Pi3-激酶抑制剂和它们的使用方法

专利名称：：Pi3-激酶抑制剂和它们的使用方法
技术领域：
：本发明涉及新的磷脂酰肌醇(PI)3-激酶抑制剂化合物、其药学上可接受的盐及其前药。本发明还涉及这些化合物的组合物，该组合物单独含有所述化合物或者还含有至少一种其它治疗物质并任选含有药学上可接受的载体。本发明还涉及单独使用或者与至少一种其它治疗物质组合使用这些化合物用于预防或治疗多种疾病的方法，所述疾病特别是由生长因子、受体酪氨酸激酶、蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶、G蛋白偶联受体和磷脂激酶及磷酸酶的一种或多种异常活性介导的那些。
背景技术：
：磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)包括脂类激酶家族，它们能够催化磷酸酯转移至肌醇脂类的D-3'位置，从而产生磷脂酰肌醇-3-磷酸(PIP)、磷脂酰肌醇-3，4-二磷酸(PIP2)和磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸(png，然后它们通过含有血小板-白细胞C激酶底物同系、FYVE、Phox及其它磷脂-结合域的停靠蛋白在信号级联中作为第二信使，进入通常位于桨膜的各种信号复合体中(Vanhaesebroeck等，An皿.Rev.Biochem70:535(2001);Katso等，An皿.Rev.CellDev.Biol.17:615(2001))。在两禾中1类PI3Ks中，1A类PI3Ks是由具有催化性的pllO亚基(a、13、S同种型)组成的杂二聚体，所述亚基在结构上与调节亚基(可以是p85a、p55a、p50a、p85P或p55Y)有关。IB类具有一个家族成员，它是由具有催化性的pllOY亚基组成的杂二聚体，该亚基与两个调节亚基(pl01或p84)之一有关(Fr丽n等，A匪Rev.Biochem.67:481(1998);Suire等，Curr.Biol.15:566(2005))。p85/55/50亚基的调节域包括Src同源性(SH2)域，它与激活的受体和细胞质酪氨酸激酶上特殊序列中的磷酸酪氨酸残基结合，导致1A类PI3Ks的激活和定位。IB类PI3K被可以与肽和非肽配体的不同组成部分结合的G蛋白-偶联受体直接激活(Stephens等，Cell89:105(1997));Katso等，An皿.Rev.CellDev.Biol.17:615-675(2001))。因此，得到的I类PI3K的磷脂产物使上游受体与下游细胞活性联系起来，所述活性包括增殖、存活、趋化性、细胞运输(cellulartrafficking)、运动性、代谢、炎性和过敏反应、转录以及翻译(Cantley等，Cell64:281(1991);Escobedo和Williams,Nature335:85(1988);Fantl等，Cell69:413(1992))。在许多情况下，PIP2和PIP3能够将Akt(病毒致癌基因v-Akt的人类同源物的产物)募集至血浆膜，在此处它充当对于生长和存活非常重要的多种细胞内信号通路的节点(Fantl等，Cell69:413-423(1992);Bader等，NatureRev.Cancer5:921(2005);Vivanco和Sawyer,NatureRev.Cancer2:489(2002))。PI3K的异常调节(通常通过Akt的激活而增加存活)是在人类癌症中最普遍的事件之一，已经在多种水平上显示其存在。肿瘤抑制基因PTEN能够在肌醇环的3'位置上将磷酸肌醇磷脂脱磷酸化，并且籍此拮抗PI3K的活性，但在各种肿瘤中它被除去功能。在其它肿瘤中，pll0a同种型的基因(PIK3CA)以及Akt的基因被扩增，它们的基因产物的蛋白表达的增加在数种人类癌症中已经得到证明。另外，用于上调p85-pll0复合体的p85a的突变和易位在少数人类癌症中已有报道。最6后，在PIK3CA中的能够激活下游信号通路的体细胞错义突变在多种人类癌症中都有广泛的报道(Kang等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA102:802(2005);Samuels等，Science304:554(2004);Samuels等，CancerCell7:561-573(2005))。这些报道显示磷脂酰肌醇_3激酶以及该信号通路的上游和下游成分的失调是与人类癌症和增生性疾病有关的最常见的失调之一(Parsons等，Nature436:792(2005);He騰ssey等，NatureRev.DrugDisc.4:988-1004(2005))。根据上述，PI3K的抑制剂在治疗增生性疾病和其它病症中是特别有价值的。
发明内容本发明提供新的磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂化合物、包含该化合物的药物制剂、抑制磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)的方法以及治疗由PI3K调节的疾病的方法。在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中X是N且Y是CR5，或Y是N且X是CR5;Z是N或CR6;W选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、环烷基、取代的环烷基、取代的杂环基、芳基氧基、取代的芳基氧基、杂芳基氧基、取代的杂芳基氧基、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、环烷基氧基、取代的环烷基氧基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、S03H、磺酰基、取代的磺酰基、亚砜、取代的亚砜、磺酰基氨基、取代的磺酰基氨基、磺酰基氧基、取代的磺酰基氧基、硫代酰基、巯基、烷硫基和取代的烷硫基，前提是当X是N时，R1不是吗啉代；f和W相互独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、环烷基、取代的环烷基、取代的杂环基、芳基氧基、取代的芳基氧基、杂芳基氧基、取代的杂芳基氧基、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、环烷基氧基、取代的环烷基氧基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、卣素、羟基、硝基、S03H、磺酰基、取代的磺酰基、磺酰基氧基、硫代酰基、巯基、烷硫基和取代的烷硫基；W选自氢、烷基、-0)-1^、取代的烷基、3-7元的环烷基或3-7元的取代的环烷基环、以及4-7元的杂环基或4-7元的取代的杂环基环；并且R3a选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基和烷基氨基；并且Rs选自氢、氰基、硝基、卤素、羟基、氨基、取代的氨基、烷基、取代的烷基、_COR5a和_NR5aCOR5b，其中R5a和R5b独立地选自氢和取代或未取代的烷基；并且Re选自氢、Cl-3烷基、取代的Cl-3烷基、甲氧基、三氟甲基、环烷基、取代的烷基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、羧基、羧基酯、氰基、卤素、羟基、硝基、S03H、磺酰基、取代的磺酰基、亚砜、取代的亚砜、磺酰基氧基、硫代酰基、巯基和甲硫基。在一些实施方案中，本发明涉及式II的化合物、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐以及相关的组合物和方法，其中式II是其中Z是N或CR6;W选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、环烷基、取代的环烷基、取代的杂环基、芳基氧基、取代的芳基氧基、杂芳基氧基、取代的杂芳基氧基、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、环烷基氧基、取代的环烷基氧基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、S03H、磺酰基、取代的磺酰基、亚砜、取代的亚砜、磺酰基氨基、取代的磺酰基氨基、磺酰基氧基、取代的磺酰基氧基、硫代酰基、巯基、烷硫基和取代的烷硫基；f和W相互独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、环烷基、取代的环烷基、取代的杂环基、芳基氧基、取代的芳基氧基、杂芳基氧基、取代的杂芳基氧基、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、环烷基氧基、取代的环烷基氧基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、卣素、羟基、硝基、S03H、磺酰基、取代的磺酰基、磺酰基氧基、硫代酰基、巯基、烷硫基和取代的烷硫基；W选自氢、烷基、-0)-1^、取代的烷基、3-7元的环烷基或3-7元的取代的环烷基环、以及4-7元的杂环基或4-7元的取代的杂环基环；并且R3a选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基和烷基氨基；并且Rs选自氢、氰基、硝基、卤素、羟基、氨基、取代的氨基、烷基、取代的烷基、_COR5a和_NR5aCOR5b，其中R5a和R5b独立地选自氢和取代或未取代的烷基；并且Re选自氢、Cl-3烷基、取代的Cl-3烷基、甲氧基、三氟甲基、环烷基、取代的烷基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、羧基、羧基酯、氰基、卤素、羟基、硝基、S03H、磺酰基、取代的磺酰基、亚砜、取代的亚砜、磺酰基氧基、硫代酰基、巯基和甲硫基。在其它实施方案中，本发明涉及式III的化合物、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐以及相关的组合物和方法，其中式III是其中，Z是N或CR6;W选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、环烷基、取代的环烷基、取代的杂环基、芳基氧基、取代的芳基氧基、杂芳基氧基、取代的杂芳基氧基、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、环烷基氧基、取代的环烷基氧基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、S03H、磺酰基、取代的磺酰基、亚砜、取代的亚砜、磺酰基氨基、取代的磺酰基氨基、磺酰基氧基、取代的磺酰基氧基、硫代酰基、巯基、烷硫基和取代的烷硫基，前提是R1不是吗啉代；f和W相互独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代(III)9的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、环烷基、取代的环烷基、取代的杂环基、芳基氧基、取代的芳基氧基、杂芳基氧基、取代的杂芳基氧基、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、环烷基氧基、取代的环烷基氧基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、卣素、羟基、硝基、S03H、磺酰基、取代的磺酰基、磺酰基氧基、硫代酰基、巯基、烷硫基和取代的烷硫基；W选自氢、烷基、-0)-1^、取代的烷基、3-7元的环烷基或3-7元的取代的环烷基环、以及4-7元的杂环基或4-7元的取代的杂环基环；并且R3a选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基和烷基氨基；并且Rs选自氢、氰基、硝基、卤素、羟基、氨基、取代的氨基、烷基、取代的烷基、_COR5a和_NR5aCOR5b，其中R5a和R5b独立地选自氢和取代或未取代的烷基；并且Re选自氢、Cl-3烷基、取代的Cl-3烷基、甲氧基、三氟甲基、环烷基、取代的烷基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、羧基、羧基酯、氰基、卤素、羟基、硝基、S03H、磺酰基、取代的磺酰基、亚砜、取代的亚砜、磺酰基氧基、硫代酰基、巯基和甲硫基。在本发明的其它实施方案中，提供了式I、II或III的化合物、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R1不是取代或未取代的苯基。本发明的其它实施方案提供了药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体和治疗有效量的如上所定义的式I、II或III化合物或者其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。本发明的其它实施方案提供了通过将治疗有效量的如上所定义的式I、II或III化合物单独或者与至少一种其它治疗活性剂联合施用至有其需要的患者来治疗由PI3K活性调节的疾病的方法。发明详述磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)调节各种生长因子的信号从而调节细胞增殖和存活。丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr，或S/T)蛋白激酶(也称为Akt)被确定为PI3-激酶的下游靶标。通过其血小板_白细胞C激酶底物同源性域与PI3K产物磷脂酰肌醇_3，4，5-三磷酸(PIP3)和磷脂酰肌醇-3，4-二磷酸(PIP2)的相互作用，该蛋白激酶被募集到细胞膜上，在细胞膜上通过3-磷脂酰肌醇-依赖性激酶-l(PDK-l)使其催化域磷酸化而将其活化。通过另一种激酶(PDK-2)使得丝氨酸C-末端疏水性基序磷酸化从而也可以激活Akt。激活的Akt作用于下游以调节其它激酶，这些激酶中的许多参与了控制存活、增殖、代谢以及生长翻译的细胞过程。PI3K也可以通过没有Akt参与的平行通路驱动影响转化、细胞增殖、细胞骨架重排以及存活的细胞过程(Hennessy等，Nat.Rev.DrugDisc.4:988-1004(2005))。其中两个通路为小GTP-结合蛋白Cdc42和Racl的激活以及血清和糖皮质激素_可诱导激酶(SGK)的激活。Cdc42和Racl能够调节细胞骨架运动和细胞运动性，并且当过度表达时可能有致癌基因的功能，它们也与RAS通路有关。因此，PI3K活性产生了3'-磷脂酰肌醇脂类，它们充当剌激多样性的下游信号通路的节点。这些通路能够影响细胞性能包括增殖、存活、运动性和形态学，这些性能在癌症、增生性疾病、血栓性疾病和炎症等中被干扰，因此表明抑制PI3K(及其同种型)的化合物在这些疾病的治疗中具有实用价值，它们可以作为单一物质使用或者在组合产品中使用。在癌症中，PI3K/Akt通路的失调被广为报道，包括PIK3CA基因的过度表达、PIK3CA基因的激活的突变、Akt的过度表达、PDK-1的突变以及PTEN的缺失和失活(Parsons等，Nature436:792(2005);He騰ssy等，Nat.Rev.DrugDisc.4:988(2005);St印hens等，Curr.Opin.Pharmacol.5:1(2005);Bonneau禾口Longy，HumanMutation16:109(2000)禾口Ali等，J.Natl.Can.Inst.91:1922(1999))。最近的发现显示PIK3CA在人类各种实体瘤中经常产生突变(>30%)(Samuels和Ericson，Curr.Opin.Oncology18:77(2005))，这些突变通常促进细胞生长和侵入(Samuels等，CancerCell7:561(2005))以及转化(Kang等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA102:802(2005)，Zhao等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA102:18443(2005))。因此，PI3K特别是由PIK3CA及其突变编码的p110a同种型的抑制剂可以用于治疗由这些突变和失调导致的癌症。在其化合物方面，实施方案提供了作为蛋白质或脂类激酶抑制剂的新化合物，更特别是作为丝氨酸/苏氨酸激酶和/或脂类激酶抑制剂的新化合物，甚至更特别是作为磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)功能的抑制剂的新化合物。本文中提供的化合物可以制成药物制剂，该药物制剂用于治疗需要PI3K或其催化性pllOa同种型亚基或变体的抑制剂的患者，特别是，在特别的实施方案中，提供了在癌症的治疗中降低细胞增殖和提高细胞死亡的组合物以及方法。在本申请中，正文涉及本发明化合物、组合物和方法的各种实施方案。所述各种实施方案意在提供多种示例性实例，并不应当解释为备选种类的描述。此外，应当注意，文中提供的各种实施方案的描述可能是范围重叠的。文中所讨论的实施方案仅仅是说明性的，不意欲限制本发明的范围。定义在权利要求书中使用的术语定义如下。"烷基"是指含有l-10个碳原子并优选l-6个碳原子的单价饱和的脂肪族烃基基团。该术语包括例如线性的和支链的烃基基团，例如甲基(CHf)、乙基(CH^H厂)、正丙基(CH3CH2CH2_)、异丙基((CH3)2CH_)、正丁基(CH3CH2CH2CH2_)、异丁基((CH3)2CHCH2_)、仲丁基((CH3)(CH3CH2)CH-)、叔丁基((CH3)3C_)、正戊基(CH3CH2CH2CH2CH2_)、和新戊基((CH3)3CCH2_)。"取代的烷基"是指含有1-5个、优选1-3个或更优选1-2个取代基的烷基基团，所述取代基选自烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、取代的芳基、芳基氧基、取代的芳基氧基、芳硫基、取代的芳硫基、叠氮基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、氰酸酯、环烷基、取代的环烷基、环烷基氧基、取代的环烷基氧基、环烷基硫基、取代的环烷基硫基、环烯基、取代的环烯基、环烯基氧基、取代的环烯基氧基、环烯基硫基、取代的环烯基硫基、胍基、取代的胍基、卣素、羟基、羟基氨基、烷氧基氨基、肼基、取代的肼基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基氧基、取代的杂芳基氧基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环基、取代的杂环基、杂环11基氧基、取代的杂环基氧基、杂环基硫基、取代的杂环基硫基、硝基、S(^H、取代的磺酰基、磺酰基氧基、硫代酰基、硫氰酸酯、巯基、烷硫基和取代的烷硫基，其中所述的取代基如文中所定义。"烷氧基"是指基团-O-烷基，其中烷基如文中所定义。烷氧基例如包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基和正戊氧基。"取代的烷氧基"是指基团-O-(取代的烷基)，其中取代的烷基如文中所定义。"酰基"是指基团H-C(0)-、烷基-C(0)-、取代的烷基-C(0)-、链烯基-C(0)-、取代的链烯基-c(o):炔基-c(o):取代的炔基-c(o):环烷基-c(o):取代的环烷基-c(o)-、环烯基-c(o):取代的环烯基-c(o):芳基-c(o):取代的芳基-c(o):杂芳基-c(o):取代的杂芳基-c(o)-、杂环基-c(o)-和取代的杂环基-c(o)-，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如文中所定义。酰基包括"乙酰基"基团CH3C(0)-。"酰基氨基"是指基团-NRC(0)烷基、-NRC(0)取代的烷基、-NRC(0)环烷基、-NRC(0)取代的环烷基、-NRC(0)环烯基、-NRC(0)取代的环烯基、-NRC(0)链烯基、-NRC(0)取代的链烯基、-NRC(0)炔基、-NRC(0)取代的炔基、-NRC(0)芳基、-NRC(0)取代的芳基、-NRC(0)杂芳基、-NRC(0)取代的杂芳基、-NRC(0)杂环基和-NRC(O)取代的杂环基，其中R是氢或烷基，并且其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如文中所定义。"酰基氧基"是指基团烷基-C(0)0-、取代的烷基-C(0)0-、链烯基-C(0)0-、取代的链烯基-c(0)0-、炔基-C(0)0-、取代的炔基-C(0)0-、芳基-C(0)0-、取代的芳基-C(0)o-、环烷基-c(o)o:取代的环烷基-c(o)o:环烯基-c(o)o:取代的环烯基-c(o)o:杂芳基-c(o)o-、取代的杂芳基-c(o)o-、杂环基-c(o)o-和取代的杂环基-c(o)o-，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如文中所定义。"氨基"是指基团_朋2。"取代的氨基"是指基团-NR'R〃，其中R'和R〃独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、_S02-烷基、-SOf取代的烷基、-so2-链烯基、-so2-取代的链烯基、-so2-环烷基、-so2-取代的环烷基、-so2-环烯基、-so2-取代的环烯基、-so2-芳基、-so2-取代的芳基、-so2-杂芳基、-so2-取代的杂芳基、_S02-杂环基和-S02-取代的杂环基，并且其中R'和R〃任选结合在一起，与它们所键合的氮一同形成杂环基或取代的杂环基基团，前提是R'和R〃不都是氢，并且其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如文中所定义。