专利名称：作为治疗药物的取代的γ内酰胺的制作方法
作为治疗药物的取代的Y内酰胺
交互引用
本申请要求以2007年1月31日提交的序号为60/887,415的美国申 请作为优先权基础，该申请的全部内容通过援引的方式纳入本文。
背景技术：
降眼压药可用于治疗多种高眼压疾病，例如手术小梁切除术后和激 光小梁切除术后的高眼压发作、青光眼，降眼压药还可以用作术前的辅 助药物。
青光眼是一种以眼内压升高为特征的眼部疾病。基于青光眼的发病 学，可将其分为原发性和继发性两种类型。例如，成人原发性青光眼(先 天性青光眼)可为开角型青光眼或者急性或慢性闭角型青光眼。继发性 青光眼是由例如葡萄膜炎、眼内肿瘤或扩大的白内障等已经存在的眼疾 病导致的青光眼。
原发性青光眼的潜在原因仍不为人们所知。眼内张力的升高是由房 水外流受阻引起的。在慢性开角型青光眼中，前房及其解剖结构看起来 都是正常的，但是房水的外流受到阻碍。在急性或慢性闭角型青光眼中， 前房变浅，过滤角变窄，并且虹膜可能在Schlemm导管的入口处堵塞 小梁网络。瞳孔的扩张会推动虹膜根部向前房角移动，从而可能产生瞳 孔阻塞并由此加剧急性发作。前房角较窄的眼比较容易发生严重程度不 同的急性闭角型青光眼。
当房水从后房流入前房并随后继续流入Schlemm导管的流动过程 受到任何干扰时，都可能导致继发性青光眼。眼前段的炎性疾病可能通 过导致虹膜膨起中的完全后段粘连，从而阻止房水外流，并可能使得分 泌物堵塞房水外流管道。其他常见的病因有眼内肺瘤、扩大的白内障、 视网膜中心静脉阻塞、眼部创伤、手术操作和眼内出血。
综合考虑所有类型，青光眼在40岁以上的所有人群中的总发病率 约为2%，并且其病程会逐渐发展，在数年后会发展至视力快速下降。在不建议手术的情况下，局部P-肾上腺素受体拮抗剂会作为治疗青光眼 药物的常规选择。
目前已经使用市售的某些类二十烷酸及其衍生物来治疗青光眼。类 二十烷酸及其衍生物包括多种具有重要生物学意义的化合物，例如前列 腺素及其衍生物。前列腺素可被描述为具有下述结构式的前列烷酸的衍
生物
13 15 17 19
根据前列烷酸骨架的脂肪环上所携带的取代基和结构的不同，已知 有多种类型的前列腺素。进一步的分类是基于侧链上的不饱和键的数
目，其在前列腺素的种类之后用数字下标表示[例如前列腺素E!(PGE,)， 前列腺素E2(PGE2)，并且进一步的分类还基于脂肪环上的取代基的表 示为a或P的构型[例如前列腺素F2a(PGF2p)。
发明内容
本文公开了 一种具有下式的化合物或其可药用盐
A一Y
其中Y为-C02(CH2)2OH或 S ;
A为-(CH2)6画、顺式-CH2CIKH-(CH2)3-或-CH2C三C-(CH2)3画，其 中1或2个碳原子可被S或O替换；或者A为-(CH2)m-Ar-(CH2)。-，其
中 Ar为亚芳基(interarylene )或亚杂芳基(heterointerarylene )， m
6和o的总和为l、 2、 3或4，并且其中1个-CH2-可,皮S或O替换，并 且其中1个-CHrCH2可被-CI^CH-或OC替换；并且 B为芳基或杂芳基。
Y为-C02(CH2)20H或o L0。因此，考虑到了下述化合
物
A》-(CH2)6-、顺式-CH2CH=CH-(CH2)34-CH2C=C-(CH2)3-，其 中1或2个碳原子可被S或O替换；或者A为-(CH2)m-Ar-(CH2)。-，其 中Ar为亚芳基或亚杂芳基，m和o的总和为l、 2、 3或4，并且其中 1个-CH2-可被S或O替换，并且其中1个-CH2-CH2可被-CH-CH-或 OC-替换。
因此，并不意在限制，A可为-(CH2)6-、顺式-CH2CH=CH-(CH2)3-或-CH2C三C-(CH2)3画。
或者，A可为上述三个基团中的任一个任意碳原子被S或O替换 而生成的基团。例如，并不意在以任何方式对本发明的范围进行限制， A可为用S原子替换一个或两个碳原子而生成的基团，例如下述基团之 一或类似基团。/\ /S、
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'N 《s、
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或者，并不意在以任何方式对本发明的范围进行限制，A可为用O 原子替换一个或两个碳原子而生成的基团，例如下述基团之一或类似基 团。
/\ /。.
