制备多相药物组合物的固体剂型的方法

专利名称：：制备多相药物组合物的固体剂型的方法
技术领域：
：大体上，本发明涉及固体形式药物剂量(solidformpharmaceuticaldosage)。具体地，本发明涉及呈固体剂型的多相药物组合物(multi-phasicpharmaceuticalcomposition)的制备和"f吏用。将下列美国专利申请特别引入作为参考2007年3月6日提交的美国专利申请11/714,274和2007年1月22日提交的美国专利申请60/881,470。
背景技术：
：液体形式的药物组合物在整个药物工业中是普遍的，并以溶液组合物、悬浮液组合物、乳液组合物等形式存在。尽管液体剂型是便利的形式(特别是就儿科应用和老年医学应用而言)，但将这些液体组合物转变成固体剂型(即片剂或胶嚢剂)既可显著增加患者的顺应性又可显著增加产品的商业价值。简单的基于水的溶液剂或悬浮剂可如下转变成相应的固体剂型与合适的冷冻保护剂一起进行冷冻干燥，将所得物质与一种或多种合适的稀释剂混合，然后填充到胶嚢中或压制成片剂。多相药物组合物可含有溶解的活性药物成分(API)、颗粒状的API或这两者的混合物。胶束纳米粒(micellularnanoparticle,MNP)组合物是多相组合物，其包含溶解的、乳化的和/或固体颗粒状的活性药物成分(API)，并且胶束纳米粒组合物也称为纳米微粒(nanoparticulate)组合物。已经描述的是，这样的多相组合物的递送例如通过乳膏剂或洗剂来实现，其中将API给药至受试者。然而，由于多种障碍(例如API的溶解性、API的长期稳定性、API与透皮应用中使用的其它物质的反应性、皮肤对API的耐受性和各种其它问题)中的任何一种，不能通过这样的途径将所有API都有效给药至患者。因此，需要各种API的多相制剂的其它给药途径。
发明内容在一个方面，本发明提供了药物制剂，其包含多相药物组合物和吸附载体(adsorbentcarrier),其中所述药物制剂是固体剂型。在一些实施方案中，所述吸附载体是粘土(clay)、硅酸盐(silicate)、基于纤维素的聚合物(cellulose-basedpolymer)、微型海纟帛(microsponge)、其它合成聚合物(syntheticpolymer)或它们中任意两种或更多种的混合物。在一些实施方案中，所述药4勿制剂还包含聚合4勿载体(polymericcarrier)、石舞月旨载体(phospholipidcarrier)或它们中任意两种或更多种的混合物。在其它实施方案中，所述药物制剂还包含润滑剂、抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂、增甜剂、挥发油或它们中任意两种或更多种的混合物。在一些实施方案中，所述药物制剂包含在胶嚢或片剂中。在一些实施方案中，当将所述药物制剂引入到含水介质中时，所述药物制剂崩解，释放活性药物成分。在一些实施方案中，所述多相药物组合物包含至少一种活性药物成分(其中所述活性药物成分呈颗粒状态和/或呈溶解状态)；溶剂；不混溶液体(non-miscibleliquid);稳、定剂；和？K。在另一个方面，本发明提供了制备药物制剂的方法，其包括将活性药物成分、溶剂、稳定剂和不混溶液体混合，形成第一混合物；用水使所述第一混合物乳化，形成多相药物组合物；以及将乳化的第一混合物与吸附载体混合，形成固体剂型。所述药物制剂可包含多于一种活性药物成分。例^口，联合药物制剂(combinationpharmaceuticalformulation)可包含可用于治疗具体病症的两种或更多种活性药物成分。实例包括但不限于降脂剂(lipidlowingagent)(例如贝特类(fibrate)(例如非诺贝特(fenofibrate)))与他丁类(statin)的组合。前述
发明内容和下述以及具体实施方式都是示例性和说明性的，并且意在提供所要求保护的组合物和方法的进一步细节。通过下述具体实施方式，本发明的其它目的、优点和新颖特征对于本领域技术人员是显而易见的。9图1可^L化地显示了四种不同制剂即NovaII片剂、NovaIII片剂、NovaIII颗粒剂和MNP乳液的崩解和溶出。图2显示了崩解成纳米悬浮液(nanosuspension)的TRICOR⑧片剂随时间的释放率(releaserate),其中在4分钟内发生溶出，并且历时20-30分钟释;改几乎100%药物。具体实施方式A.定义在此使用数个定义对本发明进行描述，这些定义陈述如下并遍布整篇申请。出于本公开的目的并且除非另有说明，出现的名称既指单数也指复数。本发明使用的"约"会被本领域普通技术人员所理解，并且会基于使用该词的上下文而在一定程度上变化。如果使用该术语但其对于本领域普通技术人员来说是不清楚的(即使考虑使用该术语的上下文也是不清楚的)，贝'J"约"是指达到具体术语的+10%或-10%。"吸附载体"是指通常为固体的物质，其用于吸附(adsorb)和/或吸收(absorb)液体制剂。本发明使用的术语"胶嚢剂(capsule)"、"片剂(tablet)"、"锭剂(lozenge)"和"扁嚢剂(cachet)"是同义术语并可互换使用，任何单个术语都代表这组术语，除非专门指出对于具体目的仅想象到胶嚢剂、片剂、锭剂或扁嚢剂。"纤维素"包括已知用在药物制剂中的各种形式的纤维素，包括但不限于乙基纤维素、乙酸纤维素、羧曱基纤维素4丐、羧曱基纤维素钠、曱基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基曱基纤维素、羟丙基曱基纤维素邻苯二曱酸酯(hydroxypropylmethylcellulosephthalate)、微晶纤维素和它们的混合物。"交联羧曱纤维素钠(Croscarmellosesodium)"是交联羧曱基纤维素钠。"交聚维酮(Crospovidone)"是1-乙烯基-2-吡咯烷酮的水不溶性交联均聚物。"环糊精(Cyclodextrin)"是指含有至少6个D-(+)-吡喃葡萄糖单元的环状寡糖家族。本发明使用的"乳化剂"是指促进乳液形成的物质。本发明使用的术语"乳液"是指一种不混溶液体于另一种液体中的分散体。本发明使用的"脂肪酸"是指一大组一元酸成员中的任意一种，特别是在动物和植物脂肪和油中发现的那些一元酸。在一些实施方案中，所述脂肪酸具有直链或支链烷基或直链或支链烯基，其具有6至22个碳，其中羧酸在碳链的一个末端。本发明使用的"甘油酯"是指一种或多种酸与甘油之间形成的酯。在一些实施方案中，所述酸为脂肪酸。中链甘油酯是中链脂肪酸的甘油酯，所述中链脂肪酸含有6至12个碳原子，或在一些实施方案中为6至IO个碳原子。中链脂肪酸包括己酸(C6)、辛酸(Cs)、癸酸(C一和月桂酸(d2)。长链甘油酯是长链脂肪酸的甘油酯，所述长链脂肪酸含有12至22个碳原子，或在一些实施方案中为12至18个碳原子。本发明使用的"脂质"是指一组有机化合物中的任意一种，包括但不限于脂肪、油、蜡、甾醇(sterol)和甘油三酯，这些有机化合物是不溶于水的但是可溶在非极性有机溶剂中，并且是触摸油性(oilytothetouch)的。本发明使用的"微型海绵"是指能够吸附或吸收液体的多孔物质(porousmaterial)。本发明使用的术语"不混溶液体"是指不溶在另一种液体中的液体。不混溶液体能够形成乳液。本发明使用的"颗粒状态(Particulatestate)"是指给定物质的不溶颗粒。本发明使用的"磷脂"是指含有磷的脂质(phosphorous-containinglipid),其主要由脂肪酸、磷酸基团(phosphategroup)和简单的有机分子例如甘油组成。