专利名称：一种可溶且稳定的大环内酯类药物苦味消除组合物的制作方法
技术领域：
本发明具体是发明了一种可溶且稳定的大环内酯类药物苦味消除组合物，该组合物可 以溶于水，并且在溶液中的性质稳定，在其加入到有苦味的大环内酯类药物中时，可以掩 盖或消除其苦味。
背景技术：
人或畜禽用药中有很多活性药剂，在口服时会立即产生令人不快的苦味、异味。属于这 类的药物有替米考星、阿维菌素、伊维菌素、吡喹酮、丙硫亚砜、青霉素、阿西霉素、西 咪替丁、苯海拉明、红霉素、布洛芬、雷尼替丁、茶碱等，苦味较重的大环内酯类药物苦 味的遮蔽一直是一大难题。而口服剂型给药通常是优选的给药途径，因为口服给药方便、 成本低，但因为药物的苦味，人或畜禽可能会不顺从，从而拒食。常规的做法是利用甜味 剂和食用香料来掩盖味道，通过赋予组合物另一种味道以其压倒任何苦味，这种方法有时 能掩盖住苦味较弱的药物，传统的甜味剂在掩盖具有强烈苦味的药剂例如替米考星的苦味 时往往没有效果。
CN1709513A公开了一种无苦味异味的药物的生产方法，要把药物作成溶液，然后缓慢 加入(3-环糊精，此方法可以遮蔽药物异味和苦味，但先要把药物作成溶液，很多药物是不 易溶解的，其次，该方法加入P-环糊精后药物仍为液态，要作成固体状药物的工艺复杂或 不可行。CN1222316C公开了减轻蛋丙二烯钠苦味的口服制剂组合物，'其苦味遮蔽剂为氨烷 基甲基丙烯酸酯共聚物和/或谷氨酸化合物，两者均为化学药物，使用剂量控制不好容易引 起药物过敏反应。CN1065415C公开了蛋白质-类脂复合体，用于改善味觉的方法和减低苦 味的方法，该方法仅适用于减低碱性药物的酸加成盐所呈现的苦味，并且复合体在制备过 程中比较复杂。鉴于此，本发明主要针对大环内酯类药物，发明了一种能遮蔽其苦味的组 合物，并且组合物可以溶于水，所形成的药物制剂稳定，不影响药物含量测定。
发明内容
申请人通过长期对苦味遮蔽剂、赋形剂、矫味剂、苦味药物和大环内酯类药物的性质研 究，付出创造性的劳动，研制出了本发明的组合物。
本发明的使用可以显著降低大环内酯类药物的苦味，提高药物制剂的可接受性。
本发明不含另糖尿病患者担心的蔗糖组分，组合物可用于制造粉剂、可溶性粉剂、颗粒 剂、胶囊、片剂和泡腾片、液体制剂等，从而实现了本发明。
本发明组合物及其制剂的特点是，与以往采取的包合方法解决药物不良味道的技术完全 不同，仅仅通过药物组合的方式即解决了大环内酯类药物具有的特定的异味和苦味；采用包 合方法往往繁杂费力，本制剂生产采用通用制剂设备和通常的制剂工艺即可实现工业化大规 模生产，无需特殊设备，成本降低，制备简单。本发明的目的在于提供一种可溶且稳定的药物苦味消除组合物，每100份组合物中包 含遮蔽剂l-30份，矫味齐[J 0.01-15份。遮蔽剂可以选择甜菜碱、麦芽糊精中的一种或两种，矫味剂可以选择甜菊糖、山梨醇、水苏素、羟基脯氨酸、糖原、糖精钠、乙基麦芽酚、 甘草酸二钠中的一种或多种。优选的复合添加剂，每100份组合物中包含甜菊糖l-5份、羟基脯氨酸0.01-1份、乙基麦 芽酚0.01-3份、麦芽糊精l-30份。