用于治疗炎性或过敏性疾病的哌啶-乙酰胺衍生物的制作方法

专利名称：：用于治疗炎性或过敏性疾病的哌啶-乙酰胺衍生物的制作方法用于治疗炎性或过敏性疾病的哌啶-乙酰胺衍生物本发明涉及哌啶-4-丙烯酰胺类(例如所给式的化合物)和它们作为药物的用途。一方面，本发明提供式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(I)其中R！和R2独立地是(Cws)芳基或(Cw8)芳基(d-6)烷基，其被下列基团单或多取代(C,-6)烷基、(C,-6)烷氧基、卤代(C,—6)烷基、卤素或者舍有5或6个环成员和l-4个选自N、O、S的杂原子的未取代或取代的杂环基。另一方面，本发明提供式(I)化合物，其中R,和R2独立地是苯基或苯基(C,—4)烷基，其被下列基团单或多取代(d—4)烷基、卣素或者含有5个环成员和1-4个选自N、O、S的杂原子的未取代或取代的杂环基。另一个方面，本发明提供式(I)化合物，其中R,是苯基、千基或苯乙基，其被曱基或氟单或双取代，R2是苯基、苯基-曱基(千基)或苯基-乙基(苯乙基)，其被甲基、氟或l-甲基-1//-四唑-5-基单或双取代。如果文中没有另外定义，则烷基包括(C,—6)烷基，例如(Cw)烷基，如曱基；烷氧基包括(d-6)烷氧基，例如(d-4)烷氧基，如曱氧基；芳基包括(Cws)芳基，例如苯基，其任选与((:6-18)芳基例如苯基捏合；芳基-烷基包括(C6-,8)芳基(d—6)烷基，例如苯基(C^)烷基，例如苯基-甲基(千基)或苯基-乙基(苯乙基)；杂环基包括含有1-4个选自N、O、S(例如N)的杂原子的5或6元芳香或非芳香环系；如四唑基，优选l-曱基-lH-四唑-5-基；卤素包括氟、氯、溴，例如氟；卤代烷基包括卣代(C,-6)烷基，例如卣代(C,-4)烷基，其中卣代是一个或多个闺素，优选三氟甲基；任何基团可以是未取代或被取代的，例如被有机化学中的常规基团取代，所述常规基团例如包括选自卣素、囟代烷基、烷基羰基氧基、烷氧基、羟基、氨基、烷基羰基氨基、氨基烷基羰基氨基、羟基烷基氨基、氨基烷基氨基、烷基#^、二烷基M、含有5或6个环成员和1-4个选自N、O、S的杂原子的杂环基；(C,-4)烷基杂环基，其中杂环基含有5或6个环成员和l-4个选自N、O、S的杂原子；羟基(C,-4)烷基杂环基，其中杂环基含有5或6个环成员和l-4个选自N、O、S的杂原子；羧基、(。.4)烷基羰基氧基、氨基(CL4)-烷基羰基氧基的基团。在式(I)化合物中，每个单独定义的取代基可以是优选取代基，例如各自独立地定义的取代基。在式(I)化合物中，优选地，Rj是苯基、千基或苯乙基，其被甲基或者氟单或双取代，并且R;j如上所定义。在式(I)化合物中，优选地，R2是苯基、千基或苯乙基，其被甲基、氟或1_甲基—四唑—5—基单或双取代，并且R，如上所定义。另一方面，本发明提供选自下列的化合物7V-(3，4-二氟-苯基)-2-[1-(4-氟-千基)-哌梵-4-亚基1-乙酰胺/V-(3，4-二氟-苯基)-2-l-(3-曱基-4-氟-节基)-哌啶-4-亚基j-乙酰胺AL(3，4-二氟-苯基)-2-[1-(3-氟-4-曱基-千基)-哌啶-4-亚基-乙酰胺,(3，4-二氟-苯基)-2-[l-(3，4-二曱基-卡基)-哌啶-4-亚基l-乙酰胺A43，4-二氟-苄基)-2-[l-(4-氟-千基)-哌啶-4-亚基]-乙酰胺AH3，4-二氟-苄基)-2-[l-(3-曱基-4-氟-节基)-哌啶-4-亚基卜乙酰胺AH3，4-二氟-千基)-2-1-(3-氟-4-曱基-节基)-哌咬-4-亚基]-乙酰胺AL(3，4-二氟-千基)-2-[l-(3，4-二曱基-千基)-哌咬-4-亚基-乙酰胺2-H4-氟-3-曱基-千基)-哌咬-4-亚基卜N-2-(4-氟-苯基)-乙基1-乙酰胺2-l-(3-氟-4-曱基-千基)-哌咬-4-亚基j-N-l2-(4-氟-苯基)-乙基-乙酰胺2-1-(4-氟-3-曱基-千基)-哌梵-4-亚基1-]\-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-乙酰胺2-[l-(3,4-二甲基-千基)-哌咬-4-亚基-N-[2-(4-氟-苯基)-乙基l-乙酰胺2-[1-(4-氟-千基)-哌咬-4-亚基-A^[3-(1-甲基-1好-四唑-5-基)-苯基l-乙酰胺2-l-(4-氟-3-曱基-千基)-哌啶-4-亚基-7V-[3-(l-甲基-l好-四唑-5-基)-苯基j-乙酰胺2-l-(