专利名称：：水飞蓟宾二偏琥珀酸酯氧化苦参碱复盐及苦参碱复盐的制备方法和用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及可用于治疗肝病的药物，具体的是水飞蓟宾二偏琥珀酸酯和苦参素或者苦参碱结合生成的盐，该盐具有盐的具体特征，易溶于水。
背景技术：
：水飞蓟种子原产于欧洲，为民间的一种治疗肝炎疾病的草药。从种子中分离出数种有效成分，主要成分为水飞蓟素，为二氢黄酮醇类与苯丙素衍生物縮合的黄酮木脂素类成分。水飞蓟素具有较强的保肝作用,临床上用于治疗急性慢性肝炎、肝硬化及代谢中毒性肝损伤。水飞蓟素国外己有商品出售，国内已有数家生产厂家，国外已有德国MadausAG于己于人1999年向中国进口,商品名为利加隆，用于急性、慢性肝炎、初期肝硬化，脂肪肝和中毒性肝损伤，如大量饮酒或者服食某种特效药物对肝脏的损伤，可兼服本品保护肝脏，其药理作用巳证实能稳定肝细胞膜和细胞的代谢作用，能对抗肝细胞坏死、减轻脂肪变性、抑制谷丙转氨酶升高。在各种毒性肝损害模型中，水飞蓟素能中和由毒素、6-鹅膏菌素(在鬼笔鹅膏真菌中发现的毒性物质)、四氯化碳、半乳糖胺、硫代乙酰胺引起的中毒。水飞蓟素的疗效归功于其具有数个作用点和作用机制由于对自由基的捕获能力，水飞蓟素具有抗氧化活性。脂类化合物过氧化的病理生理学过程(造成细胞膜的损坏)，可被水飞蓟素阻断，并且在己经遭受损伤的肝细胞内，水飞蓟素刺激蛋白质的合成并使磷脂代谢正常化。总之，水飞蓟素刺激细胞核中RNA聚合酶I的活性，因此帮助肝细胞中核糖体RNA的合成，同时导致结构和功能蛋白质(酶)的大量合成，因此，水飞蓟素可增强受损肝细胞的修复能力和再生能力。水飞蓟素通过清除自由基，减轻其介导的肝细胞损伤和干组织炎症，阻抑其对肝纤维化的触发；另外，通过下调I型胶原蛋白mRNA抑制纤维增生机制；通过下调金属蛋白酶组织抑制因子-lmRNA，从而抑制金属蛋白酶组织抑制因子-1的合成，促进胶原蛋白减退机制。因此，水飞蓟素具有间接和直接的抗纤维化作用。由于水飞蓟素在水中溶解度很小，所以通常将其做成各种衍生物来增加其在水中的溶解度，国外有将其做成磷酸酯和琥珀酸酯的，以提高其生物利用度，增强了其保肝护肝的作用。氧化苦参碱和苦参碱具有抗肝炎病毒及肝损伤的作用。慢性乙型肝炎为一种危害较大的临床常见病，研究证实，氧化苦参碱具有明确的抗乙型肝炎病毒和抗肝硬化纤维化的双重作用，临床采用氧化苦参碱注射液治疗后获得满意疗效。将氧化苦参碱(治疗组)与干扰素比较，统计学检验分析结果表明，氧化苦参碱组转阴率HBeAg为44.4%,HBV-DNA为45.3%;干扰素(IFN-a)组的转阴率分别为480/。、51.9%(P>0.05);同时，治疗组在不同的治疗时期，各治疗指标变化与IFN-a比较无显著性差异，证明氧化苦参碱具有良好的抗病毒作用。其具体表现在(1)可抑制含HBV基因转染的2.2.15细胞分泌HBsAg和HBeAg;(2)可抑制乙肝病毒转基因小表达(3)显著降低鸭HBV(DHBV)感染鸭血清DHBV-DNA水平.