雌激素受体β选择性配体用于治疗急性肺损伤的用途的制作方法

专利名称：：雌激素受体β选择性配体用于治疗急性肺损伤的用途的制作方法雌激素受体(3选择性配体用于治疗急性肺损伤的用途本申请要求2007年1月31日提交的美国临时专利申请系列号no.60/887,400的优先权，其全文经此引用并入本文。发明领域本申请部分涉及ERP选^^性配体或其组合物用于治疗急性肺损伤，如由脓毒症过程中的腹膜炎引起的急性肺损伤、由脓毒症过程中的静脉菌血症引起的急性肺损伤、由烟尘吸入引起的急性肺损伤、在表面活性物质不足的早产儿中出现的急性肺损伤、由氧中毒引起的急性肺损伤或由来自机械通风的气压伤引起的急性肺损伤的用途。在一些实施方案中，该ER(3选择性配体口服或静脉内给药。在一些实施方案中，该ERf3选择性配体是非子宫增重(non-uterotrophic)、非催乳、或非子宫增重和非催乳的。在一些进一步的实施方案中，所用的ER(3选择性配体是2-(3-氟-4-鞋基苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并嗜唑-5-酚或3-(3-氟-4-羟基-笨基)-7-羟基-萘-l-腈或其可药用盐。本发明进一步涉及ER(3选择性配体或其组合物用于预防急性肺损伤的用途。发明背景本发明涉及ER(3选择性配体用于治疗急性肺损伤，如由脓毒症过程中的腹膜炎引起的急性肺损伤、由脓毒症过程中的静脉菌血症引起的急性肺损伤、由烟尘吸入引起的急性肺损伤、在表面活性物质不足的早产儿中出现的急性肺损伤、由氧中毒引起的急性肺损伤或由来自机械通风的气压伤引起的急性肺损伤的用途。雌激素在哺乳动物组织中的多效性效应已在文献中充分证明，且现在认识到，雌激素影响许多器官系统[Mendelsohn和Karas,NewEnglandJournalofMedicine340:1801-1811(1999)、Epperson等人，PsychosomaticMedicine61:676-697(1999)、Crandall，JournalofWomensHealth&GenderBasedMedicine8:1155-1166(1999)，Monk和Brodaty,Dementia&GeriatricCognitiveDisorders11:1-10(2000)、Hurn和Macrae,JournalofCerebralBloodFlow&Metabolism20:631-652(2000)、Calvin,Maturitas34:195-210(2000)、Finking等人，ZeitschriftfurKardiologie89:442-453(2000),Bri歸t，Maturitas35:107-117(2000)、Al画Azzawi,PostgraduateMedicalJournal77:292-304(2001)]。雌激素可以以几种方式对组织施加影响，且最充分表征的作用机制是它们与雌激素受体的相互作用，造成基因转录中的变动。雌激素受体(ER)是配体活化的转录因子并属于核激素受体超家族。该家族的其它成员包括黄体酮、雄激素、糖皮质激素和盐皮质激素受体。在结合配体上，这些受体二聚并且可以通过直接结合到DNA上的特异性序列(被称作响应要素)上或通过与其它转录因子(如APl,其和Orphanides,EMBOReports2:775-781(2001)、Hall等人，JournalofBiologicalChemistry276:36869-36872(2001)、McDonnell,PrinciplesOfMolecularRegulation.第351-361页(2000)]。一类"辅调，，蛋白也可以与配体结合受体相互作用并进一步调节其转录活性[McKenna等人EndocrineReviews20:321-344(1999)]。也已经表明，雌激素受体可以以配体依赖性和非依赖性方式抑制NFKB-介导的转录[Quaedackers等人，Endocrinology142:1156-1166(2001)、Bhat等人，JournalofSteroidBiochemistry&MolecularBiology67:233-240(1998)、Pelzer等人，Biochemical&BiophysicalResearchCommunications286:1153-7(2001)]。雌激素受体也可以通过磷酸化来激活。这种磷酸化由生长因子(如EGF)介导并在不存在配体的情况下造成基因转录中的改变[Moggs和Orphanides,EMBOReports2:775-781(2001)、Hall等人，JournalofBiologicalChemistry276:36869-36872(2001)]。雌激素可能影响细胞的较不充分表征的方式是通过所谓的膜受体。这种受体的存在是争议性的，但文献已充分证明，雌激素可以引起细胞的非常迅速的非基因组响应。尚未确定地分离出负责转导这些效应的分子实体，但有证据表明，其至少涉及雌激素受体的核形式[Levin,JournalofAppliedPhysiology91:1860-1867(2001)、Levin,TrendsinEndocrinology&Metabolism10:374-377(1999)]。迄今已经发现两种雌激素受体。在大约15年前克隆出第一雌激素受体且如今被称作ERa[Green等人，Nature320:134-9(1986)]。较最近发现第二形式的雌激素受体并被称作ER|3[Kuiper等人，ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUnitedStatesofAmerica93:5925-5930(1996)]。关于ER(3的早期研究集中于确定其对各种配体的亲合力，且确实看到与ERa的一些差别。已经很好地绘制出啮齿动物中的ER(3组织分布图，其与ERa不一致。小鼠和大鼠子宫之类的组织主要表达ERa,而小鼠和大鼠肺主要表达ERP[Couse等人，Endocrinology138:4613-4621(1997)、Kuiper等人，Endocrinology138:863-870(1997)]。即使在相同器官中，ERa和ER(3的分布也可以被隔开。例如，在小鼠卵巢中，ER(3在粒膜细胞中高度表达，而ERa局限于泡膜和基质细胞[Sar和Welsch,Endocrinology140:963-971(1999)、Fitzpatrick等人，Endocrinology140:2581-2591(1999)]。但是，在一些实例中，这些受体被共表达，并且有来自体外研究的证据表明，ERa和ER卩可以形成异二聚体[Cowley等人，JournalofBiologicalChemistry272:19858-19862(1997)]。已经描述了模拟或阻断17(3-雌二醇活性的许多化合物。具有与np-雌二醇(最有潜力的内源性雌激素)大致相同的生物效应的化合物被称作"雌激素受体激动剂"。在与17(3-雌二醇联用时阻断其效应的那些被称作"雌激素受体拮抗剂"。实际上，在雌激素受体激动剂和雌激素受体拮抗剂活性之间存在交集，且确实有一些化合物在一些组织中充当雌激素受体激动剂并在另一些组织中充当雌激素受体拮抗剂。具有混合活性的这些化合物被称作选择性雌激素受体调节剂(SERMS)并且是治疗上有用的试剂(例如EVISTA)[McDonnell,JournaloftheSocietyforGynecologicInvestigation7:S10-S15(2000),Goldstein等人，HumanReproductionUpdate6:212-224(2000)]。尚未阐型和/或辅调蛋白环境中的差异。已知一段时间的是，雌激素受体在结合配体时采取不同构型。但是，仅仅最近才揭示出这些改变的后果和微妙区别。已经通过与各种配体共结晶来解析ERa和ER(3的三维结构并清楚显示在雌激素受体拮抗剂存在下螺旋12的重新定位，该拮抗剂位阻了受体-辅调蛋白相互作用所需的蛋白质序列[Pike等人，Embo18:4608-4618(1999)、Shiau等人，Cell95:927-937(1998)]。此外，已经使用噬菌体展示技术17识别在不同配体存在下与雌激素受体相互作用的肽[Paige等人，ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUnitedStatesofAmerica96:3999-4004(1999)]。例如，识别出区分结合到完整雌激素受体激动剂np-雌二醇和二乙基己烯雌酚上的ERa的肽。不同的肽据显示区分结合到ERa和ER(3上的克罗米酚。这些数据表明，各配体可能使受体处于可能具有截然不同的生物活性的独特和不可预测的构型。雌激素已经表明在许多临床前模型中具有抗炎性[VegetoE等人ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUnitedStatesofAmerica2003;100(16):9614-9619;HarnishDC等人，AmericanJournalofPhysiologyGastrointestinal&LiverPhysiology2004;286(1):G118-G125]。雌激素可以抑制NFkB活性，NFKB是对炎症级联而言主要的转录因子[Tzagarakis-FosterC等人，JournalofBiologicalChemistry2002;277(47):44772画44777;EvansMJ等人，CirculationResearch2001;89(9):823-830]并且可能在粘膜炎中起到一定作用。关于ER(3的组织分布的早期研究表明，其是良好的药物靶并且关于其临床效用存在最初的乐观期[NilssonS等人，TrendsinEndocrinology&Metabolism1998;9(10):387-395]。最近已经通过ERa和ER(3选择性激动剂的体内模型推进理解ERa和ER(3对雌激素生理学的相对贡献[HarrisHA等人，Endocrinology2002;143(11):4172-4177;HarrisHA等人，Endocrinology2003;144(10):4241-9]。这些研究清楚表明，ERa介导雌激素对子宫、骨骼和血管舒缩不稳定性的影响。但是，ERP选择性激动剂在炎症的一些临床前模型中是活性的并对结肠上皮具有显著的正面作用。另外，最近已经表明，ER(3是口腔粘膜中的主要受体形式。[ValimaaH等人，JEndocrinol.2004;180(l):55-62]。不仅肺主要表达ER|3,ER(3在男性和女性的肺中以类似水平表达[FascoMJ等人，"gender-dependentexpressionofalphaandbetaestrogenreceptorsinhumannontumorandtumorlungtissue，"MolCellEndocrinol.2002,188:125-40]。如上所述，雌激素影响整个生物过程。在已经描述了性别差异(例如，疾病发生频率、对攻击的反应等)的一些情况下，解释可能涉及男性与女性之间的雌激素水平差异。在男性和女性中都以类似水平在18相同组织或器官中表达雌激素受体特定亚型(如ERP)的情况下，这类雌激素受体特定亚型的调节在男性和女性中具有相同效果。ERp选择性配体被本领域技术人员已知为是与ERa相比优先结合到ER(3上的化合物。在美国专利No.6,794,403和WO03/050095(各自全文经此引用并入本文)中描述了某些示例性ER(3选择性配体，包括2-(3-氟-4-羟基苯基)-7-乙烯基-l，3-苯并嗜唑-5-酚(ERB-041)的制备。另一些ER(3选择性配体[例如，3-(3-氟-4-羟基-苯基)-7-羟基-萘-1-腈]包括美国专利No.6,794,403、美国专利No.6，914,074;和2004年12月17日提交的美国专利申请系列号No60/637,144(它们各自全文经此引用并入本文)中阐述的化合物。此外，在2006年2月14日提交的美国专利申请系列号No60/773,028(其全文经此引用并入本文)中描述了含ERp选择性配体的一些药物组合物。雌激素受体P(ERP)在男性和女性肺两者中以类似水平表达。在结合到其配体上时，ER-(3介导许多胞液和转录效应，它们可能保护处于促炎状况下的宿主[Cristofaro,P.A.等人,"WAY-202196,aselectiveestrogenreceptor-betaagonist,protectsagainstdeathinexperimentalsepticshock,"CritCareMed2006第34巻，第2188-93页；Hsieh，Y,C,，"upregulationofmitochondrialrespiratorycomplexIVbyestrogenreceptor隱piscriticalforinhibitingmitochondrialapoptoticsignalingandrestoringcardiacfunctionsfollowingtrauma—hemorrhage,"JournalofMolecularandCellularCardiology,41(2006),511-521]。促炎状况的一些实例包括急性肺损伤，如由脓毒症过程中的腹膜炎引起的急性肺损伤、由脓毒症过程中的静脉菌血症引起的急性肺损伤、由烟尘吸入引起的急性肺损伤、在表面活性物质不足的早产儿中出现的急性肺损伤、由氧中毒引起的急性肺损伤或由来自机械通风的气压伤引起的急性肺损伤。全身感染以及气道感染肺炎链球菌后的肺炎球菌脓毒症在美国仍是发病率和死亡率的主因。爿伊^遂承离—在美国仍是严重的社区获得性肺炎的最常见原因，尽管有效的抗菌疗法和肺炎球菌接种已有几十年。死亡率保持在15-25%范围内。[TheNationalHeart,LungandBloodInstituteAcuteRespiratoryDistressSyndromeClinicalTrialsNetwork.NEnglJMed2006;354:2564-2575.]在并发血栓前事件、降低的溶纤维蛋白活性、组织损伤和器官功能丧失的细菌性肺炎中存在显著和持久的聚合和全身炎症反应。多年来寻求辅助策略以助于管理肺炎球菌肺炎。脓毒症的发病机理涉及复杂的细胞活化过程，其导致促炎性介质(如细胞因子)的释放、中性白细胞、单核细胞和孩t血管内皮细胞的活化、牵涉神经内分泌反射、以及补体、凝结和纤维蛋白溶解系统的活化。