专利名称：：抗病毒药物和匹多莫德的药物组合物及其制备方法和药物应用的制作方法
技术领域：
：本发明属于医药
技术领域：
，涉及抗病毒类药物和匹多莫德的药物组合物，以及它的制备方法和药物应用。
背景技术：
：病毒类感染是临床医学中普遍遇到的问题，临床使用各种抗毒药物来防治病毒性感染，抗病毒类成为临床广泛而大量使用的药物，然而，长时间、大剂量使用抗病毒类药会产生病毒的耐药性,使得临床医生常常面临难治性病毒感染和病毒耐药后的反弹等问题的困扰，因此，提高抗病毒类药物的效力、减少使用抗病毒药物的使用量或使用周期，对于抗病毒药物的使用和疾病治疗具有重要意义。研究发现，免疫反应存在于病毒感染的发生与发展过程中，在患者病毒性感染时，均易引起不同程度的免疫缺陷，或者在人体免疫状态低下时，易于患有病毒性感染，而免疫缺陷又可加重病情形成恶性循环，患者在自身抗感染免疫水平低下时，单纯依靠外源性抗病毒类药不足以达到高效抗病毒感染的作用，而且也容易留下诱导耐药的隐患。同时，可以常见的例证是,人体免疫力水平低下是易于获得病毒性感染的重要原因，如婴幼儿和老年人由于免疫力水平低下，会经常患有病毒性感冒、病毒性呼吸道感染、巨细胞病毒感染、疱疹感染，等等。进一步研究发现,在抗病毒药物治疗病毒性感染时，同时给予免疫促进剂药物，可以很好的提高抗病毒药物的治疗效果，起到协同增效的作用，可以减少抗病毒药物的使用量或使用周期
发明内容为了克服现有技术的不足之处，本发明的目的是提供一种既能进行抗病毒治疗、又能调节患者免疫而起到协同增效抗病毒作用的药物组合物。匹多莫德(pidotimod)化学名称为(R)-3-[(S)-(5-氧代-2-吡咯烷基)羰基]-四氢噻唑-4-羧酸，分子结构式如下0OyOH分子式:C孔2N204S，分子量:244.26。匹多莫德是人工合成的二肽类药物，是一种安全有效的免疫功能促进剂，能促进非特异性免疫反应，又能促进特异性免疫反应。它可促进巨噬细胞及中性粒细胞的吞噬活性，提高其趋化性；激活自然杀伤细胞；促进有丝分裂原引起的淋巴细胞增殖，使免疫功能低下时降低的辅助性T细胞(CD4+)与抑制性T细胞(CD8+)的比值升高恢复正常；通过刺激白介素-2和Y-干扰素促进细胞免疫反应。本发明提供一种抗病毒药物和匹多莫德的药物组合物，并进一步提供这种药物组合物的制备方法和药物应用。本发明的技术解决方案是:一种抗病毒药物和匹多莫德的药物组合物，含有一种有效治疗剂量的抗病毒药物和匹多莫德，其中抗病毒药物和匹多莫德的质量配比范围为1:(0.0110)，即每1克抗病毒药物与0.0110克的匹多莫德配比组合；优选抗病毒药物和匹多莫德的质量配比范围为1:(0.029);抗病毒药物和匹多莫德的质量配比范围为1:(0.038);抗病毒药物和匹多莫德的质量配比范围为1:(0.047);抗病毒药物和匹多莫德的质量配比范围为1:(0.056)。本发明所述的抗病毒药物包括抗巨细胞病毒及疱疹病毒感染的药物、抗病毒性肺炎及呼吸道感染的药物、抗流感病毒感染的药物或抗乙肝炎病毒感染的药物，以及上述各类抗病毒药物的衍生物盐(如钠盐、钾盐、钙盐，等等)、可药用酸加成盐(如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐，等等)或光学对映体(如左旋体、右旋体、消旋体，等等)，等等。所述匹多莫德还包括它的可药用盐,例如匹多莫德的钠盐、钾盐、葡甲胺盐、氨丁三醇盐、精氨酸盐或赖氨酸盐,等等。分别的，其中抗巨细胞病毒及疱疹病毒感染的药物包括但不限于下述药物更昔洛韦或其盐、缬更昔洛韦或其盐、西多福韦(Cidofovir)、喷昔洛韦或其盐、泛昔洛韦、阿昔洛韦、阿糖腺苷、单磷酸阿糖腺苷、膦甲酸钠。应当说明的是，上述抗巨细胞病毒及疱疹病毒感染的药物的盐是指它的碱金属盐,如钠盐、钾盐，或者它的可药用酸加成盐，如盐酸盐、硫酸盐、其它可药用酸的加成盐，这些盐式化合物并不改变它的药理作用，通常只起到改善它的水溶性或提高稳定性。例如，具体的，根据其酸碱性及成盐形式的不同，通常更昔洛韦的盐是更昔洛韦钠、更昔洛韦钾，通常喷昔洛韦的盐是喷昔洛韦钠、喷昔洛韦韦钾,缬更昔洛韦的盐是盐酸缬更昔洛韦。上述抗巨细胞病毒及疱疹病毒感染的药物的名称为药品的非专利通用名，在使用时，这些抗巨细胞病毒及疱疹病毒感染的药物在与匹多莫德形成本发明药物组合物时，其有效治疗剂量以抗巨细胞病毒及疱疹病毒感染的药物的剂量计算。