磷脂也可称作磷脂质(phosphatide)。本发明使用的"聚维酮"是1-乙烯基-2-吡咯烷酮的聚合物，并具有宽范围的平均分子量。在一些实施方案中，所述聚维酮具有约2，500g/mol至约300，000g/mol或更大的平均分子量。本发明使用的"溶解状态(solubilizedstate)"是指溶液相物质(solutionphasematerial),例如溶液相API。这样的溶液相包括溶解在溶剂(包括水)中，或溶解在乳液的一种或多种液体组分中。本发明使用的"失水山梨醇(sorbitan)"是指脱水的山梨醇(sorbitol)。"淀粉"是指由淀粉酶和支链淀粉构成的复杂碳水化合物(complexcarbohydrate)。"预糊化淀粉(pregelatinizedstarch)"是如下淀粉，所述淀粉已经被化学加工和/或机械加工以在水存在下使所有或部分颗粒破裂，随后进的禾口可力t动的。本发明使用的"糖脂肪酸(Sugarfattyacid)"是指连接有糖残基的脂肪酸。本发明使用的术语"受试者"是指可体验本发明所实施的制剂和方法的有益效果的任何动物。尽管并非意在进行限制，但所述动物优选为哺乳动物，特别是人。其它合适动物的例子包括但不限于大鼠(rat)、小鼠(mouse)、猴(monkey)、狗(dog)、猫(cat)、牛(cattle)、马(horse)、猪(pig)、羊(sheep)等。本发明使用的短语"治疗有效量"是指提供特定药理学应答的药物剂量，为了确定治疗有效量，将药物给药至相当大数目的需要这种治疗的受试者。要强调的是，在具体实例中给药至具体受试者的药物治疗有效量在治疗本发明描述的病症/疾病中未必总是有效的，尽管本领域技术人员认为这样的剂量是治疗有效量。本领域技术人员容易理解的是，以下被确定为属于一个类别(例如吸附载体、聚合物载体、磷脂载体、可药用添加剂或其它载体或添加剂)的一些物质可落在这些类别中的一个或多个中，尽管将所述物质仅列在一个类别中。例如，硅酸镁铝既是吸附载体又是合成或半合成聚合物载体。作为另一个例子，纤维素可以是吸附载体和聚合物载体。其它属于不止一个类别但仅列在一个类别中的这样物质可容易地被本领域技术人员所确定。B.固体剂型多相组合物对于很多种活性药物成分，多相组合物是通用的媒介物(vehicle)，并可用于递送水溶性差的化合物。例如，水溶性差的药物往往是非常难递送至患者的，然而既包含颗粒状态API又包含溶解状态API的多相组合物可提供新的途径用于口服、含服或直肠给药这样的药物。在一个方面，本发明提供药物制剂，其包含多相药物组合物和吸附载体，其中所述药物制剂是固体剂型。在这样的药物制剂中，所述多相药物组合物优选以约1至约90wt。/。(重量百分比)存在。所述多相药物组合物可包含两种或更多种API。在一个实施例中，所述多相药物组合物可包含两种或更多种可用于治疗具体病症的活性药物成分。实例包括但不限于降脂剂(例如贝特类(例如非诺贝特))与他丁类的组合。先前已经对一些多相药物组合物(称为MNP)进行了描述。本申请的多相药物组合物包含至少一种活性药物成分；溶剂；不混溶液体；稳定剂；和水，其中所述活性药物成分以颗粒状态存在、以溶解状态存在或既以颗粒状态又以溶解状态存在。可将由多相药物组合物制备的固体剂量药物制剂配制成任何合适的剂型，例如胶嚢剂或片剂。在一些实施方案中，API在固体剂型中以约0.1至约70wt。/。存在。当将这样的药物制剂置于含水介质中时，所述制剂崩解，释放活性药物成分。在一些实施方案中，API以其在多相药物组合物中存在的形式释放，即以颗粒状态和/或以溶解状态释放。在多相药物组合物中，当API既以颗粒状态又以溶解状态存在时，呈颗粒状态的API的量和呈溶解状态的API的量可以变化。在一些实施方案中，呈颗粒状态的API的量为5wt。/。至约95wt%，约10wt。/。至约卯wt。/。，约15wt。/。至约85wt%,约20wt。/。至约80wt%，约25wt。/o至约78wt%,约30wt%至约75wt%,约35wt。/。至约73wt%，约40wt。/o至约70wt%，约45wt。/。至约70wt%，约50wt。/。至约70wt%,约60wt。/。至约70wt%,和/或约65wt。/。至约70wt%。在一些实施方案中，呈溶解状态的API的量为约0.5wt。/o至约80wt%,约1.0wto/o至约75wt%,约5wt。/o至约70wt%，约10wto/o至约65wt%,约15wt%至约60wt%，约20至约55wt%，约25wt。/。至约50wt%，约25\^%至约45wt%，约25wt。/。至约40wt%,约28wt。/。至约35wt%,和/或约28wt。/。至约33wt%。对于多相组合物，呈颗粒状态的API的量和呈溶解状态的API的量也可表达为呈颗粒状态的API的量与呈溶解状态的API的量的重量比例。例如，这样的比例可为约95:5至约5:95。在一些实施方案中，所述比例为约90:10，约85:15,约80:20，约75:25，约70:30，约65:35，约60:40,约55:45，约50:50，约45:55，约40:60，约35:65，约30:70，约25:75，约20:80,约15:85,约10:90，或约5:95。本发明所实施的药物制剂包含多相药物组合物和吸附载体。不受理论的束绰，吸附载体对存在于多相药物组合物中的不混溶液体(在一些实施方案中为油)进行吸附以有助于固体剂型药物制剂的形成。用在所实施的药物制剂中的合适吸附载体包括多孔物质、粘土、硅酸盐、基于纤维素的聚合物、微型海绵、其它合成聚合物或它们中任意两种或更多种的混合物。示例性粘土包括凹凸棒石(attapulgite)、膨润土(bentonite)、高岭土(kaolin)、珍珠岩(perlite)、滑石(talc)、蛭石(vermiculite)、沸石(zeolite)或它们中任意两种或更多种的混合物。示例性硅酸盐包括硅酸铝、硅酸镁铝、水合硅酸4丐、胶体二氧化珪、硅4美铝(magnesiumaluminometasilicate)和它们中任意两种或更多种的混合物。示例性基于纤维素的聚合物包括羧曱基纤维素4丐、羧曱基纤维素钠、纤维素、乙酸纤维素、乙酸邻苯二曱酸纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基曱基纤维素、羟丙基曱基纤维素邻苯二曱酸酯、甲基纤维素、微晶纤维素、粉状纤维素(powderedcellulose)或它们中任意两种或更多种的混合物。适于用作吸附载体的其它合成聚合物包括交联丙烯酸(酯)聚合物(cross-linkedacrylicpolymer)、聚丙烯、聚氨酯泡沫(polyurethanefoam)或它们中任意两种或更多种的混合物。可用在所实施的药物制剂中的其它吸附载体包括但不限于碳酸钓、无jc石粦酉菱^4丐(calciumphosphatedibasicanhydrous)、石粦酉臾氛4丐二7j^l4勿(calciumphosphatedibasicdehydrate)、石舞酸4丐(calciumphosphatetribasic)、石克酸钙、乳糖、碳酸镁、氧化镁、甘露醇、二氧化硅、淀粉羟乙酸钠(sodiumstarchglycolate)、氯化钠、山梨醇、淀粉、蔗糖或它们中任意两种或更多种的混合物。其它载体和添加剂也可包括在所实施的药物制剂中。可使用这样的其它载体和添加剂以赋予所述药物制剂以粘合、着色、压缩、填充、调味、润滑和/或防腐性质，或它们可用于本领域技术人员已知的其它目的。