3-氟-4-甲基-千基)-哌啶-4-亚基l-A43-(l-曱基-l好-四唑-5-基)-苯基卜乙酰胺2—[l-(3，4-二曱基-千基)-哌啶-4-亚基卜7V-[3-(l-曱基-l好-四唑-5-基)-苯基卜乙酰胺/V-(3,4-二氟-节基)-2-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙基1-哌咬-4-亚基}-乙酰胺AL(3，4-二氟-苯基)-2-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙基-哌咬-4-亚基}-乙酰胺7V-2-(4-氟-苯基)-乙基1-2-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙基-哌咬-4-亚基}-乙酰胺2-{1-2-(4-氟-苯基)-乙基l-哌啶-4-亚基}-^43-(l-甲基-lfl^-四唑-5-基)-苯基卜乙酰胺上面提到的化合物所使用的命名是基于当使用软件"ISISdraw,2.5版"时得到的命名。本发明使用的或提供的化合物在下文称为"(根据)本发明的化合物"。本发明的化合物包括任何形式例如游离形式、盐形式、溶剂化物形式以及盐和溶剂化物形式的化合物。在另一方面，本发明提供盐形式的本发明的化合物。这些盐优选地包括药学上可接受的盐，但是也包括药学上不可接受的盐(例如用于制备/分离/纯化目的)。本发明化合物的盐包括金属盐或酸加成盐。金属盐包括例如碱金属盐或碱土金属盐；酸加成盐包括式(l)化合物与酸成的盐，所述酸例如氢富马酸(hydrogenfumaricacid)、富马酸、萘-1，5-磺酸、氢氯酸、氘代氢氯酸，优选氢氯酸。游离形式的本发明的化合物可以转化为相应的盐形式的化合物，并且6反之亦然。游离形式或盐形式且为溶剂化物形式的本发明的化合物能够转化为相应的非溶剂化物形式的游离形式或盐形式的化合物，并且反之亦然。本发明的化合物可以以纯异构体或其混合物例如光学异构体、非对映异构体、顺/反异构体的形式存在。本发明的化合物可以例如包含不对称碳原子并且因此可以以对映异构体或非对映异构体和其混合物例如外消旋物的形式存在。任何不对称碳原子可以以(R)-、(S)-或(R,S)-构型存在，优选以(R)-或(S)-构型存在。同分异构混合物可以适当地例如根据(例如类似于)常规方法分离，得到纯异构体。本发明包括任意异构体形式和任意异构体混合物形式的本发明的化合物。在互变异构体能够存在的情况下，本发明还包括式(I)化合物的互变异构体。在另一方面，本发明提供包括下列步骤的制备式(I)化合物的方法其中Prot是保护基，如Boc，并且从反应混合物中将得到的式(I)化合物分离。如果采用路线a)，反应在E^N、KJ、CH3CN的存在下、在合适的温度和合适的时间内进行。如果采用路线b),反应在NaBH(OAc)3、THF、DIEA的存在下、在合适的温度和合适的时间内进行。在中间体(原料)中，官能团(如果存在)任选可以为被保护的形式或盐形式(如果成盐基团存在)。保护基(任选地存在)可以在合适的阶段例如根据脱保护a)R，Br&式n)化合物b)R，CHO(例如类似于)常规方法去除。如此得到的式(I)化合物可以转变为另一种式(I)化合物，例如，或者以游离形式得到的式(I)化合物可以转变为式(I)化合物的盐，并且反之亦然。上述反应可以适当地例如类似于常规方法进行。中间体(原料)是已知的或可以根据(例如类似于)常规方法或文中描述的方法制备。文中描述的任何化合物，例如本发明的化合物和式IA或式IB的中间体可以适当地例如才艮据(例如类似于)常规方法或文中所述的方法制备。本发明的化合物，例如包括式(I)化合物，具有药理活性并且因此可用作药物。例如，式(I)化合物可用于制备例如治疗由CCR3介导的疾病的药物。本发明的化合物作为CCR3受体拮抗剂，因而抑制炎症细胞尤其是嗜酸性粒细胞的渗透和激活，并且抑制过敏反应。本发明的化合物的抑制性质能够在下面的测定(assay)中得到证明在该测定中，测定了本发明的化合物对人嗜酸细胞活化趋化因子(eotaxin)与人CCR3结合的作用。通过细胞表面的WGA和糖蛋白的碳水化合物残基之间特异性相互作用，用麦胚凝集素(WGA)聚乙烯基甲苯人CCR3的重组细胞。[12511-人嗜酸细胞活化趋化因子(从安玛西亚(Amersham)获得)特异地与CCR3受体结合，致使[1251-人嗜酸细胞活化趋化因子和SPA珠紧密接近。[1251卜人嗜酸细胞活化趋化因子发射出的S-粒子，由于它的接近，刺激珠上的荧光基团并产生光。