(C1-C6)烷基，R9和R10，相同或不同的，表示氢原子(C1-C6)烷基，R11表示(C1-C6)烷基，R12表示氢或表示(C1-C6)烷基，R11和R12可以与氮原子形成4-7个链节的环，其任选地包括其它选自N、O或S的杂原子，Ra表示(C1-C6)烷基，Rb表示氢或(C1-C6)烷基，取代基R1，R2，R3和R4中的至少一个不是氢，除了在其中X是苯基，R3是甲基和R1，R2和R4是氢的化合物以外；除了在其中X是苯基，R2是氯或甲氧基和R1，R3和R4是氢的化合物以外；除了在其中X是对-甲苯基，R2是甲基和R1，R3和R4是氢的化合物以外；除了在其中X是对-氯代苯基，R1是氯或甲氧基或甲基，和R2，R3和R4是氢的化合物以外；除了在其中X是对-氯代苯基，R2是氯和R1，R3和R4是氢的化合物以外；除了在其中X是对-氯代苯基，R2是甲基和R1，R3和R4是氢的化合物以外；除了在其中X是对-氯代苯基，R4是甲基，和R1，R2和R3是氢的化合物以外；除了在其中X是对-氯代苯基，R3是甲基和R1，R2和R4是氢的化合物以外；和除了在其中X是对-氯代苯基，R1和R3是甲基和R2和R4是氢的化合物以外，其为碱或与酸的加成盐形式。2.根据权利要求1的式(I)化合物，特征在于对于所述式(I)化合物，R,,R3和R4是氯原子，其为碱或与酸的加成盐形式。3.根据权利要求1的式(I)化合物，特征在于对于式(I)化合物，X是苯基，其为碱或与酸的加成盐形式。4.化合物(6-甲基咪唑并[l,2-a]吡啶-2-基)(苯基)甲酮和它的(l:l)盐酸盐笨基[6-(三氟甲基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基]甲酮和它的(l:l)盐酸盐苯基[6-(三氟甲基)咪唑并[l,2-a]吡啶-2-基]甲酮笨基[6-(三氟甲基)咪唑并[l,2-a吡啶-2-基]甲酮和它的(l:l)氢溴酸盐[6-(l-羟基-l-曱基乙基)咪唑并[l,2-a]吡啶-2-基](苯基)甲酮和它的(l:l)氢溴酸盐[6-(鞋甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基](苯基)甲酮(6-氯代咪唑并[1,2-(1]吡啶-2-基)(2-甲基苯基)甲酮苯基(6-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲酮[5-(2-曱氧基乙氧基)咪唑并[l,2-a]吡啶-2-基](苯基)甲酮N-(2-笨甲酰咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基)乙酰胺(6-异丙烯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)(笨基)甲酮2-笨曱酰基-N,N-二甲基咪唑并卩,2-01]吡啶-6-曱酰胺2-笨甲酰基-N-曱基咪唑并[1，2-01]吡啶-6-甲酰胺笨基(6-乙烯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)曱酮(6-乙基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)(笨基)甲酮(6-氟代咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)(笨基)甲酮(6，8-二氯代咪唑并[l,2-a]吡啶-2-基)(苯基)甲酮和它的(l:l)盐酸盐(7-氯代咪唑并[1，2-a吡啶-2-基)(笨基)曱酮(6-溴代咪唑并[l，2-a]p比啶-2-基)(苯基)甲酮(5-溴代咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)(苯基)甲酮2-苯甲酰咪唑并[l,2-a]吡啶-6-腈(5-氨基咪峻并[l,2-cx]p比啶-2-基)(苯基)甲酮2-苯甲酰咪唑并[1,2-01]吡啶-6-甲酰胺(6-碘代咪唑并[l,2-a]吡啶-2-基)(苯基)甲酮和它的(l:l)氢溴酸盐(7-羟基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)(苯基)甲酮和它的(l:l)氢溴酸盐(6,8-二氟代咪唑并[1,2-00吡啶-2-基)(苯基)甲酮和它的(1:1)氢溴酸盐2-苯甲酰咪唑并卩，2-01]吡啶-6-曱酸甲酯和它的(l:l)氢溴酸盐[6-(1-乙氧基丙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