当R'是氢且R〃是烷基时，取代的氨基基团某些时候在文中被称为烷基氨基。当R'和R〃是烷基时，取代的氨基基团某些时候在文中被称为二烷基氨基。当涉及单取代的氨基时，意指R'或R〃是氢，但不都是氢。当涉及二取代的氨基时，意指R'和R〃都不是氢。"羟基氨基"是指基团-NHOH。"烷氧基氨基"是指基团-NHO-烷基，其中烷基如文中所定义。"氨基羰基"是指基团-C(0)NR1QR"，其中R1Q和R11独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，并且其中Rw和R11任选结合在一起与它们所键合的氮一同形成杂环基或取代的杂环基基团，并且其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如文中所定义。"氨基硫代羰基"是指基团-C(S)NR、11，其中R1Q和R11独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，并且其中Rw和R11任选结合在一起与它们所键合的氮一同形成杂环基或取代的杂环基基团，并且其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如文中所定义。"氨基羰基氨基"是指基团-NRC(0)NR、"，其中R是氢或烷基，并且R1Q和R11独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，并且其中Rw和R11任选结合在一起与它们所键合的氮一同形成杂环基或取代的杂环基基团，并且其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如文中所定义。"氨基硫代羰基氨基"是指基团-NRC(S)NR、11，其中R是氢或烷基并且R1Q和R11独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，并且其中Rw和R11任选结合在一起与它们所键合的氮一同形成杂环基或取代的杂环基基团，并且其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如文中所定义。"氨基羰基氧基"是指基团-0-C(0)NR、11，其中R1Q和R11独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，并且其中Rw和R"任选结合在一起与它们所键合的氮一同形成杂环基或取代的杂环基基团，并且其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如文中所定义。"氨基磺酰基"是指基团_502服、11，其中R"和R11独立地选自氢、烷基、取代的烷13基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，并且其中Rw和R11任选结合在一起与它们所键合的氮一同形成杂环基或取代的杂环基基团，并且其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如文中所定义。"氨基磺酰基氧基"是指基团-O-SC^NI^R11,其中R"和R11独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，并且其中Rw和R"任选结合在一起与它们所键合的氮一同形成杂环基或取代的杂环基基团，并且其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如文中所定义。"氨基磺酰基氨基"是指基团-NR-SC^NI^R11,其中R是氢或烷基并且R1Q和R11独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，并且其中Rw和R11任选结合在一起与它们所键合的氮一同形成杂环基或取代的杂环基基团，并且其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如文中所定义。"脒基"是指基团-C(=NR，R、"，其中R,R11和R12独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，并且其中Rw和R11任选结合在一起与它们所键合的氮一同形成杂环基或取代的杂环基基团，并且其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如文中所定义。"芳基"或"Ar"是指6-14个碳原子的单价芳香碳环基团，其具有单环(例如苯基)或多个縮合的(condensed)环(例如萘基或蒽基)，所述縮合的环可以是或可以不是芳香性的(例如2-苯并噁唑烷酮、2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)_酮_7_基等)，前提是连接点是在芳香碳原子上。优选的芳基基团包括苯基和萘基。"取代的芳基"是指被1-5个、优选1-3个或更优选1-2个取代基取代的芳基基团，所述取代基选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、取代的芳基、芳基氧基、取代的芳基氧基、芳硫基、取代的芳硫基、叠氮基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、氰酸酯、环烷基、取代的环烷基、环烷基氧基、取代的环烷基氧基、环烷基硫基、取代的环烷基硫基、环烯基、取代的环烯基、环烯基氧基、取代的环烯基氧基、环烯基硫基、取代的环烯基硫基、胍基、取代的胍基、卣素、羟基、羟基氨基、烷氧基氨基、肼基、取代的肼基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基氧基、取代的杂芳基氧基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环基、取代的杂环基、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、杂环基硫基、取代的杂环基硫基、硝基、S03H、取代的磺酰基、磺酰基氧基、硫代酰基、硫氰酸酯、巯基、烷硫基和取代的烷硫基，其中所述的取代基如文中所定义。"芳基氧基"是指基团-O-芳基，其中芳基如文中所定义，例如包括苯氧基和萘氧基。"取代的芳基氧基"是指基团-O-(取代的芳基)，其中取代的芳基如文中所定义。"芳硫基"是指基团-S-芳基，其中芳基如文中所定义。"取代的芳硫基"是指基团-S-(取代的芳基)，其中取代的芳基如文中所定义。"链烯基"是指含有2-6个碳原子、优选2-4个碳原子并含有至少1个、优选1_2个烯基不饱和位点的链烯基基团。这类基团例如是乙烯基、烯丙基和丁_3-烯-1-基。"取代的链烯基"是指含有l-3个取代基、优选l-2个取代基的链烯基基团，所述取代基选自烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、取代的芳基、芳基氧基、取代的芳基氧基、芳硫基、取代的芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷基氧基、取代的环烷基氧基、环烷基硫基、取代的环烷基硫基、环烯基、取代的环烯基、环烯基氧基、取代的环烯基氧基、环烯基硫基、取代的环烯基硫基、胍基、取代的胍基、卣素、羟基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基氧基、取代的杂芳基氧基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环基、取代的杂环基、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、杂环基硫基、取代的杂环基硫基、硝基、S03H、取代的磺酰基、磺酰基氧基、硫代酰基、巯基、烷硫基和取代的烷硫基，其中所述取代基如文中所定义，并且前提是任何羟基取代不连接在乙烯基(不饱和的)碳原子上。"炔基"是指含有2-6个碳原子、优选2-3个碳原子并且含有至少1个、优选1_2个炔基不饱和位点的炔基基团。"取代的炔基"是指含有1-3个取代基、优选1-2个取代基的炔基基团，所述取代基选自烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、取代的芳基、芳基氧基、取代的芳基氧基、芳硫基、取代的芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷基氧基、取代的环烷基氧基、环烷基硫基、取代的环烷基硫基、环烯基、取代的环烯基、环烯基氧基、取代的环烯基氧基、环烯基硫基、取代的环烯基硫基、胍基、取代的胍基、卣素、羟基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基氧基、取代的杂芳基氧基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环基、取代的杂环基、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、杂环基硫基、取代的杂环基硫基、硝基、S03H、取代的磺酰基、磺酰基氧基、硫代酰基、巯基、烷硫基和取代的烷硫基，其中所述取代基如文中所定义，并且前提是任何羟基取代不连接在炔碳原子上。"叠氮基"是指基团-&。"肼基"是指基团_NHNH2。"取代的肼基"是指基团-NRNR'R〃，其中R、R'和R〃独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的15环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、-so厂烷基、-so2-取代的烷基、-so2-链烯基、-so2-取代的链烯基、-so2-环烷基、-so2-取代的环烷基、-S02-环烯基、-S02-取代的环烯基、-S02-芳基、-S02-取代的芳基、-S02-杂芳基、-S02-取代的杂芳基、-SO厂杂环基和-SO厂取代的杂环基，并且其中R'和R〃任选结合在一起，与它们所键合的氮一同形成杂环基或取代的杂环基基团，前提是R'和R〃不都是氢，并且其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如文中所定义。"氰酸酯"是指基团OCN—。"硫氰酸酯"是指基团SCN—。"羰基"是指二价基团-C(O)-，其等同于-C(=O)-。"羧基"是指-COOH或其盐。"羧基酯"或"羧酸酯"是指基团-C(0)0-烷基、-C(0)0-取代的烷基、-C(0)0_链烯基、-C(0)0-取代的链烯基、-C(0)0-炔基、-C(0)0-取代的炔基、-C(0)0-芳基、-C(0)0-取代的芳基、-c(o)o-环烷基、-c(o)o-取代的环烷基、-c(o)o-环烯基、-c(o)o-取代的环烯基、-c(o)o-杂芳基、-c(o)o-取代的杂芳基、-c(o)o-杂环基和-c(0)o-取代的杂环基，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如文中所定义。"(羧基酯)氨基"是指基团-NR-C(0)0-烷基、取代的-NR-C(0)0_烷基、-NR-C(0)0-链烯基、-NR-C(0)0-取代的链烯基、-NR-C(0)0-炔基、-NR-C(0)0-取代的炔基、-NR-C(0)0-芳基、-NR-C(0)0-取代的芳基、-NR-C(0)0-环烷基、-NR-C(0)0-取代的环烷基、-NR-C(0)0-环烯基、-NR-C(0)0-取代的环烯基、-NR-C(0)0-杂芳基、-NR-C(0)0-取代的杂芳基、-NR-C(0)0-杂环基和-NR-C(O)O-取代的杂环基，其中R是烷基或氢，并且其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如文中所定义。"(羧基酯)氧基"是指基团-O-C(O)O-烷基、取代的-O-C(O)O-烷基、-O-C(O)0-链烯基、-o-c(0)0-取代的链烯基、-O-C(0)0-炔基、-O-C(0)0-取代的炔基、-O-C(0)0-芳基、-o-c(o)o-取代的芳基、-o-c(o)o-环烷基、-o-c(o)o-取代的环烷基、-o-c(0)o-环烯基、-o-c(o)o-取代的环烯基、-o-c(o)o-杂芳基、-o-c(o)o-取代的杂芳基、-o-c(0)o-杂环基和-0-(:(0)0-取代的杂环基，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如文中所定义。"氰基"和"腈"是指基团-CN。"环烷基"是指含有单个或多个环(包括稠环、桥环和螺环体系)的3-10个碳原子的环状烷基基团。适当的环烷基基团的示例例如包括金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基和环辛基。"环烯基"是指3-10个碳原子的非芳香的环状烷基基团，其含有单个或多个环并且含有至少一个>C=C<环不饱和并且优选1-2个>C=C<环不饱和的位点。"取代的环烷基"和"取代的环烯基"是指含有l-5个或优选l-3个取代基的环烷基或环烯基基团，所述取代基选自氧代、硫酮、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、取代的芳基、芳基氧基、取代的芳基氧基、芳硫基、取代的芳硫基、叠氮基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、氰酸酯、环烷基、取代的环烷基、环烷基氧基、取代的环烷基氧基、环烷基硫基、取代的环烷基硫基、环烯基、取代的环烯基、环烯基氧基、取代的环烯基氧基、环烯基硫基、取代的环烯基硫基、胍基、取代的胍基、卣素、羟基、羟基氨基、烷氧基氨基、肼基、取代的肼基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基氧基、取代的杂芳基氧基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环基、取代的杂环基、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、杂环基硫基、取代的杂环基硫基、硝基、S(^H、取代的磺酰基、磺酰基氧基、硫代酰基、硫氰酸酯、巯基、烷硫基和取代的烷硫基，其中所述取代基如文中所定义。"环烷基氧基"是指-0-环烷基。"取代的环烷基氧基"是指-O-(取代的环烷基)。"环烷基硫基"是指-S-环烷基。"取代的环烷基硫基"是指-S-(取代的环烷基)。"环烯基氧基"是指-0-环烯基。"取代的环烯基氧基"是指-O-(取代的环烯基)。"环烯基硫基"是指-S-环烯基。"取代的环烯基硫基"是指-S-(取代的环烯基)。"胍基"是指基团-NHC(=NH)NH2。"取代的胍基"是指-NR"C(=NR，N(R，2，其中每个R，虫立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，并且连接在共用的胍基氮原子上的两个R13基团任选结合在一起与它们所键合的氮一同形成杂环基或取代的杂环基基团，前提是至少一个R13不是氢，并且其中所述的取代基如文中所定义。"卤代"或"卤素"是指氟、氯、溴和碘。"羟基"是指基团-OH。"杂芳基"是指在环内含有l-10个碳原子和l-4个选自氧、氮和硫的杂原子的芳香基团。此类杂芳基基团可以具有单个环(例如吡啶基或呋喃基)或多个縮合的环(例如吲嗪基或苯并噻吩基)，其中縮合的环可以是或可以不是芳香的和/或含有杂原子，前提是连接点在芳香的杂芳基基团的原子处。在一个实施方案中，杂芳基基团的氮和/或硫环原子任选被氧化以提供N-氧化物(N—0)、亚磺酰基或磺酰基基团。优选的杂芳基包括吡啶基、吡咯基、喷哚基、噻吩基和呋喃基。"取代的杂芳基"是指被1-5个、优选1-3个或更优选1-2个取代基取代的杂芳基基团，所述取代基选自与对取代的芳基所定义的取代基相同的取代基。"杂芳基氧基"是指-0-杂芳基。"取代的杂芳基氧基"是指基团-O-(取代的杂芳基)。"杂芳硫基"是指基团-S-杂芳基。"取代的杂芳硫基"是指基团-S-(取代的杂芳基)。"杂环"或"杂环的"或"杂环烷基"或"杂环基"是指在其环中包含1-10个碳原子和l-4个选自氮、硫或氧的杂原子的、含有单个环或多个縮合的环(包括稠环、桥环和螺环体系)的饱和或不饱和的基团，其中在稠环体系中，一个或多个环可以是环烷基、芳基或杂芳基，前提是连接点是在非芳香环上。在一个实施方案中，杂环基基团的氮和/或硫原子任选被氧化以提供N-氧化物、亚磺酰基、磺酰基基团。"取代的杂环基"或"取代的杂环烷基"是指被1-5个或优选1-3个对取代的环烷基所述的相同取代基取代的杂环基基团。"杂环基氧基"是指基团-o-杂环基。"取代的杂环基氧基"是指基团-O-(取代的杂环基)。"杂环基硫基"是指基团-S-杂环基。"取代的杂环基硫基"是指基团-S-(取代的杂环基)。杂环和杂芳基的示例包括但不限于氮杂环丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、喷嗪、异吲哚、喷哚、二氢吲哚、喷唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、喷哚啉、邻苯二甲酰亚胺、1，2，3，4-四氢异喹啉、4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉基、硫代吗啉基(还称为硫吗啉基)、1，1-二氧代硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷和四氢呋喃基。"硝基"是指基团_N02。"氧代"是指原子(=0)。"螺环烷基"是指包含含有螺结(该螺结由为环的仅有共同成员的单个原子形成)的环烷基环的3-10个碳原子的二价环状基团，用下面的结构例示说明"螺环基"是指包含含有对螺环烷基所述的螺结的环烷基或杂环基环的二价环状基团。"磺酰基"是指二价基团-s(o)2-。"取代的磺酰基"是指基团-so2-烷基、-S02-取代的烷基、-S02-链烯基、-S02-取代的链烯基、-so2-环烷基、-so2-取代的环烷基、-so2-环烯基、-so2-取代的环烯基、-so2-芳基、-so2-取代的芳基、-so2-杂芳基、-so2-取代的杂芳基、-so2-杂环基、-so2-取代的杂环基，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如文中所定义。取代的磺酰基包括例如甲基-302-、苯基-502-和4-甲基苯基-SO厂的基团。"亚砜"是指二价基团-S(O)-。"取代的磺酰基"是指基团-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-链烯基、-S0-取代18的链烯基、-so-环烷基、-so-取代的环烷基、-so-环烯基、-so-取代的环烯基、-so-芳基、-so-取代的芳基、-so-杂芳基、-so-取代的杂芳基、-so-杂环基、-so-取代的杂环基，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如文中所定义。取代的亚砜包括例如甲基-SO:苯基-SO-和4-甲基苯基-SO-的基团。"磺酰基氧基"是指基团-oso2-烷基、-0S02-取代的烷基、-0S02-链烯基、-0S02-取代的链烯基、-0S02-环烷基、-0S02-取代的环烷基、-0S02-环烯基、-0S02-取代的环烯基、-oso2-芳基、-oso2-取代的芳基、-oso2-杂芳基、-oso2-取代的杂芳基、-oso2-杂环基、-oso^取代的杂环基，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如文中所定义。"硫代酰基"是指基团H-C(S)-、烷基-C(S)_、取代的烷基-C(S)_、链烯基-C(S)-、取代的链烯基-c(s)-、炔基-c(s)-、取代的炔基-c(s)-、环烷基-c(s)-、取代的环烷基-c(s)-、环烯基-c(s)-、取代的环烯基-c(s)-、芳基-c(s)-、取代的芳基-c(s)-、杂芳基-c(s)-、取代的杂芳基-c(s)-、杂环基-c(s)-和取代的杂环基-c(s)-，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如文中所定义。"巯基"是指基团-SH。"硫代羰基"是指二价基团-C(S)-，其等同于-C(=S)-。"硫酮"是指原子(=S)。"烷硫基"是指基团-S-烷基，其中烷基如文中所定义。"取代的烷硫基"是指基团-S-(取代的烷基)，其中取代的烷基如文中所定义。"立体异构体"是指一个或多个立体中心的手性不同的化合物。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。"互变异构体"指化合物的质子位置不同的可选形式，例如烯醇_酮和亚胺_烯胺互变异构体，或含有连接至环-NH-部分和环=N-部分的环原子的杂芳基基团例如吡唑类、咪唑类、苯并咪唑类、三唑类和四唑类的互变异构形式。"患者"是指哺乳动物，并包括人类和非人类哺乳动物。"药学上可接受的盐"是指化合物的药学上可接受的盐，该盐衍生自本领域众所周知的各种有机和无机抗衡离子，并包括(仅用于示例)钠、钾、钙、镁、铵和四烷基铵；并且当分子含有碱性官能团时，有机或无机酸的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐和草酸盐。"前药"是指当施用至个体时，能够直接或间接提供本发明化合物或其活性代谢物或残余物的本发明化合物的任何衍生物。特别有利的衍生物和前药是如下那些当将这些化合物施用至个体时其增加本发明化合物的生物利用度(例如使口服施用的化合物更易于吸收至血液中)或相对于母体物质其增加母体化合物至生物隔室(例如脑或淋巴系统)的递送。前药包括本发明化合物的酯形式。酯前药的示例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯衍生物。