氧化苦参碱和苦参碱不仅对乙型肝炎病毒的复制具有抑制作用,还对各种肝损伤有一定的保护作用，可用于肝功能损伤较重并伴有黄疸的患者.临床上比较氧化苦参碱与硫普罗林治疗慢性乙型肝炎患者6个月的研究结果显示，氧化苦参碱与硫普罗林组的丙氨酸氨基转移酶(ALT)复常率相似,停药后随访6个月后，氧化苦参碱组ALT复常率仍保持在53.3%-58.3%，高于硫普罗林组的38.8%。目前认为，乙型肝炎的肝损伤并非因HBV在肝细胞内繁殖引起,而是通过宿住的免疫应答反应引起的。氧化苦参碱不仅可抑制HBV病毒的复制,还对感染后免疫系统具有双向调节作用,从而减轻肝损伤程度。此外，氧化苦参碱可阻断肝细胞的异常凋亡，对实验性小鼠肝衰竭具有保护作用.氧化苦参碱和苦参碱抗纤维化作用。各种病因引起的慢性肝病都可能导致肝脏实质损伤，肝细胞坏死，炎症并且继发肝纤维化。肝纤维化是慢性肝病发展为肝硬化的中间环节和共同病理过程,依次延缓或者阻止肝纤维化的形成，对防治肝硬化具有重要的意义，氧化苦参碱能抑制胶原活动度和防治肝纤维化。有研究结果表明，应用氧化苦参碱(实验组)的肝组织增生程度明显低于肝纤维模型组,其I型和III型胶原含量及I型、III型mRNA表达均低于免疫诱导型肝纤维化模型组大鼠，表明其具有减轻肝脏炎症活动度，抑制肝内胶原合成及抗肝纤维化作用。甘乐文等的研究表明，在四氯化碳导致的慢性肝损伤纤维化模型大鼠中，腹腔注射氧化苦参碱30或60毫克/公斤，与模型组比较，前者血清ALT、IV型胶原、玻璃酸(HA)、肝组织内炎症活动度、纤维组织增生程度均明显降低，并呈一定的量效关系。也有报道该物质具有较好的抑制丙肝病毒的作用。研究表明氧化苦参碱能抑制乙肝病毒的复制，而对肝细胞本身无毒性。此外，氧化苦参碱具有抗过敏、抗炎、调节免疫和升高白细胞，临床主要用于过敏性皮肤及白细胞减少的治疗。由于水飞蓟宾二偏琥珀酸酯、氧化苦参碱、苦参碱的药理作用机理不同，因此本研究的目的在于克服现有的单一化合物的水飞蓟宾二偏琥珀酸酯、氧化苦参碱和苦参碱制剂在临床疗效及治疗范围的不足，提供一种肝病治疗疗效优于水飞蓟宾二偏琥珀酸酯、氧化苦参碱和苦参碱中任何一种单一化合物的水飞蓟素和氧化苦参碱的复合盐，在药效上具有协同作用。
发明内容本研究的水飞蓟宾二偏琥珀酸酯和氧化苦参碱复合盐具有以下的结构式其中n=l,2,3水飞蓟宾二偏琥珀酸酯和苦参碱复合盐具有以下的结构式:其中n=l，2,3本研究的另一目的在于提供-种复盐药物，含有有效剂量的作用有效成分的本发明所述的水飞蓟素和氧化苦参碱的复盐，以及药学上可接受的载体。总之，木发明提供一种含有作为活性组分的上述结构水飞蓟素和氧化苦参碱的复合盐，以及药学上可接受的载体，包括赋形剂、稀释剂等药物辅助剂。'所述药物组合物是通过上述制备方法得到的水飞蓟宾二偏琥珀酸酯和氧化苦参碱复盐，和药学上可接受的药物辅料混合后，按照本领域技术人员已知的制备方法制备得到所需的制剂形式。本发明的组合物可以是注射剂、冻干粉针、片剂、胶囊剂、颗粒剂或者口服液等给药形式，给药途径、剂量、给药次数可根据患者的年龄、体重和疾病适当调整。