作为nadph氧化酶抑制剂的吡唑并吡啶衍生物的制作方法

文档序号:1142823阅读:212来源:国知局

专利名称::作为nadph氧化酶抑制剂的吡唑并吡啶衍生物的制作方法
技术领域
:本发明涉及式(I)的吡唑并吡啶衍生物,其药物组合物及其在制备用于治疗和/或预防心血管疾病,呼吸病,影响代谢的病症,皮肤和/或骨疾病,神经变性疾病,肾病,生殖病症,炎性病症和癌症的药物中的应用。本发明特别涉及用于制备调节,特别是抑制辅酶II氧化酶(NADPH氧化酶)的活性或功能的药物制剂的吡唑并吡啶衍生物。
背景技术
:NADPH氧化酶(NOX)为将电子传递过生物膜的蛋白质。一般而言,电子受体为氧且电子传递反应产物为超氧化物。N0X酶的生物功能由此为由氧生成活性氧(ROS)。活性氧(ROS)为衍生自小分子的氧,包括氧自由基(超氧阴离子['02—],羟基[H0'],过氧化氢[ROO'],烷氧基[R0']和过氧幾基[H0(T])和某些为氧化剂和/或易于转化成自由基的非-自由基。含氮的氧化剂,诸如一氧化氮也称作活性氮(RNS)。R0S的生成一般为从超氧化物产生开始的反应级联。超氧化物自发地、特别是在低pH下快速歧化成或被超氧化物歧化酶催化成过氧化氢。R0S生成级联中的其它要素包括超氧化物与一氧化氮反应生成过氧亚硝酸盐,过氧化物酶-催化的由过氧化氢形成次氯酸和铁-催化的芬顿反应,从而生成幾自由基。R0S与大量分子(包括其它小无机分子以及DM,蛋白质,脂质,碳水化合物和核酸)发生剧烈相互作用。这一起始反应可以生成第二种自由基,由此使潜在性损伤倍增。R0S不仅涉及细胞损伤和杀伤病原体,而且涉及大量实际上在所有细胞和组织中的可逆调节过程。然而,尽管R0S在调节基础生理过程方面具有重要性,但是R0S产生还可以不可逆转地破坏或改变耙分子的功能。因此,逐步将ROS鉴定为损害生物有机体的主要贡献者,即所谓的"氧化性应激"。在炎症过程中,NADPH氧化酶为炎症条件下血管细胞中R0S产生的最重要来源之一(7^6^爭,2M2,/.C力e/z…277,在肺中,组织不断接触通过代谢反应(例如通过线粒体呼吸或补充的炎症细胞活化)内源性生成或在空气中(例如吸香烟或空气污染物)外源性生成的氧化剂。此外,与其它组织相比不断地受到高氧张力的肺具有可观的表面积和供血,并且特别易感对R0S介导的损伤C5Wg力緒,"M,C力eW,"(^:《"-%力。已经描述了在肺内皮细胞和平滑肌细胞中的MDPH氧化酶-依赖性R0S生成j人为MDPH氧化酶活化作为对刺激(物)的响应涉及呼吸病,诸如肺动脉高压的发生和肺血管收缩的增强(Wor力'er/c爭,J。M,Ji""Wo"/er.77ro/z^."/o厶,Z5,5"—5Z5,'"i/a爭,J瓜/.力j^/0/.Zi//^,Ce//.M/.户力j^/0/,,M7;Z7"-"劢。此外,肺纤维化的特征在于肺部炎症和R0S过度生成。作为巨噬细胞样细胞的破骨细胞在骨更新(例如骨质吸收)中起关键作用,通过NADPH氧化酶-依赖性机制生成R0S("/^爭,MM,/.Ce7/.C力e迈.W,"J一"力。已知糖尿病增加人和动物的氧化性应激(例如R0S通过葡萄糖自动氧化的生成增加),并且认为氧化性应激增加在发生糖尿病并发症中起重要作用。已经证实在糖尿病型大鼠中央视网膜中过氧化物局部化增加和内皮细胞功能障碍与视网膜内皮细胞中NADPH氧化酶活性区域相同(W7"爭,2,,,reeMS/o人腐.,",夕U力。此外,提示控制线粒体和/或炎症中的氧化性应激(ROS)可以是治疗糖尿病的有益手段(尸//7"/"〃/爭,"M,fA7erfr/er.rsrge",《術-确。ROS—般还强烈涉及动脉粥样石更化、细胞增殖、高血压和再灌注损伤心血管疾病的发病机制(Cs/爭,,/ye/"户力sr鹏co/.5V7/.,47》。R0S不仅i秀导例如动乐:K壁上因动脉粥样石更化而使所有危险因素增加的超氧化物产生,而且ROS诱导许多"致动脉粥样硬化的,,体外细胞应答。在血管细胞中R0S形成的重要后果在于消耗一氧化氮(N0)。NO抑制血管疾病发生,且NO损耗在心血管疾病发病机制中相当重要。已经报导了泡沫化损伤后血管壁上的NADPH氧化酶活性增加,爭,2亂7T層.「亂,请厶i7,7"-"力。认为氧化性应激或自由基损伤还为神经变性疾病中的主要诱发因素。这类损伤可以包括线粒体异常,神经元脱髓鞘,细胞凋亡,神经元死亡和认识性能下降,从而可能导致进行性神经变性病症发生(^w/cwwra爭,2007,/.fx/7,^ewro厶,f&7J夕一7d7/67rowarcT,2^6,/,^p//.尸力/sio厶M。,"《—。此外,已经在大量物种中证实精液生成R0S并且提示这归因于精子内的NADPH氧化酶(rer/2W爭,We;7r^f.,2^7,"M-J"另。提示过度ROS生成涉及精液病理学情况,包括男性不育,并且还涉及某些阴茎病症和前列腺癌。NADPH氧化酶为由膜结合细胞色素b558结构域和三种胞质的蛋白质亚单位p47phox,p67phox和小GTPaseRac构成的多-亚单位酶。已经鉴定了N0X酶的7个亚型,包括N0X1,N0X2,冊X3,N0X4,N0X5,DU0X1和DU0X2(^efo爭,i^06,」/f2.o义/d57g/3a/,《("夕一7。,.'"^H^,'C力e/^爭,2。W,Ge/7e,",'J"-M)。因此,来源于NADPH的R0S促成了大量疾病的发病机制,尤其是心血管疾病或病症,呼吸病或疾病,影响代谢的疾病或病症,骨疾病,神经变性疾病,炎斗生疾病,生殖病症或疾病,疼痛,癌症和胃肠道系统的疾病或病症。因此,高度期望研发集中于R0S信号传导级联、尤其是集中于NADPH氧化酶(N0X)的新的活性剂。
发明内容本发明涉及用于治疗和/或预防辅酶II氧化酶(NADPH氧化酶)相关病症的新的分子,所述的病症诸如心血管疾病,呼吸病,影响代谢的病症,皮肤和/或骨疾病,神经变性疾病,肾病,生殖病症,炎性病症,癌症,过敏性疾患,创伤病,脓毒性休克,出血性休克和过敏性休克,胃肠道系统疾病、或病症和与辅酶II氧化酶(NADPH氧化酶)相关的病症。本发明特别涉及用于抑制或减少细胞中ROS产生的新的分子。本发明的第一个方面提供了式(I)的吡唑并吡啶衍生物及其药学上可接受的盐和药物活性衍生物作为药物的应用,其中G,,G2,G3,G4和Gs如下文所定义。本发明的第二个方面涉及药物组合物,其包含至少一种本发明的吡唑并吡啶衍生物及其药学上可接受的盐和药物活性衍生物及其药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本发明的第三个方面涉及本发明的吡唑并吡啶衍生物及其药学上可接受的盐和药物活性衍生物在制备用于治疗或预防疾病或疾患的药物组合物中的应用,所述疾病或疾患选自心血管疾患,呼吸病,代谢病,皮肤病,骨疾病,神经炎症和/或神经变性病症,肾病,生殖病症,侵害眼和/或晶状体的疾病和/或侵害内耳的疾患,炎性病症,肝病,疼痛,癌症,过敏性疾患,创伤病,脓毒性休克,出血性休克和过敏性休克,胃肠道系统疾病或病症和/或其它与辅酶II氧化酶(NADPH氧化酶)相关的疾病和/病症。本发明的第四个方面涉及治疗患有选自如下的疾病或疾患的患者的方法心血管疾患,呼吸病,代谢病,皮肤病,骨疾病,神经炎症和/或神经变性病症,肾病,生殖病症,侵害眼和/或晶状体的疾病和/或侵害内耳的疾患,炎性病症,肝病,疼痛,癌症,过敏性疾患,创伤病,脓毒性休克,出血性休克和过敏性休克,胃肠道系统疾病或病症和/或其它与辅酶II氧化酶(MDPH氧化酶)相关的疾病和/病症。该方法包括对有此需要的患者给予式(I)的吡唑并吡啶衍生物及其药学上可接受的盐和药物活性衍生物,其中G"G2,G3,G,和G5如下文所定义。