前药的一般概述提供在T.Higuchi和V.Stella，作为药物递送系统的前药(Pro-drugsasNovelDeliverySystems)，A.C.S.SymposiumSeries19的第14巻，和EdwardB.Roche，编者，药物设计中的生物可逆性载体(BioreversibleCarriersinDrugDesign)，AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987，将两者引入文中作为参考。患者的疾病的"治疗"涉及1)在易感染的或还未表现出疾病的症状的患者中，预防疾病的出现；2)抑制疾病或阻止其发展；或3)缓解疾病或致使疾病消退。除非另外指明，在文中未明确定义的取代基的名称通过命名相对于连接点的末端部分的官能团然后命名相邻的官能团来得到。例如，取代基"芳基烷基氧基羰基"是指基团(芳基)-(烷基)-o-c(o)-。应当理解，在上面定义的所有取代的基团中，通过定义带有它们本身的进一步取代基的取代基而得到的聚合物(例如取代的芳基，其具有作为取代基的取代的芳基基团(其本身被取代的芳基基团取代，取代的芳基基团进一步取代的芳基基团取代)等)不包括在本文中。在此类情况中，这类取代的最大数目为3。例如，被两个其它取代的芳基基团取代的取代芳基基团的连续取代限制为_取代的芳基_(取代的芳基)_取代的芳基。类似地，应当理解，上面的定义不欲包括不允许的取代模式(例如被5个氟基团取代的甲基)。此类不允许的取代模式是本领域技术人员众所周知的。本发明的一些实施方案涉及式I的化合物、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐以及相关的组合物和方法，其中式I是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中X是N且Y是CR5，或Y是N且X是CR5;Z是N或CR6;W选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、环烷基、取代的环烷基、取代的杂环基、芳基氧基、取代的芳基氧基、杂芳基氧基、取代的杂芳基氧基、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、环烷基氧基、取代的环烷基氧基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、S03H、磺酰基、取代的磺酰基、亚砜、取代的亚砜、磺酰基氨基、取代的磺酰基氨基、磺酰基氧基、取代的磺酰基氧基、硫代酰基、巯基、烷硫基和取代的烷硫基，前提是当X是N时，R1不是吗啉代；f和W相互独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、环烷基、取代的环烷基、取代的杂环基、芳基氧基、取代的芳基氧基、杂芳基氧基、取代的杂芳基氧基、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、环烷基氧基、取代的环烷基氧基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、卣素、羟基、硝基、S03H、磺酰基、取代的磺酰基、磺酰基氧基、硫代酰基、巯基、烷硫基和取代的烷硫基；W选自氢、烷基、-0)-1^、取代的烷基、3-7元的环烷基或3-7元的取代的环烷基环、以及4-7元的杂环基或4-7元的取代的杂环基环；并且R3a选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基和烷基氨基；并且Rs选自氢、氰基、硝基、卤素、羟基、氨基、取代的氨基、烷基、取代的烷基、_COR5a和_NR5aCOR5b，其中R5a和R5b独立地选自氢和取代或未取代的烷基；并且Re选自氢、Cl-3烷基、取代的Cl-3烷基、甲氧基、三氟甲基、环烷基、取代的烷基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、羧基、羧基酯、氰基、卤素、羟基、硝基、S03H、磺酰基、取代的磺酰基、亚砜、取代的亚砜、磺酰基氧基、硫代酰基、巯基和甲硫基。在一些代表性实施方案中，本发明提供其中Y是N且X是CR5的式I化合物。在一些实施方案中，本发明提供其中Z是N的式I化合物。在一些实施方案中，本发明提供其中Z是CR6的式I化合物。在一些实施方案中，本发明提供如下式I化合物，其中W选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、芳基氧基、取代的芳基氧基、杂芳基氧基、取代的杂芳基氧基、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、环烷基氧基、取代的环烷基氧基、氨基和取代的氨基。在一些实施方案中，本发明提供如下式I化合物，其中R1选自吗啉代、四氢吡喃基氧基和甲氧基吡啶基氨基，前提是当X是N时，R1不是吗啉代。在一些实施方案中，本发明提供如下式I化合物，其中W选自_C02Rla、-NRlaRlb、-NRhS0具b、-S0Rh、-S02Rh和-502服1^1)3，其中R^和Rlb独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代的和未取代的芳基、取代的和未取代的杂芳基、取代的和未取代的杂环基以及取代的和未取代的环烷基。在一些实施方案中，本发明提供其中R1不是取代或未取代的苯基的式I化合物。在一些实施方案中，本发明提供其中^选自三氟甲基、氨基和氧代的式I化合物。在一些实施方案中，本发明提供其中W是氢的式I化合物。在一些实施方案中，本发明提供其中W是氢的式I化合物。在一些实施方案中，本发明提供其中15是氢的式I化合物。在一些实施方案中，本发明提供其中If是氢的式I化合物。其它实施方案提供式II化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的21(II)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中Z是N或CR6;W选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、环烷基、取代的环烷基、取代的杂环基、芳基氧基、取代的芳基氧基、杂芳基氧基、取代的杂芳基氧基、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、环烷基氧基、取代的环烷基氧基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、S03H、磺酰基、取代的磺酰基、亚砜、取代的亚砜、磺酰基氨基、取代的磺酰基氨基、磺酰基氧基、取代的磺酰基氧基、硫代酰基、巯基、烷硫基和取代的烷硫基；f和W相互独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、环烷基、取代的环烷基、取代的杂环基、芳基氧基、取代的芳基氧基、杂芳基氧基、取代的杂芳基氧基、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、环烷基氧基、取代的环烷基氧基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、卣素、羟基、硝基、S03H、磺酰基、取代的磺酰基、磺酰基氧基、硫代酰基、巯基、烷硫基和取代的烷硫基；W选自氢、烷基、-0)-1^、取代的烷基、3-7元的环烷基或3-7元的取代的环烷基环、以及4-7元的杂环基或4-7元的取代的杂环基环；并且R3a选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基和烷基氨基；并且Rs选自氢、氰基、硝基、卤素、羟基、氨基、取代的氨基、烷基、取代的烷基、_COR5a和_NR5aCOR5b，其中R5a和R5b独立地选自氢和取代或未取代的烷基；并且Re选自氢、Cl-3烷基、取代的Cl-3烷基、甲氧基、三氟甲基、环烷基、取代的烷基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、羧基、羧基酯、氰基、卤素、羟基、硝基、S03H、磺酰基、取代的磺酰基、亚砜、取代的亚砜、磺酰基氧基、硫代酰基、巯基和甲硫基。在一些实施方案中，本发提供其中Z是N的式II化合物。在一些实施方案中，本发明提供其中Z是CR6的式II化合物。在一些实施方案中，本发明提供如下式II化合物，其中R1选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、芳基氧基、取代的芳基氧基、杂芳基氧基、取代的杂芳基氧基、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、环烷基氧基、取代的环烷基氧基、氨基和取代的氨基。在一些实施方案中，本发明提供如下式II化合物，其中R1选自吗啉代、四氢吡喃基氧基和甲氧基吡啶基氨基。在一些实施方案中，本发明提供如下式II化合物，其中W选自-C02Rla、-NRlaRlb、-NRlaS02Rlb、-S0Rla、-S02Rla和_S02NRlaRlb，其中Rla和Rlb独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代的和未取代的芳基、取代的和未取代的杂芳基、取代的和未取代的杂环基以及取代的和未取代的环烷基。在一些实施方案中，本发明提供其中R1不是取代或未取代的苯基的式II化合物。在一些实施方案中，本发明提供其中f选自三氟甲基、氨基和氧代的式II化合物。在一些实施方案中，本发明提供其中13是氢的式II化合物。在一些实施方案中，本发明提供其中W是氢的式II化合物。在一些实施方案中，本发明提供其中15是氢的式II化合物。在一些实施方案中，本发明提供其中If是氢的式II化合物。在其它实施方案中，提供式III化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中，Z是N或CR6;W选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、环烷基、取代的环烷基、取代的杂环基、芳基氧基、取代的芳基氧基、杂芳基氧基、取代的杂芳基氧基、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、环烷基氧基、取代的环烷基氧基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、S03H、磺酰基、取代的磺酰基、亚砜、取代的亚砜、磺酰基氨基、取代的磺酰基氨基、磺酰基氧基、取代的磺酰基氧基、硫代酰基、巯基、烷硫基和取代的烷硫(III)基，前提是R1不是吗啉代；f和W相互独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、环烷基、取代的环烷基、取代的杂环基、芳基氧基、取代的芳基氧基、杂芳基氧基、取代的杂芳基氧基、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、环烷基氧基、取代的环烷基氧基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、卣素、羟基、硝基、S03H、磺酰基、取代的磺酰基、磺酰基氧基、硫代酰基、巯基、烷硫基和取代的烷硫基；W选自氢、烷基、-0)-1^、取代的烷基、3-7元的环烷基或3-7元的取代的环烷基环、以及4-7元的杂环基或4-7元的取代的杂环基环；并且R3a选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基和烷基氨基；并且Rs选自氢、氰基、硝基、卤素、羟基、氨基、取代的氨基、烷基、取代的烷基、_COR5a和_NR5aCOR5b，其中R5a和R5b独立地选自氢和取代或未取代的烷基；并且Re选自氢、Cl-3烷基、取代的Cl-3烷基、甲氧基、三氟甲基、环烷基、取代的烷基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、羧基、羧基酯、氰基、卤素、羟基、硝基、S03H、磺酰基、取代的磺酰基、亚砜、取代的亚砜、磺酰基氧基、硫代酰基、巯基和甲硫基。在一些实施方案中，本发明提供其中Z是N的式III化合物。在一些实施方案中，本发明提供其中Z是CR6的式III化合物。在一些实施方案中，本发明提供其中R1是杂芳基的式III化合物。在一些实施方案中，本发明提供如下的式III化合物，其中R1选自-CC^R^-NIU^b、-NRhS0具b、-S0Rh、-S02Rh和_S02NRlaRlb，其中Rla禾PRlb独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代的和未取代的芳基、取代的和未取代的杂芳基、取代的和未取代的杂环基以及取代的和未取代的环烷基。在一些实施方案中，本发明提供其中R1不是取代或未取代的苯基的式III化合物。在一些实施方案中，本发明提供其中f选自三氟甲基、氨基和氧代的式III化合物。在一些实施方案中，本发明提供其中13是氢的式III化合物。在一些实施方案中，本发明提供其中W是氢的式III化合物。在一些实施方案中，本发明提供其中15是氢的式III化合物。在一些实施方案中，本发明提供其中R6是氢的式III化合物。在其它代表性实施方案中，本发明提供选自下列化合物的式i、n和/或ni的化合物5-(4-吗啉代-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺、4-吗啉代-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-4'-(三氟甲基)_2，5'-联嘧啶-2'-胺、4-吗啉代-6-(四氢-211-吡喃-4-基氧基)-2，5'_联嘧啶_2'，4'-二胺、2_氨基_5-(4-吗啉代-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)嘧啶-2-基)嘧啶_4(3H)_酮、242-(6-氨基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-吗啉代嘧啶-4-胺、N4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-吗啉代-4'-(三氟甲基)-2，5'_联嘧啶_2'，4_二胺、N4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-吗啉代-2，5'-联嘧啶_2'，4，4'-三胺、2_氨基-5-(4-(6-甲氧基妣啶-3-基氨基)-6-吗啉代嘧啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、5_(4，6-二吗啉代嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺、4，6-二吗啉代-4'-(三氟甲基)_2，5'-联嘧啶_2'_胺、4，6-二吗啉代-2，5'-联嘧啶_2'，4'_二胺和其立体异构体、互变异构体和药学上可接受的盐。在其它实施方案中，本发明提供药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体和治疗有效量的式I、II或III化合物或者其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。在其它实施方案中，药物组合物包含选自下列的化合物5-(4-吗啉代-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺、4-吗啉代-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-4'-(三氟甲基)-2，5'-联嘧啶_2'_胺、4_吗啉代-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-2，5'-联嘧啶_2'，4'_二胺、2_氨基-5-(4-吗啉代-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)嘧啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(6-氨基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-吗啉代嘧啶-4-胺、N4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-吗啉代-4'-(三氟甲基)-2，5'-联嘧啶_2'，4-二胺、N4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-吗啉代-2，5'-联嘧啶_2'，4，4'_三胺、2_氨基-5-(4-(6-甲氧基吡啶_3-基氨基)-6-吗啉代嘧啶_2-基)嘧啶_4(311)-酮、5-(4，6-二吗啉代嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺、4，6-二吗啉代-4'-(三氟甲基)-2，5'-联嘧啶-2'_胺、4，6-二吗啉代-2，5'-联嘧啶_2'，4'_二胺、6_吗啉代-N2-(喹啉-3-基)-4，5'-联嘧啶_2，2'-二胺、2-(2H-苯并[b][1，4]噁嗪_4(3H)-基)-6-吗啉代-4，5'-联嘧啶_2'-胺、6-吗啉代-^-(3-(三氟甲基)吡啶-4-基)-4，5'-联嘧啶-2，2'-二胺、7-(2'-氨基_6-吗啉代-4，5'_联嘧啶_2_基氨基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮、6-吗啉代-N2-(8-(三氟甲基)喹啉-4-基)-4，5'-联嘧啶_2，2'-二胺、2-(3，4-二氢喹啉-1(211)-基)-6-吗啉代-4，5'_联嘧啶_2'-胺、6_吗啉代-N2-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-4，5'-联嘧啶-2，2'-二胺、N2-(6-(4-甲基哌嗪-l-基)吡啶-3-基)-6-吗啉代-4，5'-联嘧啶_2，2'_二胺、6-吗啉代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5'-联嘧啶_2'-胺、^'-甲基-N2-(6-(4-甲基哌嗪-l-基)吡啶-3-基)_6-吗啉代-4，5'-联嘧啶_2，2'-二胺、2-(2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4(3H)-基)-N-甲基-6-吗啉代-4，5'_联嘧啶_2'_胺、^-(6-甲氧基喹啉-3-基)-N2'-甲基-6-吗啉代-4，5'-联嘧啶_2，2'-二胺、^'-甲基-6_吗啉代-N2-(3-(三氟甲基)吡啶-4-基)-4，5'-联嘧啶_2，2'-二胺、7_(2'-(甲基氨基)-6-吗啉代-4，5'-联嘧啶-2-基氨基)-211-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮、N2'-甲基-6-吗啉代-N2-(8-(三氟甲基)喹啉-4-基)-4，5'-联嘧啶_2，2'-二胺和2_(3，4-二氢喹啉l(2H)-基)-N-甲基-6-吗啉代-4，5'_联嘧啶_2'-胺或者其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。另一方面，优选的实施方案提供了PI3K抑制剂化合物的制备方法。还可以理解，除了式I-III化合物外，合成的中间体及相应的方法也包含在实施方案的范围内。25另一个实施方案提供了抑制Akt磷酸化和活化的方法，它包括将式I、II或III化合物施用至有其需要的人类。另一个实施方案提供了治疗对Akt磷酸化的抑制有响应的癌症的方法，它包括施用式I、II或III化合物。另一个实施方案提供了抑制Akt磷酸化和活化的方法，它包括使得细胞与式I、II或III化合物接触。另一个实施方案提供了抑制底物磷酸化的方法，所述底物选自磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰肌醇磷酸(PIP)或磷脂酰肌醇二磷酸(PIP》，该方法包括使所述底物和其脂类激酶暴露于式I、II或III化合物下。另一个实施方案提供了抑制Akt磷酸化和活化的方法，该方法包括将式I、II或III化合物口服施用至有其需要的人类。在更特殊的实施方案中，所述人类患有癌症。在更特殊的实施方案中，所述癌症对使用抑制Akt磷酸化的化合物的治疗有响应。在另一个实施方案中，所述化合物为口服生物可利用的。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，它包括口服施用式I、II或III化合物，其中所述化合物能够抑制pAkt的活性。在采用实施方案的PI3K抑制剂化合物抑制PI3K或其催化性pll0a同种型亚基或变体的方法的某些实施方案中，所述化合物对PI3K的IQ值小于或等于约lmM。在其它此类实施方案中，ICs。值小于或等于约100iiM，小于或等于约25iiM，小于或等于约10iiM，小于或等于约IPM，小于或等于约0.liiM，小于或等于约0.050iiM或者小于或等于约0.OlOiiM。某些实施方案提供采用上述实施方案的化合物抑制Akt磷酸化和活化的方法，所述化合物对于AKT磷酸化的抑制具有小于约10iiM的EC5。值。在另一个更特殊的实施方案中，所述化合物对于AKT磷酸化的抑制具有小于约liiM的ECs。值。在更加特殊的实施方案中，所述化合物对于AKT磷酸化的抑制具有小于约0.5iiM的EC5。值。在甚至更特殊的实施方案中，所述化合物对于AKT磷酸化的抑制具有小于约0.1i！M的EC5。值。在某些实施方案中，化合物能够抑制Akt磷酸化。在某些实施方案中，化合物能够在人类或动物个体中(即在体内)抑制Akt磷酸化。