本研究用于口服给药的制剂形式可以是片剂或者胶囊剂，并且可以含有常规的赋形剂，其中黏合剂优选糖浆胶囊剂，由于两者的结合为一个新的化合物，增加了在水中溶解度，可以作成注射液，增加给药途径和临床治疗的范围，对于新药的开发具有重要的意义。本研究用于口服给药的制剂形式可以是片剂或者胶囊剂，并且可以含有常规的赋形剂，其中黏合剂优选糖浆胶囊剂，由于两者的结合为一个新的化合物，增加了在水中溶解度，可以作成注射液，增加给药途径和临床治疗的范围，对于新药的开发具有重要的意义。本发明的目的之二在于可通过如下的技术来实现先按照水飞蓟宾二偏琥珀酸酯氧化苦参碱=1:110重量配比组成原料再按照原料溶剂=1:10100的重量比溶于溶剂中，经加热1-8小时后，回收溶剂，再将固体千燥，即得产品。所指的溶剂为甲醇、乙醇或丙酮，加热的温度在25-82度。本发明所指的水飞蓟宾和氧化苦参碱都是市场上销售产品，水飞蓟宾二偏琥珀酸酯可以由水飞蓟宾和琥珀酸酐合成，原料易得。本发明的复盐增加了水飞蓟宾的溶解度，改善了其生物利用度低的问题，并且两种原料均有较好的抗肝炎和保肝作用，其中氧化苦参碱以抗病毒为住，而水飞蓟宾二偏琥珀酸酯以抗炎保肝为主，而者有协同作用，动物实验表明本发明的复盐比单独使用水飞蓟宾二偏琥珀酸酯和氧化苦参碱的药理作用相比，对急慢性肝炎、病毒性肝炎和肝损伤均有明显的提高。动物实验取18-25克的雄性小鼠50只，随机分为5组，正常对照组、模型对照组、水飞蓟组、氧化苦参碱组和复盐组。灌胃给药，正常给药给药剂量在5克/20克体重，正常对照组和模型对照组给于等体积的蒸馏水，连续给药6天，处对照组外，均腹腔注射0.1%的四氯化碳10亳升，于末次给药24小时后，自静脉取血分离血清，测定ALT、AST词时取肝脏，承重后计算肝脏指数，比较组间差异。表1:不同制剂对四氯化炭致小鼠急性肝损伤的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>具体实施方式实施例一称取水飞蓟宾二偏琥珀酸酯24克，氧化苦参碱24克，溶解于200毫升的乙醇中，加热回流5小时，浓缩至体积为80毫升，冷却至室温，即有结晶析出，过滤，洗涤，真空干燥，得到43.2克结晶，重量收率为90%。实施例二称取水飞蓟宾24克，氧化苦参碱48克，溶解于400毫升的乙醇中，加热回流5小时，浓縮至体积为160毫升，冷却至室温，即有结晶析出，放置过夜，过滤，洗涤，真空干燥，得到65克结晶，重量收率为90.2%。实施例三实例3称取水飞蓟宾二偏琥珀酸酯24克，氧化苦参碱72克，溶解于600毫升的乙醇中，加热回流5小时，浓縮至体积为180毫升，冷却至室温，即有结晶析出，放置过夜，过滤，洗涤，真空干燥，得到88.3克结晶，重量收率为91.9%.实施例四称取水飞蓟宾二偏琥珀酸酯24克，氧化苦参碱96克，溶解于800毫升的乙醇中，加热回流5小时，浓缩至体积为240毫升，冷却至室温，即有结晶析出，放置过夜，过滤，洗涤，真空干燥，得到110克结晶，重量收率为91.6%.