优选上述抗巨细胞病毒及疱疹病毒感染的药物和匹多莫德的质量配比范围为1:(0.044)，即每1克抗巨细胞病毒及疱疹病毒感染的药物与0.044克的匹多莫德配比组合，例如抗巨细胞病毒及疱瘆病毒感染的药物和匹多莫德的质量配比范围为l:(O.040.1);上述抗巨细胞病毒及疱疹病毒感染的药物和匹多莫德的质量配比范围为l:(0.14);上述抗巨细胞病毒及疱疹病毒感染的药物和匹多莫德的质量配比范围为1:(0.33);上述抗巨细胞病毒及疱疹病毒感染的药物和匹多莫德的质量配比范围为1:(0.42);上述抗巨细胞病毒及疱疹病毒感染的药物和匹多莫德的质量配比范围为l:(O.51.5);上述抗巨细胞病毒及疱疹病毒感染的药物和匹多莫德的质量配比范围为l:(O.52.5);上述抗巨细胞病毒及疱疹病毒感染的药物和匹多莫德的质量配比范围为l:(O.72)。抗病毒性肺炎及呼吸道感染的药物包括但不限于下述药物炎琥宁、穿琥宁、莪术油。上述抗病毒性肺炎及呼吸道感染的药物的名称为药品的非专利通用名，其中炎琥宁的化学名为14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯钾钠盐一水物；穿琥宁的化学名为14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯单钾盐。在使用时，上述抗病毒性肺炎及呼吸道感染的药物在与匹多莫德形成本发明药物组合物时，其有效治疗剂量以上述抗病毒性肺炎及呼吸道感染的药物的剂量计算。优选上述抗病毒性肺炎及呼吸道感染的药物和匹多莫德的质量配比范围为1:(0.26)，即每1克抗病毒性肺炎及呼吸道感染的药物与0.26克的匹多莫德配比组合，例如抗病毒性肺炎及呼吸道感染的药物和匹多莫德的质量配比范围为l:(O.45);上述抗病毒性肺炎及呼吸道感染的药物和匹多莫德的质量配比范围为1:(0.54);上述抗病毒性肺炎及呼吸道感染的药物和匹多莫德的质量配比范围为1:(0.63);上述抗病毒性肺炎及呼吸道感染的药物和匹多莫德的质量配比范围为l:(O.72);上述抗病毒性肺炎及呼吸道感染的药物和匹多莫德的质量配比范围为l:(O.51.5)。抗流感病毒感染的药物包括但不限于下述药物阿比朵尔或其盐、利巴韦林、金刚垸胺、金刚乙胺、吗啉胍或其盐、奥司他韦或其盐。应当说明的是，上述抗流感病毒感染的药物的盐是指它的可药用酸加成盐，如盐酸盐、硫酸盐、其它可药用酸的加成盐，这些盐式化合物并不改变它的药理作用，通常只起到改善它的水溶性或提高稳定性。例如，具体的，根据其酸碱性及成盐形式的不同，通常阿比朵尔的盐是盐酸阿比朵尔，吗啉胍的盐是盐酸吗啉胍，奥司他韦的盐是磷酸奥司他韦。上述抗流感病毒感染的药物的名称为药品的非专利通用名，在使用时，这些抗流感病毒感染的药物在与匹多莫德形成本发明药物组合物时，其有效治疗剂量以抗流感病毒感染的药物的剂量计算。优选上述抗流感病毒感染的药物和匹多莫德的质量配比范围为1:(0.18)，即每1克抗流感病毒感染的药物与0.18克的匹多莫德配比组合，例如抗流感病毒感染的药物和匹多莫德的质量配比范围为1:(0.10.5);上述抗流感病毒感染的药物和匹多莫德的质量配比范围为1:(0.54);上述抗流感病毒感染的药物和匹多莫德的质量配比范围为1:(0.63);上述抗流感病毒感染的药物和匹多莫德的质量配比范围为1:(0.72.5);上述抗流感病毒感染的药物和匹多莫德的质量配比范围为1:(48)。抗乙肝炎病毒感染的药物包括但不限于下述药物:苦参碱、苦参素。苦参碱、苦参素为药品的非专利通用名，其中苦参碱系从豆科槐属植物苦豆子(SophoraalopecuroidesL)果实或地上部分提取的一种生物碱；苦参素，又名氧化苦参碱。在使用时，上述抗乙肝炎病毒感染的药物在与匹多莫德形成本发明药物组合物时，其有效治疗剂量以上述抗乙肝炎病毒感染的药物的剂量计算。优选上述的苦参碱和匹多莫德的质量配比范围为1:(110),即每1克苦参碱与110克的匹多莫德配比组合,例如苦参碱和匹多莫德的质量配比范围为1:(1.59.5);优选苦参碱和匹多莫德的质量配比范围为1:(29);优选苦参碱和匹多莫德的质量配比范围为1:(2.58.5);优选苦参碱和匹多莫德的质量配比范围为1:(38);优选苦参碱和匹多莫德的质量配比范围为1:(3.57.5);优选苦参碱和匹多莫德的质量配比范围为1:(47)。另外，优选上述的苦参素和匹多莫德的质量配比范围为1:(0.14)，即每1克苦参素与0.14克的匹多莫德配比组合,例如苦参素和匹多莫德的质量配比范围为1:(0.23.5);优选苦参素和匹多莫德的质量配比范围为1:(0.33);优选苦参素和匹多莫德的质量配比范围为1:(0.42.5);优选苦参素和匹多莫德的质量配比范围为1:(0.52);优选苦参素和匹多莫德的质量配比范围为1:(0.61.5)。