例如，其它载体和添加剂可包括但不限于聚合物载体、磷脂载体、润滑剂、抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂、增甜剂、挥发油和/或它们中任意两种或更多种的混合物。可用在所实施的药物制剂中的示例性聚合物载体包括但不限于卡波姆(carbomer)、交联羧曱纤维素钠、交聚维酮、环糊精、P-环糊精、多库酯钠(ducosatesodium)、羟丙基-P-环糊精、，环糊精、聚阴离子-(3-环糊精、磺基丁基醚-7-P-环糊精、曱基丙烯酸共聚物、泊洛沙姆(poloxamer)、聚右旋糖(polydextrose)、聚氧化乙烯、聚曱基丙烯酸酯聚合物、聚(曱基丙烯酸-曱基丙烯酸曱酯)、聚(曱基丙烯酸-丙烯酸乙酯)、季胺基曱基丙烯酸酯共聚物(ammoniomethacrylatecopolymer)、聚(丙烯酸乙酉旨-曱基丙歸酸曱酉旨-三曱基曱基丙烯酰氧基乙基氯化铵)(poly(ethylacrylate-methylmethacrylate-trimethylammonioethylmethacrylatechloride)、聚(丙烯酸乙酯-曱基丙烯酸曱酯)、多糖、平均分子量为约20,000至约200，000g/mol的聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷/乙酸乙烯酯、平均分子量为约2，500至约300，000g/mol的聚维酮、泊洛沙姆、淀粉羟乙酸钠或它们中任意两种或更多种的混合物。示例性多糖包括但不限于阿拉伯胶(acacia)、海藻酸(alginicacid)、角叉菜月殳(carrageenan)、角豆月交(ceratonia)、壳聚4唐(chitosan)、可压缩糖(compressiblesugar)、糖粉(confectioner，ssugar)、糖粉、葡萄糖结合剂(dextrates)、葡萄糖结合剂、糊精(dextrin)、糊精、右旋糖(dextrose)、右旋糖、果糖(fructose)、富马酸(fUmaricacid)、明胶(gelatin)、葡萄糖(glucose)、;f唐液(liquid)、甘油山嵛酸酯(glycerylbehenate)、瓜尔豆月交(guargum)、乳4唐醇(lactitol)、乳糖、麦芽糖糊精、麦芽糖糊精、麦芽糖、麦芽糖、甘露醇、聚右旋糖、聚曱基丙烯酸酯、预糊化淀粉、海藻酸钠、海藻酸钠、山梨醇、淀粉、预糊化淀粉、灭菌玉米淀粉(sterilizablemaize)、蔗糖、蔗糖、糖球(sugarsphere)、西黄蓍胶(tragacanth)、海藻糖(trehalose)、木糖醇(xylitol)或它们中任意两种或更多种的混合物。一些聚合物载体也可以是本领域公知的崩解剂、压缩助剂(compressionaid)或粘合剂。例如，崩解剂可以包括但不限于基于纤维素的聚合物、多糖、其它物质例如交K羧曱纤维素钠、交聚维酮、多库酯钠(docusatesodium)、硅酸镁铝、胶体二氧化硅、磷酸钙、聚维酮或它们中任意两种或更多种的混合物以及本领域技术人员已知的可用作崩解剂的其它物质和混合物。压缩助剂可包括但不限于多糖和基于纤维素的聚合物，也包括非聚合物质例如无机盐，所述无机盐包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、碳酸镁、氧化镁和氯化钠。粘合剂也可包括诸如多糖和其它合成或半合成聚合物那样的物质。可用在所实施的药物制剂中的示例性磷脂载体包括但不限于双磷脂酰甘油、糖脂、磷脂酸、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、鞘磷脂或它们中任意两种或更多种的混合物。示例性润滑剂包括硬脂酸镁、滑石、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸锌、甘油椋榈酉臾石更月旨酉吏酉旨(glycerylpalmitostearate)、甘油山脊酸面旨、轻矿斗勿油(lightmineraloil)、微粉化泊洛沙姆(micronizedpoloxamer)、聚乙二醇、1-亮氨酸和植物油。本发明所实施的药物制剂也包含但不限于可药用添加剂例如抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂、增甜剂、挥发油或它们中任意两种或更多种的混合物。示例性抗氧化剂包括但不限于抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯(ascorbylpalmitate)、叔丁对曱氧酚、丁羟曱苯、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸的盐、掊酸丙酯、焦亚硫酸钠、维生素E、维生素E的酯或它们中任意两种或更多种的混合物。示例性防腐剂包括但不限于尼泊金丁酯(butylparaben)、山梨酸钧、尼泊金乙酯、尼泊金曱酯、一硫代甘油、山梨酸钾、尼泊金丙酯、苯曱酸钠、山梨酸钠、山梨酸或它们中任意两种或更多种的混合物。示例性增甜剂包括但不限于阿司帕坦、甘草酸盐、甘草酸一铵、糖精、糖精钙、糖精钠、糖(sugar)、三氯半乳蔗糖或它们中任意两种或更多种的混合物。示例性调味剂包括但不限于茴香、香蕉、樱桃、巧克力、柠檬酸、柠檬、薄荷醇、柑橘(orange)、薄荷、菠萝、朗姆酒(mm)、柠檬酸钠、草莓、香草素、乙基香草素或它们中任意两种或更多种的混合物。示例性着色剂包括但不限于FD&C蓝弁1、FD&C蓝弁2、FD&C绿弁3、FD&C红#3、FD&C红#4、FD&C黄#5、FD&C黄#6、D&C蓝#4、D&C绿#5、D&C绿#6、D&C桔黄糾、D&C桔黄弁5、氧化铁或它们中任意两种或更多种的混合物。示例性挥发油包括但不限于滇荆芥油(balmoil)、月桂油(bayoil)、香4宁4蒙油(bergamotoil)、柏木油(cedarwoodoil)、^婴杉^油(cherryoil)、肉才圭油(cinnamonoil)、丁香、油(cloveoil)、牛至-油(origanumoil)、？蓴荷'油(peppermintoil)或它们中任意两种或更多种的混合物。固体剂型例如胶嚢剂、片剂、锭剂和/或扁嚢剂的用途是本领域公知的，用于将药物口服、含服或直肠给药至受试者。本发明所实施的药物制剂可用在制备这样的胶嚢剂、片剂、锭剂和/或扁嚢剂中。胶嚢剂可以是硬胶嚢剂或软胶嚢剂，并且可由本领域技术人员已知的各种物质来制备，所述物质包括但不限于纤维素物质、明胶、角叉菜胶、琼脂和果胶。可用在所实施的多相药物组合物中的活性药物成分包括任何适于多相组合物的API。