["TheLast100YearsofSepsis,"Vincent,J-L等人，AmericanJournalofRespiratoryandCriticalCareMedicine第173巻,第256-263页，2006]与脓毒症相关的急性肺损伤(ALI)中的肺部和血管损伤主要由活化的白血球(MurakamiK,OkajimaK，UchibaM等人，"ActivatedproteinCattenuatesendotoxininducedpulmonaryvascularinjurybyinhibitingactivatedleukocytesinrats";5/ood，.1996;87:642—647)以及气道和肺部微脉管结构中的纤维蛋白形成介导(GuntherA，MosaviP，HeinemannS等人；"Alveolarfibrinformationcausedbyenhancedprocoagulantanddepressedfibrinolyticcapacitiesinseverepneumonia:Comparisonwiththeacuterespiratorydistresssyndrome";爿m/Wes/ZrCn7Ca"2000;161:454—462)。[Maybauer,M.O.等人，"recombinanthumanactivatedproteinCimprovespulmonaryfunctioninovineacutelunginjuryresultingfromsmokeinhalationandsepsis";Crit.CareMed.,2006,第34巻，No.9,第2432-38页]严重的烟尘吸入通常造成急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，其通常与重复感染相联系，造成急性肺损伤严重性的进一步加剧。经常在烟尘吸入后观察到绿嚴/皮卓/《,肺炎，且肺炎是这些患者中的脓毒症的常见原因[Maybauer,M.O.等人,"recombinanthumanactivatedproteinCimprovespulmonaryfunctioninovineacutelunginjuryresultingfromsmokeinhalationandsepsis";Crit.CareMed.，2006,第34巻，No.9，第2432-38页]。从呼吸角度看，分娩的时间使早产儿处于不利地位。与表面活性物质生成受损相联系的肺不成熟造成广泛的肺膨胀不全和换气/灌注不均#f。可能通过未成熟的中枢驱动和高度顺应的胸壁来补偿满足这种提高的呼吸工作的能力。需要提高水平的补氧和辅助通气以保持充足的充氧。这促进了提高炎性变化的宿主反应，其伴随着血小板、嗜中性白细胞和肺泡巨噬细胞的活化。除氧自由基、弹性蛋白酶和纤连蛋白外，还释放出促炎细胞因子(TNF、1L-1、1L6)、类二十烷酸(eiconsanoids)、趋化因子(1L8，巨噬细胞炎性蛋白)。细胞内抗氧化剂体系的不成熟和弹性蛋白酶-a1-蛋白酶抑制剂体系的失衡造成进一步肺损伤。随后接着修复过程，其中通过反馈回路和抗炎介质含量的变动抑制炎症级联[Kennedy,J.D.;"lungfunctionoutcomeinchildrenofprematurebirth";J.Paediatr.ChildHealth(1999)35,516-521.]。早产儿的主要长期呼吸并发症是最初由Northway等人描述的支气管肺发育异常(BPD)[NorthwayWHJr等人，"pulmonarydiseasefollowingrespiratortherapyofhyaline-membranedisease.Bronchopulmonarydysplasia";N.Engl.J.Med.1967;276:357—68.]。Tooley引入了术语慢性肺病(CLD)且如今意味着在36周的校正年龄只于才卜氧的需要[Tooley,W.H.,"epidemiologyofbronchopulmonarydysplasia,"J.Pediatr.1979,95:851—8;和ShennanA.T.等人，"abnormalpulmonaryoutcomesinprematureinfants:Predictionfromoxygenrequirementintheneonatalperiod,"Pediatrics,1988，82:527-32.]由于不断寻求治疗如急性肺损伤之类的医疗症状的新型和改进的方法，本发明实现这种和其它重要的目标。发明概述在一些实施方案中，本发明提供了治疗有需要的对象的急性肺损伤的方法，包括对该对象施用治疗有效量的ER(3选择性配体或其药物组合物。在一些实施方案中，该急性肺损伤是由脓毒症过程中的腹膜炎引起的急性肺损伤、由脓毒症过程中的静脉菌血症引起的急性肺损伤、由烟尘吸入引起的急性肺损、在表面活性物质不足的早产儿中出现的急性肺损伤、由氧中毒引起的急性肺损伤或由来自机械通风的气压伤引起的急性肺损伤。在一些实施方案中，该急性肺损伤是由脓毒症过程中的腹膜炎引起的急性肺损伤或由脓毒症过程中的静脉菌血症引起的急性肺损伤。在一些实施方案中，该急性肺损伤是由烟尘吸入引起的急性肺损伤。在一些实施方案中，该急性肺损伤是在表面活性物质不足的早产儿中21出现的急性肺损伤。在一些实施方案中，该急性肺损伤是由氧中毒引起的急性肺损伤或由来自机械通风的气压伤引起的急性肺损伤。在一些实施方案中，该急性肺损伤是在表面活性物质不足的早产儿中出现的由氧中毒引起的急性肺损伤，或在表面活性物质不足的早产儿中出现的由来自机械通风的气压伤引起的急性肺损伤。在一些实施方案中，本发明提供了治疗有需要的对象的至少一种急性肺损伤症状的方法，包括对所述对象施用治疗有效量的ER(3选择性配体或其药物组合物。在一些实施方案中，该至少一种症状选自肺出血、透明膜形成和肺损害。在一些实施方案中，该至少一种症状选自肺水肺和肺部炎症。在一些实施方案中，本发明提供了预防对象的急性肺损伤或至少一种急性肺损伤症状的方法，包括对所述对象施用治疗有效量的ER|3选择性配体或其药物组合物，其中所述对象被怀疑有急性肺损伤危险。在一些实施方案中，本发明提供了预防被怀疑有急性肺损伤危险的对象的急性肺损伤的方法。在一些实施方案中，本发明提供了预防被怀疑有急性肺损伤危险的对象的至少一种急性肺损伤症状的方法。在一些实施方案中，预防该对象的急性肺损伤或至少一种急性肺损伤症状的方法包括识别被怀疑有急性肺损伤危险的对象。在一些进一步的实施方案中，识别被怀疑有急性肺损伤危险的对象包括诊断该对象。在一些实施方案中，被怀疑有急性肺损伤危险的对象选自被怀疑有脓毒症危险的对象、被怀疑有严重脓毒症危险的对象、被怀疑有脓毒性休克危险的对象、表面活性物质不足的早产儿、被怀疑有有害烟雾吸入危险的对象、被怀疑有烧伤危险的对象、被怀疑有大量输血危险的对象、被怀疑有急性胰腺炎危险的对象和被怀疑有服药过量危险的对象。在一些实施方案中，该至少一种症状选自肺出血、透明膜形成、肺浸润、肺水胂、肺部炎症、提高的血管周围流体通量、提高的跨血管流体通量、流行性(prevalent)间质水胂、肺泡塌陷和提高的呼吸速率。在一些实施方案中，口服该ER(3选4奪性配体或其药物组合物。在一些实施方案中，该ERP选择性配体或其药物组合物静脉内给药。在各前述实施方案的一些中，该ER(3选择性配体是非子宫增重、非催乳、或非子宫增重和非催乳的。在前述方法的一些实施方案中，该对象是人。发明详述在一些实施方案中，本发明提供了治疗有需要的对象的急性肺损伤的方法，包括对该对象施用治疗有效量的ER(3选择性配体或其药物组合物。"急性肺损伤"是指由伴有不归因于左心室高血压的双侧肺浸润的急性低氧血性呼吸衰竭构成的危急疾病症状。[参见例如，RubenfeldGD等人,"incidenceandoutcomesofacutelunginjury,"N.Engl.J.Med.2005,逛1685-93.]。"急性肺损伤"也是指在不存在已知肺病(如肺气肿、支气管炎或慢性阻塞性肺疾病)的情况下威胁生命的进行性肺动脉瓣闭锁不全或低氧血性呼吸衰竭的症状，通常在全身损伤如手术或严重外伤之后。在本发明的方法的一些实施方案中，该急性肺损伤由肺病以外的其它疾病或失调引起。在本发明的方法的一些实施方案中，该急性肺损伤是由肺外来源造成/引起的肺损伤，如重度CNS(中枢神经系统)外伤继发的神经性肺损伤。在本发明的方法的一些实施方案中，该急性肺损伤是由肺外疾病引起的急性肺损伤。在本发明的方法的一些实施方案中，该急性肺损伤是来自外伤、脓毒症和其它失调症(如急性胰腺炎、服药过量)的间接肺损伤。在本发明的方法的一些实施方案中，该急性肺损伤是由有毒烟雾吸入、烧伤或大量输血引起的急性肺损伤。在本发明的方法的一些实施方案中，该急性肺损伤是由脓毒症过程中的腹膜炎引起的急性肺损伤、由脓毒症过程中的静脉菌血症引起的急性肺损伤、由烟尘吸入引起的急性肺损伤、在表面活性物质不足的早产儿中出现的急性肺损伤、由氧中毒引起的急性肺损伤或由来自机械通风的气压伤引起的急性肺损伤。在一些实施方案中，该急性肺损伤是由脓毒症过程中的腹膜炎引起的急性肺损伤，或由脓毒症过程中的静脉菌血症引起的急性肺损伤。在一些实施方案中，该急性肺损伤是由烟尘吸入引起的急性肺损伤。在一些实施方案中，该急性肺损伤是在表面活性物质不足的早产儿中出现的急性肺损伤。在一些实施方案中，该急性肺损伤是由氧中毒引起的急性肺损伤或由来自机械通风的气压伤引起的急性肺损伤。在一些实施方案中，该急性肺损伤是在表面活性物质不足的早产儿中出现的由氧中毒引起的急性肺损伤，或在表面活性物质不足的早产儿中出现的由来自机械通风的气压伤引起的急性肺损伤。在一些实施方案中，本发明提供了治疗有需要的对象的至少一种急性肺损伤症状的方法，包括对所述对象施用治疗有效量的ERI3选择性配体或其药物组合物。在一些实施方案中，该至少一种症状选自肺出血、透明膜形成和肺损害。在一些实施方案中，该至少一种症状选自肺水肿和肺部炎症。在一些实施方案中，该至少一种症状选自提高的跨血管流体通量、流行性间质水肺和肺泡塌陷。在一些实施方案中，该至少一种症状选自流行性间质水胂和肺泡塌陷。在一些实施方案中，本发明提供了预防一对象的急性肺损伤或至少一种急性肺损伤症状的方法，包括对所述对象施用治疗有效量的ERP选择性配体或其药物组合物，其中所述对象被怀疑有急性肺损伤危险。在一些实施方案中，本发明提供了预防被怀疑有急性肺损伤危险的对象的急性肺损伤的方法。在一些实施方案中，被怀疑有急性肺损伤危险的对象选自被怀疑有脓毒症危险的对象、被怀疑有严重脓毒症危险的对象、被怀疑有脓毒性休克危险的对象、表面活性物质不足的早产儿、被怀疑有有害烟雾吸入危险的对象、被怀疑有烧伤危险的对象、被怀疑有大量输血危险的对象、被怀疑有急性胰腺炎危险的对象和被怀疑有服药过量危险的对象。在一些实施方案中，被怀疑有急性肺损伤危险的对象选自被怀疑有脓毒症危险的对象、被怀疑有严重脓毒症危险的对象、被怀疑有脓毒性休克危险的对象和表面活性物质不足的早产儿。在一些实施方案中，被怀疑有急性肺损伤危险的对象选自之前已被诊断为脓毒症、严重脓毒症或脓毒性休克的对象。在一些实施方案中，被怀疑有急性肺损伤危险的对象是早产儿。在一些实施方案中，被怀疑有急性肺损伤危险的对象是被施以补氧、辅助通气或补氧和辅助通气的早产儿。在一些实施方案中，被怀疑有急性肺损伤危险的对象是表面活性物质不足的早产儿。在一些实施方案中，被怀疑有急性肺损伤危险的对象是被施以补氧、辅助通气或补氧和辅助通气的表面活性物质不足的早产儿。在一些实施方案中，被怀疑有急性肺损伤危险的对象选自被怀疑有有害烟雾吸入、烧伤、大量输血、急性胰腺炎或服药过量危险的对象。在一些实施方案中，被怀疑有急性肺损伤危险的对象选自被怀疑有有害烟雾(如火灾中的烟雾)吸入危险的对象。在一些实施方案中，本发明提供了预防被怀疑有急性肺24损伤危险的对象的至少一种急性肺损伤症状的方法。在一些实施方案中，该至少一种症状选自肺出血、透明膜形成、肺浸润、肺水肿、肺部炎症、提高的血管周围流体通量、提高的跨血管流体通量、流行性间质水肿、肺泡塌陷和提高的呼吸速率.在一些实施方案中，口服该ER(3选择性配体或其药物组合物。在一些实施方案中，该ERP选择性配体或其药物组合物静脉内给药。在一些实施方案中，该ERP选择性配体或其药物组合物经静脉内注射给药。在各前述实施方案的一些中，该ER(3选择性配体是非子宫增重、非催乳或非子宫增重和非催乳的。在各前述实施方案的一些中，该ERf3选择性配体是ER|3激动剂(即ERp选择性激动剂)。在前述方法的一些实施方案中，该对象是人。在前述方法的一些实施方案中，该ER(3选择性配体与ER(3的结合亲合力是其与ERa的结合亲合力的至少大约20倍高。在另一些实施方案中，该ER(3选择性配体与ERP的结合亲合力是其与ERa的结合亲合力的至少大约50倍高。在前述方法的一些进一步的实施方案中，该ERP选4奪性配体造成的湿子宫重量的增加小于在测量子宫增重活性的标准药理学试验程序(例如本文所述的子宫增重试验程序)中对于17(3-雌二醇的最大有效剂量观察到的值的大约25%。在前述方法的一些进一步的实施方案中，该ER(3选择性配体造成的防御素P1mRNA的增加小于在测量催乳活性的标准药理学试验程序(例如本文所述的乳腺终蕾试验程序)中对于17(3-雌二醇的最大有效剂量观察到的值的大约25%。在前述方法的一些进一步的实施方案中，该ER(3选4奪性配体造成的湿子宫重量的增加小于在测量子宫增重活性的标准药理学试验程序中对于17(3-雌二醇的最大有效剂量观察到的值的大约10%。在一些进一步的实施方案中，该ER(3选4奪性配体造成的防举卩素(31mRNA的增加小于在测量催乳活性的标准药理学试验程序中对于17(3-雌二醇的最大有效剂量观察到的值的大约10%。在一些实施方案中，使用SEQIDNO:l、SEQIDNO:2或SEQIDNO:3中的一种或多种检测防雄卩素P1mRNA。在前述方法的一些进一步的实施方案中，该ERP选择性配体与没有子宫增重活性的对照物相比，没有显著(p〉0.05)增加湿子宫重量，并且与没有催乳活性的对照物相比没有显著(p〉0.05)增加防御素(31mRNA。在前述方法的一些实施方案中，该ER(3选择性配体具有式I:或是其可药用盐，其中Ri是氢、羟基、卤素、l-6个碳原子的烷基、l-6个碳原子的三氟烷基、3-8个碳原子的环烷基、l-6个碳原子的烷氧基、l-6个碳原子的三氟烷氧基、1-6个碳原子的硫代烷基、l-6个碳原子的硫氧代(sulfoxo)烷基、l-6个碳原子的砜代(sulfono)烷基、6-10个碳原子的芳基、具有1至4个各自独立地选自O、N或S的杂原子的5-或6陽元杂环、-N02、-NR5R6、-N(R5)COR6、-CN、-CHFCN、-CF2CN、2-7个碳原子的炔基、或2-7个碳原子的烯基；其中该烷基或烯基部分任选被羟基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、肌5116或N(Rs)COR6取代；R2和Rh各自独立地是氢、羟基、卣素、l-6个碳原子的烷基、1—4个碳原子的烷氧基、2-7个碳原子的烯基、或2-7个碳原子的炔基、l-6个碳原子的三氟烷基、或l-6个碳原子的三氟烷氧基；其中该烷基或烯基部分任选被羟基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6取代；R3、R^和R4各自独立地是氢、l-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基、卤素、l-4个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的三氟烷基、或1-6个碳原子的三氟烷氧基；其中该烷基或烯基部分任选被羟基、-CN、卤素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6取代；R5、116各自独立地是氬、l-6个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基；X是O、S或NR;R是氢、l-6个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基、-COR:-C02R^-S02R5。