当然，应当理解和说明的是，本发明所述的上述抗病毒药物，将其分类是便于阐述本发明的保护思想，而并不是用某种特定的治疗适应症来限定药物的治8疗领域,其适应症也不一定是按所分类来严格界定的，例如苦参素也有治疗白细胞低下的作用，利巴韦林也有治疗病毒性肺炎、呼吸道及疱疹病毒感染的作用，吗啉胍或其盐也有治疗疱疹病毒感染的作用。必须理解，本发明药物组合物包括两种组合方式一是本发明所述抗病毒药物和匹多莫德是以复方制剂的形式存在，并且所述药物的剂型是药剂学上可以接受的任何药物剂型。使用相应的药用辅料和制备工艺可制成不同的复方药物制剂。应当理解的，复方制剂是指将所述抗病毒药物和匹多莫德作为药物活性成份而制成单独的制剂，可以是药剂学上可以接受的任何药物剂型,优选注射剂或口服制剂，例如注射用粉针剂(包括注射用无菌灌装粉针剂、冻干粉针剂)、水溶液注射剂、片剂(包括分散片、肠溶片、咀嚼片、口腔崩解片、泡腾片，等)、硬胶囊剂(包括肠溶胶囊)、软胶囊剂、颗粒剂、丸剂、微丸剂、滴丸剂、干混悬剂、口服溶液剂、干糖浆剂、散剂、口服混悬液、以及口服的速释或缓释或控释等剂型，注射剂还可以是以葡萄糖、氯化钠、果糖、转化糖、木糖醇或麦芽糖等作为渗透压调节剂的静脉注射使用(包括静脉推注和静脉滴注)的水溶液。还包括皮肤外用的软膏剂、凝胶剂、乳液剂、乳胶剂、贴剂,或女性阴道内使用的栓剂、凝胶剂、女性阴道洗液剂，等等。优选的复方药物剂型是注射剂或口服制剂，例如，注射用更昔洛韦匹多莫德粉针剂、注射用更昔洛韦钠匹多莫德粉针剂、更昔洛韦钠匹多莫德氯化钠注射液、更昔洛韦匹多莫德注射液、复方盐酸缬更昔洛韦匹多莫德片、复方盐酸缬更昔洛韦匹多莫德片胶囊、复方盐酸缬更昔洛韦匹多莫德颗粒、注射用西多福韦多莫德粉针剂、注射用喷昔洛韦匹多莫德粉针剂、注射用喷昔洛韦匹多莫德氯化钠注射液、复方泛昔洛韦匹多莫德胶囊、复方泛昔洛韦匹多莫德颗粒、注射用阿糖腺苷匹多莫德粉针剂、注射用单磷酸阿糖腺苷匹多莫德粉针剂、膦甲酸钠匹多莫德注射液、膦甲酸钠匹多莫德氯化钠注射液、膦甲酸钠匹多莫德葡萄糖注射液，等等；例如，注射用穿琥宁匹多莫德粉针剂、穿琥宁匹多莫德注射液，穿琥宁匹多莫德氯化钠注射液、注射用炎琥宁匹多莫德粉针剂、炎琥宁匹多莫德注射液、炎琥宁匹多莫德氯化钠注射液、莪术油匹多莫德注射液，莪术油匹多莫德葡萄糖注射液、莪术油匹多莫德氯化钠注射液，等等；例如,复方盐酸阿比朵尔匹多莫德胶囊、复方盐酸阿比多尔匹多莫德颗粒、注射用利巴韦林匹多莫德粉针剂、利巴韦林匹多莫德注射液、复方利巴韦林匹多莫德片、复方利巴韦林匹多莫德颗粒、复方盐酸金刚垸胺匹多莫德颗粒、复方盐酸金刚烷胺匹多莫德糖浆、复方盐酸金刚乙胺匹多莫德糖浆、复方盐酸金刚乙胺匹多莫德颗粒、复方盐酸金刚乙胺匹多莫德口服溶液、盐酸吗啉胍匹多莫德注射液、注射用盐酸吗啉胍匹多莫德粉针剂、复方盐酸吗啉胍匹多莫德颗粒、复方磷酸奥司他韦匹多莫德胶囊、复方磷酸奥司他韦匹多莫德颗粒，等等；例如，注射用苦参碱匹多莫德冻干粉针剂、苦参碱匹多莫德注射液、苦参碱匹多莫德氯化钠注射液、苦参碱匹多莫德葡萄糖注射液、复方苦参素匹多莫德片、复方苦参素匹多莫德胶囊、复方苦参素匹多莫德颗粒、苦参素匹多莫德注射液、注射用苦参素匹多莫德冻干粉针剂、苦参素匹多莫德氯化钠注射液，等等。本发明药物组合物的另一种组合方式是将本发明所述抗病毒药物和匹多莫德分别制成单独的药物制剂，在使用时，患者可以先后依次用药，也可以将单独的抗病毒药物的制剂和匹多莫德的制剂混合后同时用药，以最终达到使用本发明所述的药物组合物的目的，例如，使用时可以用匹多莫德注射液将抗病毒药物粉针剂溶解后成为混合溶液一起使用，或用抗病毒药物注射液将匹多莫德粉针剂溶解后成为混合溶液一起使用，也可以用适量注射用水将抗病毒药物粉针剂和匹多莫德粉针剂溶解后混合使用，或先后依次使用。必须的，为了方便患者用药和表示药物组合的特征，应当将两种单独的制剂包装在同一个药盒中，而且，应当的，在药盒中附有说明书插件用以说明该组合药物的适应症和使用方法。应当理解的，所述单独的抗病毒药物制剂和单独的匹多莫德制剂，可以是药剂学上可以接受的任何药物制剂,优选注射剂或口服制剂，例如注射用粉针剂(包括注射用无菌灌装粉末、冻干粉针剂)、水溶液注射剂、片剂(包括分散片、肠溶片、咀嚼片、口腔崩解片、泡腾片,等)、硬胶囊剂(包括肠溶胶囊)、软胶囊剂、颗粒剂、丸剂、微丸剂、滴丸剂、干混悬剂、口服溶液剂、干糖浆剂、散剂、口服混悬液、以及口服的速释或缓释或控释等剂型，注射剂还可以是以葡10萄糖、氯化钠、果糖、转化糖、木糖醇或麦芽糖等作为渗透压调节剂的静脉注射使用(包括静脉推注和静脉滴注)的水溶液。