溶液中游离的卩251-人嗜酸细胞活化趋化因子与闪烁体不紧密接近，因此不产生光。因此闪烁计数是所测化合物抑制嗜酸细胞活化趋化因子与CCR3结合的程度的量度。W定凝Y濕的刺备。将5.96gHEPES和7.0g氯化钠溶解到蒸馏水中并且加入1MCaCl27JC溶液(1ml)和1MMgCl27jC溶液(5ml)。用NaOH将pH调至7.6并且用蒸馏水将溶液调到终体积为1L。将5g牛血清蛋白和0.1gNaN3溶解到溶液中，并且将得到的緩冲液在4'C贮存。在使用当天，将Complete皿蛋白酶抑制剂混合片(cocktailtablet)(从勃林格(Boehringer)获得)加入到每50ml緩冲液中。坊化凝Y该W浙备。将Tris-碱(2.42g)溶解到蒸馏水中，用HC1将溶液的pH调至7.6并且用蒸馏水将得到的溶液稀释至终体积为1L。将所得緩冲液在4。C贮存。在使用当天，将CompleteTM蛋白酶抑制剂混合片加入到每50ml緩冲液中。if的浙务使用无酶的细胞消化液，将稳定表达CCR3的融合大鼠嗜碱性粒细胞白血病(RBL-2H3)细胞从组织培养瓶中移出，并且再悬浮于磷酸盐緩冲液中。将细胞离心(800g,5分钟)，每克细胞用lml均化緩冲液将所得的沉淀物(pellet)再悬浮于水冷的均化緩冲液中，并且在冰上孵育30分钟。使用玻璃研钵和研棒，用10次冲击在冰上将细胞匀化。将匀浆离心(800g，5分钟，4。C)，得到的上清液离心(48，000g，30分钟，4C)并且将所得的沉淀物再溶解于含有10%(v/v)甘油的均化緩沖液中。用Bradford(^wa/.(1976)72:248)的方法评估膜制品的蛋白质含量，并且将等分试样速冻并在-8(TC贮存。测定是在OptiplateTM微量培养板(例如CanberraPackard)的每孔的250pl终体积中进行的。将50pl在含有5%DMSO的测定緩冲液中的测试化合物的溶液(浓度从0.01nM到10^M)加到微量培养板的选定的孔中。为了测定总结合，将50fil含有5%DMSO的测定緩冲液加入到其它选定的孔中。为了测定非特异性结合，将50^U的在含有5。/。DMSO的测定緩沖液中的100nM人嗜酸细胞活化趋化因子(例如R&DSystems)加入到另外选定的孔中。将50pl在含有5%DMSO的测定緩冲液中的浓度为250pM的卩251卜人嗜酸细胞活化趋化因子(例如Amersham)(以得到每孔50pM的终浓度)、50pl测定緩冲液中的WGA-PVTSPA珠(以得到每孔1.0mg珠的终浓度)和100pl的在测定緩冲液中的浓度为100照蛋白的膜制品(以得到每孔10照蛋白的终浓度)加入到所有的孔中。然后将板在室温下赙育4小时。根据制造商的使用说明书用TopSeal-STM密封带(例如CanberraPackard)将板密封。用CanberraPackardTopCountTMR烁计数器将所产生的闪烁计数，每孔计数l分钟。以常规的方法通过浓度-抑制曲线确定测试化合物产生50。/。抑制时的浓度(ICso)。下文中实施例化合物在上述测定中通常具有低于1nM的ICs。值，例如实施例17化合物具有约0.2的ICs。值。与《x-l肾上腺素能受体的结合的抑制相比，实施例中的大部分化合物对CCR3结合的抑制具有选择性。本发明的化合物的对a-l肾上腺素能受体的结合的抑制性质能够用下面的测定法测定将雄性Sprague-Dawley大鼠(175-200g)的大脑皮质解剖并且在10体积的冰冷的0.32M蔗糖(含有1mMMgCl2二水化物和lmMK2HP04)中用玻璃/聚四氟乙烯均化器均化。将膜以1000xg离心15分钟，将沉淀物弃除并且重复离心。收集上清液并且以18,000xg离心15分钟。将沉淀物在10体积的水中渗透沖击(osmoticallyshock)并且在冰上保持30分钟。将混悬液以39,000xg离心20分钟，并且再悬浮于含有20mMTris的Krebs-Henseleit緩冲液pH7.4(1.17mM无水MgS04，4.69mMKC1，0.7mM无水K;jHP04,0.11MNaCl,11mMD-葡萄糖和25mMNaHC03)中，并在-20。C保持2天。在20-23X:将膜解冻，通过18,000xg离心15分钟用Krebs-Henseleit緩冲液洗涤三次，4'C放置过夜并且再洗涤3次。将最终的沉淀物用玻璃/聚四氟乙烯均化器再悬浮于相同緩冲液中的125ml/l()0膜中。