基](苯基)甲酮1-(2-笨甲酰咪唑并[1，2-a]吡咬-6-基)乙酮2-苯甲酰咪唑并[l,2-01]吡啶-6-甲醛(6-氯代咪唑并H，2-01]吡啶-2-基)(3-甲基笨基)曱酮(6-氯代咪唑并[1,2-01]吡啶-2-基)(4-甲基苯基)曱酮(6-氯代咪唑并[1，2-01]吡啶-2-基)(3-氟代苯基)曱酮(6-氯代咪唑并[1,2_01]吡啶-2-基)(4-氟代苯基)甲酮(6-氯代咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)(3，5-二氟代苯基)甲酮(5-曱基咪唑并[l,2-a]吡啶-2-基)(笨基)甲酮(6-溴代-5-甲基咪唑并[l,2-a]吡啶-2-基)(苯基)甲酮(6-氯代咪唑并[l,2-a]p比啶-2-基)(3-氯代苯基)曱酮0氯代咪唑并[l,2-a]吡啶-2-基)(3,4-二氟代苯基)甲酮[6-(二甲基氨基)咪唑并[l,2-a]吡啶-2-基](苯基)甲酮和它的(l:l)六氟磷酸盐(6-[3-(羟曱基)苯基]咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基K苯基)甲酮(6-[4-(羟甲基)苯基]咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)(苯基)甲酮(6-[2-(羟甲基)苯基]咪唑并[l,2-a]吡啶-2-基K苯基)甲酮3-(2-苯曱酰咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)苯甲醛(5,6-二曱基咪唑并卩，2-a]吡啶-2-基)(苯基)甲酮或这些化合物与可药用酸的加成盐。5.药物，特征在于它包含根据权利要求l-4任一项的式(I)化合物，或这种化合物与可药用酸的加成盐。6.药物组合物，特征在于它包含根椐权利要求卜4任一项的式(I)化合物，或这种化合物的可药用盐，以及至少一种可药用赋形剂。7.根据权利要求l-4任一项的式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用来治疗和预防神经变性疾病。8.根据权利要求l-4任一项的式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用来治疗和预防多发性硬化，脑损伤和癫痫症。9.根据权利要求l-4任一项的式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用来治疗和预防精神疾病。10.根据权利要求1-4任一项的式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用来治疗和预防炎症疾病。11.根据权利要求1-4任一项的式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用来治疗和预防骨质疏+a、和癌症。12.根据权利要求-4任一项的式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用来治疗和预防帕金森病，阿尔茨海默病，tau蛋白病。13.根据权利要求1-4任一项的式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用来治疗和预防精神分裂症，抑郁症，物质依赖，注意缺陷和多动症障碍。全文摘要本发明涉及式(I)化合物，其中X表示任选地被取代的苯基，R₁表示氢原子，卤素，任选地被取代的(C₁-C₆)烷氧基，任选地被取代的(C₁-C₆)烷基，(C₃-C₇)环烷基(C₁-C₆)烷基，(C₃-C₇)环烷基(C₁-C₆)烷氧基，羟基，氨基；R₂表示以下基团中一种氢原子，任选地被取代的(C₁-C₆)烷基，任选地被取代的(C₁-C₆)烷氧基，(C₃-C₇)环烷基(C₁-C₆)烷基，(C₃-C₇)环烷基(C₁-C₆)烷氧基，(C₂-C₆)链烯基，(C₂-C₆)炔基，基团-CO-R₅，基团-CO-NR₆R₇，基团-CO-O-R₈，基团-NR₉-CO-R₁₀，基团-NR₁₁R₁₂，卤素原子，氰基，任选地被取代的苯基，R₃表示氢原子，(C₁-C₆)烷基或卤素原子，R₄表示氢原子或卤素原子，其为碱或与酸的加成盐形式。制备方法和治疗用途。文档编号A61K31/4188GK101484163SQ200780025264公开日2009年7月15日申请日期2007年7月3日优先权日2006年7月3日发明者J·-F·佩罗内尔,Y·埃尔-阿马德申请人:赛诺菲-安万特