例如，合适的API可包括但不限于用在治疗AIDS中的药物(agentsusedinthetreatmentofAIDS)、用在治疗心脏病中的药物(agentusedintreatmentofheartdisorder)、镇痛药(analgesic)、麻醉药(anesthetic)、食欲抑制药(anorexiant)、驱肠虫药(anthelmintic)、抗过每文药(anti-allergicagent)、抗心绞痛药(anti-anginalagent)、抗心律失常药(antiarrhythmicagent)、抗胆碱药(anticholinergic)、#元凝药(anticoagulant)、^t4中肩卩药(antidepressant)、4元#唐尿病药(antidiabeticagent)、4元利尿药(antidiureticagent)、止口土药(anti-emeticagent)、抗癫痫药(antiepileptic)、抗真菌药(anti-flingal)、抗组胺药(antihistamine)、抗高血压药(anti-hypertensiveagent)、抗炎药(anti-inflammatoryagent)、抗偏头痛药(anti-migraineagent)、抗毒蕈械药(antimuscarinicagent)、抗分枝4干菌药(antimycobacterialagent)、抗月中瘤药(antineoplasticagent)(包括)、抗震颤麻瘠药(antiparkinsonianagent)、抗曱状腺药(antithyroidagent)、抗病毒药(antiviralagent)、收敛药(astringent)、P且断药(blockingagent)、血液产品(bloodproduct)、血液4戈用品(bloodsubstitute)、心脏收缩药(cardiacinotropicagent)、心血管药(cardiovascularagent)、中枢神经系统药(centralnervoussystemagent)、螯合药(chelatingagent)、学治疗药(chemotherapyagent)、集落刺;敫因子(colonystimulatingfactor)、皮质类固酉享(corticosteroid)、镇咳药(coughsuppressant)、皮肤病药(dermatologicalagent)、利尿药(diuretic)、多巴胺能药(dopaminergic)、弹性酶抑制剂(elastaseinhibitor)、内分泌药(endocrineagent)、麦角生物石威(ergotalkaloid)、祛痰药(expectorant)、胃肠系统药(gastrointestinalagent)、泌尿生殖系统药(genitourinaryagent)、生长激素释放激素(growthhormonereleasinghormone)、生长激素(growthhormone)、血液药物(hematologicalagent)、造血药(hematopoieticagent)、止血药(hemostatic)、激素(hormone)、免疫药物(immunologicagent)、免疫抑制药(immunosuppressant)、白介素(interleukin)、白介素类似物(interleukinanalogue)、调血月旨药(lipidregulatingagent)、促黄体激素释放激素(luteinizinghormonereleasinghormone)、肌肉松他药(musclerelaxant)、麻醉齐'J拮抗药(narcoticantagonist),营养素(nutrient)、营养药(nutritionalagent)、月中瘤治疗药(oncologytherapy)、有才几；肖酸酉旨(organicnitrate)、拟副交感神经药(parasympathomimetic)、前列&%素抗生素(prostaglandinsantibiotics)、肾脏药物(renalagent)、呼吸系统药(respiratoryagent)、镇静药(sedative)、性激素(sexhormone)、刺激药(stimulant)、拟交感神经药(sympathomimetic)、全身性抗感染药(systemicanti-infective)、tactolimuls、溶栓药(thrombolyticagent)、曱状&袈药(thyroidagent)、注意力在夬陷障碍治疗药(treatmentforattentiondeficitdisorder)、子宫活性药(uterine-activeagent)、疫苗(vaccine)、血管舒张药(vasodilator)、黄嘌呤(xanthine)或它们中任意两种或更多种的混合物。API的具体例子可被本领域技术人员容易地认识到，并可包括但不限于雷洛昔芬；抗病毒化合物，例如阿昔洛韦；可用在緩解与如下疾病有关的症状中的化合物常年性过敏性鼻炎和季节性过敏性鼻炎、血管运动性鼻炎、过敏性结膜炎、轻度非并发性荨麻疹和血管性水肿；或改善血液或血浆所引起的过敏反应的化合物；或用于皮肤划痕症或在过敏性反应(anaphylacticreaction)中作为辅助治疗药的化合物。这样的化合物的例子包括但不限于氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定和西替利。秦。在一个实施方案中，所述活性药物成分是阿昔洛韦、免疫抑制药例如环孢菌素或西罗莫司、纳曲酮、阿仑膦酸、西替利嗪(ceterizine)、尼古丁(nicotine)、睾酮、黄体酮或雌二醇。在本发明的一个实施方案中，所述多相药物组合物适于递送水溶性差的药物。本发明定义的"水溶性差的"药物在水或另一种介质中具有小于约30mg/mL、小于约20mg/mL或小于约10mg/mL的溶解度。可用在所实施的药物制剂中的溶剂包括但不限于醇、N-曱基吡咯烷酮、聚乙二醇曱醚(methoxypolyethyleneglycol)、聚乙二醇、聚氧化乙烯、乙基二甘醇醚(ethoxydiglycol)、甘油三乙酸酯、二曱基亚砜、丙二醇、肉豆蔻酸异丙酯、甘油一酯、甘油二酯、甘油三酯或它们中任意两种或更多种的混合物。示例性醇包括苯曱醇、乙醇、曱醇或它们中任意两种或更多种的混合物。示例性聚乙二醇具有约1000g/mol或更大的平均分子量，并且聚乙二醇曱醚具有约1000g/mol或更大的平均分子量。在其它实施方案中，所述聚乙二醇具有约1000g/mol至约20,000g/mol的平均分子量，以及所述聚乙二醇曱醚具有约1000g/mol至约20，000g/mol的平均分子量。可用在所实施的药物制剂中的不混溶液体包括但不限于脂肪酸、中链甘油酯、长链甘油酯、脂肪酸乙酯、丙二醇脂肪酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、甘油一辛酸酯、甘油二辛酸酯、甘油三辛酸酯、甘油一癸酸酯、甘油二癸酸酯、甘油三癸酸酯或它们中任意两种或更多种的混合物。不混溶液体也包括植物油(vegetableoil)、果仁油(nutoil)、鱼油(fishoil)、猪油(lardoil)、矿物油(mineraloil)、角豊烷(squalane)、三辛精(1,2,3-三辛酰基甘油)和它们中任意两种或更多种的混合物。例如，以下物质是用在所实施的药物制剂中的不混溶液体的所有例子扁桃油(甜)(lmondoil(sweet))、杏4二'油(apricotseedoil)、统b璃苣、油(borageoil)、芸苔油(canolaoil)、斗耶子油(coconutoil)、玉米油(cornoil)、才帛冲予油(cottonseedoil)、鱼油(fishoil)、霍霍巴豆油(jojobabeanoil)、猪油(lardoil)、亚麻籽油(经煮沸)(linseedoil(boiled))、澳洲坚果油(macadamianutoil)、中链甘油三酯、矿物油、橄榄油(oliveoil)、花生油(peanutoil)、红花油(saffloweroil)、麻油(sesameoil)、大'豆油(soybeanoil)、葵花軒油(sunflowerseedoil)、麦胚芽油(wheatgermoil)、矿物油(轻质)(mineraloil(light))、DL-a-生育酚、油酸乙酯、亚油酸乙酯、甘油山嵛酸酯、甘油单油酸酯、甘油单硬脂酸酯、甘油棕榈酸硬脂酸酯、亚油酸、亚麻酸、油酉吏、才宗榈酉吏石更月旨酸(palmitostearicacid)、薄荷油(peppermintoil)、聚甘油油酸酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇二月桂酸酯、失水山梨醇单月桂酸酯、失水山梨醇单油酸酯、失水山梨醇单棕榈酸酯、失水山梨醇单硬脂酸酯、失水山梨醇三油酸酯、硬脂酸、三缩四丙三醇单油酸酯(tetraglycerylmonooleate)或它们中<壬意两种或更多种的混合物。