在前述方法的一些实施方案中，该ER(3选择性配体具有式II:或是其可药用盐，其中Rj是2-7个碳原子的烯基；其中该烯基部分任选被羟基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、NRsR6或N(Rs)COR6取代；R2和R^各自独立地是氢、羟基、卣素、l-6个碳原子的烷基、1—4个碳原子的烷氧基、2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基、1-6个碳原子的三氟烷基、或l-6个碳原子的三氟烷氧基；其中该烷基、烯基或炔基部分任选被羟基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6取代；R3和Rh各自独立地是氩、l-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基、卤素、l-4个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的三氟烷基、或1-6个碳原子的三氟烷氧基；其中该烷基、烯基或炔基部分任选被羟基、-CN、卤素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6取代；R5、R6各自独立地是氢、l-6个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基；X是O、S或NR;R7是氢、l-6个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基、-COR5、-C02R^-S02R5。在该ERP选择性配体具有式II或是其可药用盐的一些实施方案中，X是O。27在该ERP选择性配体具有式II或是其可药用盐的一些实施方案中，R!是2-3个碳原子的烯基，其任选被羟基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6取代。在一些进一步的实施方案中，R!是2个碳原子的烯基(即乙烯基)，其任选被羟基、-CN、卤素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6取代。在再进一步的实施方案中，Ri是任选被-CN或卣素取代的乙烯基。在更进一步的实施方案中，R4是乙烯基。在该ER(3选择性配体具有式II或是其可药用盐的一些实施方案中，X是O,且R!是2-3个碳原子的烯基，其任选被羟基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6取代。在一些进一步的实施方案中，Ri是2个碳原子的烯基(即乙烯基)，其任选被羟基、-CN、卤素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6取代。在再进一步的实施方案中，Ri是任选被-CN或卣素取代的乙烯基。在更进一步的实施方案中，Ri是乙烯基。在该ERP选择性配体具有式II或是其可药用盐的一些实施方案中，R2和R^各自独立地是氢、l-6个碳原子的烷基、或卤素。在一些进一步的实施方案中，R2和Rh各自是氢。在更进一步的实施方案中，X是O,且R2和R2a各自独立地是氲、l-6个碳原子的烷基、或卣素。在再进一步的实施方案中，X是O,且R2和R2a各自是氢。在该ER(3选择性配体具有式II或是其可药用盐的一些实施方案中，R3和R3a各自独立地是氲或卤素。在一些进一步的实施方案中，R3和R^各自是氢。在更进一步的实施方案中，X是O,且R3和Rsa各自独立地是氢或卣素。在再进一步的实施方案中，X是O,且113和R^各自是氩。在前述方法的一些优选实施方案中，该ER(3选择性配体是具有下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>或其可药用盐(化合物2或其可药用盐)。式I和II的化合物，包括2-(3-氟-4-羟苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并嚅唑-5-酚(ERB-041,化合物2)的制备描述在美国公开专利申请2003/0199562(2002年12月4日提交的美国专利申请号No.10/309,699)、美国专利No.6,794,403和2002年12月2日提交的PCT/US2002/038513中，它们各自全文经此引用并入本文。在前述方法的一些实施方案中，该ER(3选择性配体具有式III:m或其可药用盐，其中Rii、R12、Ri3和Ri4各自独立地选自氢、羟基、l-6个碳原子的烷基、l-6个碳原子的烷氧基、或卣素；R15、R16、R17、R18、1119和R2Q各自独立地是氢、l-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基、卤素、1-6个碳原子的烷氧基、-CN、-CHO、苯基、或具有1至4个各自独立地选自O、N或S的杂原子的5-或6-元杂环；其中1115、R16、R17、R18、Rw或R2。的烷基或烯基部分任选被羟基、CN、卤素、三氟烷基、三氟烷氧基、N02或苯基取代；其中R!s、R16、Rn、R18、1119或1120的苯基部分任选被1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烯基、卤素、羟基、l-6个碳原子的烷氧基、CN、-N02、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、每个烷基有l-6个碳原子的二烷基氨基、硫代、l-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚硫酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、2-7个碳原子的烷氧基羰基、2-7个碳原子的烷基羰基或苯甲酰基单-、二-或三-取代；其中Ru、R12、Rn、RM、Rn、Ris、R19或R20的至少一个是羟29基。在一些这样的实施方案中，该ER(3选择性配体具有式IV:或其可药用盐，其中Rn和Ru各自独立地选自氢、羟基、l-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烯基、和2-7个碳原子的炔基、l-6个碳原子的烷氧基、或卣素；R15、R16、R17、1118和1119各自独立地是氢、l-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基、卤素、l-6个碳原子的烷氧基、-CN、-CHO、三氟曱基、7-12个碳原子的苯基烷基、苯基、或具有1至4个各自独立地选自O、N或S的杂原子的5-或6-元杂环；其中R15、R16、R17、1118或Rw的烷基或烯基部分可任选被羟基、-CN、闺素、三氟烷基、三氟烷氧基、-N02或苯基取代；其中R15、R16、R17、1118或R19的苯基部分可任选被1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烯基、卤素、羟基、l-6个碳原子的烷氧基、-CN、-N02、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、每个烷基有l-6个碳原子的二烷基氨基、硫代、l-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚硫酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、2-7个碳原子的烷氧基羰基、2-7个碳原子的烷基羰基或苯甲酰基单-、二-或三-取代；其中1115或R19的至少一个不是氢。在一些这样的实施方案中，该ERP选择性配体具有式V:V或是其可药用盐，其中Rn和R!2各自独立地选自氢、羟基、l-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基、l-6个碳原子的烷氧基、或卣素；R15、R16、R17、Ru和Rw各自独立地是氢、l-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基、卣素、l-6个碳原子的烷、-CN、-CHO、三氟甲基、7-12个碳原子的苯基烷基、苯基、或1至4个各自独立地选自O、N或S的杂原子的5-或6-元杂环；R15、R16、R17、1118或Ri9的烷基或烯基部分可任选一皮羟基、CN、、三氟烷基、三氟烷氧基、N02或苯基取代；其中R15、R16、R17、1118或R9的苯基部分可任选被1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烯基、卤素、羟基、l-6个碳原子的烷氧基、CN、-N02、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、每个烷基有l-6个碳原子的二烷基氨基、硫代、l-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚硫酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、2-7个碳原子的烷氧基羰基、2-7个碳原子的烷基羰基或苯曱酰基单—、二-或三-取代；其中1115或1119的至少一个不是氢。在该ER(3选择性配体具有式V的前述方法的一些实施方案中，Rn和Ru各自独立地选自氢和卣素。在一些进一步的实施方案中，Rn和1112各自是氢。在该ERP选择性配体具有式V的前述方法的一些实施方案中，1115和1119各自独立地是氢、l-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基、卤素、-CN、-CHO、三氟甲基;其中1115或1119的各烷基或烯基部分可任选#皮羟基、-CN、卣素、三氟基有中素t具其卣烷基、三氟烷氧基、-:^02或苯基取代。在一些进一步的实施方案中，Ru是l-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基、卤素、-CN、-CHO或三氟曱基，其中各烷基或烯基部分可任选被羟基、-CN、卤素、三氟烷基、三氟烷氧基、^02或苯基取代。在更进一步的实施方案中，R!5是-CN。在该ERP选择性配体具有式V的前述方法的一些实施方案中，R19是氢、l-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基、卤素、-CN、-CHO或三氟曱基，其中各烷基或烯基部分任选被羟基、-CN、卤素、三氟烷基、三氟烷氧基、-N02或苯基取代。在一些进一步的实施方案中，Rw是氢、-CN或卤素。在更进一步的实施方案中，R!5是-CN,且1119是氢或卣素。在该ER(3选择性配体具有式V的前述方法的一些实施方案中，R16、Rn和1118各自独立地是氢、l-6个碳原子的烷基、或卣素。在一些进一步的实施方案中，R16、Rn和R!8各自独立地是氢或卣素。在该ER(3选择性配体具有式V的一些实施方案中，该具有1至4个各自独立地选自O、N或S的杂原子的5-或6-元杂环是呋喃、噢吩或吡咬，且1115、R16、R17、Rw和Rw各自独立地是氢、面素、-CN或2-7个碳原子的炔基。在一些这样的实施方案中，R16、1117和1118是氩。在前述方法的一些进一步的实施方案中，该ERP选择性配体是化合物3-(3-氟-4-羟基-苯基)-7-羟基-萘-l-腈(化合物l)，其具有下式或其可药用盐。式III、IV和V的化合物的制备描述在美国公开专利申请2003/0181519、美国专利No.6,914,074和2002年12月2日提交的PCT/US02/39883中，它们各自全文经此引用并入本文。在前述方法的一些进一步的实施方案中，该ER(3选^f^生配体具有式VII:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>或其可药用盐或N-氧化物，其中A和A，各自独立地是OH或OP;P是烷基、烯基、千基、酰基、芳酰基、烷氧基羰基、磺酰基或磷酰基；Ri和R2各自独立地是H、卣素、C广Q烷基、CVC7烯基或d-C6烷氧基；R3是H、卤素、或d-C6烷基；R4是H、卣素、C广C6烷基、CVC7烯基、C2-C7炔基、C3-C环烷基、Q-C6烷氧基、-CN、-CHO、酰基或杂芳基；R5和R6各自独立地是H、卣素、C广C6烷基、CVC7烯基、C2-C7炔基、C3-C7环烷基、d-C6烷氧基、-CN、-CHO、酰基、苯基、芳基或杂芳基，条件是R4、115和W的至少一个是卤素、d-C6烷基、C2-Cy烯基、C2-C炔基、C3-C7环烷基、C广C6烷氧基、-CN、-CHO、酰基、苯基、芳基或杂芳基；其中R4、115或W的烷基或烯基部分可以任选被卣素、OH、-CN、三氟烷基、三氟烷氧基、-N02或苯基取代；其中R4、115或116的炔基部分可以任选被卣素、-CN、-CHO、酰基、三氟烷基、三烷基曱硅烷基或任选取代的苯基取代；其中Rs或116的苯基部分可以任选被囟素、d-C6烷基、C2-C7烯基、OH、d-Q烷氧基、-CN、-CHO、-N02、氨基、C广&烷基氨基、二-(d-C6)烷基氨基、硫醇或C广C6烷硫基单-、二-或三-取代；条件是当R4、R5和R6各自是H、C广Qs烷基、C2-C烯基或d-C6烷氧基时，则W和W的至少一个是囟素、d-C6烷基、C2-C7烯基或C广C6烷氧基；条件是R"和R6的至少一个不同于H。在该ER(3选择性配体具有式VII的前述方法的一些实施方案中，33A与A'的至少一个是OH。在一些进一步的实施方案中，A和A'各自是0H。在该ER(3选^f性配体具有式VII的前述方法的一些实施方案中，R1、112和RS各自独立地是H或卤素。在一些进一步的实施方案中，W和RS的至少一个是卤素。在该ER)3选择性配体具有式VII的前述方法的一些实施方案中，R4是H、卣素、C广C6烷基、CVC7烯基、CVC7炔基、-CN、-CHO或酰基。在一些进一步的实施方案中，W是卣素、d-C6烷基、CrC7烯基、C2-C7炔基或-CN。在更进一步的实施方案中，W是卣素、C2-C7炔基或-CN。