本发明的第五个方面涉及式(I)的吡唑并吡啶衍生物,及其药学上可接受的盐和药物活性衍生物在治疗疾病或疾患中的应用,其中Gi,G2,G3,G4和Gs如下文所定义,所述疾病或疾患选自心血管疾患,呼吸病,代谢病,皮肤病,骨疾病,神经炎症和/或神经变性病症,肾病,生殖病症,侵害眼和/或晶状体的疾病和/或侵害内耳的疾患,炎性病症,肝病,疼痛,癌症,过敏性疾患,创伤病,脓毒性休克,出血性休克和过敏性休克,胃肠道系统疾病或病症和/或其它与辅酶II氧化酶(NADPH氧化酶)相关的疾病和/病症。本发明的其它特征和优点从下文的详细描述中显而易见。具体实施例方式并且除非在定义中特别列出的内容提供更宽泛的定义,否则指定在本说明书和权利要求中一致性地应用它们。术语"烷基"在单独使用或与其它术语联用时包括直链或支链d-C2。烷基,其意旨带有1-20个碳原子的一价烷基。该术语可举出如下基团诸如甲基,乙基,正-丙基,异-丙基,正-丁基,仲-丁基,异-丁基,叔-丁基,正-戊基,1-乙基丙基,2-甲基丁基,3-甲基丁基,2,2-二甲基丙基,正-己基,2-曱基戊基,3-甲基戊基,4-甲基戊基,正-庚基,2-甲基己基,3-曱基己基,4-甲基己基,5-曱基己基,正-庚基,正-辛基,正-壬基,正-癸基,四氢拔牛儿基,,正-十二烷基,正-十三烷基,正-十四烷基,正-十五基,正-十六烷基,正-十八基,正-十九基和正-二十烷基等。优选包括C,-C,烷基,更优选C「G烷基,尤其优选C「G烷基,它们类似地分别意旨带有1-9个碳原子的一价烷基,带有1-6个碳原子的一价烷基和带有I-4个碳原子的一价烷基。术语"烯基,,在单独使用或与其它术语联用时包括直链或支链C广C2。烯基。它在任何可利用的位置上可以带有任意可利用数量的双键,并且双键的构型可以为(E)或(Z)构型。该术语可举出如下基团诸如乙烯基,烯丙基,异丙烯基,1-丙烯基,2-甲基-l-丙烯基,l-丁烯基,2-丁烯基,3-丁烯基,2-乙基-1-丁烯基,3-甲基-2-丁烯基,l-戊烯基,2-戊烯基,3-戊烯基,4-戊烯基,4-甲基-3-戊烯基,l-己烯基,2-己烯基,3-己烯基,4-己烯基,5-己烯基,l-庚烯基,1-辛烯基,拢牛儿基,l-癸烯基,l-十四烯基,1-十八烯基,9-十八烯基,1-二十碳烯基和3,7,11,15-四曱基-1-十六烯基等。优选包括C2-C8烯基,更优选C广C6烯基。其中,尤其优选乙烯基(vinyl)或乙烯基(-CH=CH2),正-2-丙烯基(烯丙基,-CH2CH=CH2),异丙烯基,1-丙烯基,2-曱基-1-丙烯基,l-丁烯基,2-丁烯基和3-甲基-2-丁烯基等。术语"炔基"在单独使用或与其它术语联用时包括直链或支链C2-C2。炔基。它在任何可利用的位置上可以带有任意可利用数量的三键。该术语可举出如下基团诸如可以带有2-20个碳原子和任选的双键的炔基,诸如乙炔基(-C=CH),1-丙炔基,2-丙炔基(炔丙基-CH2feCH),2-丁炔基,2-戊烯-4-炔基等。优选包括CfCs炔基,更优选C广a炔基等。术语"杂烷基,,意旨C广C12-烷基,优选C〗-C6-烷基,其中至少一个碳被选自O,N或S的杂原子替代,包括2-曱氧基乙基等。术语"芳基,,意旨6-14个碳原子的带有单环(例如苯基)或多个稠环(例如茚基,萘基)的不饱和芳族碳环基。芳基包括苯基,萘基,蒽基,菲基等。术语"烷基芳基,,意旨带有烷基取代基的芳基,包括甲基苯基,乙基苯基等。术语"芳基烷基,,意旨带有芳基取代基的烷基,包括3-苯基丙基,苄基等。术语"杂芳基,,意旨单环杂芳族或双环或三环稠合的杂芳族基团。杂芳族基团的具体实例包括任选取代的吡啶基,吡咯基,嘧啶基,呋喃基,噻吩基,咪唑基,"恶唑基,异p恶唑基,噻唑基,异噻唑基,吡唑基,1,2,3_三唑基,1,2,4-三唑基,1,2,3-p恶二唑基,1,2,4-噁二唑基,1,2,5-嗜二唑基,1,3,4-p恶二唑基,1,3,4-三嗪基,1,2,3-三嗪基,苯并呋喃基,[2,3-二氢]苯并呋喃基,异苯并呋喃基,苯并噻吩基,苯并三唑基,异苯并噻吩基,吲哚基,异吲哚基,3H-吲哚基,苯并咪唑基,咪唑并[l,2-a]吡。定基,苯并嚷唑基,苯并嗜唑基,喹嗪基,壹唑啉基,酞溱基,奮鬼啉基,噌啉基,萘啶基,吡啶并[3,4-b]吡啶基,吡啶并[3,2-b]吡啶基,吡啶并[4,3-b]吡啶基,喹啉基,异会啉基,四唑基,5,6,7,8-四氩会啉基,5,6,7,8-四氬异会啉基,嘌呤基,蝶啶基,^唑基,咭吨基或苯并喹啉基。术语"烷基杂芳基"意旨带有烷基取代基的杂芳基,包括甲基呋喃基等。术语"杂芳基烷基"意旨带有杂芳基取代基的烷基,包括呋喃基甲基等。术语"烯基芳基,,意旨带有烯基取代基的芳基,包括乙烯基笨基等。术语"芳基烯基,,意旨带有芳基取代基的烯基,包括苯基乙烯基等。术语"烯基杂芳基,,意旨带有烯基取代基的杂芳基,包括乙烯基吡啶基等。术语"杂芳基烯基,,意旨带有杂芳基取代基的烯基,包括吡啶基乙烯基等。术语"C厂C8-环烷基"意旨3-8个碳原子的具有单环(例如环己基)或多个稠环(例如降冰片基)的饱和碳环基。C广C8-环烷基包括环戊基,环己基,降冰片基等。术语"杂环烷基,,意旨其中至多3个碳原子被选自0,S,NR的杂原子替代的上述定义的C3-C8-环烷基,其中R定义为氢或甲基。杂环烷基包括吡咯烷基,哌啶基,哌嗪基,吗啉基,四氢呋喃基等。术语"烷基C3-C广环烷基,,意旨带有烷基取代基的C厂Cr环烷基,包括甲基环戊基等。术语"C3-Cf环烷基烷基,,意旨带有CfC厂环烷基取代基的烷基,包括3-环戊基丙基等。术语"烷基杂环烷基,,意旨带有烷基取代基的杂环烷基,包括4-曱基哌啶基等。术语"杂环烷基烷基,,意旨带有杂环烷基取代基的烷基,包括(l-曱基哌啶-4-基)曱基等。术语"羧基"意旨基团-C(0)0H。术语"羧基烷基"意旨带有羧基取代基的烷基,包括2-羧基乙基等。术语"酰基"意旨基团-C(0)R,其中R包括H、"烷基",优选"烷基","芳基,,,"杂芳基,,,"C3-Cr环烷基","杂环烷基","芳基烷基","杂芳基烷基,,,"C3-C广环烷基烷基"或"杂环烷基烷基",包括乙酰基等。术语"酰基烷基,,意旨带有酰基取代基的烷基,包括2-乙酰基乙基等。术语"酰基芳基,,意旨带有酰基取代基的芳基,包括2-乙酰基苯基等。术语"酰氧基,,意旨基团-0C(0)R,其中R包括H,"烷基","烯基,,,"炔基,,,"C3-C8-环烷基,,,"杂环烷基","芳基","杂芳基","芳基烷基","杂芳基烷基","芳基烯基","杂芳基烯基,,,"芳基炔基,,,"杂芳基炔基","C3-C8-环烷基烷基"或"杂环烷基烷基,,,包括乙酰氧基等。术语"酰氧基烷基,,意旨带有酰氧基取代基的烷基,包括2-(乙基羰基氧基)乙基等。术语"烷氧基,,意旨基团-0-R,其中R包括"烷基","芳基","杂芳基,,,"芳基烷基,,或"杂芳基烷基"。优选的烷氧基包括,例如曱氧基,乙氧基,苯氧基等。术语"烷氧基烷基,,意旨带有烷氧基取代基的烷基,包括曱氧基乙基等。术语"烷氧基羰基,,意旨基团-C(0)0R,其中R包括"烷基","芳基,,,"杂芳基,,,"芳基烷基,,,"杂芳基烷基"或"杂烷基"。术语"烷氧基羰基烷基"意旨带有烷氧基羰基取代基的烷基,包括2-(苄氧基羰基)乙基等。术语"氨基羰基,,意旨基团-C(O)NRR',其中R和R'独立地为H,烷基,芳基,杂芳基,"芳基烷基,,或"杂芳基烷基,,,包括N-苯基羰基等。术语"氨基羰基烷基"意旨带有氨基羰基取代基的烷基,包括2-(二甲基氨基羰基)乙基,N-乙基乙酰胺基,N,N-二乙基-乙酰胺基等。