可用在所实施的药物制剂中的稳定剂包括但不限于非磷脂表面活性剂、非苯酚聚乙二醇醚、失水山梨醇酯、聚乙二醇酯、嵌段聚合物、丙烯酸(酯)聚合物、乙氧基化脂肪酸、乙氧基化醇、乙氧基化脂肪酸酯、甘油一酯、基于硅的表面活性剂、聚山梨醇酯、Tergitol、糖脂肪酸酯、蔗糖单脂肪酸酯、蔗糖二脂肪酸酯、蔗糖三脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油化合物、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯单脂肪酸酯、聚氧乙烯二脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、甘油单脂肪酸酯、甘油二脂肪酸酯、甘油三脂肪酸酯、聚氧乙烯单Q-C22脂肪酸酯或聚氧乙烯二C8-C22脂肪酸酯的混合物、甘油单CrC22脂肪酸酯、甘油二Q-C22脂肪酸酯、甘油三Q-C22脂肪酸酯或它们中任意两种或更多种的混合物。例如，所述稳定剂可以是ARLACEl7M、BRIJTM、CremophoreRH-40、甘油单硬脂酸酯、PEMULENTM、PluronicsTM、聚乙二醇硬脂酸酯、聚烃氧基(35)蓖麻油(polyoxyl35castoroil)、聚烃氧基(40)氢化蓖麻油(polyoxyl40hydrogenatedcastoroil)、聚烃氧基(60)氢化蓖麻油(polyoxyl60hydrogenatedcastoroil)、失水山梨醇聚氧乙烯(20)醚月桂酸酯、失水山梨醇聚氧乙烯(20)醚椋榈酸酯、失水山梨醇聚氧乙烯(20)醚硬脂酸酯、失水山梨醇聚氧乙烯(20)醚油酸酯、硬脂酸(40)聚烃氧基酯(polyoxy140stearate)、油酸(40)聚烃氧基酯(polyoxyl40oleate)、聚烃氧基(20)十六/十八烷基醚(polyoxyl20cetostearylether)、聚烃氧基(10)油基醚(polyoxyl10oleylether)、磺基琥珀酸二辛酯钠、月桂基硫酸钠、SPANTM、TERGITOLNP-40、TERGITOLNP-70、DL-a-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(DL-a-tocopheryl19polyethyleneglycolsuccinate)、TWEENTM20、TWEENTM60、TWEEN80或它们中任意两种或更多种的混合物。本发明也提供了制备所述药物制剂的方法。这样的方法包括将活性药物成分、溶剂、稳定剂和不混溶液体混合，形成第一混合物；用水使所述第一混合物乳化，形成多相药物组合物；以及使乳化的第一混合物与吸附载体混合，形成固体剂型。所述方法还可包括将所述固体剂型压制成胶囊剂或片剂。在这样实施的方法中，API可按胶嚢剂或片剂的约0.1至约70wt%存在。在一些所实施的方法中，所述多相组合物包含不混溶液体的小球体(globule),并且所述小球体的直径小于约10pm。例如，所述小球体的直径可小于约9微米的直径，小于约8微米，小于约7微米，小于约6微米，小于约5微米，小于约4微米，小于约3微米，小于约2微米，小于约1000nm，小于约卯0nm，小于约800nm，小于约700nm，小于约600nm，小于约500nm，小于约400nm，小于约300nm,小于约290nm，小于约280nm,小于约270nm，小于约260nm，小于约250nm，小于约240nm,小于约230nm,小于约220nm，小于约210nm，小于约200nm,小于约190nm,小于约180nm，小于约170nm，小于约160nm，小于约150nm,小于约140nm，小于约130nm，小于约120nm，小于约110nm,小于约100nm,小于约90nm,小于约80nm，小于约70nm，小于约60nm，小于约50nm，小于约40nm,小于约30nm，小于约20nm，或小于约10nm。在一些所实施的方法中，所述多相组合物包含至少一部分呈颗粒形式的API。在一些实施方案中，颗粒形式的粒子(particle)的平均直径为约lnm至约10微米。在一些实施方案中，颗粒形式的粒子的平均直径小于约10微米。例如，所述粒子的平均直径可小于约9微米，小于约8微米，小于约7微米，小于约6微米，小于约5微米，小于约4微米，小于约3微米，小于约2微米，或为约l微米或更甚。在其它实施方案中，所述粒子的平均直径小于约l微米，例如约lnm至约l微米。例如，API粒子的直径可小于约900nm，小于约,nm，小于约700nm，小于约600nm,小于约500nm，小于约400nm，小于约300nm，小于约290nm,小于约280nm,小于约270nm,小于约260nm,小于约250nm，小于约240nm，小于约230nm,小于约220nm，小于约210nm,小于约200nm，小于约190nm，小于约180nm，小于约170nm,小于约160nm,小于约150nm，小于约140nm,小于约130nm，小于约120nm,小于约110nm，小于约100nm,小于约90nm,小于约80nm，小于约70nm，小于约60nm，小于约50nm,小于约40nm，小于约30nm，小于约20nm，或小于约10nm。本领域技术人员会容易地意识到，对于各种目的，所讨论的所有范围和比例可以并且必然也描述了其中的所有亚范围和亚比例，并且本领域技术人员会容易地意识到，所有这样的亚范围和亚比例也形成了本发明的部分和组群(parcel)。可容易地意识到的是，任何所列的范围或比例被充分描述，并能使所述范围或比例被分成至少相等的两个范围或比例、三个范围或比例、四个范围或比例、五个范围或比例、十个范围或比例等。作为非限定例子，本发明讨论的每个范围或比例可容易地被分成下三分之一、中三分之一和上三分之一等。在此将本说明书提到的所有发行物、专利申请、出版专利和其它文件引入作为参考，就如同专门并单独地表明每篇单独的发行物、专利申请、出版专利和其它文件被完整引入作为参考。将包含在所引入作为参考的文本中的定义在一定程度上排除，所述程度是这些定义与本发明沖突。通过参考下述实施例会更容易地理解上述大体描述的本发明，这些实施例以解释说明的方式提供，而非意在对本发明进行限制。将本发明提到的所有公开可得到的文献(包括但不限于美国专利)专门引入作为参考。实施例实施例1首先制备作为安慰剂组合物(即没有任何API)的多相组合物。将乙醇(8.8wt。/。)与失水山梨醇聚氧乙烯(20)醚油酸酯(9.4wt。/o)和大豆油(50.2wt。/。)混加工使用高压均化器(high-pressurehomogenizer)(APV-lOOO)，在10,000psi的压力下操作，使乳液通过均化器三次。可将API混合到上述制剂中。所述API在々某介物中可以是(i)完全可溶的，(ii)部分可溶的，或(iii)完全不可溶的。一旦分散在多相组合物中，所述API优选既以溶解状态又以颗粒状态存在。