在一个实施方案中，提供了在人类或动物个体中降低pAKT水平和/或活性的方法。在该方法中，优选的实施方案的化合物以能够在人类或动物个体中(即在体内)有效地降低pAKT水平和/或活性的量施用。在采用实施方案的PI3K抑制剂化合物抑制PI3K或其催化性pll0a同种型亚基或变体的方法的某些实施方案中，化合物的ICs。值在约lnM至约10nM之间。在其它此类实施方案中，IC5。值在约10nM至约50nM之间、约50nM至约lOOnM之间、约lOOnM至约1yM之间、约lyM至约25iiM之间或者在约25iiM至约100iiM之间。另一个实施方案提供了治疗PI3K介导的疾病的方法。在一个方法中，将有效量的PI3K抑制剂化合物施用至有其需要的患者(例如，人类或动物个体)以介导(或调节)PI3K活性。优选的实施方案的化合物用于人用或兽用的药物组合物中，其中例如在细胞增生性疾病例如肿瘤和/或由PI3K介导的癌细胞生长的治疗中需要对PI3K抑制。抗肿瘤作用可能由直接的抗增生作用(由于PI3K的抑制)以及可以由内皮细胞中的PI3K抑制而获得的抗血管生成活性引起。具体来讲，该化合物用于治疗人类或动物(例如，鼠类)癌症，包括26例如肺癌和支气管癌、前列腺癌、乳癌、胰腺癌、结肠癌和直肠癌、甲状腺癌、肝癌和肝内胆管癌、肝细胞癌、胃癌、神经胶质瘤/成胶质细胞瘤、子宫内膜癌、黑素瘤、肾癌和肾盂癌、膀胱癌、宫体癌、子宫颈癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、食道癌、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴细胞白血病、骨髓白血病、脑癌、口腔癌和咽癌、喉癌、小肠癌、非霍奇金淋巴瘤、黑素瘤和结肠绒毛腺瘤(villouscolonadenoma)。实施方案的物质还用于治疗炎性或阻塞性呼吸道疾病，使得例如组织损伤降低、呼吸道炎症减轻、支气管反应过度降低、重塑或疾病进程延缓。实施方案所适用的炎性或阻塞性呼吸道疾病包括各种起源类型的哮喘，包括内源性(非过敏性)和外源性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管炎性哮喘、运动诱发性哮喘、职业性哮喘以及细菌感染后诱发的哮喘。哮喘的治疗也可以理解为包括对例如年龄小于4或5岁、存在哮鸣症状并被被诊断为或可诊断为"喘鸣儿童"的患者的治疗，此类患者是一种已确定的主要医疗关注中的患者分类，现在通常鉴定为初期或早期哮喘("喘鸣儿童综合征")。实施方案适用的其它炎性或阻塞性呼吸道疾病和病症包括急性肺损伤(ALI)、成人型呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺部、呼吸道或肺疾病(C0PD、C0AD或C0LD)，包括肺纤维化、慢性支气管炎或与之有关的呼吸困难、肺气肿，以及由其它药物治疗(特别是其它吸入药物治疗)导致的呼吸道过度活动恶化。实施方案还适于治疗任何类型或起因的支气管炎，包括例如急性支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、纤维蛋白性(croupus)支气管炎、慢性支气管炎或结核性支气管炎。实施方案适用的其它炎性或阻塞性呼吸道疾病包括任何类型或起因的尘肺(一种炎性、通常为职业性的肺病，无论是慢性还是急性的，经常伴有呼吸道阻塞，且由重复吸入粉尘引起)，包括例如铝尘肺、炭肺、石棉肺、石末肺、驼鸟毛尘肺、铁尘肺、矽肺、烟草尘肺和棉尘肺。由于它们的抗炎活性，特别是与抑制嗜酸粒细胞活化相关的抗炎活性，优选的实施方案的物质还可用于治疗与嗜酸粒细胞相关的疾病，例如嗜酸粒细胞增多，特别是与嗜酸粒细胞相关的呼吸道疾病(例如涉及病态嗜酸粒细胞浸润的肺组织)，包括嗜酸细胞过多，因为其影响呼吸道和/或肺，以及例如由勒夫勒综合征、嗜酸细胞性肺炎、寄生虫(特别是后生动物)感染(包括热带嗜酸粒细胞增多症)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉炎(包括丘_斯综合征)、嗜酸细胞肉芽肿引起的或与其相伴发的与嗜酸粒细胞相关的呼吸道疾病，以及药物反应导致的影响呼吸道的与嗜酸粒细胞相关的疾病。实施方案的物质还可用于治疗皮肤的炎性或变应性病症，例如银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、斑秃、多形红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、变应性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮(pemphisus)、获得性大疱性表皮松解症及其它皮肤的炎性或变应性病症。实施方案的物质还可用于治疗其它疾病或病症，特别是具有炎性成分的疾病或病症，例如治疗眼部疾病和病症，如结膜炎、干燥性角膜结膜炎和春季结膜炎；影响鼻子的疾病，包括过敏性鼻炎；以及其中涉及自身免疫反应或具有自身免疫性成分或病因学的炎性疾病，包括自身免疫性血液学疾病(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血和特发性血小板减少)、系统性红斑狼疮、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿病、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、斯-琼(Steven-Johnson)综合征、特发性口炎性腹泻、自身免疫性炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩氏(Crohn's)病)、内分泌性眼病、格雷夫斯(Grave's)病、结节病、月市泡炎、慢性过敏性肺炎、多发性硬化、原发性胆汁性肝硬化、目艮色素层炎(前眼色素层炎和后眼色素层炎)、间质性肺纤维化、银屑病关节炎和肾小球肾炎(伴有和不伴有肾病综合征，例如包括特发性肾病综合征或微小病变肾病)。另一个实施方案提供抑制白细胞(特别是嗜中性粒细胞)以及B和T淋巴细胞的方法。可以被治疗的典型医学疾病包括那些特征为嗜中性粒细胞功能异常的疾病，所述功能异常选自受剌激的过氧化物释放、受剌激的胞吐以及趋化性迁移，优选不存在抑制吞噬活性或嗜中性粒细胞对细菌的杀灭。另一个实施方案提供干扰破骨细胞功能并改善骨吸收疾病(例如骨质疏松症)的方法。另一个实施方案提供了用实施方案的物质治疗疾病或病症，所述疾病或病症例如但不限于败血症性休克、移植术后同种异体移植物的排斥反应、骨病例如但不限于类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、骨关节炎、肥胖症、再狭窄、糖尿病例如I型糖尿病(幼年型糖尿病)和II型糖尿病、腹泻疾病。在其它实施方案中，PI3K介导的疾病或病症选自心血管疾病、动脉粥样硬化、高血压、深层静脉血栓形成、中风、心肌梗塞、不稳定性绞痛、血栓栓塞、肺栓塞、血栓溶解性疾病(thrombolyticdisease)、急性动脉局部缺血、外周血栓性阻塞和冠状动脉疾病、再灌注损伤、视网膜病变例如糖尿病性视网膜病或高压氧诱导的视网膜病以及特征为眼内压升高或眼房水分泌的疾病，例如青光眼。如上所述，因为PI3K作为整合平行信号通路的第二信使节点，证据显示PI3K抑制剂与其它通路的抑制剂的组合可以用于治疗人类癌症和增生性疾病。约20-30%的人类乳癌过度表达Her-2/neu-ErbB2，它是药物曲妥珠单抗的靶标。尽管已经证实曲妥珠单抗在某些表达Her2/neu-ErbB2的患者中具有持久的响应，但这些患者中只是一部分有响应。最近的研究显示该有限的响应率可以通过曲妥珠单抗与PI3K抑制剂或PI3K/AKT通路抑制剂的联合应用而得以实质的提高(Chan等，BreastCan.Res.Treat.91:187(2005)，WoodsIgnatoski等，Brit.J.Cancer82:666(2000)，Nagata等，CancerCell6:117(2004))。多种人类恶性疾病表现为Herl/EGFR激活突变或水平升高，据此开发了多种针对该受体酪氨酸激酶的抗体和小分子抑制剂，包括特罗凯(tarceva)、吉非替尼和爱必妥(erbitux)。然而，尽管EGFR抑制剂在某些人类肿瘤(例如，NSCLC)中证明具有抗肿瘤活性，但是它们不能在表达EGFR的所有肿瘤患者中提高总患者存活率。这可以通过下列事实解释Herl/EGFR的许多下游靶标在各种恶性肿瘤中以较高的频率突变或失调，包括PI3K/Akt通路。例如，吉非替尼在体外实验中能够抑制腺癌细胞系的生长。但是，这些细胞系的亚克隆可以被选择，对于吉非替尼耐受，证明PI3/Akt通路的激活被增强了。该通路的下调或抑制使得有抗性的亚克隆对吉非替尼敏感(Kokubo等，Brit.J.Cancer92:1711(2005))。另外，在具有PTEN突变和过度表达EGFR的细胞系的乳癌的体外模型中，PI3K/Akt通路和EGFR两者的抑制产生了协同作用(She等，CancerCel18:287-297(2005))。这些和其它结果表明受体酪氨酸激酶的EGFR家族的一种或多种调节剂和本发明的PI3K/Akt通路抑制剂的组合可用于治疗癌症。此外，TSC2蛋白(也称为马铃薯球蛋白)最近被鉴定为Akt底物。TSC2是肿瘤阻28抑制因子，其与TSC1蛋白(也称为错构瘤蛋白)形成杂二聚复合体。TSC1或TSC2中的突变致使产生复合性结节性硬化病(TSC)。TSCl-2复合体负向调节雷帕霉素的哺乳动物靶点(mT0R)-raptor复合体(mT0RCl)。TSC2是Ras-相关的小G蛋白Rheb(其以GTP-结合激活形式活化mTORCl激酶活性)的GTP酶活化蛋白(GAP)，Sarbassov等人，Curr0pinCellBiol.17:596-603(2005)。mT0R活化是该通路中PI3K-Akt信号传导的下游，并相互地调节PI3K和Akt的生长因子响应。当mT0R与rictor在mT0R复合体2(mT0RC2)中相关联时，它直接磷酸化Akt，因此促使Akt活化。Sarbassov等人，Science.307:1098-1101(2005)。因此，一种或多种mT0RCl调节剂与本发明的PI3K/Akt通路抑制剂的组合可用于治疗癌症。抗雌激素药物例如他莫昔芬通过诱发细胞周期中止(它需要细胞周期抑制剂p27Kip的作用)而抑制乳癌生长。最近显示Ras-Raf-MAP激酶通路的激活改变了p27Kip的磷酸化状态，从而使得其在中止细胞周期中的抑制活性减弱，因此促进抗雌激素的抗性(Donovan等，J.Biol.Chem.276:40888，(2001))。根据Donovan等的报道，通过采用MEK抑制剂对MAPK信号的抑制在激素难治(hormonerefractory)的乳癌细胞系中逆转了p27的异常磷酸化状态，因此恢复了激素的敏感性。同样，通过Akt对p27Kip的磷酸化也使其失去了中止细胞周期的作用(Viglietto等，NatMed.8:1145(2002))。因此，一方面，式I-III化合物可以用于治疗激素依赖性癌症，例如乳癌和前列腺癌，逆转采用传统抗癌物质时在这些癌症中常见的激素抗性。在血液性癌症中，例如慢性骨髓性白血病(CML)，染色体易位对组成性激活的BCR-Abl酪氨酸激酶负责。由于Abl激酶活性被抑制，患病的患者对伊马替尼(一种小分子酪氨酸激酶抑制剂)有响应。然而，处于疾病晚期阶段的许多患者起初时对伊马替尼有响应，但是由于Abl激酶域的抗性突变却会在以后复发。体外研究表明，BCR-Abl通过Ras-Raf激酶通路发挥其作用。另外，在相同的通路中抑制一种以上的激酶提供了对抗抗性突变的其它保护作用。因此，在实施方案的另一方面中，式I-III化合物可以与至少一种另外的物质(例如Gleevec⑧、nilotinib或dasatinib)联合使用，用于治疗血液癌症，例如慢性骨髓性白血病(CML)，从而逆转或防止对至少一种另外的物质的抗性。本发明的另一方面涉及急性髓性白血病(AML)的治疗。AML是一种侵袭性癌症，其占所有成人急性白血病的90%，发病率为3.9/100000，估计每年有10，500个新病例。Redaelli，A.等人，Exper.Rev.Anticancer.Ther.，3:695-710(2003)。细胞毒素剂(AraC+蒽环类抗生素)可以使最多70X的AML患者得到缓解。但是，大量的复发表明需要更有效的疗法。Weick，J.K.等人，Blood，88:2841-2851(1996);Vogler，W.R.等人，J.Clin.Oncol.，10:1103-1111(1992)。肿瘤细胞基因分型表明25-35%的AML胚细胞携带fms-样酪氨酸激酶(flt3/Flk2/Stk-2)突变，而更大部分(>70%)表达野生型FLT3。Gilliland，D.G.等人，Curr.Opin.Hematol.，9:274-281(2002);Nakao，M.等人，Leukemia，10:1911-1918(1996);Yokota，S.等人，Leukemia,11:1605-1609(1997)。FLT3受体是III型受体酪氨酸激酶(RTK)的成员，III型受体酪氨酸激酶包括CSF-1R、c-KIT、PDGFR，并已知其在造血细胞、树突细胞、自然杀伤(NK)细胞和祖B细胞的增殖、分化和存活中起重要作用。McKenna，H.J.等人Blood，95:3489-3497(2000);Mackarehtschian，K.等人，Immunity,3:147-161(1995)。FLT3，与其它RTK类似，特征在于5个IG-样胞外域并包含亲水激酶插入域。Blume-Jensen，P.等人，Nature,411:355-365(2001)。连接FLT3后的29信号传导调节多条下游通路，包括STAT5(信号传导子及转录激活子5)、Ras/MAPK(促分裂原活化蛋白激酶)禾PP13K。Hayakawa，F.等人，Oncogene,19:624-631(2000);Takahashi，S.等人，Biochem.Biophys.Res.Co匪n.，316:85-92(2004);Zhang，S.等人，J.Exp.Med.，192:719-728(2000);Rosnet，0.等人，ActaHaematol.，95:218-223(1996)。在携带突变型FLT3的细胞中，致癌信号传导与由失调的激酶活化和/或自身抑制结构域的功能缺失导致的组成性激酶活化(缺乏FLT3连接)有关。Stirewalt，D.L.等人，NatRev.Cancer,3:650-665(2003);Brown，P.等人，Eur.J.Cancer,40:707-721(2004)。这些FLT3突变的分子特征揭示在FLT3的近膜区中的内部串联重复(ITD)或在激酶结构域中的点突变(ASP835/836)，17_34%为FLT3ITD并且约7%为点突变。Yamamoto，Y.等人，Blood，97:2434-2439(2001);Thiede，C.，等人，Blood，99:4326-4335(2002);Abu-Duhier，F.M.等人，Br.J.Haematol.，113:983-988(2001)。此外，有重要的证据表明FLT3ITD突变在AML中具有与增加的疾病复发和降低的总存活数相关的不良预后。Thiede，C.等人，Blood，99:4326-4335(2002);Schnittger，S.等人，Blood，100:59-66(2002)。由于FLT3突变在AML中的相关性，许多利用小分子激酶抑制剂/抗体靶向至FLT3的方法当前正在进行临床前或药物开发的早期探索。Brown，P.等人，Eur.J.Cancer,40:707-721(2004);0'Farrell，A.M.等人，Clin.CancerRes.，9:5464-5476(2003);Weisberg，E.，等人，CancerCell,1:433-443(2002);Smith，B.D.等人，Blood，(2004);Kelly，L.M.等人，CancerCell，l:421-432(2002)。因此，在实施方案的另一方面，式I_III的化合物单独或与至少一种其它物质例如PKC412或TKI258联合用于治疗血液癌症，例如急性髓性白血病(AML)。因为PI3K/Akt通路的激活使得细胞能够存活，该通路的抑制与驱使癌症细胞凋亡的治疗(包括放疗和化疗)联合能够提高响应(Ghobrial等，CACancerJ.Clin55:178-194(2005))。例如，PI3激酶抑制剂与卡铂的组合在体外增殖和细胞凋亡分析中以及在卵巢癌异种移植模型中的体内肿瘤疗效中显示协同作用(Westfall和Ski皿er，Mol.CancerTher4:1764-1771(2005))。除了癌症和增生性疾病外，有越来越多的证据显示1A类和1B类PI3激酶抑制剂在其它疾病中具有治疗用途。已经显示P110P(PIK3CB基因的PI3K同种型产物)的抑制与剪切应力诱导血小板激活有关(Jackson等，NatureMedicine11:507-514(2005))。因此，抑制pl1013的PI3K抑制剂可以作为单一药物或者在组合产品中用于抗血栓形成治疗。同种型pll0P(PIK3CD基因的产物)在B细胞功能和分化(Clayton等，J.E邓.Med.196:753-763(2002))、T_细胞依赖性和非依赖性抗原反应(Jou等，Mol.Cell.Biol.22:8580-8590(2002))和肥大细胞分化(Ali等，Nature431:1007-1011(2004))中非常重要。因此，预期pllO13-抑制剂可以用于治疗B-细胞诱导的自身免疫性疾病和哮喘。最后，pllOP(PI3KCG基因的同种型产物)的抑制产生T细胞而非B细胞减少的响应(Reif等，J.Immunol.173:2236-2240(2004))，它的抑制在自身免疫性疾病动物模型中显示疗效(Camps等，NatureMedicine11:936-943(2005)，Barber等，NatureMedicinell:933-935(2005))。优选的实施方案提供了药物组合物，它包含至少一种式I、II或III化合物和适合施用至人类或动物个体的药学上可接受的载体，可以单独施用或者与其它抗癌物质一起施用。30另一实施方案提供了治疗患有细胞增生性疾病例如癌症的人类或动物个体的方法。优选的实施方案提供了治疗需要此类治疗的人类或动物个体的方法，该方法包括对个体施用治疗有效量的式I、II或III化合物，单独施用或者与其它抗癌物质一起施用。特别是，组合物可以调配到一起作为联合治疗或者分别给药。优选的实施方案使用的抗癌物质包括但不限于下面列出的一种或多种A.激酶抑制剂与优选的实施方案的组合物联合使用的作为抗癌物质的激酶抑制剂包括Ras/Raf/MEK/ERK通路抑制剂，包括RAF265(Novartis);表皮生长因子受体(EGFR)激酶抑制剂，例如小分子喹唑啉类，例如吉非替尼(US5457105、US5616582和US5770599)、ZD-6474(WO01/32651)、厄洛替尼(Tarceva,US5，747，498和WO96/30347)和拉帕替尼(l即atinib)(US6，727，256和WO02/02552);血管内皮生长因子受体(VEGFR)激酶抑制剂，包括SU-11248(W001/60814)、SU5416(US5，883，113和WO99/61422)、SU6668(US5,883,113和WO99/61422)、CHIR-258(US6,605,617和US6，774，237)、瓦他拉尼(vatalanib)或PTK-787(US6，258，812)、VEGF-Tr即(WO02/57423)、B43-染料木黄酮(Genistein)(WO-09606116)、芬维A胺(fenretinide)(维A酸对-羟基苯胺)(US4，323，581)、IM-862(W002/62826)、贝伐单抗或Avastin(WO94/10202)、KRN-951、3-[5-(甲基磺酰基哌啶(piperadine)甲基)-口引哚基]-喹诺酮、AG-13736禾口AG-13925、卩比咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪类、ZK_304709、Veglin、VMDA_3601、EG_004、CEP-701(US5，621，100)、Cand5(WO04/09769);Erb2酪氨酸激酶抑制剂，例如帕妥珠单抗(pert證腿b)(TO01/00245)、曲妥珠单抗和利妥昔单抗；Akt蛋白激酶抑制剂，例如RX-0201;蛋白激酶C(PKC)抑制剂，例如LY-317615(W095/17182)和哌立福新(US2003171303);Raf/M即/MEK/Ras激酶抑制剂，包括索拉非尼(BAY43-9006)、ARQ-350RP、LErafAON、BMS-354825AMG-548和其它公开于W003/82272的抑制剂；成纤维细胞生长因子受体(FGFR)激酶抑制剂；细胞依赖性激酶(CDK)抑制剂，包括CYC-202或roscovitine(WO97/20842和WO99/02162);血小板衍生生长因子受体(PDGFR)激酶抑制剂，例如TKI258、3G3mAb、AG-13736、SU-11248和SU6668;和Bcr-Abl激酶抑制剂和融合蛋白，例如STI-571或Gleevec⑧(伊马替尼)。B.抗雌激素药物在抗癌治疗中与优选实施方案的组合物联合应用的雌激素靶向的物质包括选择性雌激素受体调节剂(SERMs)，包括他莫昔芬、托瑞米芬和雷洛昔芬；芳香酶抑制剂，包括阿那曲唑(Arimidex⑥)和来曲唑(Femara⑧);和雌激素受体下调剂(erds)，包括氟维司群(Faslodex⑧)。c.抗雄激素药物在抗癌治疗中与优选实施方案的组合物联合应用的雄激素靶向的物质包括氟他胺、比卡鲁胺、非那雄胺、氨鲁米特、酮康唑和皮质类固醇类。D.