术语"酰基氨基"意旨基团-NRC(O)R',其中R和R'独立地为H,"烷基","烯基","炔基","C3-C8-环烷基","杂环烷基","芳基","杂芳基","芳基烷基","杂芳基烷基""芳基烯基","杂芳基烯基","芳基炔基","杂芳基炔基","环烷基烷基"或"杂环烷基烷基",包括乙酰氨基等。术语"酰基氨基烷基"意旨带有酰基氨基取代基的烷基,包括2-(丙酰氨基)乙基等。术语"脲基,,意旨基团-NRC(0)NR'R〃,其中R,R和R〃独立地为H,"烷基,,,"烯基","炔基,,,"C3-C广环烷基","杂环烷基","芳基,,,"杂芳基","芳基烷基","杂芳基烷基,,,"芳基烯基,,,"杂芳基烯基,,,"芳基炔基","杂芳基炔基,","环烷基烷基"或"杂环烷基烷基",其中R'和R〃与它们所连接的氮原子一起可以任选构成3-8-元杂环烷基环。术语"脲基烷基"意旨带有脲基取代基的烷基,包括2-(N'-曱基脲基)乙基等。术语"氨基甲酸酯基,,意旨基团-NRC(0)0R',其中R和R'独立地为"烷基,,,"烯基,,,"炔基","C3-C「环烷基","杂环烷基","芳基","杂芳基,,,"烷基芳基,,,"杂芳基烷基","芳基烯基,,,"杂芳基烯基","芳基炔基","杂芳基炔基","环烷基烷基,,或"杂环烷基烷基,,,任选R还可以为氢。术语"氨基,,意旨基团-NRR',其中R和R'独立地为H,"烷基","芳基,,,"杂芳基,,,"烷基芳基","烷基杂芳基","环烷基"或"杂环烷基,,,其中R和R'与它们所连接的氮原子可以任选构成3-8-元杂环烷基环。术语"氨基烷基,,意旨带有氨基取代基的烷基,包括2-(1-吡咯烷基)乙基等。术语"铵"意旨带正电荷的基团-N+RR'R〃,其中R,R'和R〃独立地为"烷基,,,"烷基芳基","烷基杂芳基","环烷基"或"杂环烷基",其中R和R'与它们所连接的氮原子可以任选构成3-8-元杂环烷基环。术语"铵烷基"意旨带有铵取代基的烷基,包括l-乙基吡咯烷镇等。术语"面素"意旨氟,氯,溴和碘原子。术语"磺酰氧基,,意旨基团-0S0fR,其中R选自"烷基",被卤素取代的"烷基,,,例如-0S0广CF3基团,"烯基,,,"炔基,,,"C广C「环烷基,,,"杂环烷基,,,"芳基","杂芳基","芳基烷基","杂芳基烷基,,,"芳基烯基,,,"杂芳基烯基","芳基炔基","杂芳基炔基","环烷基烷基"或"杂环烷基烷基"。术语"磺酰氧基烷基"意旨带有磺酰氧基取代基的烷基,包括2-(甲基磺酰氧基)乙基等。术语"磺酰基"意旨基团"-S0广R,,,其中R选自"芳基""芳基,,"烷基",被卣素取代的"烷基,,,例如-S0「CF3基团,"基,,,"炔基,,,"C3-C8-环烷基,,,"杂环烷基","芳基","芳基,,,"芳基烷基","杂芳基烷基","芳基烯基","杂芳烯基,,,"芳基炔基,,,"杂芳基炔基","环烷基烷基"或"杂烷基烷基"。术语"磺酰基烷基,,意旨带有磺酰基取代基的烷基,包括2-(甲基磺酰基)乙基等。术语"亚磺酰基,,意旨基团"-S(0)-R〃,其中R选自"烷基",被卤素取代的"烷基,,,例如-S0-CF3基团,"烯基","炔基""C3-C8-环烷基,,,"杂环烷基,,,"芳基,,,"杂芳基","芳基烷基"'"杂芳基烷基,,,"芳基烯基,,,"杂芳基烯基","芳基炔基","杂芳基炔基,,,"C3-Cf环烷基烷基"或"杂环烷基烷基"。术语"亚磺酰基烷基,,意旨带有亚磺酰基取代基的烷基,包括杂烯杂基环2-(甲基亚磺酰基)乙基等。术语"硫烷基"意旨基团-S-R,其中R包括H,"烷基",被卣素取代的"烷基",例如-S-CF3基团,"烯基","炔基","C3-C「环烷基","杂环烷基","芳基","杂芳基","芳基烷基","杂芳基烷基","芳基烯基","杂芳基烯基","芳基炔基","炔基杂芳基","环烷基烷基"或"杂环烷基烷基"。优选的硫烷基包括曱硫烷基,乙硫烷基等。术语"硫烷基烷基"意旨带有硫烷基取代基的C!-C广烷基,包括2-(乙硫烷基)乙基等。术语"磺酰基氨基"意旨基团-NRS0广R',其中R和R'独立地为"烷基,,,"烯基","炔基""C3-C8-环烷基,,,"杂环烷基","芳基","杂芳基","芳基烷基","杂芳基烷基","芳基烯基","杂芳基烯基,,,"芳基炔基","杂芳基炔基","C3-C8-环烷基烷基"或"杂环烷基烷基"。术语"磺酰基氨基烷基,,意旨带有磺酰基氨基取代基的烷基,包括2-(乙基磺酰氨基)乙基等。术语"氨基磺酰基,,意旨基团-S0广NRR',其中R和R'独立地为H,"烷基,,,"烯基,,,"炔基,,,"C3-C8-环烷基","杂环烷基","芳基,,,"杂芳基","芳基烷基","杂芳基烷基","芳基烯基,,,"杂芳基烯基,,,"芳基炔基,,,"杂芳基炔基","c3-"-环烷基烷基,,或"杂环烷基烷基,,,其中R和R'与它们所连接的氮原子可以任选构成3-8-元杂环烷基环。氨基磺酰基包括环己基氨基磺酰基,哌啶基磺酰基等。术语"氨基磺酰基烷基,,意旨带有氨基磺酰基取代基的烷基,包括2-(环己基氨基磺酰基)乙基等。除非各取代基的定义有另外的限定,否则术语"取代的"意旨被l-5个取代基取代的基团,所述的取代基选自"烷基","烯基","炔基,,,"C3-C8-环烷基,,,"杂环烷基,,,"烷基芳基","烷基杂芳基,,,"烷基环烷基,,,"烷基杂环烷基","氨基","氨基磺酰基","铵","酰基氨基","氨基羰基","芳基","杂芳基,,,"亚磺酰基","磺酰基","烷氧基","烷氧基羰基,,,"氨基曱酸酯基","硫烷基","卣素",三卣代甲基,氰基,羟基,巯基,硝基等。术语"药学上可接受的盐或络合物"意旨如下具体的式(I)的化合物的盐或络合物。这类盐的实例包括但不限于通过使式(1)的化合物与有机或无机碱反应形成的碱加成盐,所述的有机或无机碱诸如金属阳离子的氢氧化物,碳酸盐或碳酸氢盐,诸如选自碱金属(钠,钾或锂),碱土金属(例如钙或镁)或具有有机伯、仲或叔烷基胺的那些。衍生自甲胺,二曱胺,三曱胺,乙胺,二乙胺,三乙胺,吗啉,N-Me-D-葡糖胺,N,N'-双(苯基甲基)-1,2-乙二胺,氨丁三醇,乙醇胺,二乙醇胺,乙二胺,N-甲基吗啉,普鲁卡因,哌啶,哌溱等的胺盐属于本发明的范围。还包括如下形成的盐与无机酸(例如盐酸,氩溴酸,硫酸,磷酸,硝酸等)形成的酸加成盐和与有机酸,诸如与乙酸,草酸,酒石酸,琥珀酸,苹果酸,富马酸,马来酸,抗坏血酸,苯甲酸,单宁酸,朴酸,海藻酸,聚谷氨酸,萘磺酸,萘二磺酸和多聚半乳糖醛酸形成的盐。"药物活性衍生物,,意旨在对接受者给药时能够直接或间接提供本文披露的活性的任意化合物。术语"间接"还包括可以通过内源性酶或代谢而转化成药物的活性形式的前体药物。前体药物为本发明化合物的带有可化学或代谢分解的基团并且提供NADPH氧化酶抑制活性的衍生物,并且是可以在生理条件下通过溶剂分解而在体内转化成药物活性化合物的化合物。本发明还包括本发明化合物的任意互变体。术语"心血管疾患或疾病"包括动脉粥样硬化,尤其是与内皮功能障碍相关的疾病或疾患,包括但不限于高血压,I型或II型糖尿病的心血管并发症,内膜增生,冠心病,脑、冠状动脉或动脉血管痉挛,内皮功能障碍,心力衰竭(包括充血性心力衰竭),周围动脉疾病,再狭窄,支架导致的创伤,中风,缺血性发作,诸如器官移植后或者病毒或细菌感染后的血管并发症,心肌梗塞,高血压,粥样石更4b斑块形成,血小板聚集,心绞痛,动脉瘤,主动脉壁夹层形成,缺血性心脏病,心脏肥大,肺栓塞,血栓形成(包括深静脉血栓形成),由于器官移植中的血流恢复或氧输送而局部缺血后导致的损伤,心脏直视手术,血管成形术,出血性休克,局部缺血器官(包括心脏,脑,肝,肾,视网膜和肠)的血管成形术。