2-(氨基酰色氨酰)-β-四氢咔啉-3-羧酸苄酯及其制备方法和应用的制作方法

专利名称：：2-(氨基酰色氨酰)-β-四氢咔啉-3-羧酸苄酯及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及咔啉羧酸的衍生物，尤其涉及具有抗肿瘤活性的2-(氨基酰色氨酰)-|3-四氢咔啉-3-羧酸苄酯及其制备方法，本发明还涉及它们作为抗肿瘤抑制剂的应用，属于生物医药领域。恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，人类因恶性肿瘤而引起的死亡率是所有疾病死亡率的第二位，仅次于心脑血管疾病。肿瘤的治疗方法有手术治疗，放射治疗和药物治疗(化学治疗)。目前，化学治疗仍然是临床治疗肿瘤的主要手段。寻找抗肿瘤药物是新药研究的热点之一。发明人认识到，将四氢咔啉羧酸和L-色氨酸偶联后再羧基端引入氨基酸可能产生抗肿瘤作用。按照这种构想，发明人提出本发明。
发明内容本发明目的之一是提供一类具有抗肿瘤活性的化合物；本发明目的之二是提供一种制备上述具有抗肿瘤活性化合物的方法；本发明上述目的是通过以下技术方案来实现的具有抗肿瘤活性的通式I化合物其中，AA选自缬氨酸残基、天冬氨酸-4-环已酯、谷氨酰胺残基、叔丁氧羰基赖氨酸残基、亮氨酸残基、丙氨酸残基、色氨酸残基、O-苄基丝氨酸残基、苯丙氨酸残基、异亮氨酸残基、甘氨酸残基、叔丁氧羰基组氨酸残基、蛋氨酸残基、谷氨酸-5-环已酯、天冬酰
背景技术：
：通式I胺残基、脯氨酸残基、硝基精氨酸残基、苏氨酸残基或酪氨酸残基。一种制备上述通式I化合物的方法，该方法包括(1)(在NaOH、(Boc)20和二氧六环存在下)将色氨酸转变为Boc-色氨酸；(2)(在稀H2S04和甲醛的存在下)将色氨酸转变为p-四氢咔啉-3-羧酸；(3)(在多聚磷酸和苄醇存在下加热)将p-四氢咔啉-3-羧酸转变为p-四氢咔啉-3-羧酸苄酯；(4)(在SOCl2和甲醇存在下)将L-色氨酸转变为L-色氨酸甲酯；(5)(在DCC、HoBt存在下)将Boc-L-氨基酸与L-色氨酸甲酯縮合制备Boc-氨基酰色氨酸甲酯；(6)(在NaOH、甲醇的存在下，冰浴条件下)将BoC-氨基酰色氨酸甲酯转化为BoC-氨基酰色氨酸；(7)(在DCC、HoBt存在下)将Boc-氨基酰色氨酸和p-四氢咔啉羧酸苄酯縮合为2-(Boc-氨基酰色氨酰)-卩-四氢咔啉-3-羧酸苄酯；(8)(在HOAc、氯化氢和乙酸乙酯的存在下)将2-(BOC-氨基酰色氨酰)-|3-四氢咔啉-3-羧酸苄酯转变为2-(氨基酰色氨酰)-卩-四氢咔啉-3-羧酸苄酯。其中，步骤(6)中所述的Boc-L-氨基酸选自Boc-L-缬氨酸、Boc-L-天冬氨酸-4-环已酯、Boc-L-谷氨酰胺、Boc-L-叔丁氧羰基赖氨酸、Boc-L-亮氨酸、Boc-L-丙氨酸、Boc-L-色氨酸、Boc-L-O-苄基丝氨酸、Boc-L-苯丙氨酸、Boc-L-异亮氨酸、Boc-甘氨酸、Boc-L-叔丁氧羰基组氨酸、Boc-L-蛋氨酸、Boc-L-谷氨酸-5-环已酯、Boc-L-天冬酰胺、Boc-L-脯氨酸、Boc-L-硝基精氨酸、Boc-L-苏氨酸或Boc-L-酪氨酸。本发明的又一目的是提供一种治疗肿瘤的药用组合物，该药用组合物由治疗上有效剂量的本发明通式I化合物与药学上可接受的赋型剂或者辅加剂组成,即将有效量的本发明通式I化合物与药学上可接受的载体或稀释剂配合后，按本领域常规的制剂方法将其制备成任意一种适宜的药物组合物。通常该组合物适合于口服给药和注射给药，也适合其他的给药方法。该组合物可以是片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、栓剂，或口服液等液体制剂形式。根据不同的给药方法，本发明药物组合物可以含有0.1%-99%重量，优选10-60%重量的本发明化合物。本发明在肿瘤细胞模型和小鼠S哪肉瘤模型上评价本发明通式I化合物(4a-t)的抗肿瘤活性。实验结果表明，本发明通式l化合物具有优秀的抗肿瘤活性，可作为抗肿瘤剂应用。图1本发明通式1化合物的结构式。图2本发明通式1化合物的合成路线图。具体实施例方式为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。实施例l.制备Boc-L-氨基酸冰浴下2mmol先将L-氨基酸溶于10mlNaOH水溶液(2N)，然后加入4.9g(2.2mmo1)(Boc)20与5ml1,4-二氧六环的溶液。搅拌反应。反应过程中需要减压抽去生成的C02气体。反应约需要48小时。TLC检测反应结束后，减压蒸去l,4-二氧六环，残留物用饱和KHS04水溶液调pH2，50ml乙酸乙酯萃取三次，合并的乙酸乙酯层用饱NaCl水溶液洗三次后用无水NaS04干燥过夜，过滤、滤液减压浓縮得到的无色固体用乙酸乙酯-石油醚重结晶。产率在80%-96%之间。依此通法合成了Boc-L-缬氨酸、Boc-L-谷氨酰胺、Boc-L-(Boc)赖氨酸、Boc-L-亮氨酸、Boc-L-丙氨酸、Boc-L-色氨酸、Boc-L-O-苄基丝氨酸、Boc-L-苯丙氨酸、Boc-L-异亮氨酸、Boc-L-甘氨酸、Boc-L-(Boc)组氨酸、Boc-L-蛋氨酸、Boc-L-天冬酰胺、Boc-L-脯氨酸、Boc-L-苏氨酸和Boc-L-酪氨酸等16种叔丁氧羰基保护的L-氨基酸。实施例2制备p-四氢昨啉-3-羧酸将400ml水置于500的圆底烧瓶中,缓慢加入0.2浓硫酸摇匀.在得到的稀硫酸溶液中加入5.0g(24.5mmol)L-色氨酸。搅拌至L-色氨酸完全溶解,往得到的溶液中加入10ml浓度为35。/。的甲醛,搅拌10min后析出大量固体,TLC板检测L-色氨酸原料点消失，停止搅拌，在反应液中缓慢滴入8ml氨水，调pH7,静置6h,减压滤出生成的沉淀,用水冲洗几次，干燥得4.9g(95%)标题化合物，为浅黄色固体。MP:ESI-MS(m/z):217[M+H]+.实施例3制备p-四氢咔啉-3-羧酸苄酯取2g多聚磷酸加热搅拌使之溶于20ml苄醇(加热温度不高于5(TC),待完全溶解后加入lgP-四氢咔啉-3-羧酸，升温至80'C搅拌使之溶解，反应液由黄绿色逐渐变棕色,TLC板检测反应12小时，(3-四氢味啉-3-羧酸消失后冷却,加入50ml乙醚和70ml水强力搅拌过夜，有大量黄色固体析出,过滤,得到的黄色块状固体用乙醚和水反复洗，得到1.3g粉末状浅黄色昨啉羧酸节酯磷酸盐。