在该ER(3选择性配体具有式VII的前述方法的一些实施方案中，RS是H、卣素或CN。在一些进一步的实施方案中，RS是H。在该ER(3选4奪性配体具有式VII的前述方法的一些实施方案中，R6是H、卣素、d画C6烷基、C2-C烯基、C2-C7炔基、-CN、-CHO、酰基或任选取代的苯基。在一些进一步的实施方案中，R^是H、卣素、CrQ烷基、CVC7烯基、CVC7炔基、-CN或任选取代的苯基。在更进一步的实施方案中，116是卣素、C2-C7炔基或-CN。在该ERP选4奪性配体具有式VII的前述方法的一些实施方案中，114和W各自独立地是卣素、C2-C7炔基或-CN。在该ER(3选择性配体具有式VII的前述方法的一些实施方案中，A和A'各自是OH;且R1、R2和R3各自独立地是H或面素。在该ERP选4奪性配体具有式VII的前述方法的一些实施方案中，A和A'各自是OH;且R5是H、卣素或CN。在该ER(3选择性配体具有式VII的前述方法的一些实施方案中，A和A'各自是OH;R4是H、卣素、C-C6烷基、(:2-07烯基、C2-C7炔基、-CN、-CHO或酰基；R6是H、卣素、Q-Q烷基、C2-C烯基、C2-C7炔基、-CN、-CHO、酰基或任选取代的苯基；且RS是H、卤素或CN。在该ERP选4奪性配体具有式VII的前述方法的一些实施方案中，A和A'各自是OH;114是卣素、C广C6烷基、CVC7烯基、C2-C7炔基或-CN;且R6是H、卣素、C广C6烷基、C2-C烯基、(:2《7炔基、-CN或任选取代的苯基。在一些进一步的实施方案中，RS是H、卤素或cn。在该ER(3选择性配体具有式VII的前述方法的一些实施方案中，a和a'各自是oh;且W和112的至少一个是卣素。在该ER(3选择性配体具有式VII的前述方法的一些实施方案中，a和a'各自是oh;且114和W各自独立地是卣素、C2-C7炔基或-cn。在一些进一步的实施方案中，rS是h。在前述方法的一些实施方案中，该ER(3选择性配体具有式X:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>x或是其可药用盐或前药，其中&和R2各自独立地选自氢、羟基、l-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基、l-6个碳原子的烷氧基、或卤素；其中R!或R2的烷基或烯基部分可以任选被羟基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、-N02或苯基取代；且条件是Ri或R2的至少一个是羟基；R3、R4、R5、116和R7各自独立地是氢、1-6个碳原子的烷基、卤素、l-6个碳原子的烷氧基、-CN、2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基、-CHO、苯基或具有1至4个各自独立地选自O、N或S的杂原子的5-或6-元杂环；其中R4、R5、116或R的烷基或烯基部分可以任选被羟基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、-N02或苯基取代；其中114或Rs的苯基部分可以任选被1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烯基、卣素、羟基、l-6个碳原子的烷氧基、-CN、-N02、氨基、l-6个碳原子的烷基氨基、每个烷基有l-6个碳原子的二烷基氨基、硫代、l-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚硫酰基、l-6个碳原子的烷基磺酰基、2-7个碳原子的烷氧基羰基、2-7个碳原子的烷基羰基或苯曱酰基单-、二-或三-取代。在该ERJ3选^^性配体具有式X的前述方法的一些实施方案中，是氢、羟基、或卤素。在一些进一步的实施方案中，&是羟基。在该ERP选择性配体具有式X的前述方法的一些实施方案中，R2是氢、羟基或卤素。在该ERP选择性配体具有式X的前述方法的一些实施方案中，R3是氩、羟基或卣素。在该ERf3选择性配体具有式X的前述方法的一些实施方案中，R!、R2和R2各自独立地选自氢、羟基和囟素。在一些进一步的实施方案中，R!是羟基。在该ERf3选择性配体具有式X的前述方法的一些实施方案中，R4和Rs各自独立地是氢、l-6个碳原子的烷基、囟素、l-6个碳原子的烷氧基、2-7个碳原子的烯基、或-CN、呋喃基或噻吩基。在该ER卩选择性配体具有式X的前述方法的一些实施方案中，R4不同于氢。在一些进一步的实施方案中，R4是l-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、-CN或2-7个碳原子的烯基。在更进一步的实施方案中，R4是-CN或2-7个碳原子的烯基。在再进一步的实施方案中，R4是-CN。在该ER(3选择性配体具有式X的前述方法的一些实施方案中，R6和R7各自独立地是氢或卣素。在该ERP选择性配体具有式X的前述方法的一些实施方案中，R6和R7各自独立地是氢或卣素；且R4和Rs各自独立地是氬、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、卤素、2-7个碳原子的烯基、-CN、呋喃基或噻吩基。在一些进一步的实施方案中，Ri、R2和R2各自独立地选自氢、羟基和卤素。在更进一步的实施案中，R4不同于氢。在再进一步的实施方案中，Ri是羟基，且R4是-CN或2-7个碳原子的烯基。在前述方法的一些进一步的实施方案中，该ERP选择性配体是具有下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>CN或可药用盐。具有式VII的ER卩选择性配体的制备描述在美国专利申请10/846,216、2005年1月13日公开的美国公开申请US2005/0009784和WO04/103973中。具有式X的ER卩选择性配体的制备描述在2003年9月18日公开的美国公开申请US2003/0176491(2002年12月11日提交的美国专利申请No.10/317163)、美国专利No,6,723,747和2002年12月12日提交的PCTUS02/39802中。前述专利和申请各自全文经此引用并入本文。本发明还提供了包含治疗有效量的ERP选择性配体和用于本文所述的急性肺损伤的传统干预剂(mediation)的组合物。在一些实施方案中，该ER(3选择性配体局部施用。在一些进一步的实施方案中，该ER(3选择性配体是非子宫增重、非催乳或非子宫增重和非催乳的。治疗方法治疗或预防急性肺损伤的方法
技术领域：
：本发明提供了治疗有需要的对象的急性肺损伤的方法，包括对该对象施用治疗有效量的ER(3选纟奪性配体或其药物组合物。该方法包4舌向该对象提供有效量的一种或多种，优选一种ER(3选择性配体。在一些实施方案中，口服该ERp选择性配体。在一些实施方案中，该ERP选择性配体静脉内注射给药。在一些进一步的实施方案中，该ER(3选择性配体是非子宫增重、非催乳或非子宫增重和非催乳的。在一些实施方案中，该对象是人。本文所用的术语"治疗"、"处理"和类似术语是指获得所需药理和/或生理作用。该作用可以就部分或完全稳定或治愈疾病和/或可归因于该疾病的不利影响而言是治疗性的。本文所用的"治疗"包括对象(特别是人)的疾病的任何治疗，并包括(a)抑制该疾病；例如在经历或表现出该疾病、状况或失调症的病理学或症状学的个体中抑制该疾病(包括其一种或多种症状)、状况或失调症(即阻止该病理学和/或症状学的进一步发展；或緩解该疾病症状，即，使该疾病或症状减退)；和(b)改善该疾病；例如，改善在经历或表现出该疾病、状况或失调症的病理学或症状学的个体中改善该疾病(包括其一种或多种症状)、状况或失调症(即逆转该病理学和/或症a犬学)。本文所用的术语"预防"、"防治"、"防止"和类似术语是指获^f寻就完全或部分防止疾病或其症状而言可能是预防性的所需药理和/或生理作用。本文所用的"预防疾病"或"疾病的预防"包括在可能容易患上该疾病、状况或失调症但尚未经历或表现出该疾病的病理学和/或症状学的个体中预防该疾病(包括其一种或多种症状)、状况或失调症。在一些实施方案中，"预防疾病"进一步包括识别可能容易患上该疾病、状况或失调症但尚未经历或表现出该疾病的病理学和/或症状学的个体的步骤。在一些实施方案中，识别可能容易患上该疾病、状况或失调症但尚未经历或表现出该疾病的病理学和/或症状学的个体包4舌诊断该个体。术语"个体"、"对象"、"宿主"和"患者"可互换使用并且是指需要诊断、处理或治疗的任何对象，特别是人。其它对象可能包括牛、狗、猫、豚鼠、兔、大鼠、小鼠、马等。在一些优选实施方案中，该对象是人。本文所用的"急性肺损伤，，是指由伴有不归因于左心室高血压的双侧肺浸润的急性低氧血性呼吸衰竭构成的危急疾病症状。"急性肺损伤"也是指在不存在已知肺病(如肺气肿、支气管炎或慢性阻塞性肺衰竭的症状:通常在全身损伤如手术或A重外"之后:、在二发明的;法的一些实施方案中，该急性肺损伤由肺病以外的其它疾病或失调引起。在本发明的方法的一些实施方案中，该急性肺损伤是由肺外来源造成/引起的肺损伤，如重度CNS外伤继发的神经性肺损伤。在本发明的方法的一些实施方案中，该急性肺损伤是由肺外疾病引起的急性肺损伤。在本发明的方法的一些实施方案中，该急性肺损伤是来自外伤、脓毒症和其它失调症(如急性胰腺炎、服药过量)的间接肺损伤。在本发明的方法的一些实施方案中，该急性肺损伤是由有毒烟雾吸入、烧伤或大量输血引起的急性肺损伤。在本发明的方法的一些实施方案中，该急性肺损伤是由脓毒症过程中的腹膜炎引起的急性肺损伤、由脓毒症过程中的静脉菌血症引起的急性肺损伤、由烟尘吸入引起的急性肺损伤、在表面活性物质不足的早产儿中出现的急性肺损伤、由氧中毒引起的急性肺损伤或由来自机械通风的气压伤引起的急性肺损伤。在本发明的方法的一些实施方案中，该急性肺损伤是早产儿中的由氧中毒或来自机械通风的气压伤引起的急性肺损伤。在本发明的方法的一些实施方案中，该急性肺损伤是表面活性物质不足的早产儿中的由氧中毒或来自机械通风的气压伤引起的急性肺损伤。本文所用的术语"菌血症，，是指存在在血液中循环的活细菌。发烧、发冷、心动过速和呼吸急促是菌血症的常见急性表现。大多数菌血症状况出现在已住院的患者中，其大多数具有使他们的血流易被侵入的基础疾病或先兆(procedures)。本文所用的术语"气压伤"是指在压力变化后的损伤；包括肺损伤。本文所用的术语"施用"或"提供"是指直接施用该ER(3选择性配体或施用在体内形成有效量的该ER(3选4奪性配体的该ER(3选择性配体的前药、书f生物或类似物。该术语包括全身(例如经由注射，如l争力永注射，以片剂、丸剂、胶嚢或可用于药物全身施用的其它剂型形式口服，等等，如下文所述)和局部(例如乳霜、溶液和类似物，包括用于局部口腔施用的溶液，如漱口水)施用途径。本文所用的术语"有需要"和类似术语是指已被确定为需要治疗疾病，如急性肺损伤，优选由脓毒症过程中的腹膜炎引起的急性肺损伤、由脓毒症过程中的静脉菌血症引起的急性肺损伤、由烟尘吸入引起的急性肺损伤、在表面活性物质不足的早产儿中出现的急性肺损伤、由氧中毒引起的急性肺损伤或由来自机械通风的气压伤引起的急性肺损伤的对象。这种确定可以是医疗诊断的结果。此外，"需要"本发明的方法的对象包括已知或被怀疑之前已被诊断为急性肺损伤、脓毒症、严重脓毒症或脓毒性休克的那些对象。ER(3选择性配体被本领域技术人员已知为是与ERa相比优先结合到ER(3上的化合物。在美国专利No.6,794,403和WO03/050095(各自全文经此引用并入本文)中描述了某些示例性ER(3选择性配体，包括式I和II的那些，如2-(3-氟-4-羟基苯基)-7-乙烯基-1,3-苯并哺唑-5-酚(ERB-041)的制备。在一些实施方案中，ER(3选择性配体包括美国专利No.6,794,403、WO03/050095、2002年12月11日提交并在2003年9月25日作为US20030181519公开的美国专利申请系列号No.10/316,640;和2004年12月17日提交的美国专利申请系列号No60/637,144和PCT申请no.US2005/045375(它们各自全文经此引用并入本文)中阐述的化合物。在一些实施方案中，该ER(3选择性配体是2-(3-氟-4-羟基苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并^唑-5-酚，其具有下式在一些实施方案中，该ERp选择性配体是3-(3-氟-4-羟基苯基)-7-羟基-l-萘曱腈，其具有下式在一些实施方案中，该ERP选择性配体是2,8-二羟基-6H-二苯并[c,h]苯并吡喃-12-腈，其具有下式本文所用的术语"ER(3选择性配体"是指与ERa相比优先结合到ER(3上的化合物[即在测量与ER[3和ERa的结合亲合力的标准药理学试验程序中，该配体与ER(3的结合亲合力(通过ICso测得)大于其与ERa的结合亲合力]。在一些优选实施方案中，在测量与ER(3和ERa的结合亲合力的标准药理学试验程序中，该配体与ER卩的结合亲合力(通过IC5o测得，其中17(3-雌二醇的IC5o在ERa和ER(3之间的差异不大于3倍)是其与ERa的结合亲合力的至少大约IO倍高。该ER(3选择性配体与ER(3的结合亲合力优选是其与ERa的结合亲合力的至少大约20倍高。该ER(3选择性配体与ER卩的结合亲合力更优选是其与ERa的结合亲合力的至少大约50倍高。进一步优选地，该ERP选择性配体是非子宫增重和非催乳的。在一些实施方案中，本发明的方法所用的ER(3选择性配体是ER卩选择性激动剂。此外，ER(3选择性配体与ER(3受体的结合亲合力小于大约100nM,大约50nM，大约40nM，大约30nM，大约20nM，10nM，大约5nM或大约2nM。在一些实施方案中，本文所述的该ER(3选择性配体与ER(3受体的结合亲合力小于大约50nM,大约40nM,大约30nM,大约20nM，10nM，大约5nM或大约2nM。根据本发明使用的术语"非子宫增重"是指在标准药理学试验程序产生的湿子宫重量增加小于在相同程序中对于正对照物的最大有效剂量观察到的子宫重量增加的大约50%。在一些优选实施方案中，测量子宫增重活性的标准药理学试验程序是HarrisHA等人，Endocrinology2002;143(11):4172-4177中公开的药理学试验程序，下文称作"子宫增重试验程序"。在一些实施方案中，正对照物是17p-雌二醇、17a-乙炔基(ethinyl)-17(3-雌二醇或二乙基己烯雌酚(DES)。湿子宫重量增加优选小于对正对照物见察到的值的大约25%,湿子宫重量增加更优选小于对正对照物观察到的值的大约10%。最优选地，如使用最小显著差试验通过差异分析所确定，该非子宫增重性ER(3选择性配体与没有子宫增重活性的对照物(例如赋形剂)相比没有显著提高湿子宫重量(p>0.05)。正对照物的最大有效剂量随许多因素而变，包括但不限于具体检测方法、正对照物的性质、赋形剂的量和性质等。