术语"呼吸病或疾病"包括支气管哞喘,支气管炎,过敏性鼻炎,成人呼吸窘迫综合征,嚢性纤维化,肺病毒感染(流感),肺动脉高压和慢性阻塞性肺疾病(C0PD)。术语"过敏性疾患"包括花粉热和哞喘。术语"创伤病"包括多发性损伤。术语"影响代谢的疾病或病症"包括肥胖,代谢综合征和II型糖尿病。术语"皮肤病"或病症"包括银屑病,湿疹,皮炎,伤口愈合和瘢痕形成。术语"骨疾病,,包括骨质疏松症,骨质疏爭>症(osteoporasis),骨硬化,牙周炎和甲状旁腺功能亢进。术语"神经变性疾病或病症,,包括特征在于中枢神经系统(CNS)阿尔茨海默病,帕金森病,亨廷顿舞蹈病,肌萎缩侧索硬化,癫痫症和肌营养不良症。它还包括神经炎症和脱髓鞘状态或疾病,诸如脑白质病和脑白质营养不良症。术语"脱髓鞘"意旨包括轴突周围的髓磷脂降解的CNS状态或疾病。在本发明的上下文中,术语脱髓鞘病用以包括包含使细胞脱髓鞘的过程的疾患,诸如多发性硬化,进行性多灶性脑白质病(PML),脊髓病,涉及CNS内的自体反应性白细胞的任意神经炎症疾患,先天性代谢障碍,具有异常髓鞘形成的神经病,药物造成的脱髓鞘,辐射诱发的脱髓鞘,遗传性脱髓鞘疾患,朊病毒诱发的脱髓鞘疾患,脑炎诱发的脱髓鞘或脊髓损伤。优选所述的疾患为多发性硬化。术语"肾病或病症"包括糖尿病肾病,肾衰竭,肾小球肾炎,氨基糖苷类和铂化合物引起的肾毒性、和膀胱活动过度。术语"生殖病症或疾病"包括勃起功能障碍,生殖病症,前列腺肥大和良性前列腺肥大。术语"侵害眼和/或晶状体的疾病或病症"包括白内障(包括糖尿病性白内障),白内障手术后的晶状体再浑浊化,视网膜病引起的糖尿病和其它形式。术语"侵害内耳的疾患"包括老年聋,耳鸣,梅尼埃病和其它平衡问题,椭圆嚢性结石病(utriculolithiasis),前庭性偏头痛和噪声性耳聋和药物造成的听力损失(耳毒性)。术语"炎性病症或疾病"意旨炎症性肠病,脓毒症,脓毒性休克,成人呼吸窘迫综合征,胰腺炎,创伤诱发的休克,支气管哮喘,过敏性鼻炎,类风湿性关节炎,慢性类风湿性关节炎,动脉硬化,大脑出血,脑梗塞,心力衰竭,心肌梗塞,银屑病,囊性纤维化,中风,急性支气管炎,慢性支气管炎,急性毛细支气管炎,慢性毛细支气管炎,骨关节炎,痛风,脊髓炎,强直性脊柱炎,Reuter综合征,牛皮癣关节炎,推关节炎,青少年关节炎或青少年强直性脊柱炎,反应性关节炎,感染性关节炎或感染后关节炎,淋病性关节炎,结核性关节炎,病毒性关节炎,细菌导致的关节炎,梅毒性关节炎,莱姆病,"血管炎综合征,,诱发的关节炎,结节性多发性动脉炎,过敏性血管炎,Luegenec肉芽肿病,类风湿性多肌痛,关节细胞风湿病,钙结晶沉积性关节炎,假痛风,非关节炎性风湿病,滑嚢炎,肌腱滑膜炎,上髁炎症(网球肘),腕管综合征,反复使用(打字)导致的病症,混合型关节炎,神经病性关节病,出血性关节炎,血管性紫癜,肥大性骨关节病,多中心网状组织细胞增多症,特殊病诱发的关节炎,血色素沉着,镰状细胞病和其它血红蛋白异常,高脂蛋白血症,异常丙种球蛋白血症,甲状旁腺功能亢进,类肢端肥大症,家族性地中海热,贝切特病,全身性红斑狼掩自身免疫性病,多发性硬化和克罗恩病或疾病,如复发性多软骨炎,慢性炎性肠病(IBD)或需要对哺乳动物给予足以抑制NADPH氧化酶的剂量的治疗有效剂量的式(I)表示的化合物的相关疾病。术语肝病或病症包括肝纤维化,酒精诱导的纤维化,皮脂腺病和非酒精性脂肪性肝炎。术语"关节炎"意旨急性风湿性关节炎,慢性类风湿性关节炎,衣原体性关节炎,慢性吸收性关节炎,乳糜性关节炎,基于肠病的关节炎,丝虫性关节炎,淋病性关节炎,痛风性关节炎,血友病性关节炎,增殖性关节炎,幼年型年慢性关节炎,莱姆关节炎,新生儿关节炎(neonatalfoalarthritis),结节性关节炎,褐黄病性关节炎,牛皮痺关节炎或化脓性关节炎,或需要对哺乳动物给予足以抑制NADPH氧化酶的剂量的治疗有效剂量的式(I)表示的化合物的相关疾病。术语"疼痛"包括与炎性痛相关的痛觉过敏。术语"癌症"意旨癌(例如纤维肉瘤,粘液肉瘤,脂肪肉瘤,软骨肉瘤,成骨性肉瘤,脊索瘤,血管肉瘤,内皮肉瘤,淋巴管肉瘤,淋巴管内皮瘤,骨膜瘤,间皮瘤,尤因肉瘤,平滑肌肉瘤,横紋肌肉瘤,结肠癌,胰腺癌,乳腺癌,卵巢癌,前列腺癌,鳞状细胞癌,基底细胞癌,腺癌,汗腺癌,皮脂腺癌,乳头状癌,乳头状腺癌,囊腺癌,髓样癌,支气管原癌,肾细胞癌,肝细胞癌,胆管上皮癌,绒毛膜癌,精细胞瘤,胚胎性癌,肾母细胞瘤,宫颈癌,睾丸瘤,肺癌,小细胞肺癌,膀胱癌或上皮癌)或需要对哺乳动物给予足以抑制NADPH氧化酶的剂量的治疗有效剂量的式(I)表示的化合物的相关疾病。术语"胃肠道系统疾病或病症,,包括胃粘膜病症,局部缺血性肠疾病控制,肠炎/结肠炎,癌症化疗或嗜中性白血球减少症。本文所用的"治疗(treatment)"和"治疗(treating)"等一般意旨获得所需的药理学和生理学作用。该作用在预防或部分预防病、情况、症状或该病的不良反应方面为治疗性的。本文所用的术语"治疗"覆盖对哺乳动物,特别是人的疾病的任何治疗,包括(a)预防易感疾病但尚未诊断为患有它的受试者中发生的该病;(b)抑制疾病,即阻止其发展;或緩解疾病,即,使疾病和/或其症状或病情消退。本文所用的术语"受试者"意旨哺乳动物。例如,本发明的哺乳动物包括人,灵长类,家养动物,诸如牛,羊,猪,马等。将本发明上下文中使用的术语"抑制剂"定义为完全或部分抑制NADPH氧化酶的活性和/或抑制或减少活性氧(R0S)的生成的分子。逸合游本发明提供了作为组合物的药物或治疗剂和治疗患有医学病症、特别是由MDPH氧化酶介导的病症的患者、优选哺乳动物患者且最优选人体患者的方法,所述的病症诸如心血管疾患或疾病,呼吸病或疾病,影响代i射的疾病或病症,皮肤病,骨疾病,神经炎症病症,神经变性病症,肾病,生殖病症,侵害眼和/或晶状体的疾病或病症,侵害内耳的疾患,炎性病症或疾病,肝病,疼痛,癌症和/或胃肠道系统疾病或病症。本发明的药物组合物可以包含一种或多种本文所述的任意形式的吡唑并吡咬衍生物。本发明的组合物可以进一步包含一种或多种药学上可接受的额外组分,诸如白矾,稳定剂,抗微生物剂,緩沖剂,着色剂,矫味剂,佐剂等。可以将本发明的化合物与常用的佐剂、载体、稀释剂或赋形剂放入药物组合物及其单位剂型形式中,并且在这类形式中可以作为固体或液体使用,所述的固体诸如片剂或填充胶嚢,所述的液体诸如溶液,混悬液,乳剂,酏剂或填充了它们的胶嚢,它们均用于口服应用,或用于非肠道(包括皮下)应用的无菌可注射溶液形式。这类药物组合物及其单位剂型可以包含常规比例的组分,含有或不含有额外的活性化合物或成分,并且这类单位剂型可以包含与指定使用的每日剂量相当的任意适当有效量的活性组分。本发明的组合物优选为可注射的。本发明的组合物还可以为液体制剂,包括但不限于水或油混悬液,溶液,乳剂,糖浆剂和酏剂。适合于口服给药的液体剂型可以包括合适的水或非水媒介物,其包括緩沖剂,助悬剂和分散剂,着色剂,矫味剂等。还可以将组合物配制成在临用前用水或其它合适的媒介物再溶解的干燥产品。这类液体制剂可以包含添加剂,所述添加剂包括但不限于助悬剂,乳化剂,非水媒介物和防腐剂。助悬剂包括但不限于山梨醇糖浆,曱基纤维素,葡萄糖/糖浆,明胶,羟乙基纤维素,羧甲基纤维素,硬脂酸铝凝胶和氢化食用脂。乳化剂包括但不限于卵磷脂,脱水山梨糖醇单油酸酯和阿拉伯胶。非水媒介物包括但不限于食用油,杏仁油,分馏椰子油,油酯类,丙二醇和乙醇。防腐剂包括但不限于对羟基苯甲酸曱酯或对羟基苯甲酸丙酯和山梨酸。