该盐混悬于乙酸乙酯和水的混合液中，冰浴下滴加三乙胺溶液至反应液中无不溶颗粒且反应液透明。继续搅拌6h，分出的乙酸乙酯层用5%碳酸氢钠水溶液洗6次，饱和氯化钠水溶液洗3次,分出乙酸乙酯层用无水硫酸钠固体千燥、过滤、滤液减压浓縮，残留物重结晶得0.9g(67%)标题化合物，为浅黄白色粉末。ESI(m/e)307[M+H]+。实施例4制备L-色氨酸甲酯盐酸盐50ml无水甲醇在冰浴下滴加3.75ml(50mmo1)氯化亚砜，30min内滴加完毕后，分批加入10g(42mmol)L-色氨酸，室温搅拌24h，TLC(CHCyMeOH二2:3)监测至原料消失终止反应。水泵抽走未反应完的氯化亚砜SOCl2和HCl，用乙醚反复研磨得无色固体，甲醇-乙醚重结晶，得14.8g(95%)L-色氨酸甲酯盐酸盐为无色固体。实施例5制备Boc-氨基酰色氨酸甲酯的通法将11.8mmolBoc-AA溶于35ml无水四氢呋喃(THF),冰浴下往里加L4g(14.2mmoDN-羟基苯并三唑(HOBt)、2.1g(14.2mmo1)二环己基羰二亚胺(DCC)和15ml无水四氢呋喃(THF)的溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟后加入2.9g(9.5mmoDL-色氨酸甲酯与6ml无水四氢呋喃(THF)并用N-甲基吗啉调节(NMM)调pH9的溶液。得到的混合液室温反应24h，TLC(展开剂CHCl3:MeOH=10:1)显示咔啉羧酸苄酯消失。停止反应，滤除二环己基脲(DCU)，滤液减压浓縮至干。残留物用乙酸乙酯溶解，乙酸乙酯溶液分别用饱和NaHC03水溶液，5XKHS04ZK溶液，饱和NaCl水溶液洗5次。分出的乙酸乙酯溶液用无水Na2S04干燥过夜。滤除Na2S04，滤液减压浓縮，得到无色固体,收率在70%-86%之间。实施例6Boc-氨基酰色氨酸的制备通法在50ml的圆底烧瓶中加入1.12mmol化合物Boc-氨基酰色氨酸甲酯，适量甲醇，搅拌至澄清。冰浴冷却下加入氢氧化钠水溶液(2)，冰浴反应10h.，TLC监测原料斑点消失，缓慢加入2N盐酸调节反应液pH7，减压回收溶剂，残留物用20ml乙酸乙酯和20ml水溶解，继续缓慢加入2N盐酸调节水相pH2，水相用乙酸乙酯提取(20mlx3)，乙酸乙酯层弃去，水层用固体氢氧化钠调节pH7，析出大量固体，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得标题化合物。实施例72-(Boc-氨基酰色氨酰)-卩-四氢咔啉-3-羧酸苄酯的制备通法冰浴下往2.4mmo1Boc-氨基酰色氨酸与15ml无水四氢呋喃(THF)的溶液中里加600mg(2.5mmo1)N-羟基苯并三唑(HOBt)、800mg(2.5mmo1)二环己基羰二亚胺(DCC)和10ml无水四氢呋喃(THF)的溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟后加入3.6g(2.4mmo1)咔啉羧酸苄酯和6ml无水四氢呋喃(THF)并用N-甲基吗啉调节pH9的溶液。得到的反应混合物室温反应过夜。TLC(展开剂CHCl3:MeOH=10:1)显示咔啉羧酸苄酯消失。停止反应，滤除二环己基脲(DCU)，滤液减压浓縮至干。残留物用乙酸乙酯溶解，乙酸乙酯溶液分别用饱和NaHC03水溶液，5%KHS04水溶液，饱和NaCl水溶液洗5次。分出的乙酸乙酯溶液用无水Na2S04干燥过夜。滤除Na2S04，滤液减压浓縮，残留物经硅胶柱层析纯化得标题化合物。实施例82-(Boc-缬氨酰色氨酰)-p-四氢咔啉-3-羧酸节酯(3a)的数据1.31g(63.3%)。Mp111-114°C;ESI(m/e)364[M+H]+;[a]D20=41.00(c=1.0,甲醇);工H-NMR(DMSO-d6,500MHz)5=10.87(d,J=10Hz,1H),8.33(t,J=7.5Hz,1H),7.67(d，J=5Hz，1H),7.51(d,J=10Hz,1H),7.41(m,4H),7.21(m,4H),4.95(s,1H),4.33(m,4H),4.18(m,2H),4.03(t,J=10Hz,IH)，3.305(d,J=5Hz,1H),3.14(m,2H)，1.38(s,3H),0.83(s,3H)。实施例92-(Boc卞环已酯基谷氨酰色氨酰)-p-四氢咔啉-3-羧酸苄酯(3b)的数据L06g(60.6%)。Mp121-124°C;ESI(m/e)364[M+H]+;[a]D20=36.33(c二l.O,甲醇)i腦MR(DMSO-d6,500MHz)S=10.80(s,1H),8.01(s,1H),8.65(d,J=5Hz,IH)，8.27(d,J=5Hz,1H),7.65(d，J=10Hz，1H),7.515(d,J=10Hz，1H),7.20(m,4H),7.18(m,4H)，5.64(d,J=10Hz，2H)，4.99(m,2H),4.22(s，1H),3.26(s,1H),3.12(m,2H)，1.35(s,4H)。实施例102-(Boc-谷氨酰胺酰色氨酰)-P-四氢咔啉-3-羧酸苄酯(lc)的数据0.53g(74.6%)。Mp165-167°C;ESI(m/e)721[M+H]+;[a〗D20=16.86(。=1.0,甲醇乂H-NMR(DMSO-d6,500MHz)S=10.93(s，1H),8.33(s，1H),7.63(m,5H),7.31(m,4H),7.11(t,J=10Hz，IH)，5.64(d,J=10Hz,2H),5.61(d,J=5Hz,2H),5.14(q，J=15Hz,1H),4.27(d,J=15Hz,2H),3.15(m，2H)，2.27(q,J=5Hz,2H),2.10(s,2H),1.26(t,1H)。实施例112-(Boc-赖氨酰色氨酰)-p-四氢咔啉-3-羧酸节酯(3d)的数据1.43g(79.4%)。Mp109-111。C;ESI(m/e)830[M+H]+;[汰]020=49.43(c^.0,甲醇);4陽NMR(DMSO-d6,500MHz)5=10.90(d,J=15Hz,1H)，8.45(d，J=5Hz,1H),8.36(d,J=10Hz,IH)，7.36(d,J=10Hz,IH)，7.22(m,5H),7.19(m,4H),7.13(m,3H),5.74(d，J=5Hz，2H),4.99(m,2H),4.49(d，J=5Hz,2H),3.09(d,J=5Hz,IH),2.88(m,3H)，1.37(s,3H),1.22(s,6H),1.05(m,9H)。