取样测定蛋白浓度(采用Bradford测定法，以y球蛋白为标准物)并且将剩余物等分并在-80。C贮存。将所得的膜进行放射配基结合实验。该实验采用含有["Sl]-HEAT(Amersham)(40pM，Kd:58.9±18.7pM)的96孔板、得到250pl终体积的未标记的测试化合物和膜(57.1ng/ml)(测定緩冲液含有50mMTris-碱和0.9%(w/v)NaCl，pH7.4)—式三份进行。将板在37c孵育60分钟，然后在WhatmanTMGF/C96孔滤板上进行快速真空过滤。然后用BrandelCell采集器(Gaithersburg，MD)用10ml冰冷的测定緩沖液将每个板洗三次。将板在50"C下干燥3小时后，将40^的Microscint20加入到每个孔中，将板在室温下再孵育20分钟，并且保留的放射活性在PackardTopCountNXTtm闪烁计数器中定量。将测试化合物的储备液首先溶解在100%DMSO中并且用测定緩冲液稀释至所需浓度以得到1%(v/v)DMSO。以常规的方法通过浓度-抑制曲线确定测试化合物产生50%抑制时的浓度(ICso)。由于它们抑制CCR3的结合，本发明的化合物可用于治疗CCR3介导的疾病，尤其是炎性或过敏性疾病。根据本发明的治疗可以是针对症状的或预防性的。因此，本发明的化合物可用于治疗炎性或阻塞性气道疾病，致使例如组织损伤降低、气道高反应性降低、重塑或疾病ii^Jl緩。本发明所适用的炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或起源的哮喘，包括内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)译喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管炎性哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘以及细菌或病毒感染后诱发的津喘。哮喘的治疗也可以理解为包括对例如年龄小于4或5岁、存在哮鸣症状并被诊断为或可诊断为"喘鸣儿童"的患者的治疗，此类患者是一种已确定的主要医疗关注中的患者分类，现在通常鉴定为初期或早期哮喘(为了方便，将该特殊的哮喘疾病称为"喘鸣儿童综合征，，)。治疗哮喘的预防效力将由症状发作(例如急性哞喘性或支气管收缩性发作)的降低的频率或严重程度、肺功能的改善或改善的气道高反应性来证明。它还可以由对其它对症治疗(即当症状出现时，治疗或意图限制或中止症状发作)例如抗炎药(例如皮质类固醇)或支气管扩张药(bronchodilatory)的需求减少来证明。哮喘中的预防性益处对易于"晨降(morningdipping)"的个体尤为显著。"晨降"是一种已公认的嗜喘症状，为相当大百分比的哮喘症所常见，并且特征为例如在早上约4到6点之间(即通常远离任何先前给予的对症哮喘治疗的时间)的哞喘发作。本发明适用的其它炎性或阻塞性气道疾病和病症包括急性肺损伤(ALI)、急性/成人型呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺部、气道或肺疾病(C()PD、COAD或COLD),包括慢性支气管炎或与之有关的呼吸困难、肺气肿，以及由其它药物治疗(特别是其它吸入药物治疗)导致的气道高反应性的恶化。本发明还适于治疗任何类型或起因的支气管炎，包括例如急性支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、纤维蛋白性(CH)UPIIS)支气管炎、慢性支气管炎或结核性支气管炎。本发明适用的其它炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或起因的尘肺(一种炎性、通常为职业性的肺病，无论是'隄性还是急性的，经常伴有气道阻塞，且由重复吸入粉尘引起)，包括例如铝尘肺、炭肺、石棉肺、石末肺、驼鸟毛尘肺、铁尘肺、矽肺、烟草尘肺和棉尘肺。由于它们的抗炎活性，特别是与抑制嗜酸性粒细胞活化相关的抗炎活性，本发明的化合物还可用于治疗与嗜酸性粒细胞相关的疾病，例如嗜酸性粒细胞增多，特别是与嗜酸性粒细胞相关的气道疾病(例如涉及病态嗜酸性粒细胞浸润的肺组织)，包括嗜酸细胞过多，因为其影响气道和/或肺，以及例如由勒夫勒(L6ffler，s)综合征、嗜酸细胞性肺炎、寄生虫(特别是后生动物)感染(包括热带嗜酸性粒细胞增多症)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉炎(包括丘-斯(Churg-Strauss)综合征)、嗜酸细胞肉芽肺引起的或与其相伴发的与嗜酸性粒细胞相关的气道疾病，以及药物反应导致的影响气道的与嗜酸性粒细胞相关的疾病。