额外的材料和加工技术等可举出Ae/z2./^o/7's尸/ar则cew〃ca75"c/e/2ces,M力W/〃o/2,中所述的,将该文献引入本文作为参考。本发明的固体组合物可以为按照常规方式配制的片剂或锭剂形式。例如,用于口服给药的片剂和胶嚢可以包含常用赋形剂,所述赋形剂包括但不限于粘合剂,填充剂,润滑剂,崩解剂和湿润剂。粘合剂包括但不限于糖浆,阿拉伯胶,明胶,山梨醇,黄蓍胶,淀粉浆和聚乙烯吡咯烷酮。填充剂包括但不限于乳糖,糖,微晶纤维素,玉米淀粉,磷酸钓和山梨醇。润滑剂包括但不限于硬脂酸镁,硬脂酸,滑石粉,聚乙二醇和二氧化硅。崩解剂包括但不限于马铃薯淀粉和淀粉羟乙酸钠。湿润剂包括但不限于十二烷基硫酸钠。可以按照本领域公知的方法给片剂包衣。可注射组合物一般基于可注射无菌盐水或磷酸緩沖盐水或其它本领域公知的可注射栽体。还可以将本发明的组合物配制成栓剂,其可以包含栓剂基质(包括但不限于可可脂或甘油酯类)。本发明的组合物还可以配制成吸入剂,其可以为包括但不限于可以作为干粉给药的溶液、混悬液或乳剂的形式,或使用喷射剂的气溶胶形式,所述的喷射剂诸如二氯二氟曱烷或三氯氟甲烷。还可以将本发明的组合物配制成包含水或非水媒介物的透皮制剂,包括但不限于霜剂,软膏剂,洗剂,糊剂,含药的膏药(含药膏),贴剂或膜剂。本发明的组合物还可以配制成非肠道给药,包括但不限于通过注射或连续输注。注射用制剂可以为在油或水媒介物中的混悬液、溶液或乳剂形式,并且可以包含配制用试剂,包括但不限于助悬剂、稳定剂和分散剂。还可以将组合物制成用合适的媒介物(包括但不限于无菌无热原水)再溶解的粉末形式。还可以将本发明的组合物配制成长效制剂,可以通过植入或通过肌内注射给予。可以使用合适的聚合物或疏水性材料(例如,为在可接受油中的乳剂)、离子交换树脂、或微溶性衍生物(例如作为微溶性盐)配制组合物。还可以将本发明的组合物配制成脂质体制剂。该脂质体制剂可以包含穿透所关注的细胞或角质层并与细胞膜融合的脂质体,从而将脂质体中的内含物递送入细胞。其它适合的配制可以使用类脂质体。类脂质体为与脂质体类似的脂肪嚢,它带有主要由非离子型脂质组成的膜,其中的某些形式有效地将化合物转运过角质层。还可以将本发明的化合物以緩释剂型给药或从緩释递药系统中给药。代表性的緩释材料的描述还可以在Ae/H//7gfo//s尸力ar啦ce"〃ca/5cie/7ces中的混合材料中找到。可以按照任何方式给予本发明的组合物,包括但不限于口服,非肠道,舌下,透皮,直肠,经粘膜,局部,通过吸入,通过口含或鼻内给药或它们的组合。非肠道给药包括但不限于静脉内,动脉内,腹膜内,皮下,肌内,鞘内和关节内。还可以以植入物的形式给予本发明的组合物,该植入物能够使得所述组合物緩慢释放和緩慢受控静脉内输注。在一个优选的实施方案中,通过静脉内或皮下给予本发明的吡唑并吡淀4汁生物。进一步通过下列实施例例证本发明,但这些实施例不以任何方式来限定本发明的范围。对个体给予的剂量作为单剂量或多剂量根据各种因素的不同而改变,所述因素包括药代动力学特性,患者病情和特征(性别,年龄,体重,健康状况,大小),的作用。,悉,在一个实施方案中者。在另一个实施方案在另一个实施方案症的患者。在另一个实施方案在另一个实施方案在另一个实施方案经变性病症的患者。在另一个实施方案在另一个实施方案在另一个实施方案症状程度,同时进行的治疗,治疗频率和期望,本发明的患者为患有心血管疾患或疾病的患中,本发明的患者为患有呼吸病或疾病的患者。中,本发明的患者为患有影响代谢的疾病或病中,本发明的患者为患有皮肤病的患者。中,本发明的患者为患有骨疾病的患者。中,本发明的患者为患有神经炎症病症和/或神中,本发明的患者为患有肾病的患者。中,本发明的患者为患有生殖病症的患者。中,本发明的患者为患有侵害眼和/或晶状体的疾病或病症和/或侵害内耳的疾患的患者。在另一个实施方案中,本发明的患者为患有炎性病症或疾病的患者。在另一个实施方案中,在另一个实施方案中,患者。在另一个实施方案中,在另一个实施方案中,在另一个实施方案中,在另一个实施方案中,休克和过敏性休克的患者。在另一个实施方案中,症的患者。本发明的患者为患有肝病的患者。本发明的患者为患有疼痛,诸如炎性痛的本发明的患者为患有癌症的患者。本发明的患者为患有过敏性疾患的患者。本发明的患者为患有创伤病的患者。本发明的患者为患有脓毒性休克,出血性本发明的患者为患有胃肠道系统疾病或病本发明在一个实施方案中提供了式(I)的吡唑并吡咬衍生物及其药学上可接受的盐和药物活性衍生物作为药物的应用(I)其中G,选自H,任选取代的烷基,诸如氨基羰基烷基(例如苯基乙酰氨基),任选取代的C3-C广环烷基烷基,任选取代的杂环烷基烷基,任选取代的芳基烷基,诸如任选取代的苯基烷基,如任选取代的苯基曱基(例如苯基曱基或3-甲基苯基曱基或4-氟千基或2-氯节基或4-氯千基或4-曱基千基或4-溴爷基);和任选取代的杂芳基烷基,诸如任选取代的吡啶烷基,如吡啶-2-基曱基;02选自H;任选取代的烷基;任选取代的烯基;任选取代的炔基;任选取代的芳基,诸如任选取代的苯基(例如苯基或4-氟苯基或4-甲氧基苯基或4-硝基苯基或2-氯苯基或2-曱基苯基或4-(三氟甲基)苯基或4-(三氟甲氧基)苯基或2,5-二氟苯基或2-甲氧基苯基);任选取代的烷基芳基;任选取代的芳基烷基;任选取代的杂芳基,诸如任选取代的苯并瘗唑基(例如1,3-苯并噻唑-2-基)或任选取代的吡啶基(例如吡啶-2-基);任选取代的烷基杂芳基;任选取代的杂芳基烷基;任选取代的烯基芳基;任选取代的芳基烯基;任选取代的烯基杂芳基;任选取代的杂芳基烯基;任选取代的C3-Cs-环烷基;任选取代的杂环烷基;任选取代的烷基C3-C8-环烷基;任选取代的C厂Cs-环烷基烷基;任选取代的烷基杂环烷基和任选取代的杂环烷基烷基;G3选自H;任选取代的烷基,诸如甲基或乙基;任选取代的烯基;任选取代的炔基;任选取代的芳基,诸如任选取代的苯基(例如苯基);任选取代的烷基芳基;任选取代的芳基烷基;任选取代的杂芳基;任选取代的烷基杂芳基;任选取代的杂芳基烷基;任选取代的烯基芳基;任选取代的芳基烯基;任选取代的烯基杂芳基;任选取代的杂芳基烯基;任选取代的C3-C8-环烷基;任选取代的杂环烷基;任选取代的烷基C3-Cs-环烷基;任选取代的C3-Cs-环烷基烷基;任选取代的烷基杂环烷基和任选取代的杂环烷基烷基;Ga选自H,任选取代的烷基,诸如任选取代的戊基(例如异戊基)或任选取代的杂烷基,诸如任选取代的甲氧基(例如2-甲氧基乙基);任选取代的烯基;任选取代的炔基;任选取代的芳基;任选取代的烷基芳基;任选取代的芳基烷基,诸如任选取代的苯基甲基(例如苯甲酸甲基或千基)或任选取代的苯基乙基(例如2-苯基乙基,4-甲氧基苯基乙基);任选取代的杂芳基;任选取代的烷基杂芳基;任选取代的杂芳基烷基,诸如任选取代的噻吩基烷基,如任选取代的噻吩基甲基(例如瘗吩-2-基甲基)或任选取代的咪唑基烷基,如任选取代的咪唑基乙基(例如咪唑-4-基乙基)或任选取代的巧1咪基烷基,如任选取代的吲哚基乙基(例如吲咪-3-基乙基)或任选取代的呋喃基烷基,如任选取代的呋喃基甲基(例如呋喃-2-基甲基)或任选取代的苯并间二氧杂环戊烯基烷基,如任选取代的苯并间二氧杂环戊烯基甲基(例如1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基曱基)或任选取代的吡啶基烷基,如任选取代的吡啶基曱基(例如吡啶-3-基曱基或吡啶-2-基甲基);任选取代的烯基芳基;任选取代的芳基烯基;任选取代的烯基杂芳基;任选取代的杂芳基烯基;任选取代的C广C广环烷基;任选取代的杂环烷基,诸如任选取代的吗啉基(例如5-吗啉-4-基)或任选取代的哌嗪基(例如4-曱基哌嗪基)或任选取代的哌啶基(例如4-曱基千基哌啶-4-基);任选取代的烷基C3-(V环烷基;和任选取代的C3-C8-环烷基烷基;任选取代的烷基杂环烷基和任选取代的杂环烷基烷基,诸如任选取代的吗啉基烷基,如任选取代的吗啉基丙基(例如3-(吗啉-4-基)丙基)、任选取代的吗啉基乙基(例如2-吗啉-4-基乙基);或任选取代的哌嗪基烷基,如任选取代的哌。