遮蔽剂还可以是甜菜碱、麦芽糊精及其各种形式的衍生物，矫味剂还可以是山梨醇、水 苏素、羟基脯氨酸、糖原、糖精钠、乙基麦芽酚、甘草酸二钠及其各种形式的衍生物。苦味消除组合物和可溶性大环内酯类药物组合后，可以减轻或完全遮蔽大环内酯类药 物的苦味。苦味消除组合物和可溶性大环内酯类药物组合后，可溶于水，水溶液性质稳定，并且 不干扰药物含量测定。可溶且稳定的药物苦味消除组合物可以制成不同剂型，如粉剂、可溶性粉剂、颗粒剂、 胶囊、片剂、泡腾剂、注射液等。苦味消除组合物可用于制备口服用药组合物、食品、化妆品或词料。 本发明的目的在于提供一种制备遮蔽大环内酯类药物苦味的药物组合物制备方法，从而 增强人或畜禽对药物是可接受性，包括分别称取处方量的遮蔽剂和矫味剂，把遮蔽剂和矫 味剂充分混合，即得添加剂组合物。在对比试验中，发现在大环内酯类药物中，仅仅加入遮蔽剂，不加矫味剂如甜菊糖、山 梨醇、水苏素、羟基脯氨酸、糖原、糖精钠、乙基麦芽酚、甘草酸二钠中的一种或多种，所 制得药物混合物经口味品尝试验，结果没有掩盖大环内酯类药物特有的异味，表明，矫味剂 和遮蔽剂的配合使用能发挥好的遮蔽、矫正苦味异味的作用。本发明的添加剂组合物可以制成人药、兽药领域可接受的多种剂型，包括粉剂、可溶性 粉剂、颗粒剂、胶囊、片剂、泡腾剂、注射液等。
具体实施方式
以下实施例是用以说明本发明的优选的实施方案，本领技术人员应当理解，以下描述不 应用于限制本发明的保护范围。实施例1.可溶且稳定的磷酸替米考星苦味遮蔽组合物组方磷酸替米考星10kg、甜菊糖2kg、羟基脯氨酸0.05kg、乙基麦芽酚2.5kg、麦芽 糊精20kg，白色淀维粉加至100kg。制法先将10kg麦芽糊精与磷酸替米考星充分混合，剩余的麦芽糊精用倍比稀释法同 时稀释甜菊糖、羟基脯氨酸、乙基麦芽酚各一次，把上述混合物和白色淀维粉充分混合即 得掩盖苦味异味的药物组合物。实施例2.药品配制以每份为1500g进行计算。组方酒石酸泰乐菌素10份、磺胺喷 啶钠8份、麦芽糊精15份、甜菜碱1份、山梨醇0.1份、水苏素O.l、乙基麦芽酚l份、甘草酸二钠1份、PVP10份、无水乙醇适量、口服葡萄糖加至100份。'按以下工艺进行颗粒
剂的制备
(1) 按照重量称取各组分，采用等量稀释法用无水葡萄糖稀释除PVP外的各粉末组分， 原辅料混合、充分搅拌均匀后得到混合物A;
(2) 将PVP溶与无水乙醇中，混合均匀，得到混合物B;
(3) 将混合物B缓慢倒入混合物A中，干湿合适时用14目筛进行制粒，颗粒干燥后， 用16目筛进行整粒，即得可溶性复方可溶性无苦味异味的药物组合物颗粒。
改变实施例1、 2中大环内酯类药物药物的种类、比例，改变上述矫味剂的比例和种类， 可得到不同的药物组合物。采用这些药物组合物，按照通常的制剂工艺，根据不同剂型的 要求，加入不同的辅料，可分别制得苦味异味遮蔽后的大环内酯类药物粉剂、可溶性粉剂、 颗粒剂、胶囊、片剂、泡腾剂、注射液等，所制得各种药物组合物均符合中国药典的质量 要求。 .