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.o、/\ 乂、
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、/
或者，并不意在以任何方式对本发明的范围进行限制，A可为用O 原子替换一个碳原子并用S原子替换另一个碳原子而生成的基团，例如 下述基团之一或类似基团。
8或者，并不意在以任何方式对本发明的范围进行限制，在某些实施
方案中，A为-(CH2)m-Ar-(CH2)。-,其中Ar为亚芳基或亚杂芳基，m和 o的总和为l、 2、 3或4,并且其中1个-CHr可被S或O替换，并且 其中1个-CH2-CH2可被-CH-CH-或-OC-替换。换而言之，并不意在 以任何方式对本发明的范围进行限制， 在一个实施方案中，A包括
1) a) 1、 2、 3或4个CH2部分，或
b) 0、 l或2个CH2部分和-CH-CH-或-OC-;以及
2) Ar;
例如-CH2-Ar- 、(CH2)2-Ar- 、 -CH=CH-Ar- 、 CsCAr-、 -CH2-Ar-CH2-、 -CH2Ar-(CH2)2-、 -CH2Ar-CH=CH-、 -CH2Ar-OC-、 画(CH2)2國Ar-(CH2)2画等等；
在另一个实施方案中，A包括
1) a)O;和0、 1、 2或3个CH2部分；或
b) O;和0或1个CH2部分和-CH-CH-或-OC-;以及
2) Ar;
例如-OAr-、 Ar-CH2-0-、 -0-Ar(CH2)2-、 -OAr-CH=CH-、 画O-Ar國OC-、 -0-CH2-Ar-、 -OCH2-Ar-(CH2)2、 -OCH2Ar-CH=CH-、 -0-<:11^1^0<:-等等；或者
在另一个实施方案中，A包括
1) a)S;和0、 1、 2或3个CH2部分；或
b) S;和0或1个CH2部分和-CH-CH-或-OC画；和
2) Ar;
例如國S画Ar國、Ar-CH2-S- 、 S-Ar-(CH2)2- 、 -SAr-CH=CH-、 画S-ArOC國、S-CH2-Ar-、 -S-CH2-Ar-(CH2)2 、-SCH2Ar-CH=CH-、
9國S-CH2Ar-OC-等等。
在另一个实施方案中，m和o的总和为2、 3或4,其中一个CH2 可被S或O替换，并且其中1个-CH2-CH2可被-CI^CH-或-OC-替换。
在另一个实施方案中，m和o的总和为3,其中一个CH2可被S或 O替换，并且其中1个-CHrCH2可被-CH-CH-或-OC-替换。
在另一个实施方案中，m和o的总和为2,其中一个CH2可^皮S或 O替换，或者其中1个-CHrCH2可被-CI^CH-或-OC-替换。
在另一个实施方案中，m和o的总和为4,其中一个CH2可净皮S或 O替换，并且其中1个-CH2-CH2可被-CI^CH-或-OC-替换。
亚芳基或亚杂芳基指的是将分子的另两个部分连接在一起的芳基 或杂芳基的环或系统，也就是说，所述两个部分被键合至两个不同的环 位置上。亚芳基或亚杂芳基可为取代的或未取代的。未取代的亚芳基或 亚杂芳基除了所述它所连接的两个部分以外没有其他取代基。取代的亚 芳基或亚杂芳基除了所述它所连接的两个部分以外还有其他取代基。
在一个实施方案中，Ar为取代的或未取代的亚苯基、亚噻吩基、 亚呋喃基、亚吡啶基、亚噁唑基和亚噻唑基。在另一个实施方案中， Ar为亚苯基(Ph)。在另一个实施方案中，A为-(CH2)2-Ph-。并不意在 以任何方式对本发明的范围进行限制，取代基可具有以任何稳定的方式 组合的4个或少于4个重原子，其中所述重原子为C、 N、 O、 S、 P、 F、 Cl、 Br和/或I。对于具体的取代基而言还可含有所需的任何数目的 氢原子。如果取代基为酸性取代基并且其盐是稳定的，则除了上面所列 的原子之外，所述取代基还可含有具有上面未列出原子的金属阳离子或 者任何其他稳定的阳离子。例如，-OH可形成-0-Na+盐，或C02H可 形成C(VK+盐。所述盐类的任何阳离子都不计算在所述的"4个或少于 4个重原子"之内。因此，所述取代基可为
烃基，即仅由碳和氢组成的部分,包括直链、支链或环状烃基以及 它们的组合；所述烃基最多含有4个碳原子，包括最高至C4的烷基、 烯基、炔基等等；
烃基氧基，即-O-烃基，最多含有3个C原子；
有机酸，例如C02H、 S03H、 P(0)(0H)2等等，以及它们的盐；
CF3;
10卣原子，例如F、 Cl或Br; 羟基；
NI^和烷基氨基，聂多含有3个碳原子； 其他含有N或S的取代基，例如CN、 N02等等； 以及其他类似的基团。
在一个实施方案中，A为-(CH2)m-Ph-(CH2)。-，其中m和o的总和 为1、 2或3,并且其中一个CH2可被S或0替换。
在另一个实施方案中，A为-CH2-Ar-OCH2-。在另一个实施方案中， A为-CH2-Ph-OCH2-。在另一个实施方案中，例如当A具有下述结构 时，Ph连接在l位或3位，也被称为间亚苯基。
在另一个实施方案中，a为—(ch2)6-、顺式-<:112(:11=<:11-(<:112)3-
或-CH2C三C-(CH2)3-,其中1或2个碳原子可被S或O替换；或者A 为-(CH2)2-Ph-，其中一个CH2可被S或0替换。
在另一个实施方案中，A为-(CH2)6-、顺式—CH2CH=CH-(CH2)3-或-CH20C-(CH2)3-，其中1或2个碳原子可被S或O替换；或者A
为-(CH2)2-Ph-。
在一个实施方案中，Ar为噻吩基。 在另一些实施方案中，A具有下列结构之一。<formula>formula see original document page 11</formula>在另一个实施方案中 在另一个实施方案中 在另一个实施方案中 在另一个实施方案中 在另一个实施方案中 在另一个实施方案中 在另一个实施方案中 在另一个实施方案中 在另一个实施方案中 在另一个实施方案中 在另一个实施方案中 在另一个实施方案中 在另一个实施方案中 在另一个实施方案中 在另一个实施方案中基。
在另一个实施方案中 在另一个实施方案中吩基。
在另一个实施方案中喃基。
在另一个实施方案中 在另一个实施方案中 在另一个实施方案中 在另一个实施方案中 在另一个实施方案中 在另一个实施方案中 在另一个实施方案中 在另一个实施方案中 在另一个实施方案中 在另一个实施方案中 在另一个实施方案中
A为-CH20CH2Ar。
A为-CH2SCH2Ar。
A为-(CH2)3Ar。
A为-CH20(CH2)4。
A为-CH2S(CH2)4。
A为-(CH2)6-。
A为顺式-CH2CH=CH(CH2)3-。
A为-CH2OC-(CH2)3-。
A为-S(CH2)3S(CH2)r。
A》(CH2)4OCH2-。
A为顺式—CH2CH=CH-CH2OCH2-。
A》-CH2CH=CH-CH2OCH2-。
A为-(CH2)2S(CH2)3-。
A为-CH2-Ph-OCH2-、其中Ph为亚苯基。 A为-CH2-mPh-OCHr、其中mPh为间亚苯
A为-CH2國0隱(CH2)4-。
A为-CH2-OCH2-Ar-,其中Ar为2，5-亚噻
A为-CH2-OCH;rAr-，其中Ar为2，5-亚呋
A为(3-甲基苯氧基)甲基。
A为(4-丁-2-炔基氧基)曱基。
A为2-(2-乙基硫基)噻唑-4-基。
A为2-(3-丙基)瘗哇-5-基。
A为3-(曱氧基曱基)苯基。
A为3-(3-丙基苯基)。
A为3-曱基苯乙基。
A为4-(2-乙基)苯基。
A为4-苯乙基。
A为4-曱氧基丁基。