在一些实施方案中，正对照物是17j3-雌二醇且最大有效剂量为0.1|ig/kg至lOOpg/kg,优选1.0jug/kg至30pg/kg;更优选3ng/kg和30|ig/kg;更优选10pg/kg和20pg/kg。在一些实施方案中，正对照物是17a-乙炔基-17(3-雌二醇且最大有效剂量为0.1pg/kg至100pg/kg,优选1.0吗/kg至30|ag/kg;更优选3pg/kg至30pg/kg;更优选10(xg/kg至20pg/kg。在一些实施方案中，正对照物是DES且最大有效剂量为0.1|xg/kg至100(ag/kg，优选1.0|ag/kg至30吗/kg;更优选3jxg/kg至30|ag/kg;更优选10pg/kg至20叫/kg。本文所用的术语"非催乳"是指不会刺激乳腺发育的化合物。在一些实施方案中，"非催乳"是指在标准药理学试验程序产生的防-卸素(31mRNA增加小于在相同程序中对于最大有效剂量的17f3-雌二醇(与黄体酮联合给药)观察到的防御素pimRNA增加的大约50%。在一些实施方案中，测量催乳活性的该标准药理学试验程序是乳腺终蕾试验程序。在一些实施方案中，防雄卩素(31mRNA的增加优选小于对正对照物观察到的值的大约25%,防雄卩素(31mRNA的增加更优选小于乂寸正对照物观察到的值的大约10%。最优选地，该非催乳性ERP选择性配体与没有催乳活性的对照物(例如赋形剂)相比没有显著增加防御素PImRNA(p>0.05)。在一些实施方案中，可以-使用用于测量防雄卩素|31水平的检测法，包括但不限于，RT-PCR、RNA印迹、原位杂交、免疫组织化学(IHC)和蛋白质印迹识别"非催乳"化合物。在一些实施方案中，可以使用组织学，例如通过证实不存在乳腺发育的身体指征来确定"非催乳"化合物。在一些实施方案中，指征包括但不限于，导管伸长(ductalelongation)和出现小叶肺泡(lobulo-alveolar)终蕾(endbuds)。本发明还提供了预防被怀疑有急性肺损伤危险的对象的急性肺损伤的方法。在一些实施方案中，本发明的方法进一步包括识别被怀疑有急性肺损伤危险的对象。在一些进一步的实施方案中，识别被怀疑有急性肺损伤危险的对象包括诊断该对象。在一些实施方案中，被怀疑有急性肺损伤危险的对象选自被怀疑有脓毒症、严重脓毒症或脓毒性休克危险的对象，和表面活性物质不足的早产儿。在一些实施方案中，被怀疑有急性肺损伤危险的对象选自之前已被诊断为脓毒症、严重脓毒症或脓毒性休克的对象。在一些实施方案中，被怀疑有急性肺损伤危险的对象是早产儿。在一些实施方案中，；故怀疑有急性肺损伤危险的对象是被施以补氧、辅助通气或补氧和辅助通气的早产儿。在一些实施方案中，被怀疑有急性肺损伤危险的对象是表面活性物质不足的早产儿。在一些实施方案中，被怀疑有急性肺损伤危险的对象是被施以补氧、辅助通气或补氧和辅助通气的表面活性物质不足的早产儿。在一些实施方案中，被怀疑有急性肺损伤危险的对象选自被怀疑有有害烟雾吸入危险、烧伤、大量输血、急性胰腺炎或服药过量危险的对象。在一些实施方案中，被怀疑有急性肺损伤危险的对象选自被怀疑有有害烟雾(如火灾中的烟雾)吸入危险的对象。治疗或预防急性肺损伤症状的方法
技术领域：
：本发明进一步提供治疗至少一种急性肺损伤症状的方法。该方法包括向该对象提供有效量的ER(3选择性配体或其药物组合物。在一些实施方案中，该至少一种症状选自肺出血和透明膜形成。在一些实施方案中，该至少一种症状选自肺浸润。在一些实施方案中，该至少一种症状选自提高的呼吸速率。在一些实施方案中，该至少一种症状选自肺水肺和肺部炎症。在一些实施方案中，该至少一种症状选自^是高的血管周围流体通量、提高的跨血管流体通量、流-f亍性间质水肺和肺泡塌陷。在一些实施方案中，该至少一种症状选自流行性间质水肺和肺泡塌陷。在一些实施方案中，口服该ER(3选择性配体。在一些实施方案中，该ERP选择性配体静脉内给药。在一些实施方案中，该ER(3选择性配体经注射如静脉注射给药。在一些进一步的实施方案中，该ER(3选择性配体是非子宫增重、非催乳或非子宫增重和非催乳的。本发明还提供了预防被怀疑有急性肺损伤危险的对象的至少一种急性肺损伤症状的方法。该方法包括向该对象提供有效量的ER(3选择性配体或其药物组合物。在一些进一步的实施方案中，该方法包括识别被怀疑有急性肺损伤危险的对象。在一些进一步的实施方案中，识別被怀疑有急性肺损伤危险的对象包括诊断该对象。在一些进一步的实施方案中，识别被怀疑有急性肺损伤危险的对象包括诊断。在一些进一步的实施方案中，被怀疑有急性肺损伤危险的对象选自被怀疑有脓毒症危险的对象、被怀疑有严重脓毒症危险的对象、被怀疑有脓毒性休克危险的对象、表面活性物质不足的早产儿、被怀疑有有害烟雾吸入危险的对象、被怀疑有烧伤危险的对象、被怀疑有大量输血危险的对象、被怀疑有急性胰腺炎危险的对象和被怀疑有服药过量危险的对象。在一些进一步的实施方案中，该至少一种症状选自肺出血、透明膜形成、肺浸润、肺水肿、肺部炎症、提高的血管周围流体通量、提高的跨血管流体通量、流行性间质水肿、肺泡塌陷和提高的呼吸速率。本文所用的术语"烷基"是指直链或支链的饱和烃基。烷基的实例包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)、戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)等等。烷基可以含有1至大约20、1至大约10、1至大约8、l至大约6、1至大约4或1至大约3个碳原子。在一些实施方案中，如下所述，烷基可以被最多四个取代基取代。本文所用的术语"低碳烷基"是指具有最多六个碳原子的烷基。本文所用的"烯基"是指具有一个或多个碳碳双键的烷基。烯基可以含有2至大约20、2至大约10、2至大约8、2至大约6、2至大约4或2至大约3个碳原子。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基等等。在一些实施方案中，如下所述，烯基可以被最多四个取代基取代。本文所用的"炔基，，是指具有一个或多个碳碳三键的烷基。炔基可以含有2至大约20、2至大约10、2至大约8、2至大约6、2至大约4或2至大约3个碳原子。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等等。在一些实施方案中，如下所述，炔基可以被最多四个取代基取代。本文所用的"环烷基"是指非芳族的碳环基团，包括环化烷基、烯基和炔基。环烷基可以是单环(例如，环己基)或多环(例如2、3或4个稠环、桥连或螺环一价饱和烃部分)，其中碳原子位于该环体系的内部或外部。环烷基可以具有3至大约20个碳原子、3至大约14个碳原子、3至大约10个碳原子、3至7个碳原子、3至大约6个碳原子、3至大约5个碳原子、3至4个碳原子或4至大约7个碳原子。环烷基可以进一步具有O、1、2或3个双4建和/或0、l或2个三键。环烷基部分的任何合适的环位置可以共价连接到指定化学结构上。环烷基的实例包括环丙基、环丙基曱基、环丁基、环戊基、环己基、环己基甲基、环己基乙基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降水片基、降蒎烷基(Norpinyl)、降蒈烷基(Norcarnyl)、金刚烷基、螺[4.5]癸基(deanyl)、同系物、异构体等等。环烷基的定义中还包括具有一个或多个稠合(即，具有与之共有的键)到该环烷基环上的芳环的部分，例如环戊烷的苯并衍生物(茚满基)、环己烷的苯并衍生物(四氢萘基)等等。在一些实施方案中，如下所述，环烷基可以被最多四个取代基取代。本文所用的"羟基(hydroxy)"或"羟基(hydroxyl)"是指OH。本文所用的"卣代"或"卣素"包括氟、氯、溴和碘。本文所用的"氰基"是指CN。本文所用的"烷氧基"是指-O-烷基。烷氧基的实例包括曱氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基等等。烷氧基可以含有1至大约20、1至大约10、l至大约8、l至大约6、1至大约4或1至大约3个碳原子。在一些实施方案中，如下所述，烷氧基可以被最多四个取代基取代。本文所用的"全氟烷氧基"是指式-O-全氟烷基的基团。本文所用的"卣烷基"是指具有一个或多个囟素取代基的烷基。卤烷基的实例包括CF3、C2F5、CHF2、CC13、CHC12、C2C"等等。其中所有氢原子都被卣素原子替代的烷基可以被称作"全卣代烷基"。全卤代烷基的实例包括CF3和C2F5。本文所用的"卣代烷氧基"是指-O-卣代烷基。本文所用的"芳基"是指芳族碳环基，包括单环或多环芳烃，例如苯基、l-萘基、2-萘基、蒽基、菲基等等。在一些实施方案中，芳基具有6至大约20个碳原子或6至大约10个碳原子。在一些实施方案中，如下所述，芳基可以被最多四个取代基取代。本文所用的"杂环，，是指具有5至10个环原子并含有l-3个各自独立地选自O、N和S的杂环原子的单环芳族或非芳族环体系。在一些实施方案中，一个或多个环氮原子可以带有如本文所述的取代基。在一些实施方案中，一个或多个环碳原子可以带有如本文所述的取代基。在一些实施方案中，如下所述，杂环基团可以被最多四个取代基取代。5-6元杂环的实例包括呋喃、噻吩、吡咯、异吡咯、吡哇、咪唑、三唑、二硫杂环戊二烯、氧硫杂环戊烯(oxathiole)、异嗜唑、嚅哇、p塞峻、异p塞哇氧杂二峻(isothiazolemoxadiazole)、吹咱、哺三唑、二喝唑、氧杂p塞哇、四峻、p比喃、p比口定、p达嗪、嘧口定、p比。秦、三嗪、嗜、"秦、氧杂噻。秦和氧杂二溱。在一些实施方案中，杂环的实例包括呋喃、p塞吩和p塞哇。本文所用的"芳基烷基"或"芳烷基"是指式-烷基-芳基的基团。该芳基烷基的烷基部分优选是低碳烷基，即Q-6烷基，更优选是Cw烷基。该芳基烷基的芳基部分可以具有6至大约20个碳原子或6至大约10个碳原子。芳烷基的实例包括节基和萘曱基。在一些实施方案中，如下所述，芳基烷基可以被最多四个取代基取代。合适的取代基的实例(对于烷基、烯基、炔基、烷氧基、杂环、环烷基、芳基和芳基烷基而言)包括羟基、CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、N02、苯基、任选取代的苯基、l-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基、氨基、l-6个碳原子的烷基氨基、每个烷基有l-6个碳原子的二烷基氨基、硫代、l-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚硫酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、2-7个碳原子的烷氧基羰基、2-7个碳原子的烷基羰基、苯曱酰基、-CHO、羰基、酰基、三烷基甲硅烷基和任选取代的苯基。任选取代的苯基的实例包括任选被l、2、3、4或5个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自l-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基、卤素、羟基、1-6个碳原子的烷氧基、CN、-N02、氨基、l-6个碳原子的烷基氨基、每个烷基有l-6个碳原子的二烷基氨基、硫代、l-6个碳原子的烷硫基、l-6个碳原子的烷基亚硫酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、2-7个碳原子的烷氧基羰基、2-7个碳原子的烷基羰基和苯甲酰基。在一些实施方案中，对于烷基或烯基而言，取代基的实例包括羟基、1-6个碳原子的烷氧基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、N02和苯基。在一些实施方案中，对于芳基、芳基烷基、环烷基或杂环而言，取代基的实例包括l-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基、卤素、羟基、1-6个碳原子的烷氧基、CN、-N02、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、每个烷基有1-6个碳原子的二烷基氨基、硫代、l-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚硫酰基、l-6个碳原子的烷基磺酰基、2-7个碳原子的烷氧基羰基、2-7个碳原子的烷基羰基和苯甲酰基。在一些实施方案中，对于烯基或炔基而言，取代基的实例包括卤素、羟基、1-6个碳原子的烷氧基、-CN、-CHO、酰基、三氟烷基、三烷基曱硅烷基和任选取代的苯基。在本说明书中的各个地方，以集合或以范围形式公开本发明的化合物的取代基。本发明明确地旨在包括这些集合和范围内的成员的各个和每个独立的子组合。例如，术语"CL6烷基"或"l-6个碳原子的烷基"明确地旨在独立地公开曱基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基等。给药和药物组合物该ER(3选择性配体激动剂可以单独给药或可以与其它药物，如重组人活化蛋白C混合给药[Maybauer,M.O.等人，"recombinanthumanactivatedproteinCimprovespulmonaryfunctioninovineacutelunginjuryresultingfromsmokeinhalationandsepsis";Crit.CareMed.,2006:第34巻、No.9,第2432-38页]，以治疗急性肺损伤。在一些实施方案中，普通给药载体(例如丸剂、片剂、植入体、注射液等)可以含有ER(3选择性配体和附加的一种或多种治疗剂。因此，本发明还提供了包含本发明的ER(3选择性配体以及其一种或多种可药用载体和任选其它治疗成分的医疗用药物组合物。根据本发明，治疗也可以包括联合疗法。本文所用的"联合疗法"是指与本发明的ER(3选择性配体一起给予需要治疗的患者用于该疾病的另一药物或治疗形式。这种联合疗法可以是序贯治疗(其中首先用一种然后用另一种治疗该患者)，或同时给予两种或更多种治疗形式。优选地，与该ER(3选择性配体联合施用的治疗形式不干扰该ER(3选择性配体的治疗活性。当为了治疗或抑制特定病状或失调症而给药时，要理解的是，有效剂量可以随所用的特定化合物、给药模式、该状况及其严重程度、被治疗的症状、以及与^L治疗的个体相关的各种物理因素而变。预计到，本发明的化合物的有效给药可以以大约5ng/kg至大约100mg/kg的日口服剂量给予。所设计的日剂量预计随给药途径和所施用的化合物的性质而变。在一些实施方案中，本发明的方法包括向该对象施用递增剂量的ERP选择性配体。在一些实施方案中，口服该ERP选择性配体。在一些实施方案中，该ER(3选择性配体经注射，如静脉注射给药。在一些进一步的实施方案中，该ER(3选择性配体是非子宫增重、非催乳或非子宫增重和非催乳的。这些剂量可以以可用于将本文的活性化合物导入受体血流的任何方式给药，包括口服，经植入体、肠道外(包括静脉内、腹膜内和皮下注射剂)、关节内、经直肠、鼻内、眼内、阴道内或经皮。