实施例3. 口味品尝试验
试验样品实施例l药物组合物、实施例2药物组合物分和以下两种组合物。
实施例1对照药物组方为磷酸替米考星10kg，白色淀维粉加至100kg，原辅料充分
混合即得。
实施例2对照药物组方为酒石酸泰乐菌素10份、磺胺嘧啶钠8份、PVP10份、无水 乙醇适量、口服葡萄糖加至100份，制法同上实施例2中的(1)、 (2)、 (3)步骤。
取实施例1、实施例2的和不加矫味剂的对照药物，分别各取lg加入20ml 20°C~40°C 水中，搅匀；选取二十至四十年龄段的5名男性和5名女性进行感官试验。按下列标准将 苦味评估为六级并按平均值表示。
苦味强度6:极苦
苦味强度5:很苦
苦味强度4:苦，但不强烈
苦味强度3:稍苦
苦味强度2:可感觉到苦
苦味强度l:不苦
制剂苦味强度(平均)
实施例1药物组合物1.8
实施例1对照物5.9
实施例2药物组合物1.3
实施例2对照物5.2
从品尝试验结果可以看出，加入遮蔽剂、矫味剂后，苦味药物的苦味显著降低，组合物具有很好苦味异味的遮蔽作用。
实施例4.实施例1药物组合物的加速稳定性试验
按照中国药典方法，对实施例1中的药物组合物进行了加速稳定性试验。三批市售包 装样品，在温度40°。±2°。、相对湿度75%±5%的条件下放置6个月，于第1、 3、 6个月 分别检测外观性状、水分、有效成分含量，.结果各项指标均符合规定，与0月相比基本无 变化，表明药物组合物比较稳定，矫味剂对药物没有影响。
权利要求
1. 一种可溶且稳定的大环内酯类药物苦味消除组合物，主要用于遮蔽、矫正大环内酯类药物的苦味，其遮蔽剂包括甜菜碱、麦芽糊精中的一种或两种，矫味剂包括甜菊糖、山梨醇、水苏素、羟基脯氨酸、糖原、糖精钠、乙基麦芽酚、甘草酸二钠中的一种或多种。
2、 根据权利要求1所述，遮蔽剂可以是甜菜碱、麦芽糊精及其各种形式的衍生物，矫味剂可以是菊糖、山梨醇、水苏素、羟基脯氨酸、糖原、糖精钠、乙基麦芽酚、甘草酸二 钠及其各种形式的衍生物。
3、 根据权利要求l所述，其特征在于每100份组合物中包含遮蔽剂l-30份，矫味剂0.01-15 份，遮蔽剂可以选自甜菜碱、麦芽糊精及其各种形式的衍生物的一种或多种，矫味剂可以选 择甜菊糖、山梨醇、水苏素、羟基脯氨酸、糖原、糖精钠、乙基麦芽酚、甘草酸二钠及其各 种形式的衍生物的一种或多种。优选的每100份组合物中包含甜菊糖1-5份、羟基脯氨酸0.01-1 份、乙基麦芽酚0.01-3份、麦芽糊精l-30份。
4、 根据权利要求1、 2所述，苦味消除组合物和可溶性大环内酯类药物组合后，可以 减轻或完全遮蔽大环内酯类药物的苦味。
5、 根据权利要求1、 2所述，苦味消除组合物和可溶性大环内酯类药物组合后，可溶 于水，水溶液性质稳定，并且不干扰药物含量测定。
6、 根据权利要求1、 2、 3所述，可溶且稳定的药物苦味消除组合物可以制成不同剂型， 如粉剂、可溶性粉剂、颗粒剂、胶囊、片剂、泡腾剂、注射液等。
7、 根据权利要求l、 2、 3所述，苦味消除组合物可用于制备口服用药组合物、食品、化 妆品或饲料。
全文摘要
本发明是在大环内酯类药物中，加入一种可溶且稳定的药物苦味消除组合物。该组合物由以下组分构成遮蔽剂、矫味剂，本组合物可使大环内酯类药物的苦味明显降低或几乎感觉不到，并且药物制剂稳定，不影响药物含量测定；该组合物还能用于有苦味的口服药用组合物、食品、化妆品和饲料中。
文档编号A61K47/18GK101502656SQ200810154399
公开日2009年8月12日 申请日期2008年12月24日 优先权日2008年12月24日
发明者刘桂兰, 刘爱玲, 李旭东 申请人:天津瑞普生物技术股份有限公司