实施例132-(Boc-亮氨酰-色氨酰)-P-四氢昨啉-3-羧酸苄酯(3e)的数据1.31g(63.3%).Mp:123墨155°C;ESI(m/e)707[M+H]+;[a]D20=72.93(c:l.O,甲醇);力-NMR(DMSO-c/6,500MHz)5=10.94(d,J=15Hz，IH),8.31(d，J=10Hz,IH),7.56(dd,J=10Hz,J=5Hz,IH)，7.23(m，5H),7.19(m，5H),7.07(t,J=7.5Hz，IH),5.88(s,2H),5.33(dd,J=20Hz,J=15Hz,IH),4.86(m,2H),2.97Cm,2H),1.41(m,2H)，1.38(s,3H),0.87(d,J=5Hz,3H)。实施例142-(Boc-丙氨酰色氨酰)-p-四氢咔啉-3-羧酸苄酯(3f)的数据1.66g(73.2%);Mp115-117。C;ESI(m/e)664[M+H]+;[ct]D20=71.16(c=1.0,甲醇);iH-NMR(DMSO-4,500MHz)S=10.95(d，J=15Hz,1H),8.58(d,J=5Hz,IH),7.226(t,J=10Hz,IH),7.22(m，5H),7.16(m，4H),6.76(dd,J=10Hz,J=5Hz,IH),5.68(d,J=5Hz,IH),5.30(s,2H),5.08Cm,2H),4.25(t,J=7.5Hz,2H),3.97(m,2H),1.41(s,3H),1.38(s,3H)。实施例152-(Boc-色氨酰-色氨酰)-p-四氢咔啉-3-羧酸苄酯(3g)的数据1.22g(69.23%);Mp137-139°C;ESI(m/e)801[M+H]+;[a]D20=20.90(c=1.0,甲醇);工H-NMR(DMSO-4,500MHz)S=10.91(d，J=10Hz,IH),8.43(d,J=10Hz，IH),8.23(d,J=5Hz,IH),7.66(d,J=5Hz,1H),7.51(m,4H),7.25(m,4H),7.03(m,4H),6.37(s,IH),5.21(d,J=5Hz，2H),5.03(d,J=5Hz，2H),4.50(t,J=7.5Hz,IH),4.26(q，J=5Hz,IH),3.00(q,J=5Hz,2H),1.40(s,3H)。实施例162-(Boc-0-苄基丝氨酰色氨酰)-p-四氢咔啉-3-羧酸苄酯(3h)的数据0.89g(79.4%);Mp:100-104。C;ESI(m/e)758[M+H]+;[a]D20=20.36(c1.0，甲醇),H-NMR(DMSO-4,500MHz)S=10.92(s，1H),10.85(s,1H)，8.42(q,J=5Hz,1H),7.53(d,J=10Hz,1H),7.47(t,J=7.5Hz,IH),7.22(m,4H),7.19(m,4H),6.84(d,J=5Hz,IH),6.34(s,IH),5.19(t，J=5Hz,IH),5.01(d,JN5Hz,2H),4.73(q,J=5Hz,2H),3.54(t,J=Hz，2H),1.37(s，3H)。实施例172-(Boc-异亮氨酰色氨酰)-p-四氢咔啉-3-羧酸苄酯(3i)的数据1.20g(73.3%);Mp100-103°C;ESI(m/e)706[M+H]+;[a]D20=-40.93(c=1.0,甲醇)；l關MR(DMSO-4,500MHz)S=10.88(s,IH),8.14(d,J=5Hz，IH),8.13(s,IH),7.55(d,J=10Hz,IH),7.35(t,J=7.5Hz,IH)，7.33(t,J=7.5Hz,IH),7.17(m,4H),7.14(m,4H),7.09(d,J=5Hz,IH),6.99(s,IH)，5.43(d,J=5Hz,2H)，5.01(d,J=10Hz,2H),4.98(t,J=10Hz,2H)，3.90(t，J=5Hz,IH),3.26(d,J=10Hz,IH),2.99(m,IH)，1.37(s,3H)1.28(m,2H),1.155(d,J=5Hz,2H),0.78(t,J=5Hz,3H)。实施例182-(Boc-苯丙氨酰色氨酰)-p-四氢咔啉-3-羧酸苄酯(3j)的数据1.32g(73.1%);Mp:101-103。C;ESI(m/e)740[M+H]+;[a]D20=75.53(c=l.O,甲醇)；iH-NMR(DMSO-4,500MHz)5=10.99(s,IH),10.87(d,J=5Hz,IH),8.37(d，J=5Hz,IH),7.94(d，J=10Hz,IH),7.36(t,J=7.5Hz,IH)，7.30(m,4H),7.21(m,4H),6.99(m,4H)，5.08(s,2H),5.00(d,J=5Hz,2H),4.88(q，J=5Hz,IH),4.31(t,J=5Hz,IH),4.25(d,J=5Hz,IH),3.17(d,J=5Hz,2H),2.50(s,2H),1.37(s，3H)。实施例192-(Boc-甘氨酰色氨酰)-p-四氢咔啉-3-羧酸苄酯(3k)的数据1.25g(73.7%);Mp102-105°C;ESI(m/e)650[M+H]+;[a]D20=18.50(c二l.O,甲醇)；工H陽NMR(DMSO-4500MHz)S=10.87(d,J=5Hz,IH),10.82(s,IH),8.43(dd,J=10Hz,J=5Hz,IH),8.21(s，IH)，7.52(d,J=5Hz,IH),7.41(d,J=10Hz，IH),7.22(m,4H),7.18(m,4H),7.01(d,J=15Hz,IH),6.38(d,J=5Hz，2H),5.01(d,J=5Hz,IH),4.87(d,J=5Hz,2H),4.27(s，IH)，4.03(s,IH)，3.06(dd,J=10Hz,J=5Hz,2H),1.39(s.3H)。实施例202-(Boc-组氨酰色氨酰)-P-四氢咔啉-3-羧酸苄酯(31)的数据1.65g(59.66%);Mp115-116。