还包括皮肤外用的软膏剂、凝胶剂、乳液剂、乳胶剂、贴剂，或女性阴道内使用的栓剂、凝胶剂、女性阴道洗液剂,等等。对于这种形式的药物组合物，特别优选单独的抗病毒药物制剂和单独的匹多莫德制剂都是注射剂，本发明提供的这种形式的药物组合物，其特征在于将各自独立的含有本发明所述抗病毒药物的注射剂和含有匹多莫德的注射剂包装在同一药盒中。这种形式的药物组合物对于独立保证抗病毒药物和匹多莫德药物的稳定性是十分有利的,对于某些抗病毒药物来说，避免了与匹多莫德发生反应或导致他们稳定性下降、产生药物杂质的可能性，而且更为有利的是，各自独立的抗病毒药物制剂与匹多莫德制剂对于医护人员为患者进行配剂时更加方便，更加有利于个体化的药物调剂治疗。进一步的，本发明所述抗病毒药物和匹多莫德是单独制剂时，两者的药物剂型可以相同，也可以是不同的，例如，抗病毒药物粉针剂与匹多莫德注射液的组合用药物，抗病毒药物注射液与匹多莫德粉针剂的组合用药物，抗病毒药物注射液与匹多莫德注射液的组合用药物,抗病毒药物粉针剂与匹多莫德粉针剂的组合用药物，等等；所述粉针剂包括注射用无菌灌装粉针剂、冻干粉针剂,所述注射液包括水溶液注射剂，还包括以葡萄糖、氯化钠、果糖、转化糖、木糖醇或麦芽糖等作为渗透压调节剂的静脉注射使用(包括静脉推注和静脉滴注)的水溶液注射剂。虽然本发明药物组合物的活性组份，即本发明所述的抗病毒药物和匹多莫德，可以作为未加工的化学品给药，但事实上,签于药品在生产和使用上的必要性,本发明所述的药物组合物中还可以包含药剂学上可以接受的药用辅料，使用相应的、不同的药用辅料和制备工艺,可以将本发明药物组合物制成不同的药物剂型。本领域内的技术人员可以理解到的是，这些药用辅料是为了便于生产加工成各种剂型、确保药物的安全、有效与稳定等因素，以及根据不同的药物剂型和药物的自身的理化性质来选用的。药用辅料的选择使用是本发明领域内的技术人员熟知和显而易见的。应当理解，对于口服或注射剂，按照本领域熟知的方法，通常根据不同的药剂来选用或组合使用药用辅料，可选择性的包括赋形剂或稀释剂，例如微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、淀粉、糊精、磷酸钙、蔗糖、右旋糖酐、泊洛沙姆、甘露醇、氯化钠、山梨醇、葡萄糖、果糖、水、聚乙二醇、丙二醇、甘油、环糊精及其衍生物，等等；对于口服固体制剂，还可以选择性的包括粘合剂，例如聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、明胶、瓜耳胶、黄原胶，等等；还包括润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富马酸钠、十二烷基硫酸钠，等等；还可选择性的包括崩解剂，例如羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯垸酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉，等等；还可选择性的包括表面活性剂或助溶剂，例如十二烷基硫酸钠、聚山梨酯-80，等等；还可包括pH值调节剂或缓冲剂或助溶剂,例如磷酸盐缓冲液、拧檬酸、柠檬酸钠、醋酸盐缓冲液、稀盐酸、乳酸、碳酸钠、磷酸钠、氢氧化钠，碱性有机化合物,如精氨酸、赖氨酸、葡甲胺、氨丁三醇，等等；还可选择性的包括防腐剂,例如苯甲酸钠、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯，等等；还可选择性的包括稳定剂和抗氧剂，例如金属络合剂选用乙二胺四乙酸及其盐(依地酸钙钠、依地酸二钠)等、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、维生素C、维生素E，等等；还可选择性的包括口味调节剂，例如麦芽糖醇、果糖、蔗糖、糖精钠、桔子香精、草莓香精，等等；另外还可包括其它常规的、恰当的添加剂。还应当理解，物剂型是片剂或胶囊剂时，可以是膜包衣的。用于膜包衣的材料，包括适合的包衣剂，例如羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯，等等；还可包含增塑剂,例如聚乙二醇、柠檬酸三乙酯，等等；还可选择性的包括适宜的增溶剂，如聚山梨醇酯-80;还可包含适宜的色素，如二氧化钛、各种氧化铁、桃红色色素，等等。