含有本发明的活性化合物的口服制剂可以包含任何传统上使用的口服形式，包括片剂、胶嚢、含服剂型(buccalforms)、圓锭剂(troches)、菱形锭剂(lozenges)和口服液体、悬浮液或溶液。胶嚢可以含有该活性化合物与惰性填料和/或稀释剂的混合物，所述惰性填料和/或稀释剂例如可药用淀粉(例如玉米、马铃薯或木薯淀粉)、糖、人造甜味剂、粉状纤维素(如结晶和微晶纤维素)、面粉、明胶、树胶等等。可用的片剂制剂可以通过传统的压实、湿法造粒或干法造粒法制得，并使用可药用稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面改性剂(包括表面活性剂)、助悬或稳定剂，包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙烯基吡咯烷酮、明胶、褐藻酸、阿拉伯树胶、黄原胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二钙、硫酸4丐、乳糖、高呤土、甘露醇、氯化钠、滑石、干淀粉和糖粉。优选的表面改性剂包括非离子型和阴离子型表面改性剂。表面改性剂的代表性实例包括但不限于泊洛沙姆188、苯扎氯铵、硬脂酸钙、鯨蜡硬脂醇(Cetostearlalcohol)、Cetomacrogol乳化蜡、失水山梨糖醇酯、胶态二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、硅酸镁铝和三乙醇胺。本文中口服制剂可以使用标准延释或緩释制剂以改变活性化合物的吸收。该口服制剂还可以包括在按需要含有适当增溶剂或乳化剂的水或果汁中施用该活性成分。在一些情况下，可能合意的是将该化合物以气溶胶形式直接施加到气道中。本发明的化合物也可以肠道外给药(如直接给入关节间隙)或腹膜内给药。可以在合适地与表面活性剂(如羟丙基纤维素)混合的水中制备游离碱或可药用盐形式的这些活性化合物的溶液或悬浮液。也可以制备在甘油、液态聚乙二醇和它们在油中的混合物中的分散体。在普通储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物生长。适合注射用的药物形式包括无菌水溶液或分散体和用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况下，该剂型必须无菌且必须在存在易注射性的程度上流动。其必须在制造和储存条件下稳定且必须防止微生物(如细菌和真菌)的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、它们的合适混合物和植物油。在一些实施方案中，本发明的方法经由该ERf3选^^性配体的静脉内给药(例如静脉内注射)进行。适用于静脉内给药的含有该ER(3选择性配体的组合物可以例如选自2006年2月14日提交的美国专利申请系列号No60/773,028(其全文经此引用并入本文)中所述的含有ER(3选择性配体的水性药物组合物。在一些实施方案中，有利地经由静脉注射施用该ERP选择性配体，尤其是在口服困难或对该对象而言不实际时。对于本公开，经皮给药被理解为包括在身体皮肤和身体通路内衬(包括上皮和粘膜组织)表面上的所有给药。这类给药可以采用本化合物或其可药用盐，以洗液、乳霜、泡沫、贴剂、悬浮液、溶液和栓剂(直肠和阴道)形式进行。可以通过使用含有该活性化合物和对该活性化合物呈惰性、对皮肤无毒并且能够输递经皮全身吸收到血流中的药剂的载体的透皮贴剂实现透皮给药。该载体可以呈现许多形式，如乳霜和油膏、软膏、凝胶和封堵器。乳霜和油膏可能是水包油或油包水型粘性液体或半固态乳状液。由分散在含有该活性成分的石油或亲水石油中的吸收性粉末构成的软膏也可能是合适的。可以使用各种封堵器将活性成分释放到血流中，如覆盖容纳带或不带载体的活性成分的储器或含活性成分的基质的半透膜。其它封堵器是文献中已知的。栓剂可以由传统材料(包括可可油)在添加或不添加蜡(用以改变栓剂熔点)和甘油的情况下制造。也可以使用水溶性栓剂基料，如各种分子量的聚乙二醇。适合与本发明的固体分散体联用的其它许多各种赋形剂、剂型、分散剂等是本领域中已知的并描述在例如Re,7zg""^尸/mrmacew"'ca/第17版，MackPublishingCompany,Eastern,Pa.，1985中，其全文经此引用并入本文。试剂盒在一些实施方案中，提供了包含一种或多种可用于治疗本文所述的疾病或失调症的ER(3选择性配体的试剂盒。在一些进一步的实施方案中，该试剂盒包含一种或多种可用于治疗本文所述的疾病或失调症的ER(3选择性配体和说明书，该说明书包含如何施用这类用于治疗本文所述的疾病或失调症的ER(3选择性配体的指示。在一些实施方案中，该试剂盒包含容器和在该容器上或与该容器相连的标签或包装插页。合适的容器包括例如瓶子、管瓶、注射器等。该容器可以由各种材料如玻璃或塑料形成。该容器容纳或含有能有效治疗所选疾病或失调症的组合物并且可具有无菌获取口(例如该容器可以是具有可被皮下注射针刺入的塞子的静脉注射液袋或管瓶)。该组合物中的至少一种活性剂是ERP选择性配体。该标签或包装插页指示该组合物用于治疗患有或易患急性肺损伤的患者，例如由脓毒症过程中的腹膜炎引起的急性肺损伤、由脓毒症过程中的静脉菌血症引起的急性肺损伤、由烟尘吸入引起的急性肺损伤、在表面活性物质不足的早产儿中出现的急性肺损伤、由氧中毒引起的急性肺损伤或由来自机械通风的气压伤引起的急'性肺损伤。该制品可以进一步包括具有可药用稀释緩沖剂(如注射用抑菌水(BWFI)、磷酸盐緩沖盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液)的第二容器。其可以进一步包括从商业和使用者角度看合意的其它材料，包括其它緩沖剂、稀释剂、过滤器、针和注射器。该试剂盒可以任选含有其它组分，包括但不限于，用于治疗本文所述的疾病或失调症的传统药剂。可以使用本领域技术人员已知的许多方法测试ER(3选择性配体。这类方法包括，例如，测量与ER卩和ERot的相对结合亲合力并在公知检测法中评估一种或多种活性。下面通过具体实施例更详细描述本发明。以举例说明为目的提供下列实施例且不是要以任何方式限制本发明。本领域技术人员容易认识到可以改变或修改以产生基本相同结果的各种非关键参数。实施例^滋舞/,'力￡7^弄五7^的潜会^合力的/使用ER(3和ERot评测化合物的与17(3-雌二醇竟争的能力。该试验程序提供了测定对ERP或ERa的相对结合亲合力的方法。所用程序如HarrisHA等人，Steroids2002;67(5):379画384中所描述。可以根据如HarrisHA等人，Endocrinology2002;143(11):4172-4177中所公开的标准药理学试验程序测量受试化合物的子宫增重活性。为简要起见，Harris等人所公开的标准药理学试验程序被称作"子宫增重试验程序"。^滋梦/3z/乙》,烀,试-發^^^^伊^y雌激素是乳腺管的充分导管伸长和分支以及随后在黄体酮影响下的小叶肺泡终蕾发育所必需的。在该试验程序中，可以如下评测ER(3选择性化合物的催乳活性。将几周大的C57/bl6小鼠(TaconicFarms,Germantown,NY)切除卵巢并休息大约九天。动物在12小时明/暗周期下生活并伺以酪蛋白基PurinaLaboratoryRodentDiet5K96(Purina,Richmond,IN)和随意取用的水。然后给予小鼠赋形剂、17(3-雌二醇(ljug/kg,在50%DMSO/50%lxDulbecco，s磷酸盐緩冲盐水的赋形剂中皮下给药)或ER(3选择性配体(各种剂量，在2%Tween-80/0.5。/。曱基纤维素的赋形剂中口服)7天。在最后四天，也皮下给予小鼠黄体酮(30mg/kg，在50%DMSO/50%lxDulbecco，s磷酸盐緩沖盐水中皮下给药)。在第七天，使小鼠安乐死并切除4或9号腹股沟乳腺和下方的脂肪垫。分析脂肪垫的防御素1(3mRNA表达作为终蕾增殖的指征。独立地由各乳腺制备总RNA。使用Polytron匀浆器PT3100(Brinkmann;Westbury,NY)将各样品在2毫升QIAzol溶菌试剂(Qiagen;Valencia,CA)中匀浆15-25秒。在用0.2毫升氯仿萃取1毫升这种匀浆并在4。C性下离心15分钟后，收集大约0.5毫升水相。然后使用QiagenRNeasy试剂盒根据制造商规程提纯来自水相的RNA。在RNA提纯过程中通过柱上RNase-FreeDNase处理除去RNA样品中的痕量基因组DNA。将RNA浓度调节至0.05毫克/毫升以便检测。在ABIPRISM7700序列检测系统上根据制造商规程(AppliedBiosystemsInc;FosterCityCA)使用实时定量-PCR分析信使RNA表达。防雄卩素P1序列是本领域技术人员已知的并包括例如，GenBank登录号BC024380(小鼠)和NM_005218(人)。用于防御素plmRNA检测的引物和标记探针的序列如下正向引物，5，-AATGCCTTCAACATGGAGGATT匿3(SEQIDNO:l);反向引物，5，-TTACAGGTTCCCTGTAGTTTGGTATTAG-3，(SEQIDNO:2);探针，5'FAM-TGTCTCCGCTCCAGCTGCCCA-TAMRA-3，(SEQIDNO:3)。为了比较样品之间的mRNA表达，使用来自用于18SmRNA检测的AppliedBiosystemsTaqMan核糖体RNA对照试剂盒(VIC探针)的引物和标记探针将防御素(31mRNA表达正规化至18SRNA表达。预期结果在于，17P-雌二醇和黄体酮的组合明显上调防御素l31mRNA,但单独的任一化合物并未如此。然后评测受试化合物在这种情况下取代17(3-雌二醇的能力。豸滋辦心毫;^W^P-i^V努^(^PSCX^/U06iVA^OT//7//9.7诈含^"70毫^i/老并必合務/W^^翔^/^觀备1.将l.O克3-(3-氟-4-羟基-苯基)-7-羟基-萘-1-腈(化合物1)称入配衡容器。2.称出15.00克HPBCD并转移到该容器中。3.向该容器中加入82.35克注射用无菌水。4.向该容器中加入6.25克(6毫升)1NNaOH。5.通过连续搅拌，混合容器内容物以溶解固体。完全溶解化合物1可能需要最多30分钟。6.当溶解完成时，证实pH值为9.0-9.3。7.然后经MilliporeMillex-GV0.22uPVDF过滤器过滤溶液。8.然后再证实最终pH值为9.1。该制剂的组成显示在下表1中。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>最终溶液的密度为1.046g/mL^r滋辨5,^,,#應毒症^篇存#"應潜^#^^c丄尸；模剪^^都乂律濃,f傳-"遂净^邀动Wf^合參7j鼠科盲肠结扎穿孔是脓毒症的公认模型并根椐之前公开的规程进行[Opal等人,"evaluationofthesafetyofrecombinantP-selectinglycoproteinligand-immunoglobulinGfusionproteininexperimentalmodelsoflocalizedandsystemicinfection,"Shock2001;15:285-90]。当在CLP诱导时开始施用时，该化合物1在该模型中提供了存活优点[Cristofaro等人，CriticalCareMedicine2006;34:2188-2193]。急性肺损伤是这种腹膜炎诱导的脓毒症的经文献证明的组成，并且已经使用该模型研究其它药剂对脓毒症中的急性肺损伤的效果[Tsujimoto等人，Shock2005;23:39-44;和Singleton等人，AmJPhysiolRegulIntegrCompPhysiol(2007年1月18日)]。在CLP并用赋形剂或化合物1治疗后48小时将小鼠安乐死，这两种治疗都在CLP时开始。化合物1在雄性和磁性BALB/c小鼠中在CLP后0、24和48小时以一定范围的剂量口服。评估存活率、炎性指征、肺组织病理学和微生物参数。从8个赋形剂治疗和8个化合物1治疗的动物的尸体解剖中获取多个肺样本并由不知道治疗组编号的独立病理学家评测。用化合物1的治疗与用赋形剂的治疗相比减轻了肺损害(如肺水肿和肺部炎症)(4匕合物1:1.0+/-0.76vs.贝武形剂3.08+/-0.74，pO.001)。4吏用才示准计分方案0:正常，1:轻度水肿，发炎，2:中度发炎，3:明显分节(markedsegmental),4:显著扩散的发炎和损伤。^滋辨5a..^mC丄尸模剪^^^"逸织差^^^为了进一步确定化合物1在鼠科CLP中的活性，在CLP诱导手术的同时用赋形剂或化合物1静脉内治疗小鼠的随体组。对另一组小鼠(假手术组)施以麻醉和剖腹术，调整但不结扎盲肠，然后缝上腹部。由于mCLP产生进行性脓毒症状况，动物变得极其病重并在mCLP后48-72小时之间开始死亡。因此，这些动物在48小时被安乐死并收集肺组织样品进行基因表达分析。通过标准技术制备信使RNA，并在含有45,037个非对照:探针组的Mouse430—2Affymetrix商业阵列上加工样品。对于任意群中的至少一个样品，通过Affymetrix检测算法列出被命名的探针组，并且对于相同群，也具有大于50的平均正规化Affymetrix信号值(稳定探针组)。A^0:尸-谬^^應"#症^发'##^炎^探#逸经由t试验推导在与假手术的动物相比时由于CLP诱导的脓毒症模型而显著改变的探针组。IV群产生一组3747个探针组，它们在显著水平(p<0.05)下有差别地表达。为了识别与CLP诱导的脓毒症的发作相关联的探针组，使两个群组相交以便只留下两个分析组共有的具有相同的倍率改变(foldchange)方向的显著探针组。在使用IngenuityPathwaysAnalysis(IPA)产生的369个4罙4f组名单中，369个探针组中的211个适合产生路径。这种分析表明，在该数据中明显过度表达三个路径。这些路径显示在表2中。路径显著性(p-值)IL-10信号传递2.73E-03补体和凝结级联5.99E-03硫代谢6.12E-03^2,遞d差于单逸欢哞^M69个贞著源芦^探#逸尹^"7个^/WW""/*PW/w""爿"fl/"/s(XP々，WCX户模型哞效贞过產《这W三个潜径另外，IPA表明，在该数据中过度表达许多机能。这些包括细胞死亡、细力包周期、一申经疾病、炎症、免疫响应、血液病和癌症。<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>总之，在经受CLP的小鼠的肺中，化合物1显著减少多个发炎前路径。与急性肺损伤相关的这些基因转录的减少与在化合物1治疗的动物中看出的组织损伤的减少和提高的存活率一致。,滋辦6:^梯梯拃W静脉力义l并麥邀发'漠f#一*难濃傳-"逸脊^^动浙("^合參7,狒狒中的脓毒症静脉内大肠杆菌注入模型在脓毒症研究中已使用许多年[TaylorFBCritCareMed2001;29:S78-89],其具有急性肺损伤作为其病理生理学特征之一fSabharwalAK等人,AmJRespCritCare1995;151:758-67]。