C;ESI(m/e)730[M+H]+;[ot]D20=19.67(c=1.0,甲醇)；!HNMR(CDCl3):S/ppn^13.1(s,1H),10.94(s,1H)，10.86(s,1H),10.80(s,1H),7.45(s,1H),7.41(d,J=5Hz,1H),7.22(m,5H),7.19(m，4H),5.89(s，1H),5.81(d,J=7.5Hz,1H),5.65(d，J=5Hz,1H),4.87(s,2H),4.59(d,J=7.5Hz,2H)，3.61(s,2H),3.81(t,J=7.5Hz,1H)，3.06(d,J=5Hz,2H),3.00(d，J=10Hz,2H),2.51(m，1H),1.99(s,2H),1.39(s,9H)。实施例212-(Boc-蛋氨酰色氨酰)-p-四氢咔啉-3-羧酸苄酯(3m)的数据0.99g(58.0%);Mp96-97°C;ESI(m/e)746[M+H]+;[a]D20=43.30(c4.0，甲醇)；！H-N證(DMS0-4,500MHz)5=10.91(d,J=15Hz,1H),8.11(s,1H)，7.57(d,J=10Hz,1H)，7.30(m,5H),7.18(m,4H),6.97(d,J=5Hz，1H),5.88(d,J=5Hz,2H)，4.63(t,J=7.5Hz,2H),3.45(d,J=5Hz,2H),2.95(q,J=10Hz,2H),2.32(s,3H),1.39(s,3H)。实施例222-(Boc个环已酯谷氨酰色氨酰)-P-四氢咔啉-3-羧酸苄酯(3n)的数据l.llg(66.3%);Mp72.6-76.3°C;ESI(m/e)834[M+H]+;[a]D20=11.36(c^.0，甲醇);iH-NMR(DMSO-^500MHz)5=10.95(d,J=10Hz,1H),8.46(d,J=5Hz,1H)，8.37(d，J=5Hz,1H),7.47(d，J=5Hz,1H),7.35(t,J=5Hz,1H),7.22(m,4H),7.18(m,4H),5.62(d,J=5Hz,2H),5.13(m,1H),4.92(s,2H),3.36(m,2H),1.31(s,3H)。实施例232-(Boc-天冬酰氨酰色氨酰)-p-四氢味啉-3-羧酸苄酯(3o)的数据1.03g(44.4%);Mp101-102°C;ESI(m/e)726[M+H]+;[a]D20=7.70(。=1.0,甲醇);NMR(DMSO-c4,500MHz)5=10.89(s,1H),10.72(s,1H),8.14(d,J=5Hz,1H),7.54(d,J=5Hz,1H),7.47(d,J=5Hz,1H),7.22(m,5H),7.18(m,4H),5.18(d,J=10Hz,2H),4.52(t,J=7.5Hz,1H),4.12(t,J=7.5Hz,1H),4.08(s,2H),3.58(t,J=5Hz,1H),3.35(d，J=10Hz,2H),3.12(m,2H),2.46(d,J=5Hz,2H),1.39(s,3H)。实施例242-(Boc-脯氨酰色氨酰)-P-四氢咔啉-3-羧酸苄酯(3p)的数据0.89g(77.1%);Mp126-127。C;ESI(m/e)690[M+H]+;[a]D20=22.46(c^.0,甲醇);iH-画R(DMSO-c4,500MHz)5=10.84(d,J=10Hz,1H),7.66(d,J=5Hz,1H),7.64(m,1H),7.22(m,4H),7.20(m,4H),5.89(d,J=10Hz,2H),4.29(m,2H),4.20(t,J=10Hz,2H),3.65(m,2H),3.08(m,2H),1.36(s,3H)。实施例252-(Boc-硝基精氨酰色氨酰)-p-四氢咔啉-3-羧酸苄酯(3r)的数据0.96g(71.3%);Mp102-105。C;ESI(m/e)795[M+H]+;[et]D20=35.64(。=1.0,甲醇)；工H-NMR(DMSO-^，500MHz)S=10.88(s,1H),10.85(s，1H)，8.31(d,JN10Hz,1H),8.20(s,1H)，7.64(d,J=10Hz,1H),7.54(d,J=10Hz,IH),7.47(d,J=5Hz,IH),7.22(m,4H),7.17(m,4H),5.30(d，J=10Hz,2H),5.13(t,J=7.5Hz,2H),4.81(m，2H),4.13(t,J=5Hz,2H),3.56(t，J=5Hz,2H),2.09(s,IH),1.41(m，IH),1.35(s,3H)。实施例262-(Boc-苏氨酰色氨酰)-P-四氢咔啉-3-羧酸苄酯(3s)的数据1.02g(73.7%);Mp115-117。C;ESI(m/e)694[M+H]+;[a]D20=21.65(。=1.0，甲醇)；工H-NMR(DMSO-4,500MHz)S=10.89(t,J=5Hz,IH),8.22(s,IH),8.11(d,J=10Hz,IH),7.49(d,J=10Hz,IH),7.35(m,5H),7.18(m,4H),7.08(q,J=10Hz,IH)，4.87(d,J=15Hz,2H),4.05(m，2H)，3.11(m,2H),3.09(m,2H),2.10(s,IH),1.40(s,3H),1.01(s,3H)。实施例272-(Boc-酪氨酰色氨酰)-P-四氢咔啉-3-羧酸苄酯(3t)的数据1.03g(33.7%);Mp111-113。C;ESI匿MS(m/e)778[M+H]+;[a]D20=19.63(c二l.O,甲醇)；iH-NMR(DMSO-4500MHz)5=10.06(d,J=10Hz，IH),8.00(d,J=5Hz，IH),7.72(d,J=10Hz,IH),7.54(t,J=7.5Hz,IH),7.22(m,5H),7.18(m，5H),6.68(d,J=10Hz,IH),5.61(d,J=5Hz,IH),4.28(m,2H),3.48(m,2H),2.93(d,J=10Hz,2H)，1.43(s,3H)。实施例282-(氨基酰色氨酰)-p-四氢咔啉-3-羧酸苄酯的制备通法将3.18mmol2-(Boc-氨基酰色氨酰)-P-四氢咔啉-3-羧酸苄酯置于50mL茄形瓶中并用2mL乙酸乙酯溶解。冰浴下往得到的溶液中缓慢滴入2mL4NHCl/EtOAc。