应当理解，上述"可选择性的包括"是指即可以视需要选择使用，也可以不使用。进一步的，本发明还提供了上述抗病毒药物和匹多莫德的药物组合物的制备方法，它包括将所述抗病毒药物和匹多莫德与药学上可接受的药用辅料充分混合制成药剂学上可接受的任何药物制剂,优选的药物剂型是注射用粉针剂(包括注射用无菌灌装粉末、冻干粉针剂)、水溶液注射剂、片剂(包括分散片、肠溶片、咀嚼片、口腔崩解片、泡腾片，等)、硬胶囊剂(包括肠溶胶囊)、软胶囊剂、颗粒剂、丸剂、微丸剂、滴丸剂、干混悬剂、口服溶液剂、干糖浆剂、散剂、口服混悬液、以及口服的速释或缓释或控释等剂型，注射剂还可以是以葡萄糖、氯化钠、果糖、转化糖、木糖醇或麦芽糖等作为渗透压调节剂的静脉注射使用(包括静脉推注和静脉滴注)的水溶液；或者本发明还提供的上述抗病毒药物和匹多莫德的药物组合物的制备方法，它包括将本发明所述的抗病毒药物和匹多莫德分别与药学上可接受的药用辅料充分混合制成单独的药物制剂,并且将两种单独的药物制剂包装在同一个药盒中，优选的药物剂型是注射用粉针剂(包括注射用无菌灌装粉末、冻干粉针剂)、水溶液注射剂，或以葡萄糖、氯化钠、果糖、转化糖、木糖醇或麦芽糖等作为渗透压调节剂的静脉注射使用(包括静脉推注和静脉滴注)的水溶液。本发明提供的所述抗病毒药物和匹多莫德的药物组合物，具有良好的药理协同作用，能起到协同增效的作用，对于减少抗病毒药物的使用量或使用周期具有重要意义。进一步的，通过动物实验来证明本发明所述抗病毒药物和匹多莫德的药物组合物的安全性，以及本发明的药物组合物在治疗病毒感染性疾病方面的效果和优越性。一、以动物实验观察本发明所述抗病毒药物和匹多莫德的药物组合物的安全性。取体重为270土5g的大鼠若干组,雌雄各半，每组6只，各组分别取匹多莫德和本发明所述的抗病毒药物(抗巨细胞病毒及疱疹病毒感染的药物、抗病毒性肺炎及呼吸道感染的药物、抗流感病毒感染的药物、抗乙肝炎病毒感染的药物)中的若干代表性抗病毒药物,其中匹多莫德按每日350450mg/kg体重，抗病毒药物按每日有效剂量(约30mg600mg/kg体重)同时给药，药给方式为腹腔注射(用蒸馏水溶解)或灌服，连续腹腔注射或灌服15天，观察各组大鼠有无死亡、精神状态、饮食、体重。结果:各组大鼠均存活,精神状态、饮食、体重均完全正常。表明本发明所述抗病毒药物和匹多莫德的药物组合物均是十分安全的。二、以动物实验来验证本发明所述抗病毒药物和匹多莫德的药物组合物在治疗病毒性感染方面的疗效优势。分别取本发明实施例1、5、8、9、12、13、14、15中制备的药物组合物，对不同病毒感染的动物模型给予治疗，与对应的不含匹多莫德的药物的治疗结果比较，发现所述抗病毒药物和匹多莫德的药物组合物的疗效提高27%以上，均不同程度的縮短了用药疗程或使用量,或减少了反复感染的次数，机体的免疫系统也显著提高，起到协同增效的作用，具有显著的统计学意义。显示出本发明药物组合物在抗病毒感染方面的疗效优越性。本发明所述的药物组合物在制备治疗以下病毒性感染疾病的药物中的应用(l)免疫功能低下患者的各种病毒感染；(2)巨细胞病毒及疱疹病毒感染；(3)病毒性肺炎及呼吸道感染；(4)流感病毒感染；(5)乙肝炎病毒感染。具体实施方式以下面的实施例，进一步通过其制备来说明本发明所述抗病毒药物和匹多莫德的药物组合物，但并不表示实施例对本发明的限制。实施例1.注射用更昔洛韦匹多莫德粉针剂(1:2)处方(1000支)更昔洛韦125g，匹多莫德250g,甘露醇100g，焦亚硫酸钠20g，氢氧化钠适量。制备方法:取以上处方量的上述物料混合后加入2200ml注射用水，再加入NaOH搅拌使其完全溶解，并调节pH-7.88.8，再加入针用活性炭保温半小时，滤除针用活性炭后，加注射用水至2500ml,精滤,检测含量合格后，将滤液分装入1000支西林瓶中，按冻干粉针剂制备工艺进行冷冻干燥,加塞密封包装，即可制备成1000支注射用的冻干粉针剂，每支药中含0.125g更昔洛韦和0.25g匹多莫德。其中更昔洛韦和匹多莫德的质量配比为1:2，供注射使用，使用时可将该粉针剂用生理盐水溶解后静脉滴注。实施例2.其它头抗巨细胞病毒及疱疹病毒感染的药物与匹多莫德的复方注射剂类似于实施例1，以1支(瓶袋)针剂的处方量计，分别提供以下9种抗病毒14药物与匹多莫德的的复方注射剂，举例如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>制备方法:分别的，按常规冻干粉针剂或注射液制备工艺制作，使所述抗巨细胞病毒及疱疹病毒感染的药物与匹多莫德混合均匀。