本发明的化合物还可用于治疗皮肤的炎性或变应性病症，例如银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、斑壳、多形红斑(erythemamultiforma)、疱渗样皮炎、硬皮病、白瘋风、变应性血管炎、荨麻療、大疱性类天疱痴、红斑狼掩、天疱疮(pemphisus)、获得性大疱性表皮松解症及皮肤的其它炎性或过敏性病症。本发明的化合物还可以用于治疗其它疾病或病症，尤其是具有炎性成分的疾病或病症，例如，治疗眼部疾病或病症，如结膜炎、干燥性角膜结膜炎和春季卡他性结膜炎；影响鼻部的疾病，包括过敏性鼻炎，例如萎缩性、慢性或季节性鼻炎；胃肠道的炎性病症，例如炎性肠病如溃疡性结肠炎和克罗恩氏(Crohn，s)病；骨和关节的疾病，包括类风湿性关节炎、牛皮12癣关节炎、强直性脊柱炎和系统性硬化症；和其它疾病，如囊性纤维化、肺动脉高压、动脉粥样硬化、多发性石更化症、糖尿病(I型)、重症肌无力、高IgE综合征以及例如心脏、肾脏、肝脏、肺或骨髓移植后的急性和'隄性同种异体移植物排斥。患有气道炎症或其它炎性病症的动物模型例如小鼠或大鼠模型中得到证明，例如Szarka等人，/./附附wwo/.AfW/ioA(1997)202:49-57;Renzi等人，」附.Zev.及es/7ir.d(1993)148:932-939;Tsuyuki等人，/C*""./wve化(1995)96:2924-2931;和Cernadas等,、(1999)爿附.Je印,V".CW/Mo/.^/W.20:1-8所述。本发明的化合物可作为联合治疗化合物与其他药物物质(如抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药或止咳药)联合^f吏用，特别用于治疗如前文所提到的那些阻塞性或炎性气道疾病，例如作为这些药物的治疗活性的增强剂或作为减少这些药物的需要的剂量或潜在的副作用的手段。本发明的化合物可以与另一种药物物质混合在固定药物组合物中，或者它可以分别地、在其之前、同时地或在其之后地与另一种药物物质给药。所述抗炎药包括甾体类，尤其是糖皮质激素类，例如布地奈德、倍氯米松(beclamethasone)、氟替卡松、环索奈德或莫米松，描述在WO02/88167、WO02/12266、WO02/100879、WO04/039827或WO02/00679中的甾体类，特别是实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101的那些；LTB4拮抗剂，例如在US5451700中的那些，还有LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL284、ONO4057和SB209247;LTD4拮抗剂，例如孟鲁司特和扎鲁司特；多巴胺受体激动剂，例如卡麦角林、溴隐亭、罗匹尼罗和4-羟基-7-2-[|2-[3-(2-苯基乙氧基)丙基1磺酰基乙基-氨基乙基卜2(3//)-苯并噻唑啉酮以及其药学上可接受的盐(盐酸盐为Viozan-阿斯利康(AstraZeneca));PDE4抑制剂，例如西洛司特(Ariflo⑧GSK)、罗氟司特(BykGulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(拜耳(Bayer))、SCH-351591(先灵-保雅(Schering-Plough))、阿罗茶碱(AlmirallProdesfarma)、PD189659/PD168787(派克戴维斯(Parke-Davis))、AWD画12画281(AstaMedica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(协和发酵工业林式会社(KyowaHakkoKogyo))、WO92/19594、WO93/19749、WO93/19750、WO93/19751、WO99/16766、WO01/13953、WO03/104204、WO03/104205、W()04/000814、WO04/000839和WO04/005258、WO04018