反应混合物0°C搅拌3小时后减压浓縮至干,加10ml左右乙醚反复抽取3-4次，甲醇-乙醚重结晶，得到标题化合物。实施例292-(缬氨酰色氨酰)-p-四氢咔啉-3-羧酸苄酯(4a)的数据0.076g(83.2%);ESI(m/e)590[M-H]..[tt]D20=19.30(c=1.0,甲醇)；^-NMR(DMSO-&，500MHz)5=10.92(s,1H),8.19(s,1H),7.25(t,J=5Hz,1H),7.22(m,5H),7.19(m，4H),7.14(t,1H),7.00(d,J=5Hz，1H),6.94(d,J=3Hz，1H)，6.92(s,1H),5.45(s,2H),5.00(t，J=10Hz,1H),4.98(t，J=5Hz,1H),4.96(s,2H)，3.45(m，1H),3.16(d,J=7.5Hz,2H),3.02(d,J=7.5Hz,2H),2.51(m,1H),0.98(d,J=7.5Hz,6H)。实施例302-(5-环己酯-谷氨酰色氨酰)-p-四氢咔啉-3-羧酸苄酯(4b)的数据0.113g(84.6%);ESI(m/e)701[M-H]..[汰]020=11.6(c=1.0,甲醇)；！H-NMR(DMSO-&,500MHz)S=10.95(s,IH)，7.99(s,IH),7.21(m,5H)，7.18(m,4H),6.54(d,J=5Hz,IH)，5.53(s,2H)，4.95(m,IH)，4.70(t，J=7.5Hz,IH),4.65(s,2H),4.20(m,2H),3.81(m,IH),3.06(d,J=5Hz,2H),2.91(d，J=10Hz,2H),2.82(d,J=7.5Hz,2H),1.99(s,2H),1.77(m,2H),1.47(m,2H)，1.40Cm,2H)。实施例312-(赖氨酰色氨酰)-p-四氢咔啉-3-羧酸苄酯(4d)的数据0.120g(81.3%);ESI(m/e)619[M-H]—.[a]D20=59.36(c=1.0，甲醇)；^-NMR(DMSO-d6，500MHz)5=10.94(s,IH),8.09(s,2H),7.20(m,5H),7.17(m,4H),7.12(t,J=10Hz,H),6.98(d,J=7.5Hz，IH),6.93(d,J=7.5Hz,IH)，5.19(s，2H),5.01(m,IH),5.00(s,2H)，8.09(t,J=7.5Hz,H),8.09(s,2H),3.49(m,IH)，3.13(d，J=7.5Hz,2H),3.03(d,J=5Hz,2H),2.51(m，2H),2.09(s，2H)，1.79(m,2H),1.55(m,2H),1.18(m,2H)。实施例322-(亮氨酰色氨酰)-p-四氢咔啉-3-羧酸苄酯(4e)的数据0.059g(91.2%);ESI(m/e)604[M-H]..[a]D20=25.90(c=1.0,甲醇)；IH陽NMR(DMSO-d6,500MHz)5=10.89(s,IH),8.18(s,IH),7,25(t,J=5Hz,IH)，7.19(m,5H),7.18(m,4H),7.14(t,J=5Hz,IH),6.98(d,J=5Hz,IH),6.94(d，J=5Hz,IH),6.92(s,IH),5.33(d,J=5Hz，2H),5.01(s，2H),4.98(t，J=7.5Hz,IH),4.99Cm,IH),3.46Cm,IH),3.16(d，J=7.5Hz,2H),3.04(d,J=5Hz,2H),2.07(s,2H),1.92(m,IH),1.78(t,J=5Hz,IH)，0.92(d，J=5Hz,6H)。实施例332-(丙氨酰色氨酰)-p-四氢咔啉-3-羧酸节酯(4f)的数据0.074g(89.4%);ESI(m/e)562[M-H]—.[a]D20=51.46(cl.O,甲醇);lH-NMR(DMSO-d6,500MHz)5=10.88(s,IH),8.19(s,IH),7.25(t,J=5HzlH)，7.22(t,J=7.5IH),7.20(m,5H),7.19Cm,4H),7.01(d,J=5Hz,IH),6.96(d,J=7.5Hz,IH)，6.94(s,IH),5.90(s,2H),5.01(d,J=7.5Hz，IH),5.00Cm,IH),4.27(s,2H),3.81(m,IH),3.19(d，J=7.5Hz,2H),3.04(d,J=5Hz,2H),1.99(s,2H),1.23(d,J=5Hz,3H)。实施例342-(色氨酰色氨酰)-P-四氢咔啉-3-羧酸苄酯(4g)的数据0.085g(82.3%);ESI(m/e)677[M-H]—.[a]D20=33.5(c=1.0,甲醇)；！H-NMR(DMSO-d6,500MHz)5=10.93(s,IH),8.13(s,IH),7.36(t,J=5Hz,lH),7.27(t,J=7.5Hz,IH),7.19(m,5H)，7.17(m,4H),6.93(d,J=5Hz,1H),6.89(d,J=7.5Hz,IH),5.34(d，J=5Hz,2H),4.95(m,IH),4.94(t,J=7.5Hz,IH),4.75(s,2H),4.02(m,IH),3.16(d,J=10Hz,2H)，3.06(d，J=7.5Hz，2H),2.96(d,J=7.5Hz,2H),1.99(s,2H)。实施例352-(0-节基丝氨酰色氨酰)-p-四氢咔啉-3-羧酸苄酯(4h)的数据0.103g(85.4%);ESI(m/e)654[M-H]扁.[ol]d20=19.47(c=1.0，甲醇)；！H-NMR(DMSO-d6,500MHz)S=10.97(s，IH),8.33(s,IH),7.27(m，IH),7.19(m,5H),7.17(m，4H)，7.16(m,IH),7.02(d,J=5Hz,IH),7.01(d,J=5Hz,IH),6.97(s,IH),5.34(s,2H),5.04(m,IH),4.89(s,2H)，4.64(s,2H)，4.62(t,J=7.5Hz,IH),4.09(m，IH),3.94(d,J=5Hz,2H),3.75(d，J=7.5Hz,2H),3.15(d,J=7.5Hz,2H),3.08(d,J=10Hz,2H),2.18(s,2H)。实施例362-(异亮氨酰色氨酰)-p-四氢咔啉-3-羧酸苄酯(4i)的数据0.086g(91()%);ESI(m/e)604[M-H]扁.