实施例3.口服用的抗巨细胞病毒及疱疹病毒感染的药物与匹多莫德的复方制剂以1000个单位制剂的处方量计，分别提供以下4种抗巨细胞病毒及疱疹病毒感染的药物与匹多莫德的的复方口服制剂,举例如下<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>例(4)复方泛昔洛韦匹多莫泛昔洛韦250g,匹多莫德250g，辅料适量，分别将德片(l:l)泛昔洛韦和匹多莫德制成颗粒，再将两种颗粒混合均匀,压片制成1000片，即得复方泛昔洛韦匹多莫德片。制备方法:分别的，按处方量和制剂剂型需要，选用合适的药用辅料,将处方量的药用辅料与抗巨细胞病毒及疱疹病毒感染的药物、匹多莫德或其中间体制剂混合均匀，按常规制剂的制法，可得到所需的口服制剂。实施例4.抗巨细胞病毒及疱疹病毒感染的药物注射剂与匹多莫德注射剂的组合用药物分别的,将抗巨细胞病毒及疱疹病毒感染的药物制成单独的注射剂(如粉针剂、注射液、葡萄糖注射液、氯化钠注射液)，将匹多莫德制成单独的注射剂(如粉针剂、注射液、葡萄糖注射液、氯化钠注射液)，再将两者独立的制剂包装在药盒中。举例如下组合用药物名称处方与包装/盒例(l)注射用更昔洛韦/匹多莫德注射液(1:1.6)注射用更昔洛韦O.25g,匹多莫德注射液O.4g:5ml,包装于同一药盒中。例(2)注射用更昔洛韦钠/注射用匹多莫德(1:1.2)注射用更昔洛韦钠O.125g，注射用匹多莫德0.15g(冻干粉针剂)，包装于同一药盒中。例(3)更昔洛韦钠氯化钠注射液/注射用匹多莫德(1:2)更昔洛韦钠氯化钠注射液0.25g(以更昔洛韦计):100ml(0.9%NaCl)，注射用匹多莫德O.5g,包装于同一药盒中。例(4)更昔洛韦注射液/匹多莫德注射液(1:1.5)更昔洛韦注射液0.1g:3ml，匹多莫德注射液0.15g:3ml，包装于同一药盒中。例(5)注射用西多福韦/匹多莫德注射液(1:1.33)注射用西多福韦0.15g,匹多莫德注射液0.2g:2ml，包装于同一药盒中。例(6)注射用喷昔洛韦/注射用匹多莫德(1:2)注射用喷昔洛韦0.25g，注射用匹多莫德0.5g,包装于同一药盒中。例(7)阿昔洛韦注射液/注射用匹多莫德(l:l)阿昔洛韦注射液0.25g:5ml，注射用匹多莫德0.25g,包装于同一药盒中。例(8)注射用阿糖腺苷/注射用匹多莫德(l:l)注射用阿糖腺苷0.2g，注射用匹多莫德0.2g,包装于同一药盒中。例(9)膦甲酸钠注射液/注射用匹多莫德(l:0.15)膦甲酸钠注射液2.4g,，注射用匹多莫德0.36g,包装于同一药盒中。实施例5.注射用穿琥宁匹多莫德粉针剂(1:1)处方(IOOO支)穿琥宁200g，匹多莫德200g，甘露醇200g,磷酸钠盐适量。16制备方法:取以上处方量的上述物料用2600ml注射用水溶解，充分溶解后用pH值调节剂调节pH=7.08.0,再加入针用活性炭保温半小时，滤除针用活性炭后,加注射用水至3000ml，精滤，检测含量合格后，将滤液分装入IOOO支西林瓶中，按冻干粉针剂制备工艺进行冷冻干燥，加塞密封包装，即可制备成1000支注射用的冻干粉针剂，每支药中含0.2g穿琥宁和0.2g匹多莫德。实施例6.其它抗病毒性肺炎及呼吸道感染的药物与匹多莫德的复方注射剂类似于实施例5,以1支(瓶，袋)针剂的处方量计,分别提供以下4种抗病毒药物与匹多莫德的的复方注射剂，举例如下<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>制备方法:分别的，按常规冻干粉针剂或注射液制备工艺制作，使所述抗病毒性肺炎及呼吸道感染的药物与匹多莫德混合均匀。实施例7.抗病毒性肺炎及呼吸道感染的药物注射剂与匹多莫德注射剂的组合用药物分别的，将抗病毒性肺炎及呼吸道感染的药物制成单独的注射剂(如粉针剂、注射液、葡萄糖注射液、氯化钠注射液)，将匹多莫德制成单独的注射剂(如粉针剂、注射液、葡萄糖注射液、氯化钠注射液)，再将两者独立的制剂包装在一药盒中。举例如下<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>实施例8.注射用利巴韦林匹多莫德粉针剂(l:O.8)处方(IOOO支)利巴韦林250g,匹多莫德200g,甘露醇80g。制备方法:取以上处方量的上述物料用2700ml注射用水溶解，充分溶解后用pH值调节剂调节pH=7.58.5，再加入针用活性炭保温半小时，滤除针用活性炭后，加注射用水至3000ml,精滤,检测含量合格后，将滤液分装入1000支管制西林瓶中，按冻干粉针剂制备工艺进行冷冻干燥，加塞密封包装，即可制备成1000支注射用的冻干粉针剂，每支药中含0.25g利巴韦林和0.2g匹多莫德。