A为5-(曱氧基甲基)呋喃-2-基l 。在另一个实施方案中，A为5-(甲氧基甲基)噻吩-2-基。 在另一个实施方案中，A为5-(3-丙基)呋喃-2-基。 在另一个实施方案中，A为5-(3-丙基)噻吩-2-基。 在另一个实施方案中，A为6-己基。 在另一个实施方案中，A为(Z)-6-己-4-烯基。 B为芳基或杂芳基。
芳基为未取代的或取代的芳香环或环系统，例如苯基、萘基、联苯 基等等。
杂芳基为在环上具有一个或多个N、 O或S原子的芳基，也就是环 上的碳原子被N、 O或S取代。并不意在限制，杂芳基的实例包括未取 代的或取代的噻呤基、吡啶基、呋喃基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、咪 唑基、丐l咮基等等。
芳基或杂芳基上的每一个取代基可最多含有12个非氢原子和所需 数目的足够的氢原子。因此，并不意在以任何方式限制本发明的范围， 所述取代基可为
烃基，即仅由碳和氢组成的部分,例如烷基、烯基、炔基等等，包 括直链、支链和环状烃基以及它们的组合；
烃基氧基，即-O-烃基，最多含有11个碳原子，例如OCH3、 OCH2CH3、 O-环己基等；
其他醚类取代基，例如CH20CH3、 (CH2)20CH(CH3)2等等；
硫酸取代基，包括S-烃基和其他硫醚取代基；
羟基烃基,意为烃基-OH，最多含有ll个碳原子，例如CH20H、 C(CH3)20H等等；
氮取代基，例如1\02、 CN等等，包括
氨基，例如NH2、 NH(CH2CH3OH)、 NHCH3等等，最多含有11 个碳原子；
羰基取代基,例如C02H、酯类、酰胺等等； 卤素，例如氯、氟、溴等等； 氟碳基,例如CFs、 cf2cf3等等； 磷取代基,例如PO:j2-等等；
硫取代基,包括S-烃基、SH、 S03H、 SOr烃基、803-烃基等等。 在某些实施方案中，取代基中非氢原子的数目为6或少于6。在另一些实施方案中，取代基中非氢原子的数目为3或少于3。在另一些实 施方案中，取代基中非氢原子的数目为1。
在某些实施方案中，所述取代基仅含有氢、碳、氧、卣素、氮和硫。 在另一些实施方案中，所述取代基仅含有氢、碳、氧和卤素。
除非另外指明，否则在提到芳基、杂芳基、苯基、噻吩基、苯并噻 吩基等基团的时候，均意在包括取代的和未取代的上述基团。
取代的芳基或杂芳基可具有一个或多个取代基，取代基的数目最多 可为环或环系统所能承受的最大数目，而且所述取代基可以相同或不 同。因此，例如所述芳基环或杂芳基环可被氯和甲基取代；可被甲基、 OH和F取代；可被CN、 N02和乙基取代；诸如此类，可包括根据本 发明的任何可容纳的取代基或可能的取代基的组合。
因此，本文考虑到了所含有的B基团为上述任何一种或一类芳基或 杂芳基的化合物。
此外，并不意在以任何方式限制本发明的范围，在一个实施方案中， B为苯基。在另一个实施方案中，B为氯苯基，也就是具有一个或多个 氯取代基的苯基。在另一个实施方案中，D为3，5-二氯苯基。在另一个 实施方案中，B为未取代的苯基。在另一个实施方案中，B为烷基苯基。 在另一个实施方案中，B为叔丁基苯基。
在另一个实施方案中，B不是未取代的苯基。在另一个实施方案中， B不是氯苯基。在另一个实施方案中，B不是氟苯基。在另一个实施方 案中，B不是二曱基氨基苯基。在另一个实施方案中，B不是未取代的 苯基、氯苯基、氟苯基或二曱基氨基苯基。
在另一个实施方案中，B为羟基烷基苯基，即具有羟基烷基取代基 的苯基，例如Ph-CH(OH)C(CH3)3。
B也可以为下列的任一基团，其中分子的其余部分连接到苯环上。 下列基团的名称列于结构式的右侧。
<formula>formula see original document page 14</formula>
(l-羟基己基)苯基H3C
(l-羟基-2，2-二曱基丙基)苯基
(l-羟基-2-曱基丙基)苯基 (鞋基曱基)苯基 [(l-丙基环丁基)羟基甲基苯基
叔丁基苯基
(环己基羟基曱基)苯基
(环己基曱基)苯基 2，3-二氢化茚基
-羟基-2，3-二氢化茚基(11^3110^1)
2，3画二氢國1-茚酮基(indanonyl)
(l-羟基环丁基)苯基 (2-曱基-3-羟基丙基)苯基(l-羟基-2-苯基乙基)苯基
一种包括下式的化合物或其可药用盐、前药或代谢物
其中虚线表示的键可能存在或不存在，
R为具有1至12个碳原子的烃基或羟基烃基。
另一个实施方案包括下式的化合物或其可药用盐、前药或代谢物
其中虚线表示的键可能存在或不存在， R3、 R4和R5独立地为H或d-6烷基。
由于其中虛线表示的键可能存在或不存在，因而R"和R5可能为两 个分离的部分。例如，并不意在限制，在一个实施方案中，R"和RS为 甲基，并且该虚线表示的键不存在。
例如，考虑到了一种下式的化合物或其可药用盐、前药或代谢物
16、、\、、AsY
O
或者，并不意在以任何方式限制本发明的范围，R"和RS可形成一 个环。换而言之， 一种如下式所示的化合物是可能的，其中x为l至6。
,A一Y
也考虑到了该化合物的可药用盐、前药或代谢物
另一个实施方案包括下式的化合物
A-Y
也考虑到了该化合物的可药用盐、前药或代谢物,
另外可用的化合物包括也考虑到了该化合物的可药用盐、前药或代谢物。
另外可用的化合物的实例包括下式的化合物或其可药用盐、前药或 代谢物
OH
另外的化合物包括下式的化合物或其可药用盐、前药或代谢物，其
中W为含有3至10个碳原子的环烷基，
OH
另外的化合物包括下式的化合物或其可药用盐、前药或代谢物，其
中R"为含有3至7个碳原子的直链烷基
<formula>formula see original document page 18</formula>
另外的化合物包括下式的化合物或其可药用盐、前药或代谢物，其
中Xi和xa独立地为CH、 O或S;并且lT为含有3至7个碳原子的直链烷基
另外的化合物包括下式的化合物或其可药用盐、前药或代谢物
OH
另外的化合物包括下式的化合物或其可药用盐、前药或代谢物，其
中Xi和xa独立地为CH、 O或S
乂
OH
另外的化合物包括下式的化合物或其可药用盐、前药或代谢物另外的化合物包括下式的化合物或其可药用盐、前药或代谢物
另一种可用的化合物为下式的化合物或其可药用盐、前药或代谢物
OH
另一种可用的化合物为下式的化合物或其可药用盐、前药或代谢物
OH
20另一种可用的化合物包括下式的化合物或其可药用盐、前药或代谢
物，其中G为1，3-亚芳基或亚杂芳基或-(CH2)3-,
o
另一种可用的化合物包括下式的化合物或其可药用盐、前药或代谢
物，其中G为1，3-亚芳基或亚杂芳基或-(CH2)3-，
o
另一种可用的化合物包括下式的化合物或其可药用盐、前药或代谢
物，
其中虚线表示的键可能存在或不存在；
R为具有1至12个碳原子的烃基或羟基烃基；
X为CH2、 O或S;并且
G为1，3-亚芳基或亚杂芳基或-(CH2)3-。
在一个实施方案中，A为-S(CH2)3S(CH2)2-,并且B为苯基。 在另一个实施方案中，A为-(CH2)40CHr，并且B为苯基。 在另一个实施方案中，A为顺式-CH2CH=CH-CH2OCH2-，并且B 为苯基。
21在另一个实施方案中，A为-CH2CHeCH-CH2OCH2-，并且B为苯基。
在另一个实施方案中，A为-(CH2)2S(CH2)3-，并且B为苯基。在另一个实施方案中，A为-CH2-Ph-OCH2-、其中Ph为亚苯基，并且B为苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-mPh-OCH2-、其中mPh为间亚苯基，并且B为苯基。
在另一个实施方案中，A为-CHrO-(CH2)4-，并且B为苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-0-CH2-Ar-、其中Ar为2，5-亚噻吩基，并且B为苯基。