[a]D20=43.60(rl.0,甲醇)；^-NMR(DMSO-d6，500MHz)5=10.91(s,IH),8.20(s，IH)，7.27(t,J=7.5HzIH),7.21(m,5H),7.18(m,4H),7.16(t，J=5Hz,IH),7.00(d,J=5Hz,IH),6.95(d,J=5Hz,IH),6.94(s,IH),5.00(t,J=7.5Hz,IH),4.95(m,IH),4.82(s,2H)，3.63(m,IH),3.14(d,J=5Hz,2H),3.03(d,J=7.5Hz,2H),2.50(m,H),1.92(s,2H),1.24(m,2H),1.09(d,J=10Hz,3H),0.92(q,J=7.5Hz,3H)。实施例372-(苯丙氨酰色氨酰)-p-四氢咔啉-3-羧酸苄酯(4j)的数据0.095g(92.6%);ESI(m/e)638[M-H]-.[a]D20=16.10(c=1.0,甲醇)；！H-NMR(DMSO-d6，500MHz)5=10.95(s,IH),8.22(s,IH),7.28(t,J=7.5Hz,IH),7.24(t,J=7.5Hz,IH)，7.21(m,5H),7.18(m,4H),7.08(t,J=5Hz,IH),7.01(d,J=5Hz,IH),6.97(d,J=5Hz,IH)，6.91(s,IH),5.49(s，2H),4.96(m,IH),4.95(m,IH),4.14(m,IH),3.15(dd,J=7.5Hz,J=5.0Hz,4H),3,08(d，J=7.5Hz,2H),1.92(s，2H)。实施例382-(甘氨酰色氨酰)-P-四氢咔啉-3-羧酸苄酯(4k)的数据0.063g(90.3%);ESI(m/e)547[M-H]扁[a]D20=14.86(c=1.0,甲醇)；'H-NMR(DMSO-d6,500MHz)5=10.89(s，1H),9.92(s,1H),8.12(s，1H),7.26(m,1H),7.23(m，5H)，7.19(m,4H),7.17(t，J=7.5Hz,1H),7.07(q,J=7.5Hz,J=7.5Hz,2H),7.03(s，1H),8.09(s,2H),5.06(d，J=5Hz，2H),4.95(m,1H)，4.74(s，2H),3.54(t,J=7.5Hz，2H),3,06(d,J=5Hz,2H),3.00(d,J=7.5Hz,2H)，1.99(s,2H)。实施例392-(组氨酰色氨酰)-p-四氢咔啉-3-羧酸苄酯(41)的数据0.076g(83.6%);ESI(m/e)628[M-H]-.[汰]。20=19.卯(c=1.0,甲醇)；！H-NMR(DMSO陽d6,500MHz)3=10.94(s,2H),8.45(s,2H),7.44(d,J=7.5Hz,1H),7.21(m，5H),7.18(m,4H),7.16(t,J=7.5Hz,1H),6.97(d,J=7.5Hz,1H),6.90(d,J=7.5Hz,1H),6.68(d,J=5Hz,IH),5.10(s,2H),5.04(s，IH),5,01(m,IH)，3.84(m,IH),3.18(d,J=5Hz,2H),2.90(d,J=7.5Hz,2H),2.81(d,J=7.5Hz,2H),2.18(s,2H)。实施例402-(蛋氨酰色氨酰)-P-四氢咔啉-3-羧酸苄酯(4m)的数据0.098g(86.3%);ESI(m/e)618[M-H]\[ct]D20=74.13(c=1.0,甲醇)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)5=10.88(s,IH)，8.28(s,2H),7.27(t,J=7.5Hz,IH),7.19(m,5H),7.17(m:4H),7.10(t,J=7.5Hz,2H),6.97(d,J=5Hz,IH),6.94(d,J=5Hz,IH),6.92(s,IH),5.47(s，2H),5.01(m,2H),4.84(s,2H)，4.81(t,J=7.5Hz,IH)，3.57(m,IH),3.16(d,J=5Hz,2H),3.11(d,J=7.5Hz,2H),2.53(m,2H),2.44(t,J=5Hz,2H),2.09(s，3H),2.00(s,2H)。实施例412-(S-环已酯基谷氨酰色氨酰)-p-四氢咔啉-3-羧酸节酯(4n)的数据0.130g(83.5%);ESI(m/e)714[M-H]-.[a]D20=42.13(c=1.0,甲醇)；！H-NMR(DMSO-^,500MHz)5=10.95(s,IH),9.96(s,IH),8.01(s,IH),7.26(t,J=5Hz,IH),7.19(m,5H),7.18(m,4H),7.16(t,J=7.5Hz,IH),7.10(t,J=5Hz,IH),5.45(s,2H),4.91(m,IH),4.88(t，J=5Hz,IH),4.60(s,2H),3.72(m,IH),3.58(m,IH)，3.11(d,J=5Hz,2H),3.09(d,J=5Hz,2H),2.96(m,2H):2.51(t，J=5Hz,2H),1.99(s,2H)，1.79(m,2H),1.32(s,2H)。实施例422-沃冬酰氨酰色氨酰)-P-四氢咔啉-3-羧酸苄斷4o)的数据0.123g(86.3%);ESI(m/e)605[M-H]扁.[汰〗020=44.80(c=1.0,甲醇)；^-NMR(DMSO-4,500MHz)5=10.95(s,IH),10.92(s,IH),8.11(s,IH),7.25(t,J=5Hz,IH)，7.20(m,5H),7.17(m，4H),7.15(t，J:7.5Hz,IH),7.03(d,J=7.5Hz,IH),6.76(d，J=5Hz,IH),6.79(s,IH),5.89(d,J=5Hz,2H),5.34(s,2H)，5.01(m,1H)，4.83(t，J=5Hz,1H),4.72(s，2H),3.66(s,2H),3.15(d,J=10Hz,2H)，3.13(d,J=7.5Hz,2H)，2.97(d,J=5Hz,2H),2.55(d,J=7.5Hz,2H),1.99(s,2H)。实施例432-(脯氨酰色氨酰)-P-四氢咔啉-3-羧酸苄酯(4p)的数据0.0.042g(88.2%);ESI(m/e)588[M-H]-.