实施例9.注射用盐酸吗啉胍匹多莫德粉针剂(l:O.8)处方(IOOO支)盐酸吗啉胍100g，匹多莫德400g，甘露醇100g。制备方法:取以上处方量的上述物料用2700ml注射用水溶解，充分溶解后用pH值调节剂调节p^7.59，再加入针用活性炭保温半小时，滤除针用活性炭后，加注射用水至3000ml，精滤，检测含量合格后，将滤液分装入1000支管制西林瓶中，按冻干粉针剂制备工艺进行冷冻干燥，加塞密封包装，即可制备成1000支注射用的冻干粉针剂，每支药中含0.lg盐酸吗啉胍和0.4g匹多莫德。实施例10.口服用的抗流感病毒感染的药物与匹多莫德的复方制剂以1000个单位制剂的处方量计，分别提供以下几种抗流感病毒感染的药物与匹多莫德的的复方口服制剂,举例如下<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>制备方法:分别的，按处方量和制剂剂型需要，选用合适的药用辅料，将处方量的药用辅料与抗流感病毒感染的药物、匹多莫德或其中间体制剂混合均匀，按常规制剂的制法，可得到所需的口服制剂。实施例11.抗流感病毒感染的药物注射剂与匹多莫德注射剂的组合用药物分别的，将抗流感病毒感染的药物制成单独的注射剂(如粉针剂、注射液、葡萄糖注射液、氯化钠注射液)，将匹多莫德制成单独的注射剂(如粉针剂、注射液、葡萄糖注射液、氯化钠注射液)，再将两者独立的制剂包装在一药盒中。举例如下<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>实施例12.注射用苦参碱匹多莫德粉针剂(1:2.67)处方(IOOO支)苦参碱150g，匹多莫德400g，助溶剂和其它辅料适量。制备方法:取以上处方量的上述物料用3200ml注射用水溶解，视需要可加入适量甘露醇，充分溶解后用pH值调节剂调节PH=7.08.5，再加入针用活性炭保温半小时，滤除针用活性炭后,加注射用水至3500ml，精滤，检测含量合格后，将滤液分装入1000支西林瓶中，按冻干粉针剂制备工艺进行冷冻干燥，加塞密封包装，即可制备成1000支注射用的冻干粉针剂，每支药中含0.15g苦参碱和0.4g匹多莫德。实施例13.注射用苦参素匹多莫德粉针剂(1:0.67)处方(IOOO支)苦参素600g，匹多莫德400g，助溶剂和其它辅料适量。制备方法:取以上处方量的上述物料用4500ml注射用水溶解，视需要可加入适量甘露醇，充分溶解后用PH值调节剂调节pH=7.08.5，再加入针用活性炭保温半小时，滤除针用活性炭后，加注射用水至3500ml，精滤，检测含量合格后，将滤液分装入1000支西林瓶中，按冻干粉针剂制备工艺进行冷冻干燥,加塞密封包装，即可制备成1000支注射用的冻干粉针剂，每支药中含0.6g苦参素和0.4g匹多莫德。实施例14.苦参素匹多莫德氯化钠注射液(l:O.67)处方(IOOO支)苦参素0.6g,匹多莫德0.4g，氯化钠2.25g，其它辅料适量，注射用水加至250ml。制备方法:取以上处方量的上述物料加入注射用水溶解，充分溶解后用pH值调节剂调节pH=7.08.5，再加入针用活性炭保温半小时,滤除针用活性炭后，加注射用水至200ml,精滤除菌，检测含量合格后，加塞密封包装(非PVC软袋输液装)，即得，每袋药中含0.6g苦参素和0.4g匹多莫德。实施例15.复方苦参素匹多莫德胶囊(1:1.5)处方(IOOO粒)/制备:苦参素100g，匹多莫德200g,乳糖80g，羧甲基淀粉钠25g，湿法制粒，烘干，整粒，灌装入空胶囊，制成1000胶囊，即得。实施例16.注射用苦参碱/注射用匹多莫德(l:2.67)的组合用药物注射用苦参碱0.15g，注射用匹多莫德0.4g(冻干粉针剂)，包装于同一药盒中。实施例17.注射用苦参碱/匹多莫德注射液(l:2)的组合用药物注射用苦参碱0.15g，匹多莫德注射液0.3g:5ml，包装于同一药盒中。实施例18.注射用苦参素/注射用匹多莫德(1:0.67)的组合用药物注射用苦参素0.3g，注射用匹多莫德0.2g(冻干粉针剂)，包装于同一药盒中。实施例19.注射用苦参素/匹多莫德注射液(l:0.5)的组合用药物注射用苦参素0.6g，匹多莫德注射液0.3g:5ml，包装于同一药盒中。实施例20.