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/018431、WO04/018449、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/019944、WO04/019945和WO04/045607、WO04/037805以及WO98/18796和WO03/39544中所描述的那些；A2a激动剂，例如在EP4()9595A2、EP1052264、EP1241176、WO94/17090、WO96/02543、WO96/02553、WO98/28319、WO99/24449、WO99/24450、WO99/24451、WO99/38877、WO99/41267、WO99/67263、WO99/67264、WO99/67265、W()99/67266、WO00/23457、WO00〃7018、WO00〃8774、WO01/23399、W()01/27130、WO01/27131、WO01/60835、WO01/94368、WO02/00676、W()02/22630、WO02/96462、WO03/086408、WO04/039762、WO04/039766、WO04/045618、WO04/046083中所描述的那些；和A2b拮抗剂例如在WO02/42298所描述的那些。所述支气管扩张药包括抗胆碱能剂或抗毒蕈碱剂，尤其是异丙托溴铵、氧托溴铵、蓉托溴铵、CHF4226(Chiesi)和格隆溴铵，但是还包括在WO01/04118、WO02/51841、WO02/53564、WO03/00840、WO03/87094、WO04/05285、WO02/00652、WO03/53966、EP424021、US5171744、US3714357、US5171744、WO03/33495和WO04/018422中所描述的那些；以及(3-2-肾上腺素受体激动剂，例如沙丁胺醇(舒喘灵)、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗，并特别是，福莫特罗和其药学上可接受的盐，以及WO00/75114的式(I)化合物(游离或盐或溶剂化物形式)，将其引入本文中作为参考，优选其实施例化合物，特别是如下式的化合物和其药学上可接受的盐，O以及WO04/16601的式(I)化合物(游离或盐或溶剂化物形式)。其它合适的P-2-肾上腺素受体激动剂包括如JP05025045、US2002/0055651、WO93/18007、WO99/64035、WO01/42193、WO0薦462、WO02/066422、WO02/070490、WO02/076933、WO03/24439、WO03〃2539、WO03/42160、WO03/91204、WO03/42164、WO03/99764、WO04/11416、WO04/16578、WO04/22547、WO04/32921、WO04/33412、WO04/37773、W()04/37807、WO04/39762、WO04/39766、WO04/45618和WO04/46083中所描述的那些化合物。所述联合治疗的抗组胺药物物质包括盐酸西替立溱、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和盐酸非索那定、阿伐斯汀(activastine)、阿司咪唑、氮萆斯汀、依巴斯汀、依匹斯汀、咪唑斯汀和特非那定(tefenadine)以及在JP2004107299、WO03/99807和WO04/26841中所z&开的那些。本发明化合物和一种或多种甾体类、p-2激动剂、PDE4抑制剂或LTD4拮抗剂的组合产品可以用于例如治疗COPD或尤其是哮喘。本发明化合物和抗胆碱能剂或抗毒蕈碱剂、PDE4抑制剂、多巴胺受体激动剂或LTB4拮抗剂的组合产品可以用于例如治疗哮喘或尤其是COPD。本发明的化合物与抗炎药的其它有用的组合产品是与下列物质的那些其它趋化因子受体例如CCR1、CCR2、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5的拮抗剂，尤其是CCR5拮抗剂，例如先灵-保雅(Schering-Plough)拮抗剂SC-351125、SCH-5570和SCH-D;Takeda拮抗剂例如氯4匕N-[[4-[[6，7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5乐苯并-环庚烯-8-基羰基l氨基l苯基卜甲基l四氢-^-二甲基-2好-吡喃-4-铵(1入1<-770);在US6166037(尤其是权利要求18和19)、WO00/66558(尤其是权利要求8)和WO00/66559(尤其是权利要求9)、WO04/018425和WO04/026873中所描述的CCR5拮抗剂。