[tt]D20=5.40(c=1.0,甲醇)；^-NMR(DMSO-4,500MHz)5=10.06(s,IH)，10.05(s,IH),7.26(t,J=7.5Hz,IH),7.20(m,5H),7.19(m,4H),7.18(t,J=7.5Hz,IH)，8.09(s,2H),6.98(dd,J=7.5Hz,J=5Hz,2H)，6.90(d,J=7.5Hz,IH)，5.19(s,2H),5.00(s,2H),4.98(m，IH),4.97(t,J=5Hz,IH),3.52(m,IH),3.06(d,J=5Hz,2H),3.00(m,2H)，1.99(s,IH)，1.68(m,2H)。实施例442-(硝基精氨酰色氨酰)-P-四氢咔啉-3-羧酸苄酯(4r)的数据0.065g(85.6%);ESI(m/e)692[M-H]—.[a]D20=23.10(c=1.0,甲醇)；^-NMR(DMSO-^，500MHz)5=9.31(s,IH),8.15(s,IH),7.26(t,J=7.5Hz,IH)，7.20(m，5H),7.19(m，4H),7.03(t,J=7.5Hz,IH),6.98(d,J=5Hz，IH),6.95(s,IH)，5.34(d,J=5Hz,2H),4.92(m,IH)，4.84(t,J=5Hz,IH),4.53(s,2H)，3.45(m，IH),3.32(d,J=7.5Hz,2H),3.12(d，J=5Hz,2H),2.51(m,2H),2.07(s,IH),1.78(m,2H),1.52(m,2H)。实施例452-(苏氨酰色氨酰)-p-四氢咔啉-3-羧酸节酯(4s)的数据0.101g(86.7%);ESI(m/e)592[M陽H]..[a]D20=21.66(c:1.0,甲醇)；！H-NMR(DMSO-^，500MHz)S=10.99(s,IH),8.21(s,IH),7.19(m,5H)，7.18(m,4H),7.14(t,J=7.5Hz,IH),7.11(t,J=7.5Hz,IH),6.99(s,IH),5,34(s,2H),5.03(m，IH),5.02(t,IH)，4.58(s,2H),3.85(m,IH):3.65(m,IH),3.17(d,J=5Hz,2H),3.11(d,J=7.5Hz,2H),2.50(s,2H),2.09(s,2H),1.20(d,J=5Hz,3H)。实施例462-(酪氨酰色氨酰)-p-四氢咔啉-3-羧酸苄酯(4t)的数据0.098g(82.6%);ESI(m/e)654[M-H]..[a]D20=-15.56(。=1.0,甲醇)；！H-NMR(DMSO-^500MHz)5=10.39(s,IH),8.10(s,IH),7.34(t,J=7.5Hz,IH)，7.20(m，5H),7.19(m,4H)，7.16(t,J=5Hz,IH),6.98(d,J=5Hz,IH),6.96(d,J=5Hz，2H),6.78(s,IH)，6.71(d，J=5Hz,IH),6.67(d，J=7.5Hz,2H),5.36(s,2H),5.31(d,J=10Hz,IH)，5.72(m，IH),4.70(t,J=5Hz,IH),4.42(s,2H),4.01(m,IH),3.17(d，J=7.5Hz,2H)，3.08(d,J=5Hz,2H),2.90(d,J=10Hz,2H),1.99(s,2H)。实验例1本发明化合物(4a-t)抗肿瘤细胞增殖活性评价实验1)受试样品本发明实施例29-46所分别制备的化合物4a-t;分别用含lXDMSO的PBS配制成所需浓度溶液。2)人癌细胞株S180细胞(腹水型肉瘤细胞)，H22细胞(小鼠腹水型肝癌细胞株)；3)主要仪器酶标仪450，Biorad公司高压灭菌锅400Ep-Z，Bruckmanning公司细胞孵育箱INC153，memmer公司低温离心机SPD111V，Thermo公司96孔细胞培养板Costar公司石英自动双重纯水蒸馏器1810—B，江苏荣华仪器制造有限公司4)主要试剂MTT:四噻唑蓝(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)2，5陽diphenyl-tetrazoliumbromide)(Flka)，溶于PBS中沐度为5mg/ml,过滤除菌,4°C避光保存。PBS:每升溶液中含有NaCl8.2g，KCl0.20g，Na2HP04.H201.56g，KH2P040.2g，pH为7.4RPMI-1640培养基Gibco公司DMEM培养基Gibco公司改良的Mccy，s5Amedium+L-Glutamine培养基Gibco公司胎牛血清Hyclone公司青霉素石药集团中诺药业(石家庄)有限公司链霉素石药集团中诺药业(石家庄)有限公司DMSO:Hyclone公司。其余所用试剂均为市售分析纯.5)实验方法分别将生长状态良好、处于对数生长期的HL-60细胞以5xl0MVmL的密度接种于96孔板，每孔100pl,按预设的浓度梯度加入待测、经灭菌处理的样品，对照组加入等体积的溶解样品的溶媒。继续培养48小时后，每孔加25tilMTT溶液浓度为5mg/m1,继续置于37'C孵育四个小时，离心5min(2500rpm)小心吸出上清液，每孔紫色残留物(甲瓒)加入100WDMSO溶解，振荡约15min沉淀全部溶解，于570nm酶标仪上测定aD.(吸收值)，波长570nm。按照公式"相对生存率畔D含药-Z)空白)/(D对照-D空白)"00%"计算每一个样品浓度下的样品对肿瘤细胞的抑制率。实验重复3次,以抑制率对药物浓度作图，按作图法求出ICso(半数有效抑制浓度)值。6)实验结果结果见表l。表l本发明化合物4a-t抗肿瘤细胞增殖活性实验结果(IC5()±SDfiM)<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>实验例2本发明化合物(4a-t)抗肿瘤活性实验1)实验材料受试化合物本发明实施例29-46所分别制备的化合物4a-t;阳性对照品阿糖胞苷实验动物SCI小鼠(清洁级)，雄性，体重20士2g(J土s);由北京大学医学部动物实验中心提供。每12只小鼠一组，空白及阳性对照各一组。瘤源小鼠S咖肉瘤，由北京大学医学部动物实验中心提供，自行传代维持。溶剂生理盐水，0.5XCMC-Na溶液。