使用来自上述的多相组合物来制备片剂制剂(即固体剂型)。将上述安慰剂产品与硅镁铝(NeusilinUS2，粒径80jam)以1:1的重量比例混合。这形成了多相预混合物，所述多相预混合物如下所述经受进一步制粒。通过几何混合(geometricmixing)将多相预混合物(8g)、微晶纤维素(1.2g，AvicelPH-103)和交联聚乙烯吡咯烷酮(0.3g，交聚维酮，PolyplasdoneXL)均匀混合。用聚乙烯吡咯烷酮水溶液(聚维酮，Kollidon30,0.5g于8g水中)作为制粒溶液对粉末进行制粒，得到颗粒前物质(pre-gmnularmass)。将颗粒前物质在40。C干燥1.5小时。干燥后，使颗粒通过#30筛(约500nm孔径)并与PolyplasdoneXL(0.2mg)和硬脂酸镁(100mg)混合。使用自动压片机(Riddhimini-press,型号RDB4-10)来压制片剂(直径-0.9cm)，其中最终固体剂型的目标重量为250mg。实施例2这个实施例的目的是开发用于非诺贝特乳液的片剂剂型。A.对Tricor⑧的描述和评价Tricor片剂是薄膜涂覆的黄色椭圆形片剂，重量约0.216g,并含有48mg非诺贝特。每个片剂含有羟丙甲纤维素2910(3cps)、多库酯钠、蔗糖、月桂基硫酸钠、乳糖一水合物、硅化微晶纤維素、交聚维酮和硬脂酸镁。此外，就各个片剂而言，(a)48mg片剂含有聚乙烯醇、二氧化钛、滑石、大豆卵磷脂、黄原胶、D&C黄弁10铝色淀、FD&C黄弁6/日落黄FCF铝色淀、FD&C蓝#2/贫蓝胭脂红铝色淀，(b)145mg片剂含有聚乙烯醇、二氧化钛、滑石、大豆卯磷脂、黄原胶。评价对48mgTricor⑧片剂的重量和硬度进行评价，使用USPII溶出装置(其中含有1%SLS的900ml水作为溶出介质)进行崩解和溶出。以特定的时间间隔通过自动釆样器收集5.0ml样品。B.对乳液的描述和评价描述在所述研究中4吏用的乳液是含有15%w/v药物的粘性流体。评价乳液的干燥总损失如下评价将少量乳液在40。C储存2小时，然后在室温储存过夜。乳液的溶出研究也如下进行在称重船(weighingboat)中准确称取与48mg药物相当的乳液并转移到含有卯0ml水(含有1%SLS)作为溶出介质的USPII溶出罐(dissolutionjar)中，以特定的时间间隔通过自动采样器收集5.0ml样品。C.对片剂制剂的开发和评价液，使用NeusilinUS2,所述NeusilinUS2是娃镁铝(Al203-MgO-1.7Si02画xH20)的微细粉末，其是极轻且多孔的具有微细粒径的粉末。由于NeusilinUS2的大比表面积，其具有非常高的油和水吸附容量。NeusilinUS2已经显示出卓越的可压缩性(compressibility)和模压量(moldingcapacity)以及可分配性(dispensability),因此可将其用于形成片剂，所述片剂在崩解后重新分散成经吸收的乳液。设计了三种制剂(表l)用于进一步优化。表l.具有非活性成分IIG限制的示例性制剂<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>*根据FDA针对片剂剂型提供的"非活性成分指南"，在FDA批准的相似(口服片剂)药物产品中存在的非活性成分的最大效价。ittt):〃www,accessdata,fda.gov/scripts/c(kr/iig/index,cfm卞值是硅镁铝的值。**不是最终制剂的部分。1.制备制剂NOVAI的步骤(a)将准确称取量的乳液逐滴加到NeusilinUS2中并均匀混合；(b)向(a)中加入AvicelPH103和二分之一的Polyplasdone，并用聚维酮的异丙醇溶液进行制粒；(c)将在步骤(b)得到的湿物质在4(TC干燥2小时，并使干燥的颗粒前物质通过筛#30;(d)将(c)与硬脂酸镁、二分之一的Polyplasdone和气溶胶(aerosol)共混；以及(e)使用半自动压片机对最终共混物进行压制。2.制备制剂NOVAII和III的步骤(a)将准确称取量的乳液逐滴加到NeusilinUS2中并均匀混合；(b)向(a)中加入乳糖一水合物和预糊化淀粉以及二分之一的Polyplasdone,并用水进行制粒；(c)将在步骤(b)得到的湿物质在40。C干燥2小时，并使干燥的颗粒前物质通过筛#30;(d)将(c)与硬脂酸镁、二分之一的Polyplasdone和Aerosol共混；以及(e)使用半自动压片机对最终共混物进行压制。评价对颗粒的湿含量、堆积密度、振实密度(tapdensity)进行评价，以及对片剂的硬度、崩解和溶出进行评价。D.结果和讨论对Tricor⑧的评价Tricor片剂历时4分钟崩解成纳米悬浮液，并且溶出研究显示几乎100%的药物历时20-30分钟释放(图2)。制剂开发NeusilinUS2可吸收不止其重量两倍的乳液，得到干燥且可自由流动的粉末。在制剂NovaI的情况下，由于所使用的IPA(异丙醇)量被NeusilinUS2吸收或被蒸发，所以很难实现制粒终点。这导致制粒不足(under-granulation)，并且所形成的颗粒是软的伴有较多的细粉(fine)。所形成的片剂崩解成薄片(flake)，并且崩解时间多于10分钟。这可能是由于如下事实在该制剂中使用的所有成分是疏水性的，并可能阻碍润湿和随后的崩解过程。为了解决这些制剂问题，使用预糊化淀粉(NovaII)，所述预糊化淀粉公知是亲水性制粒剂(granulatingagent)。在乳剂和NeusilinUS2的比例为1:0.5的情况下，可能实现制粒终点，并且由这些颗粒形成的片剂历时l-2分钟崩解成溶胀碎片(参见表2和3)。尽管快速崩解，但乳液自崩解溶胀碎片的再分散性(redispersibility)是慢且不完全的(参见图1)，并观察到油相在崩解介质顶部的漂浮。表2.颗粒性质制剂湿含量(％)*堆积密度(BD)g/ml振实密度(TD)g/ml可压缩性指数o;)aNovaII5.90.2350.31324.9NovaIII5.20.2320.28418.30卡氏可压缩性指数(Carr，scompressibilityindex)(%)=(TD-BD/TD)*100表3.片剂性质制剂形状/尺寸重量(克(gm))DTa(崩解时间，分钟)硬度b(kg/cm)Tricor椭圆形(0.486英寸x0.235英寸)0.2164.0-5.03-4Nova11圓形双凸面(直径0.359英寸)0.2821.0-2.04-5NovaIII圓形双凸面0.2824.0-5.04-524a在700ml37。C的水中使用带有圓盘的USP崩解装置b手动弹簧型硬度测试仪用1:0.375的乳剂和NeusilinUS2以及乳糖和淀粉配制制剂NovaIII。NovalII历时4.0分钟崩解成小的颗粒(参见表3)。乳剂的再分散性较好，其中与制剂NovaII相比，油漂浮较少(参见图1)。与乳液自片剂形式的再分散相比，观察到乳液自颗粒的再分散相对较好(参见图1)。可通过对分散体进行浊度测量或粒度分析来评价乳液自片剂/颗粒的再分散性。可用额外的乳糖对制剂进一步优化。而且，开发胶嚢剂剂型代替片剂剂型可以是另一种平行的选择以避免压制对乳液再分散性的影响。由于乳液既含有挥发性溶剂又含有水，有必要在乳液制备后和在片剂生产前(在运输和储存过程中)控制干燥损失。此外，可在制粒前对乳液的药物含量进行估计。在制粒过程中将除去几乎所有的挥发性溶剂和大多数的水，乳液单独(不是呈颗粒形式)的千燥损失为50%。