在另一个实施方案中，A为-CHrO-CHrAr-、其中Ar为2，5-亚呋喃基，并且B为苯基。
如上所述，除非另外指明，否则上述实施方案中的苯基意指取代的或未取代的苯基。
在一个实施方案中，A为-S(CH2)3S(CH2)2-,并且B为(l-羟基己基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-(CH2)40CHr，并且B为(l-羟基己基)苯基。
在另一个实施方案中，A为顺式-CH2d^CH-CH20CHr，并且B为(l-羟基己基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2CHeCH-CH2OCH2-，并且B为(l-羟基己基)苯基。
在另 一个实施方案中，A为-(CH2)2S(CH2)3-,并且B为(l-羟基己基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-Ph-OCHr,其中Ph为亚苯基，并且B为(l-羟基己基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-mPh-OCHr，其中mPh为间亚苯基，并且B为(l-羟基己基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CHrO-(CH2)4-,并且B为(l-羟基己基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CHrO-CHrAr-,其中Ar为2，5-亚噻吩基，并且B为(l-羟基己基)苯基.
在另一个实施方案中，A为-CHrO-CH2-Ar-，其中Ar为2，5-亚呋喃基，并且B为(l-羟基己基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-S(CH2)3S(CH2)2-，并且B为(1-羟基-2，2-二甲基丙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-(CH2)40CH2-，并且B为(l-羟基-2，2-二曱基丙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为顺式-CH2CH=CH-CH2OCH2-，并且B为(l-羟基-2，2-二曱基丙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2CH三CH-CH;jOCH2-，并且B为(l-羟基-2，2-二甲基丙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-(CH2)2S(CH2)3-,并且B为(l-羟基-2,2-二曱基丙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-Ph-OCHr，其中Ph为亚苯基，并且B为(1-羟基-2，2-二曱基丙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-mPh-OCH2-，其中mPh为间亚苯基，并且B为(l-羟基-2，2-二曱基丙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CHrO-(CH2)4-，并且B为(l-羟基-2，2-二曱基丙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH;rO-CH2-Ar-,其中Ar为2，5-亚噻吩基，并且B为(l-羟基-2，2-二曱基丙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-0-CHrAr-，其中Ar为2,5-亚呋喃基，并且B为(l-羟基-2，2-二曱基丙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-S(CH2)3S(CH2)2-，并且8为(1-羟基-2-甲基丙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-(CH2)40CHr，并且B为(l-羟基-2-甲基丙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为顺式-CH2CI^CH-CH20CH2-，并且B为(l-羟基-2-曱基丙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2CH=CH-CH2OCH2-，并且B为(l-羟基-2-曱基丙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-(CH2)2S(CH2)3画，并且B为(l國羟基-2陽甲基丙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-Ph-OCHr，其中Ph为亚苯基，并且B为(l-羟基-2-曱基丙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-mPh-OCH2-,其中mPh为间亚苯基，并且B为(l-羟基-2-曱基丙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为國CH2國0画(CH2)4画，并且B为(l画羟基-2國曱基丙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CHrO-CHrAr-，其中Ar为2，5-亚噻吩基，并且B为(l-羟基-2-曱基丙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CHrO-CHrAr-，其中Ar为2，5-亚呋喃基，并且B为(l-羟基-2-曱基丙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-S(CH2)3S(CH2)r，并且B为(羟基甲基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-(CH2)40CHr,并且B为(羟基甲基)苯基。
在另一个实施方案中，A为顺式-CH2CH-CH-CH20CHr，并且B
为(羟基曱基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2CH三CH國CH20CH2-,并且B为(羟
基甲基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-(CH2)2S(CH2)3-,并且B为(羟基甲基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CHrPh-OCHr，其中Ph为亚苯基，并且B为(羟基甲基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CHrmPh-OCHr，其中mPh为间亚苯基，并且B为(羟基甲基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CHrO-(CH2)4-，并且B为(羟基甲基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CHrO-CHrAr-,其中Ar为2，5-亚噻吩基，并且B为(羟基曱基)苯基。在另一个实施方案中，A为-CH;rO-CH2-Ar-,其中Ar为2，5-亚吹喃基，并且B为(羟基曱基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-S(CH2)sS(CH2)2-,并且B为[(l-丙基环丁基)羟基曱基]苯基。