抗病毒药物与匹多莫德衍生物的药物组合物用匹多莫德的钠盐、钾盐、葡甲胺盐、氨丁三醇盐、精氨酸盐或赖氨酸盐代替实施例1实施例20中的匹多莫德，形成抗病毒药物与所述匹多莫德衍生物的药物组合物。所述药物组合物包括将抗病毒药物和匹多莫德与药学上可接受的药用辅料充分混合制成药剂学上可接受的任何药物制剂，优选的药物剂型是注射剂和口服制剂；或者将抗病毒药物和匹多莫德分别与药学上可接受的药用辅料充分混合制成单独的药物制剂，并且将两种单独的药物制剂包装在同一个药盒中，优选的药物剂型是注射剂。实施例21.实施例1实施例20所述的药物组合物在制备治疗以下病毒性感染疾病的药物中的应用(l)免疫功能低下患者的各种病毒感染；(2)巨细胞病毒及疱疹病毒感染；(3)病毒性肺炎及呼吸道感染；(4)流感病毒感染；(5)乙肝炎病毒感染。权利要求1.抗病毒药物和匹多莫德的药物组合物，含有一种有效治疗剂量的抗病毒药物和匹多莫德，其中抗病毒药物和匹多莫德的质量配比范围为1∶(0.01～10)，并且所述抗病毒药物包括抗巨细胞病毒及疱疹病毒感染的药物、抗病毒性肺炎及呼吸道感染的药物、抗流感病毒感染的药物或抗乙肝炎病毒感染的药物，以及上述各类抗病毒药物的衍生物盐、可药用酸加成盐、光学对映体。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述抗巨细胞病毒及疱疹病毒感染的药物包括但不限于下述抗病毒药物更昔洛韦或其盐、缬更昔洛韦或其盐、西多福韦(Cidofovir)、喷昔洛韦或其盐、泛昔洛韦、阿昔洛韦、阿糖腺苷、单磷酸阿糖腺苷、膦甲酸钠；所述抗病毒性肺炎及呼吸道感染的药物包括但不限于下述药物:炎琥宁、穿琥宁、莪术油；所述抗流感病毒感染的药物包括但不限于下述药物:阿比朵尔或其盐、利巴韦林、金刚烷胺、金刚乙胺、吗啉胍或其盐、奥司他韦或其盐；所述抗乙肝炎病毒感染的药物包括但不限于下述药物:苦参碱、苦参素。3.根据权利要求2所述的药物组合物，所述抗巨细胞病毒及疱疹病毒感染的药物和匹多莫德的质量配比范围为1:(0.044);所述抗病毒性肺炎及呼吸道感染的药物和匹多莫德的质量配比范围为1:(0.26);所述抗流感病毒感染的药物和匹多莫德的质量配比范围为1:(0.18);所述苦参碱和匹多莫德的质量配比范围为1:(110);所述苦参素和匹多莫德的质量配比范围为1:(0.14)。4.根据权利要求1至3中任何一项所述的药物组合物，其特征在于所述抗病毒药物和匹多莫德是以复方制剂的形式存在，并且所述药物的剂型是药剂学上可以接受的任何药物剂型。5.根据权利要求1至3中任何一项所述的药物组合物，其特征在于将所述抗病毒药物和匹多莫德分别制成单独的药物制剂，并且将两种单独的药物制剂包装在同一个药盒中，所述药物的剂型是药剂学上可以接受的任何药物剂型。6.根据权利要求4或5所述的药物组合物，所述药物的剂型是注射剂或口服制剂。7.根据权利要求1至5中任何一项所述的药物组合物，其中匹多莫德还包括的钠盐、钾盐、葡甲胺盐、氨丁三醇盐、精氨酸盐或赖氨酸盐。8.—种制备权利要求1至3中任何一项所述药物组合物的方法，其特征在于将所述抗病毒药物和匹多莫德与药学上可接受的药用辅料充分混合制成药剂学上可接受的任何药物制制，优选的药物剂型是注射剂和口服制剂。9.一种制备权利要求1至3中任何一项所述药物组合物的方法，其特征在于将所述抗病毒药物和匹多莫德分别与药学上可接受的药用辅料充分混合制成单独的药物制剂，并且将两种单独的药物制剂包装在同一个药盒中，优选的药物剂型是注射剂。10.权利要求1至3中任何一项所述的药物组合物在制备治疗以下病毒性感染疾病的药物中的应用(l)免疫功能低下患者的各种病毒感染；(2)巨细胞病毒及疱疹病毒感染；(3)病毒性肺炎及呼吸道感染；(4)流感病毒感染；(5)乙肝炎病毒感染。全文摘要本发明提供了相关抗病毒药物和匹多莫德的药物组合物，其中抗病毒药物和匹多莫德的质量配比范围为1∶(0.01～10)。本发明药物组合物包括两种组合方式一是将抗病毒药物和匹多莫德制成复方制剂，二是抗病毒药物和匹多莫德分别制成单独的药物制剂，并且将两种单独的药物制剂包装在同一个药盒中。本发明药物组合物的优势在于用抗病毒药物治疗病毒性感染时，同时给予免疫促进剂药物匹多莫德或其衍生物盐，可以很好的提高抗病毒药物的治疗效果，起到协同增效的作用，减少抗病毒药物的使用量或用药疗程。本发明进一步提供了该药物组合物的制备方法和它的药物应用。文档编号A61K31/427GK101632659SQ20081013342公开日2010年1月27日申请日期2008年7月21日优先权日2008年7月21日发明者杨喜鸿申请人:杨喜鸿