其它抑制剂作为抗癌物质与优选实施方案的组合物联合应用的其它抑制剂包括蛋白法呢基转移酶抑制剂，包括tipifarnib或R-l15777(US2003134846和WO97/21701)、BMS-214662、AZD-3409和FTI-277;拓扑异构酶抑制剂，包括美巴龙(merbarone)和二氟替康(diflomotecan)(BN-80915);有丝分裂驱动蛋白纺锤体蛋白(KSP)抑制剂，包括SB-743921和MKI-833;蛋白酶体调节剂，例如硼替佐米(bortezomib)或Velcade⑧(US5，780，454)、XL-784;HSP90调节剂，包括AUY922;和环氧酶2(C0X-2)抑制剂，包括非甾体抗炎药I(NSAIDs)。E.癌症化疗药物与优选实施方案的组合物联合应用的作为抗癌物质的特殊的癌症化疗药物包括阿那曲唑(Arimidex⑧)、比卡鲁胺(Casodex⑧)、硫酸博来霉素(Blenoxane⑧)、白消安(Myleran)、白消安注射剂(Busulfex)、卡培他滨(Xeloda⑧)、N4-戊氧基羰基-5-脱氧-5-氟胞苷、卡铂(Paraplatin)、卡氮芥(BiCNU)、苯丁酸氮芥(Leukeran)、顺铂(Platinol)、克拉屈滨(Leustatin)、环磷酰胺(Cytoxan或NeOSar)、阿糖胞苷(cytarabine)、阿糖胞苷(cytosinearabinoside)(Cytosar-U)、阿糖胞苷脂质体注射液(DepoCyt)、达卡巴嗪(DTIC-Dome)、放线菌素D(ActinomycinD、Cosmegan)、盐酸柔红霉素(Cerubidine⑥)、柠檬酸柔红霉素脂质体注射液(DaunoXome⑧)、地塞米松、多西紫杉醇(Taxotere⑧、us2004073044)、盐酸多柔比星(Adriamycin⑧、Rubex⑧)、依托泊苷(Vepesid⑥)、磷酸氟达拉滨(Fludara⑧)、5-氟尿嘧啶(Adruci1⑧、Efudex)、氟他胺(Elllexin)、替扎他滨(tezacitibine)、吉西他滨(二氟去氧胞苷)、羟基脲(Hydrea)、依达比星(Idamycin)、异环磷酰胺(IFEX)、伊立替康(Camptosar⑧)、l-天门冬酰胺酶(ELSPAR)、甲酰四氢叶酸钙、美法仑(Alkeran)、6-巯基嘌呤(Purinethol)、甲氨蝶呤(Folex)、米托蒽醌(Novantrone)、吉妥珠单抗(mylotarg)、紫杉醇(Taxol)、phoenix(Yttri咖90/MX-DTPA)、喷司他丁、含有卡莫司汀的聚苯丙生20(polif印rosan20)植入剂(Gliadel)、柠檬酸他莫昔芬(Nolvadex)、替尼泊苷(Vumon)、6-硫鸟嘌呤、噻替派、替拉扎明(Tirazone)、注射用盐酸拓扑替康(Hycamptin)、长春碱(Velban)、长春新碱(Oncovin⑧)和长春瑞宾(Navelbine⑧)。F.烷化剂与优选实施方案的组合物联合用于抗癌治疗的烷化剂包括VNP-40101M或氯乙肼脲(cloretizine)、奥沙利钼(US4，169，846、W003/24978和W003/04505)、葡磷酰胺、马磷酰胺、凡毕复(US5，041，424)、泼尼莫司汀、曲奥舒凡、白消安、伊罗夫文(irofluven)(酰基夫文)、五氯甲定(penclomedine)、吡唑并吖啶(PD-115934)、06-苄基鸟嘌呤、地西他滨(5-氮杂-2-去氧胞苷)、brostallicin、丝裂霉素C(MitoExtra)、TLK-286(Telcyta)、替莫唑胺、曲贝替定(US5，478，932)、AP-5280(顺铂的铂酸盐制剂)、泊非霉素和clearazide(mecloreth咖ine)。G.螯合剂与优选实施方案的组合物联合用于抗癌治疗的螯合剂包括四硫钼酸盐(W001/60814)、RP-697、ChimericT84.66(cT84.66)、礼磷维塞(gadofosveset)(VaSOVist⑧)、去铁胺以及任选与electorporation(EPT)联合应用的博32来霉素。H.生物响应调节剂与优选实施方案的组合物联合用于抗癌治疗的生物响应调节剂例如免疫调节剂包括星形孢菌素(staurosprine)及其大环类似物，包括UCN-01、CEP-701和米哚妥林(参见WO02/30941、WO97/07081、WO89/07105、US5，621，100、WO93/07153、WO01/04125、WO02/30941、WO93/08809、WO94/06799、WO00/27422、WO96/13506和WO88/07045);角鲨胺(W001/79255);DA-9601(WO98/04541和US6,025,387);阿仑珠单抗；干扰素类(例如IFN-a、IFN-b等);白细胞介素，特别是IL-2或阿地白介素以及IL_1、IL_3、IL_4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL_9、IL-IO、IL-ll、IL-12及其活性生物学变体(其氨基酸序列大于70%的天然人类序列)；六甲蜜胺(Hexalen⑧)；suioi或来氟米特(wo04/06834和US6,331,555);咪唑并喹啉类，例如瑞喹莫德和咪喹莫特(US4，689，338、5，389，640、5，268，376、4，929，624、5，266，575、5，352，784、5，494，916、5，482，936、5，346，905、5，395，937、5，238，944和5，525，612);和SMIPs，包括喷哚类(benzazoles)、蒽醌类、縮氨基硫脲类和色胺酮类(WO04/87153、WO04/64759和WO04/60308)。I.癌症疫苗与优选实施方案的组合物联合应用的癌症疫苗包括Avidne⑧(TetrahedronLett.26:2269-70(1974))、奥戈伏单抗(oregovomab)(OvaRex)、Theratope(STn-KLH)、黑素瘤疫苗、GI-4000系列(GI_4014、GI-4015和GI-4016)(它们在Ras蛋白中具有5种突变)、GlioVax-l、MelaVax、Advexin或INGN_201(W095/12660)、Sig/E7/LAMP-1、编码HPV-16E7、MAGE-3疫苗或M3TK(W094/05304)、HER-2VAX、ACTIVE(它剌激针对肿瘤特异的T-细胞)、GM-CSF癌症疫苗和Listeria单核细胞疫苗(Listeriamonocytogenes-basedvaccines)。J.反义治疗与优选实施方案的组合物联合应用的抗癌物质还包括反义组合物，例如AEG-35156(GEM-640)、AP-12009和AP-11014(TGF-P2-特殊反义寡核苷酸)、AVI_4126、AVI-4557、AVI-4472、奥利美生(Genasense)、JFS2、阿普卡生(WO97/29780)、GTI-2040(R2核糖核苷酸还原酶mRNA反义oligo)(WO98/05769)、GTI_2501(W098/05769)、脂质体包囊的c-Raf反义脱氧核苷酸(LErafAON)(WO98/43095)和Sirna-027(基于RNAi的治疗耙向VEGFR-1mRNA)。优选实施方案的化合物也可以与支气管扩张药或抗组胺药物在药物组合物中联合应用。此类支气管扩张药包括抗胆碱能药或抗毒蕈碱药物，特别是异丙托溴铵、氧托溴铵和噻托溴铵；以及肾上腺素受体激动剂，例如沙丁胺醇、特布他林、沙美特罗，特别是福莫特罗。联合治疗的抗组胺药物包括盐酸西替利嗪、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和盐酸非索非那定。优选实施方案的化合物也可以在药物组合物与下列化合物联合应用用于治疗血栓溶解性疾病、心脏病、中风等的化合物(例如，阿司匹林、链激酶、组织纤溶酶原激活剂、尿激酶)、抗凝血药物、抗血小板药物(例如PLAVIX;氯吡格雷硫酸氢盐)、他汀类(例如LIPIT0R或阿托伐他汀HZ0C0R(辛伐他汀)、CREST0R(罗苏伐他汀)等)、P_阻断剂(例如阿替洛尔)、N0RVASC(苯磺酸氨氯地平)和ACE抑制剂(例如赖诺普利)。33优选实施方案的化合物也可以在药物组合物中与抗高血压药物化合物联合应用，所述药物例如ACE抑制剂；降脂药，例如他汀类，LIPITOR(阿托伐他汀钙)；钙通道阻断剂，例如NORVASC(苯磺酸氨氯地平)。优选实施方案的化合物也可以与贝特类、|3-阻断剂、NEPI抑制剂、血管紧张素_2受体拮抗剂以及血小板聚集抑制剂联合应用。对于炎性疾病(包括类风湿性关节炎)的治疗，优选实施方案的化合物可以与下列物质联合应用例如，TNF-a抑制剂，例如抗-TNF-a单克隆抗体(例如REMICADE、CDP-870)和D2E7(HUMIRA)以及TNF受体免疫球蛋白融合分子(例如ENBREL);IL-1抑制剂、受体拮抗剂或可溶性IL-1R^(例如KINERET或ICE抑制剂)；非甾体类抗炎药(NSAIDS)，例如吡罗昔康、双氯芬酸、萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬、布洛芬、芬那酸类(fenamates)、甲芬那酸、喷哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗、吡唑酮类、保泰松、阿司匹林；C0X-2抑制剂(例如CELEBREX(塞来昔布)、PREXIGE(芦米考昔))；金属蛋白酶抑制剂(优选匪P-13选择性抑制剂);p2x7抑制剂；a2a抑制剂；NEUROTIN;普瑞巴林；低剂量甲氨蝶呤；来氟米特；羟氯喹；d-青霉胺；金诺芬或肠胃外的或口服使用的金。优选实施方案的化合物也可以与现有的用于治疗骨关节炎的治疗物质联合应用。用于联合应用的适当的物质包括标准非甾体抗炎药(在下文中称为NSAID's)，例如吡罗昔康、双氯芬酸、丙酸类例如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬、芬那酸类例如甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗、吡唑酮类例如保泰松、水杨酸酯类例如阿司匹林；C0X-2抑制剂，例如塞来昔布、伐地考昔、芦米考昔和依托考昔；镇痛药和关节腔内治疗，例如皮质类固醇类和透明质酸(例如海尔根(hyalgan)和欣维可(synvisc))。优选实施方案的化合物也可以与抗病毒物质(例如Virac印t、AZT、阿昔洛韦和泛昔洛韦)以及防腐化合物(例如Valant)联合应用。优选实施方案的化合物也可以与CNS药物联合应用，所述药物例如抗抑郁药(舍曲林)、抗帕金森病药物(例如司来吉兰(d印renyl)、L-多巴、Requip、Mirapex、MAOB抑制剂例如selegine和雷沙吉兰、comP抑制剂例如答是美(Tasmar)、A-2抑制剂、多巴胺再摄取抑制剂、NMDA拮抗剂、烟碱激动剂、多巴胺激动剂和神经元一氧化氮合酶抑制剂)和抗阿尔茨海默氏病药物，例如多奈哌齐、他克林、a2S抑制剂、NEUR0TIN、普瑞巴林、C0X-2抑制齐U、丙戊茶碱或metryfonate。优选实施方案的化合物也可以与抗骨质疏松症药物(例如EVISTA(盐酸雷洛昔芬)、屈洛昔芬、拉索昔芬或福善美)以及免疫抑制剂(例如FK-506和雷帕霉素)联合应用。优选实施方案的另一方面提供了包含一种或多种优选实施方案的化合物的试剂盒(kits)。具有代表性的试剂盒包含优选实施方案的PI3K抑制剂化合物(例如，式I、II或III化合物)和药品说明书以及其它标签，包括通过施用PI3K抑制量的化合物用于治疗细胞增生性疾病的说明。施用和药物组合物通常，优选实施方案的化合物将以治疗有效量通过具有类似作用的物质的任何可接受的施用模式进行施用。优选的实施方案的化合物即活性成分的实际量将取决于多种因素，例如待治疗疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力、施用途径和形式以及其它因素。药物可以每天施用不止一次，优选一天一次或两次。所有这些因素在主治临床医师的知识范围内。式I-III化合物的治疗有效量可以为每天每千克受试者体重约0.05至约50mg;优选约0.l-25mg/kg/天，更优选约0.5-10mg/kg/天。因此，对于施用至70kg的人而言，剂量范围最优选是约35-70mg/天。通常，优选的实施方案的化合物将作为药物组合物以下列任何一种途径进行施用口服、全身性(例如经皮、鼻内或通过栓齐U)或胃肠外(例如肌内、静脉内或皮下)施用。优选的施用方式是采用适宜的每日给药方案口服，所述每日给药方案可以根据疾患的程度进行调整。组合物可以为片剂、丸剂、胶囊、半固体剂、散剂、持续释放制剂、溶液剂、混悬剂、酏剂、气雾剂或任何其它适当的组合物的形式。施用优选实施方案的化合物的另一优选的施用方式是吸入。这是将治疗物质直接递送至呼吸道的有效方法(U.S.专利5，607，915)。制剂的选择取决于多种因素，例如药物施用模式和药物物质的生物利用度。对于通过吸入递送而言，可以将化合物配制为液体溶液剂、混悬剂、气雾喷射剂或干粉剂，并装载入适当的施用分配器(dispenser)中。现有数种类型的药物吸入装置_雾化吸入器(nebulizerinhalers)、定量吸入器(MDI)和干粉吸入器(DPI)。喷雾器装置产生高速度的空气气流，致使治疗物质(其被配制为液体形式)作为雾喷洒出，该雾被载入到患者的呼吸道中。MDI通常是包装有压縮气体的制剂。一旦启动(actuation)，该装置通过压縮的气体排出计量量的治疗物质，因此，提供施用设定量的物质的可靠方法。DPI分配自由流动粉末形式的治疗物质，所述自由流动粉末可以用该装置分散至患者的呼吸期间的吸入气流中。为了得到自由流动的粉末，将治疗物质与赋形剂例如乳糖一起配制。计量量的治疗物质贮存在胶囊形式中，在每次启动时将其分配。最近，特别是对于具有差的生物利用度的药物，根据增加表面积(即降低粒子大小)可以增加生物利用度的理论，已进行了药物制剂开发。例如，U.S.专利号4，107，288描述了包含尺寸为10-l，000nm的颗粒的药物制剂，其中活性物质被固定在交联的大分子基质上。U.S.专利号5，145，684描述了药物制剂的制备，其中药物物质在表面改性剂存在下被粉碎为纳米颗粒(平均粒度400nm)，然后分散到液体介质中，得到具有显著高的生物利用度的药物制剂。组合物通常包含式I、II或III化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂。可接受的赋形剂是无毒性的、有助于施用，并且对式I、II或III化合物的治疗益处没有不利影响。此类赋形剂可以是对于领域技术人员而言通常可得的任何固体、液体、半固体或气体(在气雾剂组合物情况中)赋形剂。固体药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、脱脂奶粉等。液体和半固体赋形剂可以选自甘油、丙二醇、水、乙醇和各种油类，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。优选的液体载体，特别是对于注射液，包括水、盐水、含水右旋糖和二醇类。压縮的气体可以用于分散在气雾剂形式中的优选实施方案的化合物。适于该目的的惰性气体是氮气、二氧化碳等。其它适当的药物赋形剂和它们的制剂描述在由E.W.Martin编车茸的Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCompany,第18版，1990)中。35制剂中的化合物的量可以在本领域技术人员所应用的全部范围内进行变化。通常，以重量百分数(wt%)计，制剂包含占总制剂约0.01-99.99wt^的式I、II或III的化合物，余量为一种或多种适当的药物赋形剂。优选地，化合物以约l-80wt^的水平存在。通用合成方法本发明的化合物可以通过本领域技术人员众所周知的方法获得。例如可以使卤代的嘧啶基化合物例如2，4-二氯-6-吗啉代嘧啶1(流程1)与适当的氧、氮或硫亲核物质反应，以获得两种区域异构中间体2和3。化合物2和3可以通过本领域技术人员公知的适当的分离技术例如色谱法、制备HPLC或重结晶分离。随后，使2与适当的硼酸类或fi进行Suzuki反应，得到期望的化合物4，如流程1中所示。流程1:Nu20色i普法分离ArB(OH)2或者，可以用商业可得的2，4，6-三氯嘧啶作原料。与适当的亲核物质进行亲核芳香取代或与芳香胺采用Buchwald条件反应得到6-取代的2，4-二氯嘧啶中间体6(流程2)。与吗啉在亲核芳香取代条件下反应，形成两种区域异构中间体。采用上面所述的方法可以分离得到期望的中间体7。随后与适当的硼酸类或硼酸酯类在Suzuki条件下偶联，得到期望的产物8。流程2cr、n'、ciX=O,S,NHR-烷基、芳基、或者，可以使2，4，6-三氯嘧啶与亲核物质例如吗啉在强制条件下反应，以得到^'右36程3中所示的二取代的氯嘧啶类。然后，可以分离两种区域异构体9和IO，并将IO与适当的硼酸类和硼酸酯类进行Suzuki偶联，得到预期产物11。流程3:2，4，6-三氯嘧啶可以与硼酸酯在Suzuki条件下反应，得到6-芳基-2，4-二氯吡啶12(流程4)。与吗啉在亲核芳香取代条件下反应，致使形成13。最后，可以由氯化物13与适当的芳香胺采用Buchwald条件进行亲核芳香取代而衍生得到6-芳基-取代的4-吗啉基_2-胺14。流程4:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>此外，对于本领域技术人员而言很明显，常规保护基团可能是必需的，以防止某些官能团进行不期望的反应。各种官能团的适当保护基团以及保护和脱保护特定官能团的适当条件是本领域公知的。例如，很多保护基团描述在T.W.Greene和G.M.Wuts，有机合成中的保护基团(ProtectingGroupsinOrganicSynthesis)，第三片反，Wiley，NewYork，1999和其中引用的文献中。此外，优选实施方案的化合物含有一个或多个手性中心。此外，如果需要的话，此类化合物可以以纯的立体异构体(即单独的对映异构体或非对映异构体)或立体异构体富集的混合物制备或分离得到。除非另外说明，所有此类立体异构体(和富集的混合物)包括在优选实施方案的范围内。纯的立体异构体(或富集的混合物)可以采用例如本领域公知的光学活性的原料或立体选择性试剂来制备。或者，这类化合物的外消旋混合物可以采用例如手性柱色谱法、手性拆分试剂等进行分离。下列反应的原料通常是已知的化合物或可以通过已知的方法或其明显的修改方法制备。例如，许多原料可得自供应商例如AldrichChemicalCo.(Milwaukee,Wisconsin,USA)、Bachem(Torrance,California,USA)、Emka-Chem或Sigma(St.Louis，Missouri,USA)。其它的可以通过描述在标准参考书中的方法或其明显的修改方法制备，所述标准参考书例如FieserandFieser'sReagentsforOrganicSynthesis,1-15巻(JohnWileyandSons,1991)、Rodd'sChemistryofCarbonCompound,1-5巻禾口增干lj(ElsevierSciencePublishers,1989)、OrganicReactions,1-40巻(JohnWileyandSons,1991)、March'sAdvancedOrganicChemistry,(JohnWileyandSons，第4片反)禾口Larock'sComprehensiveOrganicTransformations(VCHPublishersInc.，1989)。各种原料、中间体和优选实施方案的化合物可以在适当时采用常规技术例如沉淀、过滤、结晶、蒸发、蒸馏和色谱法分离和纯化。这些化合物的鉴定可以采用常规方法例如通过熔点、质谱、核磁共振和各种其它光谱分析法进行。优选实施方案的化合物可以通过应用钯介导的偶联反应例如Suzuki偶联制备。所述偶联可以用于在环系的各个位置处官能化杂环或芳基环体系，前提是所述环被适当地活化或官能化。Suzuki偶联(Suzuki等人，Chem.Commun.(1979)866)可以用于形成终产物并可以在已知条件下例如如下面流程所述那样用官能化的硼酸酯类处理进行优选实施方案的化合物(特别是式I、II和III的那些)的更具体的合成提供在下面的方法和实施例中实施例参考下列实施例，采用本文中所述方法或本领域中已知的其它方法合成优选实施方案的化合物。化合物和/或中间体通过高效液相色谱(HPLC)采用配备2695S印arationModule的WatersMillenium色谱系统(Milford，MA)鉴定。分析柱为反相Phe謹e證LimaC18-5ii，4.6X50mm，购自Alltech(Deerfield，IL)。采用梯度洗脱(流速2.5mL/min)，通常自5%乙腈/95%水开始，10分钟内逐渐梯度至100%乙腈。所有的溶剂含有O.1%三氟乙酸(TFA)。通过紫外(UV)吸收于220或254nm检测化合物。HPLC溶剂购自BurdickandJackson(Muskegan，MI)，或购自FisherScientific(Pittsburgh,PA)。在某些情况下，采用玻璃或塑料作衬的硅胶板通过薄层色谱(TLC)测定纯度，例如，Baker-FlexSilicaGel1B2-F软板。在紫外光下或者通过应用已知的碘熏蒸及其它各种染色技术可以容易地目测TLC结果。质谱分析在两种LCMS设备之一中进行WatersSystem(Al1ianceHTHPLC和MicromassZQ质谱仪；柱EclipseXDB-C18,2.1X50mm;梯度在4分钟内，含有0.05%TFA的5-95%(或35-95%，或65-95%或95-95%)的乙腈水溶液；流速0.8mL/min;分子量范围200-1500;锥孔电压20V;柱温40。C)或者HewlettPackardSystem(Series1100HPLC;柱EclipseXDB-C18，2.IX50mm;梯度在4分钟内，含有0.05%TFA的5-95%乙月青水溶液；流速0.8mL/min;分子量范围150-850;锥孔电压50V;柱温30°C)。所有的质量均以质子化的母体离子的质量报告。