在另一个实施方案中，A为-(CH2)40CHr，并且B为[(l-丙基环丁基)羟基曱基苯基。
在另一个实施方案中，A为顺式-CH2CH-CH-CH20CHr，并且B为[(l-丙基环丁基)羟基甲基I苯基。
在另 一个实施方案中，A为一CH2CH三CH画CH20CH2-，并且B为(l画丙基环丁基)羟基甲基苯基。
在另一个实施方案中，A为-(CH2)2S(CH2)3-,并且B为[(l-丙基环丁基)羟基甲基苯基。
在另一个实施方案中，A为-CHrPh-OCHr，其中Ph为亚苯基，并且B为[(l-丙基环丁基)羟基甲基苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-mPh-OCHr，其中mPh为间亚苯基，并且B为(l-丙基环丁基)羟基曱基苯基。
在另一个实施方案中，A为-CHrO-(CH2)4-,并且B为[(l-丙基环丁基)羟基曱基l苯基。
在另一个实施方案中，A为-CHrO-CH2-Ar-,其中Ar为2，5-亚噻吩基，并且B为(l-丙基环丁基)羟基曱基苯基。
在另一个实施方案中，A为-CHrO-CH2-Ar-，其中Ar为2，5-亚呋喃基，并且B为[(l-丙基环丁基)羟基曱基苯基。
在另一个实施方案中，A为-S(CH2)sS(CH2)r,并且B为叔丁基苯基。
在另一个实施方案中，A为-(CH2)40CH2-,并且B为叔丁基苯基。在另一个实施方案中，A为顺式-CH2CH=CH-CH2OCH2-，并且B为叔丁基苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2CH三CH-CH20CHr,并且B为叔丁基苯基。
在另 一个实施方案中，A为-(CH2)2S(CH2)3-,并且B为叔丁基苯基。
25在另一个实施方案中，A为-CHrPh-OCH;r,其中Ph为亚苯基，并且B为叔丁基苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-mPh-OCHr,其中mPh为间亚苯基，并且B为叔丁基苯基。
在另一个实施方案中，A为-CHrO-(CH2)4-，并且B为叔丁基苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH;rO-CH2-Ar-,其中Ar为2，5-亚瘗吩基，并且B为叔丁基苯基。
在另一个实施方案中，A为-CHrO-CH2-Ar-,其中Ar为2，5-亚呋喃基，并且B为叔丁基苯基。
在另一个实施方案中，A为-S(CH2)3S(CH2)2-，并且B为(环己基羟基甲基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-(CH2)40CHr,并且B为(环己基羟基曱基)苯基。
在另一个实施方案中，A为顺式-CH2CH=CH-CH2OCH2-，并且B为(环己基羟基甲基)苯基。
在另 一个实施方案中，A为一CH2CH三CH-CH20CH2-,并且B为(环己基羟基曱基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-(CH2)2S(CH2)3-，并且B为(环己基羟基甲基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-Ph-OCH2-,其中Ph为亚苯基，并且B为(环己基羟基甲基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CHrmPh-OCH2-，其中mPh为间亚苯基，并且B为(环己基羟基曱基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CHrO-(CH2)4-,并且B为(环己基羟基曱基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CHrO-CHrAr-，其中Ar为2，5-亚噻吩基，并且B为(环己基羟基甲基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CHrO-CH2-Ar-，其中Ar为2，5-亚呋喃基，并且B为(环己基羟基曱基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-S(CH2)3S(CH2)2-,并且B为(环己基曱
26基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-(CH2)40CHr,并且B为(环己基曱基)苯基。
在另一个实施方案中，A为顺式-CH2CH=CH-CH2OCH2-，并且B为(环己基曱基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2CH三CH國CH20CH2誦，并且B为(环己基曱基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-(CH2)2S(CH2)3-，并且B为(环己基甲基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CHrPh-OCH2-,其中Ph为亚苯基，并且B为(环己基甲基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CHrmPh-OCH2-，其中mPh为间亚苯基，并且B为(环己基甲基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-0-(CH2)4-，并且B为(环己基甲基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CHrO-CHrAr-，其中Ar为2，5-亚噻吩基，并且B为(环己基曱基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH;rO-CH2-Ar-，其中Ar为2，5-亚呋喃基，并且B为(环己基甲基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-S(CH2)3S(CH2)2-，并且B为2，3-二氢化茚基。
在另一个实施方案中，A为-(CH2)40CHr，并且B为2，3-二氢化茚基。
在另一个实施方案中，A为顺式-CH2CH=CH-CH2OCH2-，并且B为2，3-二氢化茚基。
在另一个实施方案中，A为—CH2CHsCH-CH2OCH2-，并且B为2，3-二氬化茚基。
在另一个实施方案中，A为-(CH2)2S(CH2)3-，并且B为2，3-二氢化茚基。
在另一个实施方案中，A为-CHrPh-OCH;r，其中Ph为亚苯基，并且B为2，3-二氢化茚基。在另一个实施方案中，A为-CHrmPh-OCH2-,其中mPh为间亚苯基，并且B为2,3-二氢化茚基。
在另一个实施方案中，A为-CHrO-(CH2)4-，并且B为2，3-二氢化茚基。
在另一个实施方案中，A为-CHrO-CHrAr-，其中Ar为2，5-亚瘗吩基，并且B为2，3-二氢化茚基。
在另一个实施方案中，A为-CHrO-CHrAr-，其中Ar为2，5-亚呋喃基，并且B为2，3-二氢化茚基。
在另 一个实施方案中，A为-S(CH2)3S(CH2)2-,并且B为1-羟基-2，3-二氢化茚基。
在另一个实施方案中，A为-(CH2)40CH2-，并且B为1-羟基-2，3-