根据前述，本发明还提供治疗由CCR3介导的病症(例如炎性或过敏性病症，尤其是炎性或阻塞性气道疾病)的方法，该方法包括将有效量的如前文所述的游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)化合物给药至有其需要个体尤其是人类个体。在另一方面，本发明提供了如前文所述的游离形式或药学上可接受的盐形式的式(l)化合物在制备治疗由CCR3介导的病症(例如炎性或过敏性病症，尤其是炎性或阻塞性气道疾病)的药物中的用途。本发明的化合物可以通过任何合适的途径给药，例如，口服，例如以片剂或胶嚢的形式；胃肠外给药，例如静脉内给药；通过吸入给药，例如在炎性或阻塞性气道疾病的治疗中；鼻内给药，例如在过敏性鼻炎的治疗中；局部给药至皮肤，例如在特异性皮炎的治疗中；或者直肠给药，例如在炎性肠病的治疗中。在另一方面，本发明还提供药物组合物，其包含作为活性成分的游离或药学上可接受的盐形式的式(I)化合物，以及任选的药学上可接受的稀释剂或载体。组合物可以包含如前文所述的例如抗炎药、支气管扩张药或抗组胺药的联合治疗剂。这些组合物可以采用常规的稀释剂或赋形剂和盖伦制剂领域(galenicart)已知的技术来制备。因此，口服剂型可以包括片剂和胶嚢。局部给药的制剂可以采取乳膏剂、软膏剂、凝胶剂或透皮给药系统(例如贴剂)的形式。用于吸入的组合物可以包括气雾剂或其它可雾化的(atomizable)制剂或千粉制剂。当组合物包括气雾剂时，它优选包含例如氬-氟-烷烃(HFA)抛射剂例如HFA134a或HFA227或它们的混合物，并且可以包含一种或多种本领域已知的共溶剂，例如乙醇(按重量计高达20%);和/或一种或多种表面活性剂，例如油酸或失水山梨醇三油酸酯；和/或一种或多种填充剂，例如乳糖。当组合物包括干粉制剂时，其优选包含例如微粒直径最高至10微米的式(I)化合物，任选包含具有需要的粒度分布的稀释剂或载体(例如乳糖)和有助于保护以避免由于潮湿而引起产品性能变质的化合物，例如石更脂酸镁。当组合物包括喷雾制剂时，其优选包含例如溶解或混悬在溶媒中的式(I)化合物，所述溶媒含有1120、共溶剂例如EtOH或丙二醇和稳定剂(它可以是表面活性剂)。本发明包括(A)可吸入的形式的本发明的化合物，例如在气雾剂中或其它可雾化组合物中或在可吸入的微粒中例如微粒化形式的本发明的化合物；(B)可吸入的药物，其包含可^X形式的本发明的化合物；(C)药物产品，其包含所述可吸入形式的本发明的化合物以及吸入装置；和(D)吸入装置，其包含可吸入形式的本发明的化合物。实施本发明所应用的本发明的化合物的剂量当然将根据例如待治疗的具体病症、所期望的效果和给药方式而改变。通常而言，通过吸入给药的合适日剂量为约0.01-30mg/kg，而口服给药的合适日剂量为约0.01-100mg/kg。在下面的实施例中所有温度以°C给出采用下面的缩写叫.含水的I)IEA二异丙基乙胺■AP7V,AL二曱基-4-氨基吡啶EtOAc乙酸乙酯醒MAL曱基-吗啉PPA1-丙烷磷酸环酐RT室温sat.饱和的THF四氬吹喃17实施例实施例1:将vV-(3，4-二氟-节基)-2-哌啶-4-亚基-乙酰胺盐酸盐加入到4-氟-苯甲醛、NaBH(OAc)3和DIEA的THF溶液中。将得到的混合物在环境温度下搅拌18小时并在真空中浓缩。将得到的残留物容取在EtOAc中，加入饱和NaHC03水溶液并将得到的各层分离。将得到的水相用EtOAc萃取2x，并且将得到的合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2S04干燥并且浓缩。将得到的残留物在硅胶上色i普分离(洗脱液EtOAc)。得到A^(3，4-二氟-苄基)-2-[1-(4-氟-苄基)-哌咬-4-亚基-乙酰胺，mp.83-85"C。如实施例1所述那样类似地制备下面的式(I)化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>实施例17:/V-(3,4-二氟-苄基)-2-(l-[2-(4-氟-苯基)-乙基卜哌啶-4-亚基卜乙酰胺a)4-(3，4-二氟-节基氨基曱酰基)-亚甲基卜派咬-l-甲酸叔丁酯将PPA(50%的DMF溶液)加入到4-^&-亚甲基-哌咬-1-甲酸叔丁酉旨、3,4-二氟-千基胺、DMAP和NMM的20mlCH2C12溶液中。