在义應^f,激发之前5分钟，然后在其后2、24、48、72和96小时，在狒狒中以10mg/kg的剂量静脉内给予化合物1(在0、24和48小时以一定范围的剂量给予)。评估存活率、炎性指征、肺组织病理学和微生物参数。在狒狒研究中，在垂死时或在7天实验最后，在动物的安乐死时检查肺。给予动物赋形剂和化合物1义應Yf,激发。由不知道治疗组编号的独立病理学家评测肺样本。如通过与基线值相比呼吸速率的变化百分比测得的那样，化合物1削弱狒狒模型中肺损伤的临床体征，并且如化合物1治疗的动物中降低的肺内出血和不存在透明膜形成所示，组织病理学检查揭示出降低的肺损伤。,滋辦6a,^梯梯哞W/「法义應^f象濃发',娄为V^f^i袭f冷l邀和差^脊录使用脓毒症的狒狒模型研究外周血单核细胞(PBMC)的血浆蛋白质组和基因转录以评测化合物l对疾病进展的影响。该研究包括三个治疗组-假治疗、赋形剂和化合物1-各有三个狒狒。在不同时间点(0、0.5、1、2、3、4、6、24、48和168小时)从各个狒狒上提取血液样品。由分离自0、1、6和24小时血液样品的外周血单核细胞(PBMC)制备NuGen增强的RNA。然后使用检查52,865个转录的Affymetrix猕猴基因芯片测量RNA水平。有意义的是在研究过程中这些转录中的一个或多个的表达水平在三个治疗组之间是否不同。爿.鍵^/"才法使用AffymetrixMAS5软件加工基因芯片数据以计算检测p-值和信号(表达)值。使用检测p-值以产生AffymetrixAbsent、Marginal或Present信号(calls)(p-值20.065:Absent;0.05^p画值<0.065:Marginal;p-值<0.05:Present)。通过标准MAS5程序将信号值正规化。进行转录的初始标称过滤以消除没有样品具有Present信号的那些转录。这种过滤将用于进一步分析的转录数降至43,181。为了调节动物之间在基线表达值方面的差异，分析与基线表达值相比的变动。使用1og2转化的信号值计算与基线表达值相比的变动。对于各个转录，从相同动物在各后继取样时间的log2信号值上减去动物在0小时(基线)取样时间的1og2信号值，以产生该动物在l、6和24小时时与基线值相比的变动。使用重复测量方差分析(ANOVA)比较治疗组中在各取样时间点与基线表达值相比的变化(1og2-转化)。ANOVA模型包括治疗组和取样时间项，和治疗组与时间之间的相互作用项。该才莫型也包括化合物对称协方差参数以解释相同动物在不同取样,S的测量之间的任何动物内相互关系。对于各转录，运行分离的ANOVA。对于所有时间上的平均浓度以及对于分离的各时间点，计算治疗组之间的逐对比较。这些逐对比较基于双侧(two-sided)t-试验，且该t-试-险的误差项基于来自ANOVA的总误差项。由于所进行的统计试验的相当大的数量，使用假发现率(FDR)调节来自F-试验和t-试验的原始p-值以进行多重比较。计算FDR以通过针对各组比较(例如在特定取样时间的各个逐对比较)单独计算转录中的FDR来控制族误差(family-wiseerror)水平。A潜^ANOVA提供了治疗组之间在对大量转录的PBMC表达水平方面的统计相关差异的证据。可以使用获自ANOVA和/或逐对比较试验或通过使用FDR(由于进行大量统计试验的事实，由该FDR进行调节)获得的原始p-值判断统计相关性。如果使用原始p-值，应该使用相对严格的标准，如p0.001，以补偿进行大量试验的事实。对于在ANOVA中的"treatment-by-time，，相互作用F-试验，通过首先仅分出具有小p-值或FDR的那些转录，可以提供额外的统计"保护"。使用<0.001的原始p-值标准，存在1130个这样的转录；<0.05的FDR标准产生1538个转录。在衍生自外周血的PBMC中检测与急性肺损伤相关的三个基因转录。它们包括早期生长响应3(EGR-3)、核受体亚科4，A组，成员3(NR4A3)、缺氧诱导因子-2Alpha(HIF2-ALPHA)。通过血管内皮生长因子(VEGF)调节前两者，HIF-Alpha调节VEGF。三者都在大肠杆菌注入后1至6小时出现，但化合物1的治疗与赋形剂治疗的动物相比将三者都降低24小时。在急性肺损伤中激活VEGF和HIF路径并被认为是保护性补偿响应。考虑到如减少的组织损伤和换气率的正常化所示的由化合物1造成的肺损伤的减轻，我们推断，损伤状态的改善减小了对这种保护性路径的需要，因此基因表达水平下降。分析如上所述收集的血浆样品，且随着大肠杆菌激发，MIP-1a和MCP-1(与急性肺损伤相关的两种趋化因子)最初增加，但通过用化合物1治疗，它们显著减少。豸滋辨7;^/究存^0^'模f诈^^/VA合參7和/A合參2在鼠科肺炎模型中评估最初以3mg/kgIV给药的化合物1和化合物2[2-(3-氟-4-羟基苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并嚅唑-5-酚或ERB-041]对7天存活率、微生物清除率和减轻侵入性肺炎球菌肺炎在肺组织和远距离器官中的急性和慢性促炎性影响的作用。[MohlerJ等人IntensiveCareMed2003;29:808-816。]测试化合物1和化合物2以测定它们调节严重感染的病理生理学和由严重细菌性肺炎引起的局部和全身炎症的死亡率的能力。化合物在接种肺炎链球菌后24和48小时以LD9o剂量给药IV。莫西沙星在6、24和48小时给药。动物变成菌血症的并在初4妾种后48和72小时之间产生致命的肺部和全身感染。赋形剂治疗的所有动物到80小时(3天8小时)时死亡，而在7天时，20%的化合物1治疗的动物仍活着，且60%的化合物2治疗的动物存活。本文列出的材料、方法和实施例意在举例说明，且不是要限制本发明的范围。本文提到的所有出版物，包括专利申请、专利、Genbank登录号(accession)记录和其它参考文献均全文经此引用并入本文。权利要求1.治疗需要治疗的对象的急性肺损伤的方法，包括对所述对象施用治疗有效量的ERβ选择性配体或其药物组合物。2.权利要求1的方法，其中所述急性肺损伤包括由脓毒症过程中的腹膜炎引起的急性肺损伤、由脓毒症过程中的静脉菌血症引起的急性肺损伤、由烟尘吸入引起的急性肺损伤、在表面活性物质不足的早产儿中出现的急性肺损伤、由氧中毒引起的急性肺损伤或由来自机械通风的气压伤引起的急性肺损伤。3.权利要求1的方法，其中所述急性肺损伤包括由脓毒症过程中的腹膜炎引起的急性肺损伤或由脓毒症过程中的静脉菌血症引起的急性肺损伤。4.权利要求1的方法，其中所述急性肺损伤包括由烟尘吸入引起的急性肺损伤。5.权利要求1的方法，其中所述急性肺损伤包括在表面活性物质不足的早产儿中出现的急性肺损伤。6.权利要求1的方法，其中所述急性肺损伤包括由氧中毒引起的7.权利5要求1的方法，其中所述急性肺损伤包括在表面活性物质不足的早产儿中出现的由氧中毒引起的急性肺损伤，或在表面活性物伤Z、、、',、'、8.治疗需要治疗的对象的至少一种急性肺损伤症状的方法，包括向所述对象施用治疗有效量的ER(3选择性配体或其药物组合物。9.权利要求8的方法，其中该至少一种症状选自肺出血、透明膜形成、肺浸润、肺水肿、肺部炎症、提高的血管周围流体通量、提高的跨血管流体通量、流行性间质水肿、肺泡塌陷和提高的呼吸速率。10.权利要求8的方法，其中该至少一种症状选自肺水肿和肺部炎症。11.预防对象的急性肺损伤或至少一种急性肺损伤症状的方法，包括向所述对象施用治疗有效量的ERP选择性配体或其药物组合物，其中所述对象被怀疑有急性肺损伤危险。12.权利要求11的方法，其中所述被怀疑有急性肺损伤危险的对象选自被怀疑有脓毒症危险的对象、被怀疑有严重脓毒症危险的对象、被怀疑有脓毒性休克危险的对象、表面活性物质不足的早产儿、被怀疑有有害烟雾吸入危险的对象、被怀疑有烧伤危险的对象、被怀疑有大量输血危险的对象、被怀疑有急性胰腺炎危险的对象和被怀疑有服药过量危险的对象。13.权利要求11或12的方法，其中该至少一种症状选自肺出血、透明膜形成、肺浸润、肺水肿、肺部炎症、提高的血管周围流体通量、提高的跨血管流体通量、流行性间质水肿、肺泡塌陷和提高的呼吸速率。14.权利要求1至13任一项的方法，其中口服该ER(3选择性配体或其药物组合物。15.权利要求1至13任一项的方法，其中该ERP选择性配体或其药物组合物静脉内给药。16.权利要求1至15任一项的方法，其中该ER(3选择性配体是非子宫增重和非催乳的。17.权利要求1至16任一项的方法，其中该ER(3选择性配体与ER(3的结合亲合力是其与ERoc的结合亲合力的至少大约20倍高。18.权利要求1至18任一项的方法，其中所述对象是人。19.权利要求1至18任一项的方法，其中该ERP选择性配体具有式I:<image>imageseeoriginaldocumentpage3</image>或是其可药用盐，其中Ri是氢、羟基、卤素、l-6个碳原子的烷基、l-6个碳原子的三氟烷基、3-8个碳原子的环烷基、l-6个碳原子的烷氧基、l-6个碳原子的三氟烷氧基、1-6个碳原子的硫代烷基、1-6个碳原子的硫氧代烷基、l-6个碳原子的砜代烷基、6-10个碳原子的芳基、具有1至4个各自独立地选自O、N或S的杂原子的5-或6-元杂环、-N02、-NR5R6、-N(R5)COR6、-CN、-CHFCN、-CF2CN、2-7个碳原子的炔基、或2-7个碳原子的烯基；其中该烷基或烯基部分任选被羟基、-CN、囟素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6取代；R2和R^各自独立地是氢、羟基、卣素、l-6个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、2-7个碳原子的烯基、或2-7个碳原子的炔基、l-6个碳原子的三氟烷基、或l-6个碳原子的三氟烷氧基；其中该烷基或烯基部分任选被羟基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、NR5R6或N(Rs)COR6取代；R3、R^和R4各自独立地是氩、l-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基、囟素、l-4个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的三氟烷基、或l-6个碳原子的三氟烷氧基；其中该烷基或烯基部分任选被羟基、-CN、卤素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6取代；R5、R6各自独立地是氢、l-6个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基；X是O、S或NR7;R7是氢、l-6个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基、-COR5、-032115或-802115;或该ER(3选择性配体具有式II:或是其可药用盐，其中Ri是2-7个碳原子的烯基；其中该烯基部分任选被羟基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、戰116或N(R5)COR6取代；R2和R^各自独立地是氢、羟基、卤素、l-6个碳原子的烷基、1—4个碳原子的烷氧基、2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基、1-6个碳原子的三氟烷基、或1-6个碳原子的三氟烷氧基；其中该烷基、烯基或炔基部分任选被羟基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6取代；R3和Rh各自独立地是氢、l-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基、卤素、l-4个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的三氟烷基、或l-6个碳原子的三氟烷氧基；其中该烷基、烯基或炔基部分任选被羟基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、NR5R6或N(Rs)COR6取代；R5、R6各自独立地是氢、l-6个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基；X是O、S或NR;R7是氢、l-6个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基、-COR5、-C02R^-S02R5;或该ERP选择性配体具有式III:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>或是其可药用盐，其中Rii、R12、Ri3和Ri4各自独立地选自氩、羟基、l-6个碳原子的烷基、l-6个碳原子的烷氧基、或卤素；R15、R16、R17、R18、Rw和R2。