秦基乙基(例如2-(4-乙酰基哌嗪-l-基)乙基或2-(4-己酰基哌。桊-1-基)乙基)或任选取代的吡咯烷基烷基,如任选取代的吡咯烷基丙基(例如3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)或任选取代的四氢呋喃基烷基,如任选取代的四氢呋喃基甲基(例如四氢呋喃-2-基甲基);G;选自H,任选取代的烷基;任选取代的烯基;任选取代的炔基;任选取代的芳基;任选取代的烷基芳基;任选取代的芳基烷基;任选取代的杂芳基;任选取代的烷基杂芳基;任选取代的杂芳基烷基;任选取代的烯基芳基;任选取代的芳基烯基;任选取代的烯基杂芳基;任选取代的杂芳基烯基;任选取代的C3-C8-环烷基;任选取代的杂环烷基;任选取代的烷基C广C8-环烷基;任选取代的C3-C8-环烷基烷基;任选取代的烷基杂环烷基和任选取代的杂环烷基烷基。本发明在另一个实施方案中提供了本发明的吡唑并吡啶衍生物,其中Gi为H。本发明在另一个实施方案中提供了本发明的吡唑并吡啶衍生物,其中Gi选自任选取代的芳基烷基和任选取代的杂芳基垸基。本发明在另一个实施方案中提供了本发明的吡唑并吡啶衍生物,其中G,为任选取代的烷基。本发明在另一个实施方案中提供了本发明的吡唑并吡啶衍生物,其中G,选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。本发明在另一个实施方案中提供了本发明的吡唑并吡啶衍生物,其中03为H。本发明在另一个实施方案中提供了本发明的吡唑并吡啶衍生物,其中G3为任选取代的烷基,诸如任选取代的甲基。本发明在另一个实施方案中提供了本发明的吡唑并吡啶衍生物,其中G3为任选取代的芳基。本发明在另一个实施方案中提供了本发明的吡唑并吡啶衍生物,其中G,选自任选取代的烷基、任选取代的烯基和任选取代的炔基。本发明在另一个实施方案中提供了本发明的吡唑并吡啶衍生物,其中G^选自任选取代的芳基烷基和取代的杂芳基烷基。本发明在另一个实施方案中提供了本发明的吡唑并吡啶衍生物,其中G,选自任选取代的C3-Cr环烷基烷基和任选取代的杂环烷基烷基。本发明在另一个实施方案中提供了本发明的吡唑并吡啶衍生物其中G,为任选取代的杂环烷基。本发明在另一个实施方案中提供了本发明的吡唑并吡啶衍生物,其中Gs为H。本发在另一个实施方案中明提供了式(I)的吡唑并吡啶衍生物及其药学上可接受的盐和药物活性衍生物在制备用于治疗或预防选自下述的疾病或疾患的药物组合物中的应用(I)其中G,选自H,任选取代的烷基,诸如氨基羰基烷基(例如苯基乙酰氨基),任选取代的环烷基烷基,任选取代的杂环烷基烷基,任选取代的芳基烷基,诸如任选取代的苯基烷基,如任选取代的苯基甲基(例如苯基曱基或3-曱基苯基曱基或4-氟卡基或2-氯节基或4-氯千基或4-甲基千基或4-溴千基);和任选取代的杂芳基烷基,诸如任选取代的吡啶烷基,如吡啶-2-基甲基;G2选自H;任选取代的烷基;任选取代的烯基;任选取代的炔基;任选取代的芳基,诸如任选取代的苯基(例如苯基或4-氟苯基或4-甲氧基苯基或4-硝基苯基或2-氯苯基或2-甲基苯基或4-(三氟曱基)苯基或4-(三氟曱氧基)苯基或2,5-二氟苯基或2-甲氧基苯基);任选取代的烷基芳基;任选取代的芳基烷基;任选取代的杂芳基,诸如任选取代的苯并瘙唑基(例如1,3-苯并瘗唑-2-基)或任选取代的吡淀基(例如吡啶-2-基);任选取代的烷基杂芳基;任选取代的杂芳基烷基;任选取代的烯基芳基;任选取代的芳基烯基;任选取代的烯基杂芳基;任选取代的杂芳基烯基;任选取代的C广C广环烷基;任选取代的杂环烷基;任选取代的烷基C3-C广环烷基;任选取代的C3-Cs-环烷基烷基;任选取代的烷基杂环烷基和任选取代的杂环烷基烷基;G3选自H;任选取代的垸基,诸如甲基或乙基;任选取代的烯基;任选取代的炔基;任选取代的芳基,诸如任选取代的苯基(例如苯基);任选取代的烷基芳基;任选取代的芳基烷基;任选取代的杂芳基;任选取代的烷基杂芳基;任选取代的杂芳基烷基;任选取代的烯基芳基;任选取代的芳基烯基;任选取代的烯基杂芳基;任选取代的杂芳基烯基;任选取代的C3-C8-环烷基;任选取代的杂环烷基;任选取代的烷基C广Cr"环烷基;任选取代的C3-C8-环烷基烷基;任选取代的烷基杂环烷基和任选取代的杂环烷基烷基;G4选自H,任选取代的烷基,诸如戊基(例如异戊基)或任选取代的杂烷基,诸如任选取代的曱氧基(例如2-甲氧基乙基);任选取代的烯基;任选取代的炔基;任选取代的芳基;任选取代的烷基芳基;任选取代的芳基烷基,诸如任选取代的苯基甲基(例如苯甲酸甲基或千基)或任选取代的苯基乙基(例如2-苯基乙基,2-(4-甲氧基苯基)乙基);任选取代的杂芳基;任选取代的烷基杂芳基;任选取代的杂芳基烷基,诸如任选取代的蓬吩基烷基,如任选取代的噻吩基曱基(例如噻吩-2-基曱基)或任选取代的咪唑基烷基,如任选取代的咪唑基乙基(例如咪峻-4-基乙基)或任选取代的口引咮基烷基,如任选取代的吲哚基乙基(例如。引味-3-基乙基)或任选取代的呋喃基烷基,如任选取代的呋喃基甲基(例如呋喃-2-基曱基)或任选取代的苯并间二氧杂环戊烯基烷基,如任选取代的苯并间二氧杂环戊烯基甲基(例如1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)或任选取代的吡啶基烷基,如任选取代的吡啶基甲基(例如吡啶-3-基甲基或吡啶-2-基曱基);任选取代的烯基芳基;任选取代的芳基烯基;任选取代的烯基杂芳基;任选取代的杂芳基烯基;任选取代的C3-C8-环烷基;任选取代的杂环烷基,诸如任选取代的吗啉基(例如5-吗啉-4-基)或任选取代的哌噪基(例如4-甲基哌嗪基)或任选取代的哌啶基(例如4-曱基苄基)哌啶-4-基);任选取代的烷基C3-C8-环烷基;和任选取代的C3-Cs-环烷基烷基;任选取代的烷基杂环烷基和任选取代的杂环烷基烷基,诸如任选取代的吗啉基烷基,如任选取代的吗啉基丙基(例如3-(吗啉-4-基)丙基),任选取代的吗啉基乙基(例如2-吗啉-4-基乙基);或任选取代的哌溱基烷基,如任选取代的哌嗪基乙基(例如2-(4-乙酰基哌溱-1-基)乙基或2-(4-己酰基哌-秦-1-基)乙基)或任选取代的吡咯烷基烷基,如任选取代的吡咯烷基丙基(例如3-(2-氧代吡咯烷-l-基)丙基)或任选取代的四氬呋喃基烷基,如任选取代的四氲呋喃基甲基(例如四氢呋喃-2-基甲基);Gs选自H,任选取代的烷基;任选取代的烯基;任选取代的炔基;任选取代的芳基;任选取代的烷基芳基;任选取代的芳基烷基;任选取代的杂芳基;任选取代的烷基杂芳基;任选取代的杂芳基烷基;任选取代的烯基芳基;任选取代的芳基烯基;任选取代的烯基杂芳基;任选取代的杂芳基烯基;任选取代的C3-Cs-环烷基;任选取代的杂环烷基;任选取代的烷基C广Cs-环烷基;任选取代的C3-C8-环烷基烷基;任选取代的烷基杂环烷基和任选取代的杂环烷基烷基;所述的疾病或疾患选自心血管疾患,呼吸病,代谢病,皮肤病,骨疾病,神经炎症和/或神经变性病症,肾病,生殖病症,侵害眼和/或晶状体的疾病和/或侵害内耳的疾患,炎性病症,肝病,疼痛,癌症,过敏性疾患,创伤病,脓毒性休克,出血性休克和过敏性休克,胃肠道系统病症和与辅酶II氧化酶(NADPH氧化酶)相关的疾病和病症。