二氢化茚基。
在另一个实施方案中，A为顺式-CH2CH=CH-CH2OCH2-，并且B为l-羟基-2，3-二氢化茚基。
在另一个实施方案中，A为-CH2CH=CH-CH2OCH2-，并且B为l-羟基-2，3-二氢化茚基。
在另一个实施方案中，A为-(CH2)2S(CH2)3-,并且B为1-羟基-2，3-二氢化茚基。
在另一个实施方案中，A为-CHrPh-OCH2-，其中Ph为亚苯基，并且B为l-羟基-2，3-二氬化茚基。
在另一个实施方案中，A为-CHrmPh-OCH2-，其中mPh为间亚苯基，并且B为l-羟基-2，3-二氬化茚基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-0-(CH2)4-，并且B为1-羟基-2，3-二氢化茚基。
在另一个实施方案中，A为-CHrO-CHrAr-,其中Ar为2，5-亚噻吩基，并且B为l-羟基-2，3-二氢化茚基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-0-CH2-Ar-，其中Ar为2，5-亚呋喃基，并且B为l-羟基-2，3-二氢化茚基。
在另一个实施方案中，A为-S(CH2)3S(CH2)2-，并且B为2，3-二氢-l-茚酮基。在另一个实施方案中，A为画(CH2)40CH2國，并且B为2，3画二氢國1-
茚酮基。
在另一个实施方案中，A为顺式-CH2CH=CH-CH2OCH2-，并且B为2，3-二氩-1-茚酮基。
在另一个实施方案中，A为-CH2CH=CH-CH2OCH2-，并且B为2，3-二氢-1-茚酮基。
在另一个实施方案中，A为-(CH2)2S(CH2)3-,并且B为2，3-二氢-1-茚酮基。
在另一个实施方案中，A为-CHrPh-OCHr，其中Ph为亚苯基，并且B为2，3-二氢-1-茚酮基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-mPh-OCH2-，其中mPh为间亚苯基，并且B为2，3-二氢-1-茚酮基。
在另一个实施方案中，A为-CHrO-(CH2)4-，并且B为2，3-二氢-1-茚酮基。
在另一个实施方案中，A为-CHrO-CHrAr-,其中Ar为2，5-亚噻吩基，并且B为2，3-二氢-1-茚酮基。
在另一个实施方案中，A为-CHrO-CH2-Ar-，其中Ar为2，5-亚呋喃基，并且B为2，3-二氢-1-茚酮基。
在另一个实施方案中，A为-S(CH2)3S(CH2)2-，并且B为(l-羟基环丁基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-(CH2)40CH2-，并且B为(l-羟基环丁基)苯基。
在另一个实施方案中，A为顺式-CH2CH-CH-CH20CHr，并且B为(l-羟基环丁基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2CH三CH國CH20CH2-,并且B为(l-羟基环丁基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-(CH2)2S(CH2)3-，并且B为(l-羟基环丁基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CHrPh-OCH2-，其中Ph为亚苯基，并且B为(l-羟基环丁基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-mPh-OCHr，其中mPh为间亚苯基，并且B为(l-羟基环丁基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CHrO-(CH2)4-,并且B为(l-羟基环丁基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CHrO-CH2-Ar-，其中Ar为2，5-亚瘗吩基，并且B为(l-羟基环丁基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-0-CHrAr-，其中Ar为2，5-亚吹喃基，并且B为(l-羟基环丁基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-S(CH2)3S(CH2)2-，并且B为(2-甲基-3-羟基丙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-(CH2)40CHr，并且B为(2-曱基-3-羟基丙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为顺式-CH2d^CH-CH20CHr,并且B为(2-甲基-3-羟基丙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2CH三CH-CH20CHr，并且8为(2-曱基-3-羟基丙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-(CH2)2S(CH2)3-，并且B为(2-甲基-3-羟基丙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-Ph-OCHr，其中Ph为亚苯基，并且B为(2-曱基-3-羟基丙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-mPh-OCHr，其中mPh为间亚苯基，并且B为(2-曱基-3-羟基丙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-0-(CH2)4-，并且B为(2-曱基-3-羟基丙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-0-CHrAr-，其中Ar为2，5-亚瘙吩基，并且B为(2-曱基-3-羟基丙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CHrO-CHrAr-，其中Ar为2，5-亚呋喃基，并且B为(2-曱基-3-羟基丙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-S(CH2)sS(CH2)2-，并且8为(1-羟基-2-笨基乙基)笨基。
在另一个实施方案中，A为-(CH2)40CH2-，并且B为(l-羟基-2-苯基乙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为顺式-CH2CH-CH-CH20CHr,并且B为(l-羟基-2-苯基乙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2CH三CH國CH20CH2-，并且B为(l-羟基-2-苯基乙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-(CH2)2S(CH2)3画，并且B为(l-羟基-2画
笨基乙基)笨基。
在另一个实施方案中，A为-CHrPh-OCH2-，其中Ph为亚苯基，并且B为(l-羟基-2-苯基乙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CHrmPh-OCHr，其中mPh为间亚苯基，并且B为(l-羟基-2-苯基乙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CHrO-(CH2)4-，并且B为(1-羟基-2-