各自独立地是氢、1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基、卤素、1-6个碳原子的烷氧基、-CN、-CHO、苯基、或具有1至4个各自独立地选自O、N或S的杂原子的5-或6-元杂环；其中Ru、R16、R17、R18、Rw或R2o的烷基或烯基部分可任选被羟基、CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、N02或苯基取代；其中Ris、Ri6、Rn、Ris、R19或R20的苯基部分可任选被1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烯基、卤素、羟基、l-6个碳原子的烷氧基、CN、-N02、氨基、l-6个碳原子的烷基氨基、每个烷基有l-6个碳原子的二烷基氨基、硫代、l-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚硫酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、2-7个碳原子的烷氧基羰基、2-7个碳原子的烷基羰基或苯曱酰基单-、二-或三-取;其中Ru、R12、R13、R14、R17、R18、Rw或1120的至少一个是羟基，或其可药用盐；或该ER卩选择性配体具有式IV:或是其可药用盐，其中Rn和Ru各自独立地选自氢、羟基、l-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烯基、和2-7个碳原子的炔基、l-6个碳原子的烷氧基、或卣素；R15、R16、R17、1118和Rw各自独立地是氢、l-6个石友原子的烷基、2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基、卤素、l-6个碳原子的烷氧基、-CN、-CHO、三氟曱基、7-12个碳原子的苯基烷基、苯基、或具有1至4个各自独立地选自O、N或S的杂原子的5-或6-元杂环；其中R15、R16、R17、1118或1119的烷基或烯基部分任选被羟基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、->^02或苯基取代；其中R15、R16、R17、Ru或1119的苯基部分可任选被l-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烯基、卤素、羟基、1-6个碳原子的烷氧基、-CN、-N02、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、每个烷基有1-6个碳原子的二烷基氨基、硫代、l-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚硫酰基、l-6个碳原子的烷基磺酰基、2-7个碳原子的烷氧基羰基、2-7个碳原子的烷基羰基或苯曱酰基单-、二-或三-取代；其中1115或R19的至少一个不是氢；或该ER(3选4f性配体具有式V:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>V或是其可药用盐，其中Rn和R42各自独立地选自氢、羟基、l-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烯基、和2-7个碳原子的炔基、l-6个碳原子的烷氧基、或卣素；R15、R16、R17、1118和R^各自独立地是氢、l-6个石友原子的烷基、2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基、卤素、l-6个碳原子的烷氧基、-CN、-CHO、三氟曱基、7-12个碳原子的苯基烷基、苯基、或具有1至4个各自独立地选自O、N或S的杂原子的5-或6-元杂环；其中1115、R16、R17、1118或Rw的烷基或烯基部分可任选被羟基、CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、N02或苯基取代；其中R15、R16、R17、1118或R9的苯基部分可任选被1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烯基、卤素、羟基、l-6个碳原子的烷氧基、CN、-N02、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、每个烷基有1-6个碳原子的二烷基氨基、硫代、l-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚硫酰基、l-6个碳原子的烷基磺酰基、2-7个碳原子的烷氧基羰基、2-7个碳原子的烷基羰基或苯甲酰基单-、二-或三-取代；其中1115或1119的至少一个不是氢；或该ERP选择性配体具有式VII:R5R4VII或是其可药用盐或其N-氧化物，其中A和A，各自独立地是OH或OP;P是烷基、烯基、千基、酰基、芳酰基、烷氧基羰基、磺酰基或磷酰基；W和R2各自独立地是H、面素、C广C6烷基、CVC7烯基或d-C6烷氧基；R3是H、卣素、或C广C6烷基；R4是H、卣素、C广C6烷基、CVC7烯基、C2-C7炔基、Cs-C7环烷基、d-Q烷氧基、-CN、-CHO、酰基或杂芳基；R5和R6各自独立地是H、卣素、C广C6烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C7环烷基、d-C6烷氧基、-CN、-CHO、酰基、苯基、芳基或杂芳基，条件是R4、W和W的至少一个是卣素、d-C6烷基、CVC7烯基、C2-C7炔基、C3-C7环烷基、C广C6烷氧基、-CN、-CHO、酰基、苯基、芳基或杂芳基；其中R4、115或RS的烷基或烯基部分可以任选被卤素、OH、-CN、三氟烷基、三氟烷氧基、-N02或苯基取代；其中R4、115或116的炔基部分可以任选被卣素、-CN、-CHO、酰基、三氟烷基、三烷基曱硅烷基或任选取代的苯基取代；其中115或W的苯基部分可以任选被卣素、C广C6烷基、C2-C烯基、OH、d-Q烷氧基、-CN、-CHO、-N02、氨基、d-Q烷基氨基、二-(d-C6)烷基氨基、硫醇或d-C6烷硫基单-、二-或三-取代；条件是当R4、R5和R6各自是H、C广C6烷基、C2-C7烯基或d-C6烷氧基时，则W和W的至少一个是闺素、CrQ烷基、C2-C烯基或d-C6烷氧基；条件是R"和R6的至少一个不同于H;或该ER(3选4爭性配体具有式X:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>或是其可药用盐或前药，其中Rj和R2各自独立地选自氢、羟基、l-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基、l-6个碳原子的烷氧基、或囟素；其中&或R2的烷基或烯基部分可以任选被羟基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、^02或苯基取代；且条件是&或R2的至少一个是羟基；R3、R4、R5、116和R7各自独立地是氢、l-6个-友原子的烷基、囟素、l-6个碳原子的烷氧基、-CN、2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基、-CHO、苯基或具有1至4个各自独立地选自O、N或S的杂原子的5-或6-元杂环；其中R4、R5、116或R的烷基或烯基部分可以任选被羟基、-CN、卤素、三氟烷基、三氟烷氧基、-N02或苯基取代；其中114或115的苯基部分可以任选被1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烯基、卤素、羟基、l-6个碳原子的烷氧基、-CN、-N02、氨基、l-6个碳原子的烷基氨基、每个烷基有l-6个碳原子的二烷基氨基、疏代、l-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚硫酰基、l-6个碳原子的烷基磺酰基、2-7个碳原子的烷氧基羰基、2-7个碳原子的烷基羰基或苯曱酰基单-、二-或三-取代。20.权利要求1至18任一项的方法，其中该ERP选4奪性配体具有式II:或是其可药用盐，其中Ri是2-7个碳原子的烯基；其中该烯基部分任选被羟基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、NRsR6或N(Rs)COR6取代；R2和Rh各自独立地是氢、羟基、卤素、l-6个碳原子的烷基、l-4个碳原子的烷氧基、2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基、1-6个碳原子的三氟烷基、或1-6个碳原子的三氟烷氧基；其中该烷基、烯基或炔基部分任选被羟基、-CN、面素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6取代；R3和Rh各自独立地是氢、l-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基、卣素、l-4个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的三氟烷基、或l-6个碳原子的三氟烷氧基；其中该烷基、烯基或炔基部分任选被羟基、-CN、囟素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6取代；R5、R6各自独立地是氬、1-6个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基；X是O、S或NR7;且R7是氢、l-6个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基、-COR5、-C02R5或-S02R5。21.权利要求20的方法，其中X是O,且Ri是2-3个碳原子的烯基，其任选被羟基、-CN、卤素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6取代。22.权利要求20的方法，其中该ERP选择性配体具有下式Rl5IV或是其可药用盐，其中Rn和1112各自独立地选自氢、羟基、l-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烯基、和2-7个碳原子的炔基、l-6个碳原子的烷氧基、或卣素；R15、R16、R17、1118和1119各自独立地是氢、l-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基、卤素、l-6个碳原子的烷氧基、-CN、-CHO、三氟甲基、7-12个碳原子的苯基烷基、苯基、或具有1至4个各自独立地选自O、N或S的杂原子的5-或6-元杂环；其中R15、R16、R17、1118或Rw的烷基或烯基部分可任选被羟基、-CN、卤素、三氟烷基、三氟烷氧基、^02或苯基取代；其中R15、R16、Rn、Rm或Rw的苯基部分可任选被卜6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烯基、卤素、羟基、l-6个碳原子的烷氧基、-CN、-N02、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、每个烷基有1-6个碳原子的二烷基氨基、硫代、l-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚硫酰基、l-6个碳原子的烷基磺酰基、2-7个碳原子的烷氧基羰基、2-7个碳原子的烷基羰基或苯曱酰基单-、二-或三-取代；和其中1115或R19的至少一个不是氢。23.<image>imageseeoriginaldocumentpage12</image>24.权利要求1至18任一项的方法，其中该ERp选择性配体具有式V:v或其可药用盐，其中Ru和Ri2各自独立地选自氢、羟基、l-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烯基、和2-7个碳原子的炔基、l-6个碳原子的烷氧基、或卤素；Ris、Ri6、Rn、Ris和Ri9各自独立地是氢、l-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基、卣素、l-6个碳原子的烷氧基、-CN、-CHO、三氟曱基、7-12个碳原子的苯基烷基、苯基、或具有1至4个各自独立地选自O、N或S的杂原子的5-或6-元杂环；其中R15、R16、R17、R!8或1119的烷基或烯基部分可任选被羟基、CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、N02或苯基取代；其中R15、R16、R17、1118或R9的苯基部分可任选被1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烯基、卤素、羟基、l-6个碳原子的烷氧基、CN、-N02、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、每个烷基有l-6个碳原子的二烷基氨基、硫代、l-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚硫酰基、l-6个碳原子的烷基磺酰基、2-7个碳原子的烷氧基羰基、2-7个碳原子的烷基羰基或苯曱酰基单-、二—或三—取代；和其中1115或1119的至少一个不是氢。25.权利要求24的方法，其中该具有1至4个各自独立地选自O、N或S的杂原子的5-或6-元杂环是呋喃、噻吩或吡啶，且Ri5、Ri6、R17、1118和1119各自独立地是氩、囟素、-CN或2-7个碳原子的炔基。26.权利要求25的方法，其中1116、1117和1118是氢。27.权利要求24的方法，其中该ER(3选择性配体是具有下式的化合物式Xx或是其可药用盐或前药，其中R!和R2各自独立地选自氢、羟基、l-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基、1-6个碳原子的烷氧基、或卤素；其中Ri或R2的烷基或烯基部分可以任选被羟基、-CN、面素、三氟烷基、三氟烷氧基、-N02或苯基取代；且条件是&或R2的至少一个是羟基；R3、R4、R5、116和R7各自独立地是氢、l-6个石友原子的烷基、卤素、l-6个碳原子的烷氧基、-CN、2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基、-CHO、苯基或具有1至4个各自独立地选自O、N或S的杂原子的5-或6-元杂环；其中R4、R5、R6或R7的烷基或烯基部分可以任选被羟基、-CN、卤素、三氟烷基、三氟烷氧基、-N02或苯基取代；其中R4或Rs的苯基部分可以任选被1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烯基、卤素、羟基、l-6个碳原子的烷氧基、-CN、-N02、氨基、l-6个碳原子的烷基氨基、每个烷基有l-6个碳原子的二烷基氨基、硫代、l-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚疏酰基、l-6个碳原子的烷基磺酰基、2-7个碳原子的烷氧基羰基、2-7个碳原子的烷基羰基或苯曱酰基单-、二-或三-取代。28.<image>imageseeoriginaldocumentpage14</image>29.权利要求28的方法，其中该ERj3选择性配体是具有下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>或其可药用盐全文摘要本发明提供了使用ERβ选择性配体，如2-(3-氟-4-羟基苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并唑-5-酚或3-(3-氟-4-羟基-苯基)-7-羟基-萘-1-腈治疗急性肺损伤，如由脓毒症过程中的腹膜炎引起的急性肺损伤、由脓毒症过程中的静脉菌血症引起的急性肺损伤、由烟尘吸入引起的急性肺损伤、在表面活性物质不足的早产儿中出现的急性肺损伤、由氧中毒引起的急性肺损伤或由来自机械通风的气压伤引起的急性肺损伤的方法。本发明进一步涉及ERβ选择性配体或其组合物在有急性肺损伤危险的对象中预防急性肺损伤的用途。文档编号A61K31/343GK101600421SQ200880003813公开日2009年12月9日申请日期2008年1月30日优先权日2007年1月31日发明者G·P·弗拉苏克,J·C·小基斯申请人:惠氏公司