在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)的吡唑并吡啶衍生物及其药学上可接受的盐和药物活性衍生物在治疗或预防选自如下的疾病或疾患中的应用,其中G"G2,G3,G,和G5如本文所述,(I)所述疾病或疾患选自心血管疾患,呼吸病,代i射病,皮肤病,骨疾病,神经炎症和/或神经变性病症,肾病,生殖病症,侵害眼和/或晶状体的疾病和/或侵害内耳的疾患,炎性病症,肝病,疼痛,癌症,过敏性疾患,创伤病,脓毒性休克,出血性休克和过敏性休克,胃肠道系统病症和与辅酶II氧化酶(MDPH氧化酶)相关的疾病和病症。本发明的化合物特别包括选自如下的化合物4-曱基-2-苯基-5-(^吩-2-基曱基)-lH-吡唑并[4,3-c]吡咬-3,6(2H,5H)-二酮;2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-5-[2-(lH-咪唑-4-基)乙基]-4-曱基-1H-吡唑并[4,3-c]吡咬-3,6(2H,5H)-二酮;2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-5-[2-(lH-吲哚-3-基)乙基]-4-曱基-lH-吡唑并[4,3-c]吡"定-3,6(2H,5H)-二酮;2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-4-甲基-5-(3-吗啉-4-基丙基)-lH-p比唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;5-(呋喃-2-基曱基)-4-曱基-2-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;4-{[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-4-甲基-3,6-二氧代-1,2,3,6-四氲-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]甲基)苯甲酸;4-甲基-2-苯基-5-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;4-曱基-2-苯基-5-(2-苯乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;5-[2-(4-乙酰基哌溱-l-基)乙基]-2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-4-甲基-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-4-甲基-5-(2-甲基丁基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡。定-3,6(2H,5H)-二酮;2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-5-[2-(4-曱氧基苯基)乙基]-4-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;2-(1'3-苯并噻唑-2-基)-5-[2-(4-己酰基哌嗪-1-基)乙基]-4-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;2-(1,3-苯并瘙唑-2-基)-1-节基-5-(呋喃-2-基曱基)-4-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;5-[2-(1H-p引哚-3-基)乙基]-4-甲基-l-(3-曱基苄基)-2-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]吡,定-3,6(2H,5H)-二酮;l-(4_氟苄基)-5-[2_(1H-吲哚-3-基)乙基]-4-甲基-2-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]吡咬-3,6(2H,5H)-二酮;1-(2-氯苄基)-4-甲基-5-[3-(2-氧代吡咯烷-l-基)丙基]-2-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]吡淀-3,6(2H,5H)-二酮;2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-1-苄基-4-甲基-5-(四氢呋喃-2-基甲基)-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;1-(4-氯苄基)-5-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-4-曱基-2-苯基-lH-吡唑并[4,3-c]吡。定-3,6(2H,5H)-二酮;和5-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-4-曱基-2-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]吡咬-3,6(2H,5H)-二酮;5-节基-4-曱基-2-苯基-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;5-爷基-2-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;5-节基-2-(4-曱氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-4-曱基-5-吗啉-4-基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;5-爷基-4-甲基-2-(4-硝基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-4-甲基-1-(3-曱基苄基)-5-(3-吗啉-4-基丙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-1-(4-氟节基)-4-曱基-5-(3-吗啉-4-基丙基)-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-4-甲基-l-(4-甲基节基)-5-(3-吗啉-4-基丙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-1-(2-氯千基)-4-曱基-5-吗啉-4-基-1H-吡唑并[4,3_c]吡咬-3,6(2H,5H)-二酮;2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-1-(4-溴节基)-4-曱基-5-(2-吗啉-4-基乙基)-lH-吡唑并[4,3-c]吡"定-3,6(2H,5H)-二酮;2-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-4-曱基-5-(3-吗啉-4-基丙基)-3,6-二氧代-2,3,5,6-四氢-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]-N-苯基乙