在HewlettPackard设备(HP6890系列气相色谱，配备MassSelectiveDetector(质量选择性检测器)5973;注射体积1PL;初始柱温5(TC;最终柱温25(TC;斜坡时间(ramptime):20分钟；气体流速lmL/min;柱5%苯基甲基硅氧烷，型号HP190915-443，规格30.0mX25mX0.25m)上进行GCMS分析。采用Varian300MHzNMR(PaloAlto，CA)对某些化合物进行核磁共振(NMR)分析。光谱基准(spectralreference)为TMS或溶剂的已知化学位移。某些化合物样品在升高的温度下(例如75°C)进行实验以提高样品的溶解度。—些化合物的纯度通过元素分析(DesertAnalytics,Tucson,AZ)进行测定。在LaboratoryDevicesMel-T卿仪器(Holliston，MA)上测定熔点。制备性分离采用Flash40色谱系统和KP-Sil，60A(Biotage，Charlottesville,VA)进行，或者通过快速柱色谱采用硅胶(230-400目)填料进行，或者通过HPLC采用Waters2767SampleManager、C-18反相柱30X50mm、流速75mL/min进行。Flash40Biotage系统和快速柱色谱采用的典型溶剂为二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、己烷、丙酮、氨水(或氢氧化铵)和三乙胺。反相HPLC采用的典型溶剂为含有O.1%三氟乙酸的各种浓度的乙腈水溶液。可以理解的是，优选实施方案的有机化合物可能具有互变异构现象。因为本说明书中的化学结构只代表可能的互变异构形式中的一种，应该理解优选实施方案包含所描绘的结构的任何互变异构形式。应该理解，本发明并不限于本文中给出的用于说明的实施方案，而是也包括上述公开范围内的所有其他形式。下面的实施例以及整个申请中，下面的縮写具有下述含义。如果没有定义的话，术语具有它们普遍被接受的含义。縮写<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>下面的方法用于式I、II或III化合物方法l2,4-二吗啉代-6-氯嘧啶的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>向干燥的圆底烧瓶中，在0。C加入2，4，6-三氯嘧啶(5g，27mmo1)和EtOH(200mL)，然后加入DIEA(16mL，82mmo1)。在(TC缓慢地加入吗啉(5.6g，68mmo1)。将反应物缓慢升至室温并搅拌过夜。LC和LCMS指示形成2，4-二吗啉代-6-氯嘧啶2和4，6-二吗啉代_2_氯嘧啶1的混合物(7:1)。还观察到形成2，6-二氯-4-吗啉代嘧啶3。将水(700mL)加入到反应混合物中，将得到的沉淀物过滤，得到7g如上所述的混合物。将粗物质通过硅胶色谱法(3%-20%EtOAc-DCM)纯化，得到4，6-二吗啉代-2-氯嘧啶(l，500mg，6%);2，4-二吗啉代-6-氯嘧啶(2，4.6g，59%)和2，6-二氯+吗啉代嘧啶(3，1.5g，24%)。4，6-二吗啉代-2-氯嘧啶1:LCMS(m/z):284.8(MH+),HNMR(CDC13):S5.4(s，1H)，3.76(q，8H)，3.55(q，8H).2，4-二吗啉代-6-氯嘧啶2:LCMS(m/z):284.8(MH+),HNMR(CDC13):S5.88(s，1H)，3.74(m，12H)，3.55(q，4H).2，4-二氯-6-吗啉代嘧啶3:LCMS(m/z):233.8(MH+),HNMR(CDC13):S6.4(s，1H)，3.77(m，4H)，3.65(bs，4H).方法24-氯-6-吗啉代-2-(四氡-2H-吡喃_4_某氧某)嘧啶和2_氯_4_吗啉代_6_(四氢-2H-吡喃-4-某氧,某)P密啶的制备在N2气氛下，将2，4-二氯-6-吗啉代嘧啶(750mg，3.20,1)和氢化钠(60%，135mg，3.36mmol)的THF(45mL)混悬液冷却至0°C。搅拌15分钟后，历经45分钟滴加加入四氢-2H-吡喃-4-醇(0.320mL，3.36,1)的THF(25mL)溶液。将溶液搅拌13小时，从冰浴升至室温丄C检测到有约65X的原料，加入另外的1.05当量的氢化钠(135mg，3.36mmol)和四氢-2H-吡喃-4-醇(0.320mL，3.36mmol)。将混合物再搅拌14小时。将反应混合物用EtOAc(350mL)和NaHC03(w。M)(75mL)处理。分离有机层，用水(50mL)洗涤，然后用盐水(50mL)洗涤，经NS04干燥，浓縮，并通过硅胶色谱法(30-40%EtOAc/己烷)纯化，得到两种为白色固体的区域异构体4-氯-6-吗啉代-2-(四氢-2H-吡喃_4-基氧基)嘧啶，其为较多的异构体(620mg，65%);和2-氯-4-吗啉代_6_(四氢_2H_吡喃-4-基氧基)嘧啶，其为较少的异构体(95.4mg，10%)。4-氯-6-吗啉代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)嘧啶LCMS(m/z):300.0(MH+),HNMR(DMS0-d6，300MHz):S6.61(s，1H)，5.02(m，1H)，3.79—3.85(m，2H)，3.54—3.68(m，8H)，3.44-3.52(m，2H)，1.92—2.01(m，2H)，1.54—1.68(m，2H)2-氯-4-吗啉代-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)嘧啶LCMS(m/z):300.0(MH+),HNMR(DMS0-d6，300MHz):S6.ll(s，lH)，5.10(m，1H)，3.79—3.85(m，2H)，3.44—3.64(m，10H)，1.92-2.01(m，2H)，1.54-1.68(m，2H)方法32，6-二氯-N-(6-甲氣某吡啶_3_某)嘧啶_4_胺的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>将2，4，6-三氯嘧啶(2.OmL，17.4mmol)、3-氨基_6_甲氧基卩比啶(1.5mL，19.1,1)和二异丙基乙胺(6.lmL，34.8mmo1)的乙月青(lOOmL)溶液在55°C、N2气氛下搅拌15小时。然后将反应混合物在EtOAc(4Q0mL)和NaHC03(w,)(lOOmL)之间分配。分离有机较多的较少的层，用盐水(75mL)洗涤，经化2504干燥，浓縮，并通过硅胶色谱法(20-30%EtOAc/己烷)纯化，得到2，6-二氯-^(6-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-4-胺(2.51g，53X)，为灰白色固体。LCMS(m/z):270.9和272.9(MH+),HNMR(CDC13):S8.13(d，J=2.7Hz，1H)，8.55(dd，J=8.5，2.7Hz，1H)，6.84(d，J=8.4Hz，1H)，6.84(bs，1H)，6.35(s，1H)，3.97(s，3H)。方法46-氯-N-(6-甲氧某吡啶-3-某)_2_吗啉代嘧啶_4_胺和2_氯_N_(6_甲氧某吡啶-3-某)-6-吗啉代嘧啶-4-胺的制备较多的较少的将2，6-二氯-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶+胺(2.OOg，7.36mmo1)、吗啉(0.835mL，9.57mmo1)和二异丙基乙胺(1.92mL，11.04mmo1)的ACN(30mL)溶液在45°C、N2气氛下搅拌13小时。然后将反应混合物在EtOAc(200mL)和NaHC03(饱糊)(50mL)之间分配。分离有机层，用盐水(25mL)洗涤，经化2504干燥，浓縮，并通过硅胶色谱法(30-55%EtOAc/己烷)纯化，得到两种为白色固体的区域异构体6-氯-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吗啉代嘧啶_4-胺，为较多的(2.49g，84%);和2-氯-N-(6-甲氧基吡啶_3_基)-6-吗啉代嘧啶-4-胺(较少的)(366mg，12%)。6-氯-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)_2_吗啉代嘧啶+胺:LCMS(m/z):322.0(MH+);工HNMR(CDC13):S8.14(d，J=3Hz，1H)，7.57(dd，J=8.7，3Hz，1H)，6.77(d，J=8.7Hz，1H)，6.30(bs，1H)，5.80(s，1H)，3.94(s，3H)，3.71—3.77(m，8H)2-氯-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)_6_吗啉代嘧啶_4_胺LCMS(m/z):322.0(MH+);工HNMR(CDC13):S8.ll(d，J=2.7Hz，1H)，7.50(dd，J=8.7，2.7Hz，1H)，6.80(d，J=8.6Hz，1H)，6.48(bs，1H)，5.37(s，1H)，3.95(s，3H)，3.69-3.73(m，4H)，3.46-3.50(m，4H).方法52，4-二氯,-6-(3-(甲某磺酰某)苯某)嘧啶的合成将三氯嘧啶(lg，5.45,1)、3-(甲基磺酰基)苯基硼酸(1.2g，6.00,1，1.leq)和Pd(di)pf)Cl2-CH2Cl2(224mg，0.27mmo1，0.05eq)在DME:2MNa2C03(3:1，12mL)中的混合物在85t:加热2h。将反应混合物冷却至室温，LCMS分析显示2，4-二氯-6-(3-(甲基磺42酰基)苯基)嘧啶和2-氯-4，6-双(3-(甲基磺酰基)苯基)嘧啶(3:2)的混合物。加入EtOAc(200mL)，然后加入水(40mL)，将固体逼迫出来并过滤。该固体大多数是2-氯-4，6_双(3-(甲基磺酰基)苯基)嘧啶。分离有机层，用盐水(25mL)洗涤并干燥(Na2S04)。将溶剂在减压下浓縮，将残留物通过柱色谱在硅胶上纯化(30%EtOAc/己烷)，得到期望的2，4-二氯-6-(3-(甲基磺酰基)苯基)嘧啶。LC-MS(m/z):302.8(MH+)，Rt:1.51min.方法64-(2-氯,-6-(3_(甲某磺酰某)苯某)嘧啶_4_某)吗啉的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>将2，4_二氯-6-(3_(甲基磺酰基)苯基)嘧啶(220mg，0.72mmo1，leq)溶解在EtOH(5mL)中，加入DIEA(O.31mL，2.2mmol，3eq)。将反应混合物冷却至0°C，并加入吗啉(94mg，1.lmmol，1.6eq)。将反应混合物在室温搅拌3天。在减压下浓縮乙醇，并将残留物在EtOAc和饱和的NaHC03水溶液之间分配。分离有机层，用水洗涤并干燥(Na2S04)。将残留物通过柱色谱法在硅胶上纯化(3%EtOAc/DCM至40XEtOAc/DCM)，得到期望的产物(150mg，58%)。LCMS(m/z):302.8(MH+)，Rt:1.51min.方法75-媳-4-(三tt甲某)-2-吡啶某胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>向2-氨基-4-三氟甲基吡啶(10.0g，62.lmmol)的氯仿(200mL)溶液中，加入NBS(12.Og，67.4mmo1)。将溶液在黑暗中搅拌2小时，此时将其加至DCM(200mL)和1MNaOH(200mL)中。混合后，分离各层，并将有机层用NaCl(饱和的)(100mL)洗涤，经Na2S04干燥，过滤并浓縮。将粗物质通过硅胶色谱法(0-5%EtOAc/CH2Cl2)纯化，得到12.0g(80%)5-溴-4-(三氟甲基)-2-卩比啶基胺:LCMS(m/z):241/243(MH+),HNMR(CDC13):S8.28(s，1H)，6.77(s，1H)，4.78(bs，2H).方法85-(4,4,5,5-四甲某(1,3,2-二氧硼杂环戊烷_2_某))_4_(三氟甲某)_2_吡啶繊白始成'向干燥的500mL烧瓶中，加入5_溴_4_(三氟甲基)_2_吡啶基胺(11.8g，49.0,1)、乙酸钾(14.4g，146.9,1)、4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-l，3，2-二氧硼杂环戊烷(13.6g，53.9翻l)和二氧六环(300mL)。将氩气鼓泡通入溶液中，通气15分钟，此时加入1，1'-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)二氯甲烷加合物(2.0g，2.45mmo1)。在氩气气氛下，将反应物在115°C油浴中回流8小时。冷却至室温后，在真空中除去二氧六环。加入Et0Ac(500mL)，将得到的桨状物超声处理并过滤。用另外的Et0Ac(500mL)洗涤固体。将合并的有机萃取物浓縮，并将粗物质通过硅胶色谱法(30-40%Et0Ac/己烷)部分纯化。除去溶剂后，加入己烷(75mL);超声处理后，将得到的固体过滤并在高真空中干燥3天，得到2.4g灰白色固体。通过111NMR可知，该物质为硼酸酯和2-氨基-4-三氟甲基吡啶副产物的5:l混合物。将该物质如此用于随后的Suzuki反应LCMS(m/z):207(由产物在LC中的原位水解衍生的硼酸的MH+),HNMR(CDC13):S8.50(s，1H)，6.72(s，1H)，4.80(bs，2H)，1.34(s，12H).方法95-媳-4_(三tt甲某)嘧啶-2-胺的合成向2-氨基-4-三氟甲基嘧啶(8.0g，49.lmmol)的氯仿(300mL)溶液中，加入N-溴代琥珀酰亚胺(8.9g，50mmo1)。将溶液在黑暗中搅拌16小时，此时加入另外的N-溴代琥珀酰亚胺(4.0g，22.5,1)。再搅拌4小时后，将溶液加至CH2C12(200mL)和1NNaOH(200mL)中。经混合，分离各层并将有机层用NaCl(饱糊)(100mL)洗涤，经Na2S04干燥，过滤并浓縮，得到10.9g(82%)5-溴-4-(三氟甲基)-2-嘧啶基胺:LCMS(m/z):242/244(MH+),HNMR(CDC13):§8.52(s，1H)，5.38(bs，2H).方法105-(4，4，5，5_四甲某(1，3，2_二氣硼杂环戊烷_2_某))_4_(三tt甲某)嘧啶_2-某胺的合成向干燥的500mL烧瓶中，加入5-溴-4-(三氟甲基)-2-嘧啶基胺(10.lg，41.7mmol)、乙酸钾(12.3g，125.2mmo1)、4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-l，3，2-二氧硼杂环戊烷(11.6g，45.9翻l)和二氧六环(150mL)。将氩气鼓泡通入溶液中，通气15分钟，此时加入1，1'-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)(1.7g，2.lmmol)。在氩气气氛下，将反应物在115°C油浴中回流6小时。冷却至室温后，在真空中除去二氧六环。加入EtOAc(500mL)，将得到的浆状物超声处理并过滤。用另外的EtOAc(500mL)洗涤固体。将合并的有机萃取物浓縮，并将粗物质通过硅胶色谱法(30-40%EtOAc/己烷)纯化，得到4.40g灰白色固体。由^NMR可知，该物质是硼酸酯和2-氨基-4-三氟甲基嘧啶副产物的1:l混合物。将该物质如此用于随后的Suzuki反应中丄CMS(m/z):208(由LC中的产物原位水解衍生的硼酸的MH+),HNMR(CDC13):S8.72(s，1H)，5.50(bs，2H)，1.34(s，12H).方法ll5-浪嘧啶-2,4-二胺的合成向2，4-二氨基嘧啶(1.0g，9.lmmol)的氯仿(30mL)溶液中，加入N_溴代琥珀酰亚胺(1.62g，9.08mmol)。将溶液在黑暗中搅拌12小时，此时将其加至CH2C12(150mL)和INNaOH(50mL)中。将形成的固体过滤，用水淋洗，并在真空中浓縮，得到1.4g(74%)5-溴嘧啶-2，4-二胺LCMS(m/z):189/191(MH+),HNMR(DMS0_d6):S7.78(s，1H)，6.58(bs，2H)，6.08(bs，2H).方法125-(4，4，5，5-四甲某-1，3，2-二氣硼杂环戊烷_2_某)嘧啶_2，4_二胺的合成向干燥的1L烧瓶中，加入5-溴嘧啶-2，4-二胺(30.Og，158.7mmo1)、乙酸钾(45.8g，466.7mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-l，3，2-二氧硼杂环戊烷(51.16gg，202.2mmo1)和二氧六环(500mL)。将氩气鼓泡通入溶液中，通气15分钟，此时加入1，1'-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)(2.53g，3.llmmol)。在氩气气氛下，将反应物在115。C油浴中回流16小时。冷却至室温后，将固体无机物质过滤，用EtOAc(lL)淋洗。将有机滤液在真空中浓縮，并向得到的固体中加入二氯甲烷(1L)。超声处理后，将固体过滤。该固体是脱溴化的2，4-二氨基嘧啶。将含有期望的硼酸酯的滤液在真空中浓縮。向该残留物中加入乙醚(100mL)。超声处理后，将溶液过滤，用另外的乙醚(50mL)淋洗，并将得到的固体在高真空中干燥，得到期望的2，4-二氨基嘧啶基-5-硼酸酯(10.13g，27%)。由^NMR可知，该物质是2，4-二氨基嘧啶基_5_硼酸酯和2，4-二氨基嘧啶副产物的4:l混合物。将该物质如此用于随后的Suzuki反应中。LCMS(m/z):155(由LC中的产物原位水解衍生的硼酸的MH+),HNMR(CDC13+CD30D):S8.16(s，1H)，1.34(s，12H).方法13<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>向4，6-二氯-2-氨基嘧啶(5.0g，30.5mmo1)的Me0H(100mL)溶液中，加入25%甲醇钠(6.59g，30.5mmo1)。将溶液回流20小时，此时在真空中除去甲醇。将残留物溶解在Et0Ac(350mL)中，用H20(lOOmL)和NaCl(船。的)(lOOmL)洗涤，经Na2S04干燥，过滤并浓縮得到4.4g(90%)4-氯-6-甲氧基嘧啶-2-基胺。向4-氯-6-甲氧基嘧啶-2-基胺(4.4g，27.7mmo1)的EtOAc(200mL)禾P乙醇(150mL)溶液中，加入二异丙基乙胺(9.6mL，55.3mmo1)禾P10%钯炭(2.9g，2.77mmol)。将该不均匀的溶液在H2气球气氛下搅拌14小时，此时将溶液通过硅藻土垫层过滤，并在真空中除去挥发物。将残留物溶解在Et0Ac(200mL)中，用Na2C03(w,)(lOOmL)和NaCl(饱糊)(1OOmL)洗涤，经Na2S04干燥，过滤并浓縮，得到3.1g(90%)4-甲氧基嘧啶_2_基胺。LCMS(m/z):126(MH+)HNMR(CDC13):S8.00(d，J=5.7Hz，1H)，6.08(d，J=5.7Hz，1H)，4.98(bs，2H)，3.84(s，3H).方法145-媳-4-甲氧,某嘧啶-2-某胺的合成向4-甲氧基嘧啶-2-基胺(1.84g，14.7mmo1)的氯仿(600mL)溶液中，加入N_溴代琥珀酰亚胺(2.62g，14.7mmo1)。在黑暗中搅拌5小时后，将溶液加至CH2C12(200mL)和INNaOH(100mL)中。经混合，分离各层并将有机层用NaCl(船。的)(lOOmL)洗涤，经Na2S04干燥，过滤并浓縮得到2.88g(96%)5-溴-4-甲氧基嘧啶_2-基胺。LCMS(m/z):204/206(MH+).^NMR(CDC13):S8.10(s，1H)，4.93(bs，2H)，3.96(s，3H).方法154-甲氧某-5-(4,4,5,5-四甲某-(l,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-某))嘧啶_2_某月安白始成'向干燥的200mL烧瓶中，加入5_溴+甲氧基嘧啶_2_基胺(2.88g，14.1,1)、乙酸钾(4.16g，42.4mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基_1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-l，3，2-二氧硼杂环戊烷(3.76g，14.8mmo1)和二氧六环(75mL)。将氩气鼓泡通入溶液中，通气15分钟，此时加入1，1'-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)二氯甲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>烷加合物(0.58g，0.71mmol)。在氩气气氛下，将反应物在115。C油浴中回流21小时。冷却至室温后，在真空中除去二氧六环。加入Et0Ac(500mL)，将得到的桨状物超声处理并过滤。用另外的EtOAc(500mL)洗涤固体。将合并的有机物浓縮，并将粗物质通过硅胶色谱法纯化(EtOAc作为洗脱剂)，得到2.4g灰白色固体。由力NMR可知，该物质是硼酸酯和4-甲氧基嘧啶-2-基胺的l:l混合物。将该物质如此用于随后的Suzuki反应中。LCMS(m/z):170(由LC中的产物原位水解衍生的硼酸的MH+),HNMR(CDC13):S8.42(s，1H)，5.22(bs，2H)，3.90(s，3H)，1.34(s，12H).方法16N-(5-甲脒某吡啶-2_某)新戊酰胺的合成在N2气氛下，将商业可得的2-氨基-5-氰基吡啶(750mg，6.3mmo1)和氢化钠60%(264mg，6.61,1)的45mLDMF混悬液冷却至(TC。搅拌15分钟后，历经15分钟滴加加入三甲基乙酰氯(0.814mL，6.61mmo1)的25mLDMF溶液。将溶液搅拌13小时，从冰浴升至室温。此时，将反应混合物在EtOAc(350mL)和NaHC03(w。