实施例五称取水飞蓟宾二偏琥珀酸酯24克，苦参碱24克，溶解于200毫升的乙醇中，加热回流5小时，浓縮至体积为60毫升，冷却至室温，即有结晶析出，放置过夜，过滤，洗涤，真空干燥，得到44克结晶，重量收率为91.6%.实施例六-称取水飞蓟宾二偏琥珀酸酯24克，苦参碱48克，溶解于400毫升的乙醇中，加热回流5小时，浓縮至体积为240毫升，冷却至室温，即有结晶析出，放置过夜，过滤，洗涤，真空干燥，得到65克结晶，重量收率为90.3%.实施例七称取水飞蓟宾二偏琥珀酸酯24克，苦参碱72克，溶解于600毫升的乙醇中，加热回流5小时，浓缩至体积为180毫升，冷却至室温，即有结晶析出，放置过夜，过滤，洗涤，真空干燥，得到87克结晶，重量收率为90.6%.实施例八称取水飞蓟宾二偏琥珀酸酯24克，苦参碱96克，溶解于800毫升的乙醇中，加热回流5小时，浓縮至体积为240毫升，冷却至室温，即有结晶析出，放置过夜，过滤，洗涤，真空干燥，得到109克结晶，重量收率为90.8%.权利要求1、水飞蓟宾二偏琥珀酸酯氧化苦参碱复盐在于水飞蓟宾二偏琥珀酸酯和氧化苦参碱按水飞蓟宾二偏琥珀酸酯∶氧化苦参碱＝1∶1～10重量配比制成的复合物，其结构式如下2、水飞蓟宾二偏琥珀酸酯苦参碱复盐在于水飞蓟宾二偏琥珀酸酯和苦参碱按水飞蓟宾二偏琥珀酸酯氧化苦参碱=1:110重量配比制成的复合物，其结构式如下3.用权利1和2要求的水飞蓟宾二偏琥珀酸酯复盐制成任何一种药剂学上所说的各种剂型的药物。4.根据权利3的要求其特征在于所述的剂型为注射剂和口服制剂。5.根据权利1和权利2所要求的方法在于先将原料和溶剂按原料溶剂=1:10100的比例重量比溶于有机溶剂中，经过加热1-8小时后，回收溶剂，在将固体物干燥即得。6.根据权利5所指的溶剂为甲醇、乙醇或丙酮。7.根据权利4所述的加热的温度范围在25-85'C。8.权利1所指的复盐用于治疗急慢性肝炎、病毒性肝炎和肝损伤。全文摘要本发明公开了一种水飞蓟宾二偏琥珀酸酯氧化苦参碱复盐、水飞蓟宾二偏琥珀酸酯苦参碱复盐的制备方法和用途，提供一种含有作为活性组分的上述结构水飞蓟素和氧化苦参碱的复合盐，以及药学上可接受的载体，包括赋形剂、稀释剂等药物辅助剂。本发明可通过如下的技术来实现先按照水飞蓟宾二偏琥珀酸酯∶氧化苦参碱＝1∶1～10重量配比组成原料再按照原料∶溶剂＝1∶10～100的重量比溶于溶剂中，经加热1～8小时后，回收溶剂，再将固体干燥，即得产品。所指的溶剂为甲醇、乙醇或丙酮，加热的温度在25～82度。本发明的复盐增加了水飞蓟宾的溶解度，改善了其生物利用度低的问题，并且两种原料均有较好的抗肝炎和保肝作用，其中氧化苦参碱以抗病毒为住，而水飞蓟宾二偏琥珀酸酯以抗炎保肝为主，而者有协同作用，动物实验表明本发明的复盐比单独使用水飞蓟宾二偏琥珀酸酯和氧化苦参碱的药理作用相比，对急慢性肝炎、病毒性肝炎和肝损伤均有明显的提高。文档编号A61P31/00GK101297802SQ20081013810公开日2008年11月5日申请日期2008年7月1日优先权日2008年7月1日发明者任业明,刘宪华,张岱州,王功霞申请人:山东省医药工业研究所