为了确定片剂的目标重量相当于48mg药物，对干燥过程进行优化，并对颗粒中的药物含量进行估计。在本实施例中，对每个片剂进行压制，其中目标重量为0.282g(由于工具限制(toolingconstraint))。如果在剂量设计中考虑到乳液的50%重量损失，则理论上0.285g片剂含有33.5mg药物。从溶出结果(表4和图3)观察到的是，75%的药物历时30分钟从片剂释放，并且所述释放甚至在溶出研究2小时后也是不完全的。然而，几乎100%的药物从乳液释放。这些结果基于对乳液和片剂剂型中的药物含量进行的理论计算。表4.片剂和乳液的溶解数据时间(分钟)NovaII片剂(33.5mg药物)标准偏差乳液(24mg药物)标准偏差00.000.000.000.001034.180.3035.522.342057.951.2155.352.543074.301.3361.242.114579.643.0967.630.896075.671.5675.661.009078.722.0986.842.5612080.431.4896.163.04n=3尽管已经对一些实施方案进行了解释说明和描述，但应当理解的是可根据本领域普通技术对本申请进行变化和修改而不背离本发明如所附权利要求书定义的较宽方面。权利要求1.一种药物制剂，其包含(a)包含至少一种活性药物成分(API)的多相药物组合物；和(b)至少一种吸附载体；其中所述药物制剂是固体剂型。2.权利要求1所述的药物制剂，其中所述吸附载体是粘土、硅酸盐、基于纤维素的聚合物、微型海绵、其它合成聚合物或它们中任意两种或更多种的混合物。3.权利要求2所述的药物制剂，其中(a)所述粘土为凹凸棒石、膨润土、高岭土、珍珠岩、滑石、蛭石、沸石或它们中任意两种或更多种的混合物；(b)所述硅酸盐为硅酸铝、硅酸镁铝、水合硅酸钓、胶体二氧化硅、硅镁铝或它们中任意两种或更多种的混合物；(c)所述基于纤维素的聚合物为羧曱基纤维素钙、羧曱基纤维素钠、纤维素、乙酸纤维素、乙酸邻苯二曱酸纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基曱基纤维素、羟丙基曱基纤维素邻苯二曱酸酯、曱基纤,素、微晶纤维素、粉状纤维素或它们中任意两种或更多种的混合物；(d)所述其它合成聚合物为交联丙烯酸(酯)聚合物、聚丙烯、聚氨酯泡沫或它们中任意两种或更多种的混合物；或(e)任意(a)-(d)的组合。4.权利要求l-3任一项所述的药物制剂，其中所述吸附载体是碳酸钙、无水磷酸氢钙、磷酸氢钙二水合物、磷酸钙、硫酸钙、乳糖、碳酸镁、氧化镁、甘露醇、二氧化硅、淀粉羟乙酸钠、氯化钠、山梨醇、淀粉、蔗糖或它们中任意两种或更多种的混合物。5.权利要求l-4任一项所述的药物制剂，所述药物制剂还包含聚合物载体、磷脂载体或它们中任意两种或更多种的混合物。6.权利要求5所述的药物制剂，其中(a)所述聚合物载体选自卡波姆、交联羧曱纤维素钠、交聚维酮、环糊精、(3-环糊精、多库酯钠、羟丙基-P-环糊精、Y-环糊精、聚阴离子-(3-环糊精、磺基丁基醚-7-(3-环糊精、曱基丙烯酸共聚物、泊洛沙姆、聚右旋糖、聚氧化乙烯、聚曱基丙烯酸酯聚合物、聚(曱基丙烯酸-曱基丙烯酸曱酯)、聚(曱基丙烯酸-丙烯酸乙酯)、季胺基曱基丙烯酸酯共聚物、聚(丙烯酸乙酯-曱基丙烯酸曱酯-三曱基曱基丙烯酰氧基乙基氯化铵)、聚(丙烯酸乙酯-曱基丙烯酸曱酯)、多糖、平均分子量为约20,000至约200,000g/mol的聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷/乙酸乙烯酯、平均分子量为约2,500至约300，000g/mol的聚维酮、淀粉羟乙酸钠或它们中任意两种或更多种的混合物；(b)所述磷脂载体选自双磷脂酰甘油、糖脂、磷脂酸、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、鞘磷脂或它们中任意两种或更多种的混合物；或(c)它们的任意组合。7.权利要求6所述的药物制剂，其中所述多糖为阿拉伯胶、海藻酸、角叉菜胶、角豆胶、壳聚糖、可压缩糖、糖粉、糖粉、葡萄糖结合剂、葡萄糖结合剂、糊精、糊精、右旋糖、右旋糖、果糖、富马酸、明胶、葡萄糖、糖液、甘油山嵛酸酯、瓜尔豆胶、乳糖醇、乳糖、麦芽糖糊精、麦芽糖糊精、麦芽糖、麦芽糖、甘露醇、聚右旋糖、聚曱基丙烯酸酯、预糊化淀粉、海藻酸钠、海藻酸钠、山梨醇、淀粉、预糊化淀粉、灭菌玉米淀粉、蔗糖、蔗糖、糖球、西黄蓍胶、海藻糖、木糖醇或它们中任意两种或更多种的混合物。8.权利要求l-7任一项所述的药物制剂，所述药物制剂还包含润滑剂。9.权利要求8所述的药物制剂，其中所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸锌、甘油椋榈酸硬脂酸酯、甘油山嵛酸酯、轻矿物油、微粉化泊洛沙姆、聚乙二醇、l-亮氨酸、植物油或它们中任意两种或更多种的混合物。10.权利要求l-9任一项所述的药物制剂，所述药物制剂还包含抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂、增甜剂、挥发油或它们中任意两种或更多种的混合物。11.权利要求l-10任一项所述的药物制剂，其中当所述药物制剂沉入含水介质中时，所述药物制剂崩解，释放活性药物成分。12.权利要求1-11任一项所述的药物制剂，其中所述多相药物组合物包含(a)至少一种活性药物成分(API),其中所述活性药物成分呈颗粒状态，呈溶解状态，或既呈颗粒状态又呈溶解状态；(b)至少一种溶剂；(c)至少一种不混;容液体；(d)至少一种稳定剂；和(e)水。13.权利要求12所述的药物制剂，其中所述活性药物成分选自如下药物用在治疗AIDS中的药物、用在治疗心脏病中的药物、镇痛药、麻醉药、食欲抑制药、驱肠虫药、抗过敏药、抗心绞痛药、抗心律失常药、抗胆碱药、抗凝药、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗利尿药、止吐药、抗癫痫药、抗真菌药、抗组胺药、抗高血压药、抗炎药、抗偏头痛药、抗毒蕈;威药、抗分枝杆菌药、包括在内的抗肿瘤药、抗震颤麻痹药、抗曱状腺药、抗病毒药、收敛药、阻断药、血液产品、血液代用品、心脏收缩药、心血管药、中枢神经系统药、螯合药、化学治疗药、集落刺激因子、皮质类固醇、镇咳药、皮肤病药、利尿药、多巴胺能药、弹性酶抑制剂、内分泌药、麦角生物碱、祛痰药、胃肠药、泌尿生殖系统药、生长激素释放激素、生长激素、血液药物、造血药、止血药、激素、免疫药物、免疫抑制药、白介素、白介素类似物、调血脂药、促黄体激素释放激素、肌肉松弛药、麻醉剂拮抗药、营养素、营养药、肿瘤治疗药、有机硝酸酯、拟副交感神经药、前列腺素抗生素、肾脏药物、呼吸系统药、镇静药、性激素、刺激药、拟交感神经药、全身性抗感染药、tactolimuls、溶栓药、曱状腺药、注意力缺陷障碍治疗药、子宫活性药、疫苗、血管舒张药、黄嘌呤或它们中任意两种或更多种的混合物。14.权利要求12或13所述的药物制剂，其中所述溶剂为醇、N-曱基吡咯烷酮、聚乙二醇曱醚、聚乙二醇、聚氧化乙烯、乙基二甘醇醚、甘油三乙酸酯、二曱基亚砜、丙二醇、肉豆蔻酸异丙酯、甘油一酯、甘油二酯、甘油三酯或它们中任意两种或更多种的混合物。15.权利要求12-14任一项所述的药物制剂，其中所述醇为苯曱醇、乙醇、曱醇或它们中任意两种或更多种的混合物。16.权利要求14所述的药物制剂，其中所述聚乙二醇具有约1000g/mol或更大的平均分子量，以及所述聚乙二醇曱醚具有约1000g/mol或更大的平均分子量。