M)(75mL)之间分配。分离有机层，用水(50mL)洗涤，然后用盐水(50mL)洗涤，经Na2S04干燥，过滤并浓縮。将获得的粗产物在高真空中干燥，并将其如此用于下一步骤。将N-(5-氰基妣啶-2-基)新戊酰胺(1.22g，6.OOmmol)禾PMeAl(CI)NH2(18mL，0.67M的甲苯溶液，12.OOmmol)的25mL甲苯混合物在8(TC加热15小时。得到N_(5_甲脒基吡啶_2-基)新戊酰胺未经进一步纯化直接使用。方法17N-(5-(4-羟某-6-氧『代-1，6-二氢嘧啶-2-某)吡啶-2_某)新戊酰胺的合成将甲醇钠(432mg，8.0,1)、N-(5-甲脒基吡啶_2_基)新戊酰胺(880mg，4.Ommol)和丙二酸二甲酯(457yL，4.Ommol)的15mL甲醇混悬液在82。C回流14小时。将得到的混悬液溶解在15mL水中，并用6MHC1酸化。将沉淀物过滤，用水淋洗，空气/真空干燥，未经进一步纯化直接用于下一步骤。方法18N-(5_(4-氯-6-吗啉代嘧啶_2_某)吡啶_2_某)新戊酰胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>将N-(5-(4-羟基-6-氧代_1，6_二氢嘧啶_2_基)吡啶_2_基)新戊酰胺(907mg，3.14mmol)在磷酰氯(10mL)中回流13小时，浓縮并用Si02色谱法纯化。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>将N-(5-(4，6-二氯嘧啶_2_基)吡啶_2_基)新戊酰胺(975mg，3.Ommol)、吗啉(0.262mL，3.Ommol)和三乙胺(502mL，3.6mmo1)在NMP(10mL)中在85。C搅拌2小时。此时将反应混合物在Et0Ac(200mL)和NaHC03(w。w)(50mL)之间分配。分离有机层，用水(30mL)洗涤，然后用盐水(30mL)洗涤，经化2504干燥，过滤，浓縮，获得预期产物。方法19-21N-(4-氯-6-吗啉代-4'-(三氟甲某)-2，5'_联嘧啶_2'-某)新戊酰胺胺、N,N'-(4-氯-6-吗啉代-2,5'-联嘧啶-2',4'-二某)双(2,2-二甲某丙酰胺)和N-(4-氯-6-吗啉代-2，5'-联嘧啶-2'-某)新戊酰胺的制备ci氟甲基)-2，5'-联嘧啶_2'-基)新戊酰胺、N，N'-(4-氯-6-吗啉代-2，5'-联嘧啶_2'，4'_二基)双(2，2-二甲基丙酰胺)禾口N-(4-氯-6-吗啉代-2，5'-联嘧啶_2'_基)新戊酰胺根据方法16-18制备。方法222,6-二氯-4,5'_联嘧啶_2'-胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>根据方法5，使2，4，6-三氯嘧啶与5_(4，4，5，5_四甲基_1，3，2_二氧硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺在Pd(d卯f)Cl2-CH2Cl2存在下在DME和2MNa2C03(3:1)中反应，得到2，6-二氯-4，5'-联嘧啶-2'_胺，产率48%。LCMS(m/z):241.1(MH+)，Rt2.05min,方法232-氯-6-吗啉代-4,5'-联嘧啶-2'-胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>根据方法6，使2，6-二氯-4，5'-联嘧啶-2'_胺与吗啉在乙腈中反应，得到2-氯-6-吗啉代-4，5'-联嘧啶-2'-胺。LCMS(m/z):293.0(MH+);Rt1.92min,方法242，6-二氯-N-甲某-4,5'-联嘧啶_2'-胺的合成根据方法5，使2，4，6-三氯嘧啶与5-(4，4，5，5_四甲基-l，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺在Pd(d卯f)Cl2-CH2Cl2存在下在DME和2MNa2C03(3:1)中反应，得到2，6-二氯-N-甲基-4，5'_联嘧啶-2'-胺。方法252-氯-N-甲某-6-吗啉代-4,5'-联嘧啶-2'-胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>胺与吗啉在乙腈中反根据方法6，使2，6-二氯-^甲基-4，5'-联嘧啶_2'应，得到2-氯-N-甲基-6-吗啉代-4，5'-联嘧啶_2'-胺。方法264，6-二氯-2-(隨-2H-吡喃土基)嘧啶的合成在0。C向氯化铵(8.02g，150mmol)的甲苯混悬液中，历经20min加入在己烷中的三甲基铝(2M，75mL，150mmo1)。在室温搅拌25min后，加入四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(4.32g，30mmol)。将反应混合物在8(TC加热18h。将反应混合物冷却至0°C，小心地加入干燥的甲醇。在0t:搅拌20min后，将白色沉淀过滤，用甲醇洗涤。将滤液浓縮，再用甲醇处理，然后用1:1甲醇/DCM处理。将终滤液浓縮并干燥，得到为其HC1盐的四氢-2H-吡喃_4-甲脒(4.68g)。向氢化钠(3.0g，60X在油中，75mmo1)的己烷(4mL)混悬液中，在室温下缓慢加入乙醇(60mL)。在室温30min后，加入丙二酸二乙酯(4g，25mmol)，然后加入四氢_2H_吡喃_4-甲脒-HC1(4.12g，25,1)。将混合物在90。C加热过夜。加入干燥的分子筛(2.5g)，并再加入乙醇以助于搅拌。将反应物在9(TC加热4天。将反应混合物冷却至室温，并通过硅藻土过滤。将滤液在真空中除去，得到2-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4，6-二酚，为固体，其未经进一步纯化直接用于下一步骤。将2-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶_4，6_二酚(1当量)、P0C13(40当量)和数滴DMF的混合物在115t:加热4h，然后冷却至RT。除去过量的P0Cl3，得到半固体。将固体冷却，并用(1:1)乙酸乙酯/己烷处理，小心地加入碳酸氢钠水溶液直到碱性。将水层用(i:i)乙酸乙酯/己烷萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓縮得到4，6-二氯-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶(2.49g，43%)。方法276-氯-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5'_联嘧啶_2'_胺的合成将4，6-二氯-2-(四氢-2H-妣喃-4-基)嘧啶(300mg，1.29mmo1)、5-(4，4，5，5_四甲基-l，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺(300mg，1.35mmo1)在THF(12mL)和2M碳酸钠(4mL)中的混合物用氩气冲洗。向混合物中加入Pd(d卯f)Cl2-DCM(124mg，0.154mmo1)。将混合物在7(TC加热2h。除去溶齐U。将残留物溶解在乙酸乙酯和甲醇(各50mL)中。将混合物过滤以除去固体。将滤液浓縮并用HPLC纯化，得到为其TFA盐的6-氯-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5'-联嘧啶_2'-胺(114mg，22%)。LCMS(m/z):292.0(MH")Rt:2.04min。实施例1505-(4-吗啉代-6-(四氡-2H-吡喃_4_某氧某)嘧啶_2_某)_4_(三氟甲某)吡啶_2-胺的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>将2-氯-4-吗啉代_6-(四氢-2H-吡喃_4_基氧基)嘧啶(如方法2中所制备，15mg，0.05mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基(1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基))-4-(三氟甲基)-2-吡啶基胺(如方法7和8中所制备，43mg，0.15mmol)和Pd(d卯f)C12_CH2C12(4.lmg，0.005,1)在DME:2MNa2C03(3:1，ImL)中的混合物在微波辐射下在120。C加热15分钟(正常吸收，固定保持时间)。将反应混合物在EtOAc(50mL)和H20(10mL)之间分配；分离有机层，用盐水(7mL)洗涤，经Na2S04干燥，过滤，浓縮并通过反相HPLC直接纯化。经冻干后，得到为白色固体的5-(4-吗啉代-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)嘧啶-2-基)_4_(三氟甲基)吡啶_2-胺的TFA盐(9.4mg，44%)。LC-MS(m/z):426.1(MH+).Rt:2.55min.实施例24-吗啉代-6-(四氡-2H-吡喃-4-某氧某)-4'-(三氟甲某)_2,5'-联嘧啶-2'-胺的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>根据实施例1，使2-氯-4-吗啉代-6_(四氢-2H-吡喃_4_基氧基)嘧啶与5-(4，4，5，5-四甲基(1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基))-4-(三氟甲基)嘧啶_2_基胺进行偶联反应，经反相HPLC纯化，得到为白色固体的4-吗啉代-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-4'-(三氟甲基)-2，5'-联嘧啶-2'-胺的TFA盐(23.0mg，99%):LCMS(m/z):427.1(MH+).Rt:3.24min,实施例34-吗啉代-6-(四氢-2H-吡喃-4-某氣某)-2，5'_联嘧啶_2'，4'-二胺的制备根据实施例1，使2-氯-4-吗啉代-6-(四氢-2H-吡喃_4_基氧基)嘧啶与5_(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷_2-基)嘧啶-2，4-二胺进行偶联反应，经反相HPLC纯化并冻干，得到为白色固体的4-吗啉代-6-(四氢-2H-妣喃-4-基氧基)-2，5'-联嘧啶-2'，4'-二胺的TFA盐(18.7mg，100%)。LCMS(m/z):374.1(MH")Rt:2.16min.实施例42-氨某-5-(4-吗啉代-6-(四氡_2H_吡喃_4_某氧某)嘧啶_2_某)嘧啶-4(3H)-酮的制备根据实施例1，使2-氯-4-吗啉代-6-(四氢-2H-吡喃_4_基氧基)嘧啶(20mg，0.067mmol)与4-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基(1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基))嘧啶_2-基胺(50mg，0.200mmol)反应，得到4'-甲氧基_4_吗啉代_6_(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-2，5'-联嘧啶_2'-胺。将粗产物用吗啉(0.058mL，0.667mmol)在NMP(2mL)中处理，并在微波辐射(高吸收，固定保持时间)下在20(TC加热60分钟。再加入吗啉(0.058mL，0.667mmol)，并将溶液在微波辐射下在20(TC再加热30分钟，然后在210°C再加热60分钟。经冷却后，将物质通过反相HPLC直接纯化。冻干后，分离得到为灰白色固体的2-氨基-5-(4-吗啉代-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)嘧啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮的TFA盐(17.lmg，68%)，LCMS(m/z):375.1(MH+)Rt:1.74min.实施例52-(6-氨某-4-(三氟甲某)吡啶-3-某)_N_(6_甲氧某吡啶_3_某)_6_吗啉代嘧啶-4-胺的制备52根据实施例1，使2-氯-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)_6_吗啉代嘧啶_4_胺和5-(4，4，5，5-四甲基(1，3，2-二氧硼杂环戊烷_2_基))-4-(三氟甲基)-2-吡啶基胺进行Suzuki反应，经反相HPLC纯化并冻干，得到为白色固体的2-(6-氨基_4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-吗啉代嘧啶-4-胺的双TFA盐(13.lmg，47%);LCMS(m/z):448.1(MH+).Rt:2.30min.实施例6N4_(6-甲氧某吡啶-3-某)-6-吗啉代-4'-(三氟甲某)_2,5'_联嘧啶_2',4-二胺的制备根据实施例1，使2-氯-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)_6_吗啉代嘧啶_4_胺与5-(4，4，5，5-四甲基(1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基))-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺反应，经反相HPLC纯化并冻干后，得到为白色固体的N4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-吗啉代-4'-(三氟甲基)-2，5'-联嘧啶-2'，4-二胺的双-TFA盐(15.lmg，54%)，LCMS(m/z):449.1(MH+).Rt:2.52min,实施例7N4_(6-甲氧某吡啶-3-某)-6-吗啉代-2,5'_联嘧啶_2',4,4'-三胺的制备根据实施例1，使2-氯-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)_6_吗啉代嘧啶_4_胺与5_(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2，4-二胺反应，经反相HPLC纯化并冻干后，得到为白色固体的#-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-吗啉代-2，5'-联嘧啶_2'，4，4'-三胺的双-TFA盐(24.2mg，98%)，LCMS(m/z):396.1(MH+)Rt:2.14min.[O457]实施例82-氨某-5-(4-(6-甲氧某吡啶_3_某氨某)_6_吗啉代嘧啶_2_某)嘧啶-4(3H)-酮的制备53根据实施例1，使2-氯-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)_6_吗啉代嘧啶_4_胺(40mg，0.124mmol)与4-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基(1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基))嘧啶-2-基胺(94mg，0.372mmol)反应，得到4'-甲氧基_N4-(6-甲氧基吡啶_3_基)-6-吗啉代-2，5'-联嘧啶_2'，4-二胺。将粗制的4'-甲氧基-#-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-吗啉代-2，5'-联嘧啶-2'，4-二胺和吗啉(0.108mL，1.24mmo1)在N-甲基吡咯烷酮(2mL)中的混合物在微波辐射(高吸收，固定保持时间)下在20(TC加热20分钟。再加入吗啉(0.108mL，1.24mmo1)，并将溶液在微波辐射下在20(TC再加热50分钟。加入另一部分的吗啉(0.108mL，1.24mmo1)，并将混合物在微波辐射下在20(TC加热90分钟。冷却后，将物质通过反相HPLC直接纯化。冻干后，分离得到为灰白色固体的2-氨基-5-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基氨基)-6-吗啉代嘧啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮的双-TFA盐(24.6mg，50%):LCMS(m/z):397.1(MH+)Rt:1.92min.实施例105-(4,6-二吗啉代嘧啶-2-某)_4_(三氟甲某)吡啶_2_胺的制备根据实施例1，使4，6-二吗啉代-2-氯嘧啶与5-(4，4，5，5_四甲基(1，3，2_二氧硼杂环戊烷_2-基))-4-(三氟甲基)-2-吡啶基胺反应，得到为白色固体的5-(4，6-二吗啉代嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺的-TFA盐(68%):LCMS(m/z):411.0(MH+)Rt:2.lOmin.实施例114，6-二吗啉代-4'-(三氟甲某)_2，5'_联嘧啶_2'-胺的制备54<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>，根据实施例1，使4，6-二吗啉代-2-氯嘧啶和5_(4，4，5，5-四甲基(1，3，2_二氧硼杂环戊烷-2-基))-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺反应，得到为白色固体的4，6-二吗啉代-4'-(三氟甲基)-2，5'-联嘧啶_2'-胺的双-TFA盐(40%):LCMS(m/z):412.0(MH+).Rt:2.28min,实施例124,6-二吗啉代-2,5'_联嘧啶_2',4'-二胺的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>根据实施例1，使4，6-二吗啉代-2-氯嘧啶和5-(4，4，5，5_四甲基-l，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2，4-二胺反应，得到为白色固体的4，6-二吗啉代-2，5'-联嘧啶-2'，4'-二胺的双-TFA盐(43%):LCMS(m/z):359.0(MH+).Rt:1.96min.实施例135-(4-(3-(甲某磺酰某)苯某)-6-吗啉代嘧啶-2-某)-4-(三tt甲某)吡啶_2_胺白勺先格<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>根据实施例l，使4-(2-氯-6-(3-(甲基磺酰基)苯基)嘧啶_4-基)吗啉与5-(4，4，5，5-四甲基(1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基))-4-(三氟甲基)-2-吡啶基胺进行偶联反应(在12(TC微波辐射15分钟，进行两次)，并通过反相制备HPLC纯化，得到5-(4-(3-(甲基磺酰基)苯基)_6-吗啉代嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)妣啶-2-胺的TFA盐(20%)。LCMS(m/z):479.9(M+)Rt=2.50min.实施例144-(3-(甲某磺酰某)苯某)-6-吗啉代-4'-(三氟甲某)_2,5'-联嘧啶-2'-胺的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>根据实施例1，使4-(2-氯-6-(3-(甲基磺酰基)苯基)嘧啶_4_基)吗啉与5_(4，4，5，5-四甲基(1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基))-4-(三氟甲基)嘧啶_2_基胺进行偶联反应(在12(TC微波辐射15分钟)并通过反相制备HPLC纯化，得到4-(3-(甲基磺酰基)苯基)-6-吗啉代-4'-(三氟甲基)-2，5'-联嘧啶_2'-胺的TFA盐(10%)。LCMS(m/z):480.9(M+).Rt=3.29min.实施例15N-(5-(4-(5-甲氧某吡啶_3_某)_6_吗啉代嘧啶_2_某)吡啶_2_某)新戊酰胺白勺先格<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>将N-(5-(4氯-6-吗啉代嘧啶_2_基)吡啶_2_基)新戊酰胺(50mg，0.133mmol)、3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)妣啶(94mg，0.399mmol)和Pd(c^pf)Cl2-CH2Cl2(16mg，0.020mmol)在2mL二甲氧基乙烷2MNa2C03(3:l)中的混合物在微波辐射下、在13(TC加热15分钟(正常吸收，固定保持时间)。将反应混合物在Et0Ac(50mL)和H^(10mL)之间分配；分离有机层，用盐水(7mL)洗涤，经Na2S04干燥，过滤并浓縮。如此得到的残留物未经进一步纯化直接用于下一步骤。实施例165-(4-(5-甲氣某吡啶-3-某)_6_吗啉代嘧啶_2_某)吡啶_2_胺的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>将新戊酰保护基团用甲硫醇钠在甲醇中裂除。冻干，得到5-(4-(5-甲氧基妣啶-3-基)-6l守得到的产物用反相HPLC纯化并吗啉代嘧啶_2-基)吡啶-2-胺。