将得到的反应混合物在室温下搅拌18小时，在真空中浓缩，并且将得到的残留物溶取在Et()Ac中，用0.1NHC1和盐水洗涤，并用MgS04干燥。将得到的溶液在真空中浓缩，并将得到的残留物在硅胶上色i瞽分离(洗脱液环己烷/乙酸乙酯=2:1)。得到4-[(3，4-二氟-苄基氨基甲酰基)-亚甲基卜哌啶-l-曱酸叔丁酯。mp.102-105X:，MS:389(MNa+)，365(M画H)^^-(3，4-二氟-千基)-2-哌咬-4-亚基-乙酰胺盐酸盐将2MHC1乙醚溶液加入到4-[(3，4-二氟节基氨基甲酰基)-亚曱基卜哌啶小甲酸叔丁酯的CH2Cl2溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌18小时，将得到的沉淀物过滤，用乙醚洗涤并干燥。得到A43，4-二氟-节基)-2-哌啶-4-亚基-乙酰胺盐酸盐。mp.43-45"C，MS:267(MH+)c)7V-(3，4-二氟-节基)-2-(l-[2-(4-氟-苯基)-乙基l-哌咬-4-亚基)-乙酰胺将AH3，4-二氟-千基)-2-哌啶-4-亚基-乙酰胺盐酸盐溶解在CH2Cl2和Et3N中。并加入4-氟苯乙基溴和KI。将得到的混合物回流4小时，冷却至室温，在真空中蒸发，溶取在EtOAc中，用饱和NaHCC)3-溶液和盐水洗涤，并用MgS04干燥。将得到的溶液在真空中浓缩，并将得到的残留物在珪胶上色谦分离(洗脱液环己烷/乙酸乙酯=1:1)。得到7V-(3，4-二氟-千基)-2-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙基1-哌啶-4-亚基}-乙酰胺。mp.117—120。C，MS:389(MH+)，411(MNa+)，387(M-H)如实施例17所述那样类似地制备下面的式(I)化合物:<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>权利要求1.式(I)化合物其中R1和R2独立地是(C6-18)芳基或(C6-18)芳基(C1-6)烷基，其被下列基团单或多取代(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、卤代(C1-6)烷基、卤素或者含有5或6个环成员和1-4个选自N、O、S的杂原子的未取代或取代的杂环基。2.权利要求1的式(I)化合物，其中Ri和R2独立地是苯基或苯基(C卜4)烷基，其被下列基团单或多取代(C^4)烷基、卤素或者含有5个环成员和1-4个选自N、()、S的杂原子的未取代或取代的杂环基。3.权利要求1或2中任意一项的式(I)化合物，其中R,是苯基、千基或苯乙基，其被甲基或氟单或双取代，R2是苯基、节基或苯乙基，其被甲基、氟或1-甲基-四唑-5-基单或双取代。4.盐形式的权利要求1或3中任意一项的化合物。5.用作药物的权利要求1至4中任意一项的化合物。6.权利要求1至4中任意一项的化合物在制备例如治疗由CCR3介导的疾病的药物中的用途。7.药物组合物，其包含权利要求1至4中任意一项的化合物以及至少一种药物赋形剂。8.根据权利要求7的药物组合物，其还包含另一种药学活性剂。9.治疗由CCR3介导的疾病的方法，该方法包括将有效量的权利要求1至4中任意一项的式(I)化合物给药至需要所述治疗的个体。10.权利要求9的治疗方法，其中所述疾病是炎性或过敏性疾病，尤其是炎性或阻塞性气道疾病。11.权利要求9或10中任意一项的方法，其中权利要求1至4中任意一项的式(I)化合物与另一种药学活性剂同时地或顺序地联合给药。全文摘要本发明涉及其中取代基如前面所给出的、用于治疗由CCR3的作用介导的疾病的式(I)化合物，其中R₁和R₂独立地是(C_6-18)芳基或(C_6-18)芳基(C_1-6)烷基，其被下列基团单或多取代(C_1-6)烷基、(C_1-6)烷氧基、卤代(C_1-6)烷基、卤素或者含有5或6个环成员和1-4个选自N、O、S的杂原子的未取代或取代的杂环基。文档编号A61P37/00GK101600693SQ200880003576公开日2009年12月9日申请日期2008年1月29日优先权日2007年1月31日发明者A-O·科尔森,K·魏甘德,P·莱尔申请人:诺瓦提斯公司