17.权利要求14所述的药物制剂，其中所述聚乙二醇具有约1000g/mol至约20，000g/mol的平均分子量，以及所述聚乙二醇曱醚具有约1000g/mol至约20，000g/mol的平均分子量。18.权利要求12-17任一项所述的药物制剂，其中所述不混溶液体为脂肪酸、中链甘油酯、长链甘油酯、脂肪酸乙酯、丙二醇脂肪酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、甘油一辛酸酯、甘油二辛酸酯、甘油三辛酸酯、甘油一癸酸酯、甘油二癸酸酯、甘油三癸酸酯或它们中任意两种或更多种的混合物。19.权利要求12-18任一项所述的药物制剂，其中所述不混溶液体选自植物油、果仁油、鱼油、猪油、矿物油、角鲨烷、三辛精(l,2，3-三辛酰基甘油)或它们中任意两种或更多种的混合物。20.权利要求19所述的药物制剂，其中所述不混溶液体为扁桃油(甜)、杏仁油、琉璃苣油、芸苔油、椰子油、玉米油、棉籽油、鱼油、霍霍巴豆油、猪油、.亚麻籽油(经煮沸)、澳洲坚果油、中链甘油三酯、矿物油、橄榄油、花生油、红花油、麻油、大豆油、葵花籽油、麦胚芽油、矿物油(轻质)、DL-a-生育酚、油酸乙酯、亚油酸乙酯、甘油山嵛酸酯、甘油单油酸酯、甘油单硬脂酸酯、甘油棕榈酸硬脂酸酯、亚油酸、亚麻酸、油酸、棕榈酸硬脂酸、薄荷油、聚甘油油酸酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇二月桂酸酯、失水山梨醇单月桂酸酯、失水山梨醇单油酸酯、失水山梨醇单棕榈酸酯、失水山梨醇单硬脂酸酯、失水山梨醇三油酸酯、硬脂酸、三缩四丙三醇单油酸酯或它们中任意两种或更多种的混合物。21.权利要求12-20任一项所述的药物制剂，其中所述稳定剂选自非磷脂表面活性剂、非苯酚聚乙二醇醚、失水山梨醇酯、聚乙二醇酯、嵌段聚合物、丙烯酸(酯)聚合物、乙氧基化脂肪酸、乙氧基化醇、乙氧基化脂肪酸酯、甘油一酯、基于硅的表面活性剂、聚山梨醇酯、Tergitol、糖脂肪酸酯、蔗糖单脂肪酸酯、蔗糖二脂肪酸酯、蔗糖三脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油化合物、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯单脂肪酸酯、聚氧乙烯二脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、甘油单脂肪酸酯、甘油二脂肪酸酯、甘油三脂肪酸酯、聚氧乙烯单Q-C22脂肪酸酯或聚氧乙烯二Cs-C22脂肪酸酯的混合物、甘油单Cs-C22脂肪酸酯、甘油二CrC22脂肪酸酯、甘油三Cs-C22脂肪酸酯或它们中任意两种或更多种的混合物。22.权利要求21所述的药物制剂，其中所述稳定剂选自ARLACELTM、BRIJTM、Crem叩horeRH-40、甘油单硬脂酸酯、PEMULENTM、PLURONICTM、聚乙二醇硬脂酸酯、聚烃氧基(35)蓖麻油、聚烃氧基(40)氢化蓖麻油、聚烃氧基(60)氢化蓖麻油、失水山梨醇聚氧乙烯(20)醚月桂酸酯、失水山梨醇聚氧乙烯(20)醚棕榈酸酯、失水山梨醇聚氧乙烯(20)醚硬脂酸酯、失水山梨醇聚氧乙烯(20)醚油酸酯、硬脂酸(40)聚烃氧基酯、油酸(40)聚烃氧基酯、聚烃氧基(20)十六/十八烷基醚、聚烃氧基(10)油基醚、磺基琥珀酸二辛酯钠、月桂基碌u酸钠、SPANTM、TERGITOLTMNP-40、TERGITOLNP-70、DL-a-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、TWEENTM20、TWEENTM60、TWEENTM80或它们中任意两种或更多种的混合物。23.权利要求12-22任一项所述的药物制剂，其中当所述药物制剂沉入含水介质中时，所述药物制剂崩解，释放所述活性药物成分。24.—种药物制剂，其包含(a)包含至少一种活性药物成分(API)的多相药物组合物；(b)至少一种吸附载体；和(c)至少一种崩解剂，其中所述药物制剂为固体剂型。25.权利要求l-24任一项所述的药物制剂，其在单个固体剂型中包含两种不同的API。26.权利要求l-25任一项所述的药物制剂，其中所述活性药物成分或所述多相药物组合物以约0.1至约90wt。/。存在。27.权利要求l-26任一项所述的药物制剂，其中所述固体剂型为胶嚢剂或片剂。28.—种制备药物制剂的方法，其包括(a)将至少一种活性药物成分、至少一种溶剂、至少一种稳定剂和至少一种不混溶液体混合，形成第一混合物；(b)用水对所述第一混合物进行乳化，形成多相药物组合物；和(c)将乳化的第一混合物与吸附载体混合，形成固体剂型；其中所述活性药物成分在所述多相药物组合物中以溶解状态存在，以颗粒状态存在，或既以颗粒状态又以溶解状态存在。29.权利要求28所述的方法，所述方法还包括对所述固体剂型进行制粒和将所述固体剂型压制成胶嚢剂或片剂。30.权利要求28或29所述的方法，其中至少一种活性药物成分占所述胶嚢剂或片剂的约0.1至约90wt%。31.权利要求28-30任一项所述的方法，其中所述多相药物组合物包含不混溶液体的小球体，并且所述小球体的直径小于约10|am。32.权利要求31所述的方法，其中所述小球体的直径小于约9微米，小于约8微米，小于约7微米，小于约6微米，小于约5微米，小于约4微米，小于约3微米，小于约2微米，小于约1000nm，小于约900nm,小于约800nm，小于约700nm,小于约600nm，小于约500nm,小于约400nm，小于约300nm，小于约290nm,小于约280nm，小于约270nm，小于约260nm,小于约250nm,小于约240nm,小于约230nm，小于约220nm,小于约210nm，小于约200nm，小于约190nm,小于约180nm，小于约170nm,小于约160nm，小于约150nm，小于约140nm,小于约130nm,小于约120nm,小于约UOnm，小于约100nm，小于约90nm,小于约80nm，小于约70nm,小于约60nm，小于约50nm，小于约40nm，小于约30nm，小于约20nm，或小于约10nm。33.权利要求31或32所述的方法，其中所述颗粒状态的粒子的平均直径小于约1微米。34.权利要求31或32所述的方法，其中所述平均直径小于约卯Onm,小于约800nm，小于约700nm,小于约600nm，小于约500nm，小于约400nm，小于约300nm，小于约290nm，小于约280nm,小于约270nm，小于约260nm，小于约250nm，小于约240nm,小于约230nm,小于约220nm,小于约210nm,小于约200nm，小于约190nm,小于约180nm,小于约170nm，小于约160跳小于约150nm，小于约140nm,小于约130nm，小于约120nm,小于约110nm，小于约100nm,小于约90nm,小于约80nm,小于约70nm,小于约60nm，小于约50nm,小于约40nm，小于约30nm，小于约20nm，或小于约10nm。全文摘要本发明披露了药物制剂，所述药物制剂包含多相药物组合物和吸附载体，其中所述药物制剂为固体剂型。本发明披露了制备所述药物组合物的方法。文档编号A61K9/20GK101646419SQ200780049527公开日2010年2月10日申请日期2007年11月8日优先权日2006年11月8日发明者库玛雷施·索皮梅思,格鲁·贝塔格里,罗伯特·李,迪内施·谢诺伊申请人:诺瓦瓦克斯股份有限公司