下列化合物可以根据上面的方法由方法19-21中所述的中间体和商业可得到的3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷_2_基)吡啶经Suzuki偶联反应合成4-(5-甲氧基吡啶-3-基)-6-吗啉代-4'-(三氟甲基)-2，5'4_(5-甲氧基吡啶-3-基)-6-吗啉代-2，5'-联嘧啶_2'，4'-二啶-3-基)-6-吗啉代-2，5'-联嘧啶_2'-胺-联嘧啶-2'_胺、胺、4-(5-甲氧基吡H2N'M实施例176-吗啉代(喹啉-3-某)-4，5'-联嘧啶-2，2'-二胺的制备H2[\TIvH2N将2-氯-6-吗啉代-4，5'-联嘧啶_2'-胺(10mg)、3-氨基-喹啉(9.8mg)、Pd(0Ac)2(l.5mg)、BINAP(6.3mg)和碳酸铯(15.5mg)在THF(lmL)中的混合物在微波中在11(TC加热10分钟。将粗产物过滤并在减压下浓縮。将产物通过制备HPLC纯化，得到6-吗啉代-N2-(喹啉-3-基)-4，5'_联嘧啶_2，2'-二胺。LCMS(m/z):401.0(MH+)Rt=1.83min.实施例18-24根据实施例17，使2-氯-6-吗啉代-4，5'_联嘧啶_2'-胺与不同的胺反应，得到下列化合物实施例18:2-(2H-苯并[b][1，4]噁嗪_4(3H)-基)_6_吗啉代_4，5'-联嘧啶-2'_胺。LCMS(m/z):392.3(MH+)Rt=1.95min.H2N、N实施例19:6-吗啉代-W-(3-(三氟甲基)吡啶-4-基)-4，5'胺。LCMS(m/z):419.1(MH+)Rt=1.83min.57联嘧啶-2，2'-二<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>实施例20:7-(2'-氨基-6-吗啉代-4，5'[1，4]噁嗪-3(4H)-酮。LCMS(m/z):421.1(MH+)Rt:-联嘧啶_2-基氨基)-2H-苯并[b]1.70min.实施例21:6-吗啉代-W-(8-(三氟甲基)喹啉-4-基)-4，5'胺。LCMS(m/z):469.1(MH+)Rt=2.09min.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>实施例22:2-(3，4-二氢喹啉-l(2H)-基)-6-LCMS(m/z):390.1(MH+).Rt=2.09min.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>实施例23:6-吗啉代-N2-(6-(哌嗪-l-基)吡啶-3-基)-4，5'2'_二胺。LCMS(m/z):435.1(MH+)Rt=1.50min.实施例24:N2-(6_(4-甲基哌嗪_1_基)吡啶_3_基)_6_吗啉代_4，5'-联嘧啶-2，2'-二胺。LCMS(m/z):449.1(MH+)Rt=1.52min.实施例256-吗啉代-2-(四氢-2H-吡喃-4-某)-4，5'_联嘧啶_2'-胺的制备将6-吗啉代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5'-联嘧啶_2'-胺(10mg，0.0343,1)、吗啉(24mg，8当量，O.274mmol)在證(0.55mL)中的混合物在微波中在15(TC加热10min。将混合物用HPLC纯化，得到6-吗啉代-2-(四氢_2H_吡喃-4-基)-4，5'-联嘧啶_2'-胺。LCMS(m/z):343.1(MH+)Rt:1.62min.实施例26-33根据实施例17，使2-氯-N-甲基-6-吗啉代-4，5'_联嘧啶_2'-胺与不同的胺反应，得到下列化合物实施例26:N2'甲基-6-吗啉代-N2-(6_(哌嗪+基)吡啶_3_基)-4，5'-联嘧啶-2，2'-二胺。LCMS(m/z):449.2(MH+)Rt=1.61min.人59<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>实施例27:N"-甲基-N2-(6-(4-甲基哌嗪-l-基)吡啶_3_基)_6_吗啉代_4，5'-联嘧啶_2，2'-二胺。LCMS(m/z):463.2(MH+)Rt=1.62min.实施例28:2-(2H-苯并[b][1，4]噁嗪_4(3H)-基)_N_甲基_6_吗啉代-4，5'-联嘧啶_2'-胺。LCMS(m/z):406.1(MH+).Rt=2.30min.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>实施例29:W-(6-甲氧基喹啉-3-基)-N"-甲基_6_吗啉代_4，5'_联嘧啶_2，2'_二胺。LCMS(m/z):445.5(MH+)Rt=2.Olmin.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>实施例30:N2'-甲基-6-吗啉代-N2-(3-(三氟甲基)吡啶_4_基)_4，5'-联嘧啶-2，2'-二胺。LCMS(m/z):433.1(MH+)Rt=1.95min.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>实施例31:7-(2'_(甲基氨基)-6-吗啉代-4，5'_联嘧啶_2_基氨基)_2H_苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮。LCMS(m/z):435.1(MH+)Rt=1.86min.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>实施例32:N2'-甲基_6_吗啉代_N2_(8-(三氟甲基)喹啉_4_基)_4，5'-联嘧啶-2，2'-二胺。LCMS(m/z):483.1(MH+)Rt=2.21min.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>实施例33:2-(3，4-二氢喹啉-l(2H)-基)-N-甲基-6-吗啉代-4，5'-联嘧啶-2'_胺。LCMS(m/z):404.2(MH+).Rt=2.27min.实施例34牛物活件筛诜实验将实施例1-33化合物中的每一化合物根据生物学方法1(下面)对生物活性进行筛选，对于PI3K抑制而言，其各自具有小于约25iiM的IC5。值。对于PI3K抑制而言，实施例中的许多化合物具有小于约10yM、和小于约1iiM、和甚至小于约0.1iiM的IC5。值。基于该原因，每一化合物就个体来讲是优选的，并作为一组的成员是优选的。牛物学方法1:磷酸化分析分析1:均质溶液相分析(Homogenoussolutionphaseassay)将实验化合物溶于匿S0，以每孔1.25iiL的量直接分布到384孔闪光板上(flashplate)。为开始反应，向每一个孔中加入20yL的6nMPI3激酶，随后加入20yL的400nMATP，后者含有痕量的放射标记的ATP和900nM的1_a-磷脂酰肌醇(PI)。将板简单离心以除去任何存在的空气。将反应进行15分钟，然后通过加入20iiL的lOOmMEDTA中止。将该被中止的反应物于室温下温育过夜，从而可以通过疏水性相互作用使得脂类底物与闪光板的表面结合。然后洗涤出各孔中的液体，采用闪烁计数测定标记的底物。分析2:—歩固相分析(Onest印solidphaseassay)该方法与分析1相似，但是首先将脂类底物(1-a-磷脂酰肌醇(PI))溶于包被缓冲液中，于室温下在闪光板上温育过夜，从而通过疏水性相互作用使得脂类底物与闪光板的表面结合。然后将未结合的底物洗除。在分析进行的当天，向每一个孔中加入20iiL的6nMPI3激酶，随后加入20iiL含有痕量放射标记的ATP的400nMATP。将化合物与酶和ATP—起加至脂类包被的板中。将板简单离心以除去任何存在的空气。将反应进行2-3个小时。然后通过加入20iiL的lOOmMEDTA或者通过直接冲洗板中止反应。采用闪烁计数测定磷酸化的脂类底物。[O541]分析3:ATP消耗分析将实验化合物溶于DMSO，以每孔1.25L的量直接分布到黑色384孔板上。为开始反应，向每一个孔中加入25iiL的10nMPI3激酶和5yg/mL1-a-磷脂酰肌醇(PI)，随后加入25iiL的2iiMATP。反应进行直到约50%的ATP被消耗，然后通过加入25yL的KinaseGlo溶液中止反应。将该被中止的反应物温育5分钟，然后通过冷光测定剩余的ATP。牛物学方法2:监测PI3K通路的DSer⑩Akt分析该方法描述了采用优选实施方案的具有代表性的抑制剂化合物处理后测定PI3K介导的pSer473-Akt状况的分析方法。将A2780细胞在补充有10%FBS、L_谷氨酰胺、丙酮酸钠和抗生素的DMEM中培养。将细胞在相同的介质中以每孔15000个细胞的密度涂布于96孔组织培养板中，使外面的孔保持空白，使其附着过夜。将溶于匿SO中的受试化合物再在匿SO中稀释，使其浓度为所需浓度的500倍，然后在培养基中稀释为最终浓度的2倍。将相同体积的2X化合物加至96孔板中的细胞，于37t:培养1小时。然后除去介质和化合物，将板冷却，在补充有磷酸酶和蛋白酶抑制剂的裂解缓冲液(150mMNaCl，20mMTrispH7.5，lmMEDTA，lmMEGTA，1%TritonX-100)中进行细胞裂解。充分混合后，将细胞裂解产物转移到pSer473Akt和总Akt分析板(得自MesoScaleDiscovery(MSD))中，于4。C振摇培养过夜。将板用1XMSD洗涤缓冲液洗涤，采用次级抗体测定收集的被分析物。与次级抗体一起于室温下培养1-2小时后，将板再次洗涤，向各孔中加入1.5X浓度的读板缓冲液(ReadBuffer)T(MSD)。分析测定在SECTORImager6000仪器(MesoScaleDiscovery)上进行读数。得自pSer473Akt和总Akt分析的信号的比例用于校正任何变异性，由采用化合物处理的细胞中得到的总信号与单独采用匿SO得到的信号的比计算pSei^Akt的抑制百分率，用于测定每一个化合物的ECs。值。文中引用的所有文献以其全部内容在此引入作为参考。尽管已经列举并描述了说明性的实施方案，但是应当理解，可以对其进行各种改变而不偏离本发明的精神和范围。6权利要求式I化合物或者其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中，X是N且Y是CR5，或Y是N且X是CR5；Z是N或CR6；R1选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、环烷基、取代的环烷基、取代的杂环基、芳基氧基、取代的芳基氧基、杂芳基氧基、取代的杂芳基氧基、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、环烷基氧基、取代的环烷基氧基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、SO3H、磺酰基、取代的磺酰基、亚砜、取代的亚砜、磺酰基氨基、取代的磺酰基氨基、磺酰基氧基、取代的磺酰基氧基、硫代酰基、巯基、烷硫基和取代的烷硫基，前提是当X是N时，R1不是吗啉代；R2和R4相互独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、环烷基、取代的环烷基、取代的杂环基、芳基氧基、取代的芳基氧基、杂芳基氧基、取代的杂芳基氧基、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、环烷基氧基、取代的环烷基氧基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、SO3H、磺酰基、取代的磺酰基、磺酰基氧基、硫代酰基、巯基、烷硫基和取代的烷硫基；R3选自氢、烷基、-CO-R3a、取代的烷基、3-7元的环烷基或3-7元的取代的环烷基环、以及4-7元的杂环基或4-7元的取代的杂环基环；并且R3a选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基和烷基氨基；并且R5选自氢、氰基、硝基、卤素、羟基、氨基、取代的氨基、烷基、取代的烷基、-COR5a和-NR5aCOR5b，其中R5a和R5b独立地选自氢和取代或未取代的烷基；并且R6选自氢、C1-3烷基、取代的C1-3烷基、甲氧基、三氟甲基、环烷基、取代的烷基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、羧基、羧基酯、氰基、卤素、羟基、硝基、SO3H、磺酰基、取代的磺酰基、亚砜、取代的亚砜、磺酰基氧基、硫代酰基、巯基和甲硫基。F2008800032109C00011.tif2.权利要求1的化合物，其中Y是N且X是CR5。3.权利要求2的化合物，其中Z是N。4.权利要求2的化合物，其中Z是CR6。5.权利要求2的化合物，其中W选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、芳基氧基、取代的芳基氧基、杂芳基氧基、取代的杂芳基氧基、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、环烷基氧基、取代的环烷基氧基、氨基和取代的氨基。6.权利要求5的化合物，其中R1选自吗啉代、四氢吡喃基氧基和甲氧基吡啶基氨基，前提是当X是N时，R1不是吗啉代。7.权利要求1的化合物，其中R1选自_C02Rla、_NRlaRlb、_NRlaS02Rlb、_S0Rla、_S02Rla和-502服13113，其中1^和4独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代的和未取代的芳基、取代的和未取代的杂芳基、取代的和未取代的杂环基以及取代的和未取代的环烷基。8.权利要求2的化合物，其中R2选自三氟甲基、氨基和氧代。9.权利要求2的化合物，其中R3是氢。10.权利要求2的化合物，其中R4是氢。11.权利要求2的化合物，其中R5是氢。12.权利要求2的化合物，其中R6是氢。13.权利要求2的化合物，所述化合物选自5-(4-吗啉代-6-(四氢-2H-吡喃-氧基)嘧啶_2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺、4-吗啉代-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4'-(三氟甲基)-2，5'-联嘧啶_2'-胺、4-吗啉代-6-(四氢-211-吡喃-4-基)-2，5'-联嘧啶_2'，4'-二胺、2-氨基-5-(4-吗啉代-6-(四氢-211-吡喃-4-基)嘧啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(6-氨基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(6-基吡啶-3-基)-6-吗啉代嘧啶-4-胺、N4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-吗啉代-4'-1甲基)-2，5'-联嘧啶_2'，4-二胺、N4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-吗啉代-2，5'-啶-2'，4，4'-三胺、2-氨基-5-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基氨基)-6-吗啉代嘧啶-2嘧啶_4(3H)-酮、5-(4，6-二吗啉代嘧啶-2-基)_4_(三氟甲基)吡啶-2-胺、4，6_一吗啉代-4'-(三氟甲基)-2，5'-联嘧啶_2'_胺、4，6-二吗啉代-2，5'-联嘧啶_2'，4'_二胺和其立体异构体、互变异构体及药学上可接受的盐。14.药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体和治疗有效量的式I化合物或者其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(I)其中，X是N且Y是CR5，或Y是N且X是CR5;Z是N或CR6;W选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、环烷基、取代的环烷基、取代的杂环基、芳基氧基、取代的芳基氧基、杂芳基氧基、取代的杂芳基氧基、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、环烷基氧基、取代的环烷基氧基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、S03H、磺酰基、取代的磺酰基、亚砜、取代的亚砜、磺酰基氨基、取代的磺酰基氨基、磺酰基氧基、取代的磺酰基氧基、硫代酰基、巯基、烷硫基和取代的烷硫基，前提是当X是N时，R1不是吗啉代；^和W相互独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、环烷基、取代的环烷基、取代的杂环基、芳基氧基、取代的芳基氧基、杂芳基氧基、取代的杂芳基氧基、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、环烷基氧基、取代的环烷基氧基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、卣素、羟基、硝基、S03H、磺酰基、取代的磺酰基、磺酰基氧基、硫代酰基、巯基、烷硫基和取代的烷硫基；R3选自氢、烷基、-0)-1^、取代的烷基、3-7元的环烷基或3-7元的取代的环烷基环、以及4-7元的杂环基或4-7元的取代的杂环基环；并且R3a选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基和烷基氨基；并且R5选自氢、氰基、硝基、卤素、羟基、氨基、取代的氨基、烷基、取代的烷基、_COR5a和-NR5aCOR5b，其中R5a和R5b独立地选自氢和取代或未取代的烷基；并且R6选自氢、Cl-3烷基、取代的Cl-3烷基、甲氧基、三氟甲基、环烷基、取代的烷基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、羧基、羧基酯、氰基、卤素、羟基、硝基、S03H、磺酰基、取代的磺酰基、亚砜、取代的亚砜、磺酰基氧基、硫代酰基、巯基和甲硫基。15.权利要求14的组合物，其中Y是N且X是CR5。16.权利要求14的组合物，其中所述化合物选自5-(4-吗啉代-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺、4-吗啉代-6-(四氢-211-吡喃-4-基氧基)-4'-(三氟甲基)-2，5'-联嘧啶_2'-胺、4-吗啉代-6-(四氢-211-吡喃-4-基氧基)-2，5'-联嘧啶_2'，4'-二胺、2-氨基-5-(4-吗啉代-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)嘧啶-2-基)嘧啶-4(3H)_酮、2_(6_氨基_4_(三氟甲基)妣啶-3-基)-N-(6-甲氧基妣啶-3-基)-6-吗啉代嘧啶-4-胺、N4-(6-甲氧基妣啶-3-基)-6-吗啉代-4'-(三氟甲基)-2，5'-联嘧啶_2'，4-二胺、N4-(6-甲氧基吡啶-3-基)_6-吗啉代-2，5'-联嘧啶_2'，4，4'_三胺、2_氨基_5-(4-(6_甲氧基吡啶_3-基氨基)-6-吗啉代嘧啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、5-(4，6-二吗啉代嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺、4，6-二吗啉代-4'-(三氟甲基)-2，5'-联嘧啶-2'_胺和4，6-二吗啉代-2，5'-联嘧啶_2'，4'-二胺。17.权利要求14-16中任意一项的组合物，其还包含至少一种用于治疗癌症的其它物质。18.抑制患者中Akt磷酸化和活化的方法，该方法包括将有效量的权利要求1或权利要求2的化合物施用至患者。19.抑制底物磷酸化的方法，所述底物选自磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰肌醇磷酸(PIP)或磷脂酰肌醇二磷酸(PIP》，该方法包括使所述底物和其脂类激酶暴露于权利要求1或权利要求2的化合物之下。20.权利要求19的方法，其中所述底物选自磷脂酰肌醇、磷脂酰肌醇_4-磷酸、磷脂酰肌醇_5-磷酸或磷脂酰肌醇_4，5-二磷酸，并且所述激酶是PI3-K、其催化性pl10a同种型亚基或其变体。21.治疗由PI3-激酶活性调节的疾病的方法，该方法包括将有效量的权利要求1或权利要求2的化合物施用至需要此类治疗的患者。22.抑制患者的PI3-激酶活性的方法，该方法包括将组合物施用至患者，所述组合物包含有效抑制PI3-激酶活性的量的权利要求1或权利要求2的化合物。23.治疗患者的癌症疾病的方法，该方法包括将组合物施用至患者，所述组合物包含有效抑制PI3-激酶活性的量的权利要求1或权利要求2的化合物。24.用作治疗物质的权利要求1-13中任意一项的化合物。25.权利要求1-13中任意一项的化合物，其用于制备治疗由PI3K/AKT通路调节的疾病的药物。26.权利要求25的化合物，其中所述疾病选自癌症疾病、炎性呼吸道疾病、阻塞性呼吸道疾病、变应性疾病、自身免疫疾病和心血管疾病。全文摘要本发明涉及磷脂酰肌醇(PI)3-激酶抑制剂化合物、其药学上可接受的盐及其前药；这些新化合物的组合物，该组合物单独含有该化合物或者还含有至少一种其它治疗物质以及药学上可接受的载体；这些新化合物单独或者与至少一种其它治疗物质组合用于预防或治疗以生长因子、蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶和磷脂激酶的异常活性为特征的疾病的用途，所述疾病包括增生性疾病、炎性和阻塞性呼吸道疾病、变应性疾病、自身免疫疾病和心血管疾病。文档编号A61K31/5377GK101711241SQ200880003210公开日2010年5月19日申请日期2008年2月6日优先权日2007年2月6日发明者A·史密斯,A·韦格曼,C·沃利瓦,G·阿塔略,H·梅里特,K·B·菲斯特,M·伯格,S·佩基,S·巴尔图利斯,S·额,Y·张,Z·倪申请人:诺瓦提斯公司