笨基乙基)笨基o
在另一个实施方案中，A为-CHrO-CHrAr-，其中Ar为2，5-亚噻吩基，并且B为(l-鞋基-2-苯基乙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CHrO-CH2-Ar-,其中Ar为2，5-亚呋喃基，并且B为(l-羟基-2-苯基乙基)苯基。
本文公开的化合物可用于预防或治疗哺乳动物的青光眼或高眼压，或者用于制备治疗青光眼或高眼压的药物。"可药用盐"为任何保留了母体化合物活性的盐，并且该盐与其母体化合物相比，在被给予受试者的条件下不会对被给药的受试者产生任何另外的不良或不想要的作用。可药用盐还指由于给予了酸、另一种盐或能转化为酸或盐的前药，从而在体内形成的任何盐。
上述化合物还可用于生长毛发，包括下述作用的一种或多种增加个体毛发的数量、增加个体毛发的长度和增加个体毛发的宽度或厚度。上述化合物还可用于改善毛发的外观，包括增强毛发的光泽、反光性或者其他与光反射或散射相关的特性；上述化合物还可以用于改变毛发的
颜色，包括使灰色或白色的毛发变为它们以前的颜色，例如红色、棕色或黑色。
酸性官能团的可药用盐可以用有机碱或无机碱产生。所述盐可包括一价或多价离子。特别关注的是无机离子，例如锂、钠、钾、钙和镁离子。有机盐可以用胺制备，特别是铵盐，例如单烷基胺、二烷基胺和三
烷基胺或乙醇胺。还可以使用咖啡碱、氨基丁三醇(tromethamine)及类似的分子来形成盐。可以使用盐酸或其他一些可药用的酸与含有碱性基团(例如氨基或吡啶环)的化合物形成盐。
根据本发明的目的，"治疗"、"处理"或"疗法"指的是使用化合物、组合物、药物活性物质或药物来诊断、治愈、緩解、治疗或预防疾病或其他不良病症。
上文详述了可用于实施本发明的具体方法和组合物，并列举了考虑到的最佳实施方式。然而，对于本领域技术人员显而易见的是，也可以通过类似的方式制备具有所需药物学性质的其他化合物，而且，也可以使用不同的起始化合物通过不同的化学反应获得所公开的化合物。类似地，也可以制备和使用不同的药物组合物并得到基本相同的结果。因此，无论上文的描述如何详细，这些文字均不应被理解为对本发明总体范围的限制，相反，本发明的范围仅由后附的权利要求的法律解释来限定。
合成方法
下文举例说明的酯化方法可适用于多种羧酸。例如，可以使用按照2006年9月18日提交的美国专利申请No. 10/599046所述的方法制备的任何羧酸，该专利申请的全部内容通过援引的方式纳入本文。
路线l
衍生自较快洗脱的酯
2
5-(3-((S)-l-[4-(l-羟基己基)-苯基-5-氧-吡咯烷-2-基〗-丙基)-噻吩-2-羧酸2-羟基乙酯 (1)
在0。C下，将三乙胺(17.5 nL, 0.13 mmoI)和氯曱酸乙酯(6 fiL, 0.063mmol)顺序加入至溶于CH2C12 (0.6 mL)的5-(3-{(8)-1-[4-(1-羟基己基)-苯基-5-氧-吡咯烷-2-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸(衍生自较快洗脱的HPLC1酯非对映异构体，参见US 10/599,046或2006年2月28日提交的美国临时专利申请No. 60/777,506，该申请的内容通过援引的方式纳入本文，18 mg, 0.042 mmol)溶液中。使混合物回温至室温。在室温放置30分钟后，加入乙二醇(25jiL， 0.45mmo1)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后在氮气流中浓缩。将残留物用EtOAc (20 mL)稀释并用H20 (2x5mL)和盐水(5 mL)洗涤。将有机相用Na2SCXt干燥、过滤并在真空条件下浓缩。使用硅胶快速柱色谱纯化残留物(CH2Cl2 — 10% MeOH/CH2C12，梯度)，得到8.5 mg (43%)的题述化合物(1)。
5-(3-KS)-l-[4-(l-羟基己基)-苯基]-5-氧-吡咯烷-2-基)-丙基)-噻吩-2-羧酸2-吗啉-4-基-乙酯 (2)
在0。C下，将三乙胺(17.5 jiL, 0.13mmol)和氯曱酸乙酯(6 jiL, 0.063mmol)顺序加入至溶于CH2C12 (0.6 mL)的5-(3-KS)-l-[4-(l-羟基己基)-苯基卜5-氧-吡咯烷-2-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸(衍生自较快洗脱的[HPLC酯非对映异构体，参见US 10/599,046或US 60/777,506, 18 mg， 0.042mmol)。使混合物回温至室温。在室温放置30分钟后，加入4-(2-羟基乙基)吗啉(51jiL， 0.42mmo1)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后在氮气流中浓缩。将残留物用EtOAc (20 mL)稀释并用H20 (2x5 mL)和盐水(5 mL)洗涤。将有机相用Na2S04干燥、过滤并在真空条件下浓缩。使用硅胶快速柱色谱纯化残留物(CH2Cl2 — 10% MeOH/ CH2C12，梯度)，得到8.5 mg (37%)的题述化合物(2)。
路线2
33Swen氣化
(S)-5-(3-(l-(4-己基苯基)-5-氧-吡咯烷-2-基)丙基)噻吩-2-羧酸2-羟基乙酯(3)
步骤1.化合物4芳基化生成化合物5
将碘化亚铜(1)(106 mg， 0.56 mmol)和N，N，-二曱基乙二胺(120 fiL,1.11 mmol)快速连续地加入至溶于乙腈(12.6 mL)的(R)-5-(羟基曱基)吡咯烷國2-酮(化合物4， 776 mg， 6.74 mmol)、 l画渙國4-正己基苯(1.34 g， 5.5611111101)和碳酸钾(1.53经，11.07 mmol)的混合物中。将所得的混合物在回流温度下加热。3天后，使所述混合物冷却至室温，用EtOAc (100 mL)稀释，用硅藻土过滤，并用过量EtOAc洗涤。将滤液在真空条件下浓缩。用120g硅胶柱色谙纯化残留物(己烷—EtOAc，梯度)，得到960mg (63%)的化合物5。
步骤2.化合物5氧化生成化合物6
将DMSO (315 nL, 4.44 mmol)加入至-78。C的草酰氯(l.l mL的溶于CH2C12的2.0 M溶液，2.2 mmol)和CH2C12 (15 mL)的溶液中。在-78。C下放置15分钟，然后通过套管加入溶于CH2C12 (15 mL)的化合物5 (489mg， 1.78 mmol)的溶液。在-78。C下放置15分钟，滴加三乙胺(1.98 mL，14.2mmol)并使混合物回温至0。C。在0。C放置45分钟后，将反应混合物用CH2Cl2(50mL)稀释，并加入饱和NaHC03水溶液(100 mL)。分离
34有机相和水相，将水相用CH2C12 (2x100 mL)萃取。合并有机相，用Na2S04干燥，过滤并在真空条件下浓缩。所得的粗残留物为化合物6，不经过进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤3.对化合物6进行Wittig反应和烷基化，生成化合物7在0°C下，将双(三曱基硅烷基)酰胺钠(3.60 mL的溶于THF的1.0 M溶液，3.60 mmol)加入至溶于l-曱基-2-吡咯烷酮(NMP， 3.6 mL)的[2-(5-羧基-噻吩-2-基)-乙基卜三苯基膦溴化物(参见2007年3月12日提交的美国临时专利申请No. 60/894,267 ，该申请的内容以援引的方式纳入本文，895 mg， 1.80mmol)的溶液中。将所得的深红色溶液在0。C下搅拌30分钟，然后冷却至-2(TC。通过套管将溶于THF(3.6 mL)的化合物6 (约1.78mmol粗产物)的溶液加入至所述红色叶立德(ylide)溶液中。在-2(TC下放置30分钟后，使混合物回温至0。C。在0。C放置30分钟后，加入饱和水性NH4C1 (50 mL)终止反应并用EtOAc (3x100 mL)萃取。合并有机相，用Na2S04干燥，过滤并在真空条件下浓缩。将粗残留物溶于THF(18 mL)并冷却至0°C。加入(三曱基硅烷基)重氮曱烷(4.4 mL的溶于Et2O的2.0M溶液，8.8 mmol),然后使混合物回温至室温。在室温放置30分钟后，将混合物在真空条件下浓缩。将残留物用80g硅胶柱色谱纯化(己烷—EtOAc，梯度)，得到256 mg (从化合物5开始计算的产率为34%)的化合物7。