2)剂量设置受试化合物4a-t及阳性对照设为8.9timol/kg，均采用腹腔单次给药。3)药物配制受试化合物4a-t加入少量吐温80润湿助溶，逐渐加入0.5XCMC-Na溶液至所需要浓度即可。阳性对照品阿糖胞苷采用生理盐水溶解。4)给药剂量及给药方案受试化合物4a-t以腹腔单次给药。按相应的给药剂量每天一次，0.2ml/鼠，连续给药7天，共给药7次。阿糖胞苷以等体积的相应溶液腹腔给药，按8.9pmol/kg剂量每天一次，0.2ml/鼠，连续给药7天，共给药7次。5)动物模型采用体内抗肿瘤腋皮下接种模型在无菌条件下抽取接种7d，后取生长旺盛S^腹水瘤瘤液，用生理盐水稀释成(1:2)的液体充分混合，将肿瘤细胞悬液用新鲜配制的0.2%台盼蓝染色,混匀后按白细胞计数方法计数，染蓝色者为死细胞，不染色者为活细胞，按如下公式计算细胞浓度和细胞存活率。细胞浓度=4大方格内活细胞数/4><104><稀释倍数=细胞数/1111细胞存活率=活细胞数/(活细胞数+死细胞数)><100%将存活率大于90X的瘤液用匀浆法制备成lxl0MVml的细胞悬液，于相应宿主腋皮下接种0.21111/鼠，制成实体瘤动物模型。6)实体瘤抑瘤率测定各组连续给药7天后，于第8天脱颈椎处死小鼠，称取体重(处死体重)，然后用镊子固定小鼠右腋肿瘤生长部位，剪开皮肤，暴露肿瘤，钝性剥离，称重，按如下公式计算抑瘤率。抑瘤率％=[(阴性对照组平均瘤重-给药组平均瘤重)/阴性对照组平均瘤重]x100体重增长(g)=处死体重-原始体重-瘤重7)统计方法本实验数据统计均采用^检验和方差分析，以(7iSD)表示。8)实验结果结果列入表2。表2受试化合物4a-t抗肿瘤活性实验结果给药组抑瘤率％瘤重NS—0.76±0.16Arc26.79±0.44a0.54±0.134a-0.46±7.650.7U0.154b24.15±2.03a0.50±0.244c36.16±1.680.40±0.244d-1.039±5.320.77±0.084e28.39±2,30b0.43±0.264f-3.32±7.140.86±0.284g54.40±1.04e0.29±0.144h33.15±0.89b0.40±0,244i23.54±2.160.45±0.184j21.60±2.530.50±0.294k-0.05±9.650.63±0.304123.24±3.150.48±0.204m56.27±0.98e0.29±0.174n15.94±3.650.52±0.194o22.75±2.98b0.44±0.294p37.65±1.56b0.43±0.154r58.99士0.99110.32±0.074s37.63±2.58a0.4U0.204t43.72±1.88a0.39±0.10a)阿糖胞苷)和4a-t给药剂量为8.9pmol/kg,NS-溶媒，n=12，平均瘤重表示为5±SDg;b)与NS比较pO.01,与阿糖胞苷比较pX).05;c)与NS比较pO.Ol，与阿糖胞苷比较p<0.05。权利要求1、具有抗肿瘤活性的通式I化合物id="icf0001"file="A2008101145640002C1.tif"wi="48"he="39"top="43"left="72"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>通式I其中，AA选自缬氨酸残基、天冬氨酸-4-环己酯、谷氨酰胺残基、叔丁氧羰基赖氨酸残基、亮氨酸残基、丙氨酸残基、色氨酸残基、O-苄基丝氨酸残基、苯丙氨酸残基、异亮氨酸残基、甘氨酸残基、叔丁氧羰基组氨酸残基、蛋氨酸残基、谷氨酸-5-环己酯、天冬酰胺残基、脯氨酸残基、硝基精氨酸残基、苏氨酸残基或酪氨酸残基。2、一种制备权利要求1所述通式I化合物的方法，该方法包括(1)将色氨酸转变为B0C-色氨酸；(2)将色氨酸转变为P-四氢咔啉-3-羧酸；(3)将p-四氢咔啉-3-羧酸转变为p-四氢咔啉-3-羧酸苄酯；(4)将L-色氨酸转变为L-色氨酸甲酯；(5)将Boc-L-氨基酸与L-色氨酸甲酯縮合制备Boc-氨基酰色氨酸甲酯；>(6)将Boc-氨基酰色氨酸甲酯转化为Boc-氨基酰色氨酸；(7)将Boc-氨基酰色氨酸和p-四氢咔啉羧酸苄酯縮合为2-(Boc-氨基酰色氨酰)-p-四氢咔啉-3-羧酸苄酯；(8)将2-(Boc-氨基酰色氨酰)-p-四氢咔啉-3-羧酸苄酯脱去保护基Boc，即得。3、按照权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(6)中所述的Boc-L-氨基酸选自Boc-L-缬氨酸、Boc-L-天冬氨酸-4-环已酯、Boc-L-谷氨酰胺、Boc-L-叔丁氧羰基赖氨酸、Boc-L-亮氨酸、Boc-L-丙氨酸、Boc-L-色氨酸、Boc-L-0-苄基丝氨酸、Boc-L-苯丙氨酸、Boc-L-异亮氨酸、Boc-甘氨酸、Boc-L-叔丁氧羰基组氨酸、Boc-L-蛋氨酸、Boc-L-谷氨酸-5-环已酯、Boc-L-天冬酰胺、Boc-L-脯氨酸、Boc-L-硝基精氨酸、Boc-L-苏氨酸或Boc-L-酪氨酸。4、一种治疗肿瘤的药物组合物，由治疗上有效量的权利要求l所述的化合物和药学上可接受的载体或辅料组成。5、权利要求l所述的化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。全文摘要本发明公开了具有抗肿瘤活性的通式I化合物及其制备方法，本发明还公开了它们作为抗肿瘤剂的应用。通式I中，AA选自缬氨酸、天冬氨酸-4-环己酯、谷氨酰胺、叔丁氧羰基赖氨酸、亮氨酸、丙氨酸、色氨酸、O-苄基丝氨酸、苯丙氨酸、异亮氨酸、甘氨酸、叔丁氧羰基组氨酸、蛋氨酸、谷氨酸-5-环己酯、天冬酰胺、脯氨酸、硝基精氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基。本发明采用细胞模型评价了通式I化合物的体外抗肿瘤活性，实验结果表明通式I化合物具有优秀的抗肿瘤细胞增殖活性。采用S₁₈₀小鼠模型评价了通式I化合物的抗肿瘤作用，实验结果表明通式I化合物具有优秀的抗肿瘤作用，临床上可作为抗肿瘤剂应用。文档编号A61K38/06GK101597291SQ20081011456公开日2009年12月9日申请日期2008年6月4日优先权日2008年6月4日发明者崔国辉,张丽娜,彭师奇,明赵申请人:首都医科大学