步骤4.氢化化合物7生成化合物8
向溶于MeOH (5.0 mL)的化合物7(213 mg, 0.50 mmol)的溶液中加入钯碳(10wt。/。， 53mg)。抽真空并重新注入氢气(5x)以建立氢气气氛，将混合物在氢气气氛下搅拌。42小时后，将反应混合物用硅藻土过滤，并用过量MeOH洗涤。然后将滤液在真空条件下浓缩得到182 mg (85%)的化合物8。
步骤5. 皂化化合物8生成化合物9
将氢氧化锂(2.1 mL的1.0 M水溶液，2.1 mmol)加入至溶于THF(4.2 mL)的化合物8(182 mg, 0.42 mmol)的溶液中，然后将混合物在40。C下加热。在40。C加热18小时后，将反应混合物冷却并在真空条件下浓缩。将残留物用水(5mL)稀释并用1N盐酸水溶液(3mL)酸化。将反应混合物用EtOAc (3x30 mL)萃取。合并萃取物，并用盐水(20 mL)洗涤，用Na2S04干燥，过滤并在真空条件下浓缩。将粗残留物用12g硅胶柱色镨纯化(CH2Cl2 ~> 15% MeOH/CH2Cl2,梯度)，得到140 mg (80%) 的化合物9。
步骤6.酯化化合物9生成化合物3
在0。C下，将三乙胺(60jiL， 0.43mmol)和氯甲酸乙酯(21 ^L, 0.22 mmol)顺序加入至溶于CH2C12 (2 mL)的化合物9 (60 mg, 0.145 mmol) 的溶液中。使反应混合物回温至室温。在室温;改置30分钟后，加入乙 二醇(81 nL， 1.45mmo1)。在室温下搅拌3天，然后将反应混合物在氮 气气氛下浓缩。将残留物用EtOAc(50mL)稀释，并用H20 (2x25 mL) 和盐水(25mL)洗涤。将有机相用Na;tS04干燥，过滤并在真空条件下浓 缩。将残留物用4g硅胶柱色谱纯化(己烷—EtOAc，梯度)，得到28mg (42%)的化合物(3)。
体内实验数据
下述体内测试所用的方法记载于美国专利No. 7，091，231。
在眼压正常的狗中对0.003%的5-(3-KS)-l-[4-(l-羟基己基)-苯 基-5-氧-吡咯烷-2-基}-丙基)-瘗吩-2-羧酸2-羟基乙酯(l)进行了测试，每 曰给药一次，连续5天。在30小时时，眼内压(IOP)自基线水平下降的 最大值为4.4mmHg(32%);在30小时时，最高眼表面充血(OSH)评分 为0.9。还在激光诱导的高眼压猴中对该化合物进行了测试，仅给予一 次单次日剂量。给药水平为0.003%时，在24小时时，目艮内压(IOP)自 基线水平下降的最大值为13.4 mmHg (38%)。还在眼压正常的狗中对 0.001%的化合物1进行了测试，每日给药一次，连续5天。在76小时 时，目艮内压(IOP)自基线水平下降的最大值为3.75mmHg(23%);在74 小时时，最高眼表面充血(OSH)评分为1.1。还在激光诱导的高眼压猴 中对化合物l进行了测试，仅给予一次单次日剂量。给药水平为0.001% 时，在24小时时，IOP自基线水平下降的最大值为12.7mmHg(31%)。
在眼压正常的狗中对0.003%的5-(3-KS)-l-[4-(l-羟基己基)-苯 基卜5-氧-吡咯烷-2-基}-丙基)-喀吩-2-羧酸2-吗啉-4-基-乙酯(2)进行了测 试，每日给药一次，连续5天。在52小时时，眼内压(IOP)自基线水平
36下降的最大值为5" mmHg (36%);在50小时时，最高眼表面充血(OSH) 评分为1.1。还在激光诱导的高眼压猴中对该化合物进行了测试，仅给 予一次单次日剂量。给药水平为0.003%时，在24小时时，IOP自基线 水平下降的最大值为20 mmHg (53%)。
权利要求
1.下式的化合物或其可药用盐其中，Y为-CO2(CH2)2OH或 id="icf0002" file="A2008800035070002C2.tif" wi="37" he="14" top= "83" left = "85" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>A为-(CH2)6-、顺式-CH2CH＝CH-(CH2)3-或-CH2C≡C-(CH2)3-，其中1个或2个碳原子可被S或O替换；或A为-(CH2)m-Ar-(CH2)o-，其中Ar为亚芳基或亚杂芳基，m和o的总和为1、2、3或4，并且其中一个-CH2-可被S或O替换，并且其中1个-CH2-CH2可被-CH＝CH-或C≡C替换；并且B为芳基或杂芳基。
2.权利要求l的化合物，为下式化合物或其可药用盐其中G为1，3-亚芳基或亚杂芳基或-(CH2)3-。
3. 权利要求1或2的化合物，其中B为苯基。
4. 权利要求1至3任一项的化合物，其中B为烷基苯基。
5. 权利要求4的化合物，其中B为对叔丁基苯基。
6. 权利要求3的化合物，其中B为羟基烷基苯基。
7. 权利要求l的化合物，为下式化合物或其可药用盐<image>image see original document page 3</image>其中W为含有3、 4、 5、 6或7个碳原子的直链烷基。
8.权利要求l的化合物，为下式化合物或其可药用盐<image>image see original document page 3</image>其中虚线表示的键可能存在或不存在；R为具有1至12个碳原子的烃基或羟基烃基；X为CH2、 O或S;并且G为1，3-亚芳基或亚杂芳基或-(CH2)3-。
9.权利要求8的化合物，为下式化合物或其可药用盐<image>image see original document page 3</image>其中Xt和X-独立地为CH、 O或S;并且R7为含有3至7个碳原子的直链烷基。
10.权利要求1或2的化合物，为包括下式的化合物或其可药用盐
11.权利要求10的化合物，为下式化合物或其可药用盐OH其中^和乂2独立地为CH、 O或S。
12. 权利要求1至11任一项的化合物，其中Y为-C02(CH2)20H。
13. 权利要求1至11任一项的化合物，其中Y为o ^o。
14. 一种组合物，含有权利要求1至13任一项的化合物，其中所述组合物为可眼用的液体。
15. 权利要求1至13任一项的化合物用于制备治疗青光眼或高眼压的药物的用途。
16. —种治疗青光眼或高眼压的方法，包括将权利要求1至13任一项的化合物给予需要该治疗的哺乳动物。
17. —种生长毛发或改善毛发外观的方法，包括将权利要求1至13任一项的化合物给予需要的哺乳动物。
全文摘要
本发明公开了具有右式的化合物或其可药用盐、前药或代谢物，其中Y、A和B的定义如本文所述。还公开了与所述化合物相关的方法、组合物和药物。
文档编号A61K31/403GK101595106SQ200880003507
公开日2009年12月2日 申请日期2008年1月29日 优先权日2007年1月31日
发明者D·W·奥尔德, W·B·艾姆 申请人:阿勒根公司