酰胺;4-甲基-2-苯基-5-(四氢呋喃-2-基曱基)-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-4-曱基-5-(2-苯乙基)-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;5-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-4-曱基-2-苯基-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;4-甲基-5-吗啉-4-基-2-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-1-(2-氯千基)-4-曱基-5-(3-吗啉-4-基丙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;5-节基-4-乙基-2-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;4-乙基-2-(4-氟苯基)-5-(2-苯乙基)-1H-吡唑并[4,3-c〗吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;4-乙基-2-(4-氟苯基)-5-吗啉-4-基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;4-甲基-5-(2-吗啉-4-基乙基)-2-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;4-乙基-5-吗啉-4-基-2-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;2-(2-氯苯基)-4-甲基-5-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡咬-3,6(2H,5H)-二酮;4-曱基-2-(2-甲基苯基)-5-(3-吗啉-4-基丙基)-lH-吡唑并吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-4-甲基-1-(吡啶-2-基曱基)-5-(四氢呋喃-2-基甲基)-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-4-乙基-5-(吡啶-2-基曱基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡咬-3,6(2H,5H)-二酮;2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-4-乙基-5-(3-吗啉-4-基丙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-4-乙基-5-(2-甲氧基乙基)-lH-吡唑并[4,3-c]吡咬-3,6(2H,5H)-二酮;2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-4-乙基-5-(4-曱基哌溱-l-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡咬-3,6(2H,5H)-二酮;2_(1,3-苯并噻唑-2-基)-4-乙基-5-[1-(4-甲基苄基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡咬-3,6(2H,5H)-二酮;4-乙基-2-(4-氟苯基)-5-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;4-乙基-2-(4-氟苯基)-5-(3-吗啉-4-基丙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡咬-3,6(2H,5H)-二酮;4-乙基-2-(4-氟苯基)-5-(2-曱氧基乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]p比啶-3,6(2H,5H)-二酮;5-(2-吗啉-4-基乙基)-2-吡啶-2-基-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;2,4-二苯基-5-(吡口定-3-基曱基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;2-(2-氯苯基)-4-乙基-5-(吡啶-3-基曱基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;4-曱基-2-(2-曱基苯基)-5-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;4-乙基-5-(3-吗啉-4-基丙基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;4-乙基-5-(3-吗啉-4-基丙基)-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;2-(2,5-二氟苯基)-4-乙基-5-(3-吗啉-4-基丙基)-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;和4-乙基-2-(2-甲氧基苯基)-5-(3-吗啉-4-基丙基)-lH-吡唑并[4,3-c]吡咬-3,6(2H,5H)-二酮。在另一个实施方案中,本发明提供了治疗患有选自如下的疾病或疾患的方法心血管疾患,呼吸病,代谢病,皮肤病,骨疾病,神经炎症和/或神经变性病症,肾病,生殖病症,侵害眼和/或晶状体的疾病和/或侵害内耳的疾患,炎性病症,肝病,疼痛,癌症过敏性疾患,创伤病,脓毒性休克,出血性休克和过敏性休克,胃肠道系统病症和与辅酶II氧化酶(NADPH氧化酶)相关的其它疾病和病症。该方法包括对有此需要的患者给予式(I)的化合物。在另一个实施方案中,本发明提供了本发明的吡唑并吡啶及其药学上可接受的盐和药物活性衍生物在治疗选自如下的疾病或疾患中的应用心血管疾患,呼吸病,代谢病,皮肤病,骨疾病,神经炎症和/或神经变性病症,肾病,生殖病症,侵害眼和/或晶状体的疾病和/或侵害内耳的疾患,炎性病症,肝病,疼痛,癌症过敏性疾患,创伤病,脓毒性休克,出血性休克和过敏性休克,胃肠道系统病症和与辅酶n氧化酶(NADPH氧化酶)相关的其它疾病和病症。在另一个实施方案中,本发明提供了药物组合物,其包含至少一种式(I)的吡唑并吡啶衍生物及其药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。已经按照用于程序ACD/Name(产品版本10.Ol)的IUPAC标准,命名了本发明的化合物。本发明的化合物还包括其互变异构体,其几何异构体,其作为对映体、非对映体的旋光形式及其外消旋形式及其药学上可接受的盐。本发明中的典型衍生物由易于得到的原料物质,使用下列一般方法和操作制备。可以理解,除非另作陈述,否则即便给出了典型或优选的实验条件(即反应温度,时间,试剂的摩尔数,溶剂等),那么也可以使用其它实验条件。最佳反应条件可以根据所用的具体试剂或溶剂的不同而改变,但这类条件可以由本领域技术人员使用常规的最佳操作确定。将本文引述的参考文献完整地引入本文作为参考。本发明并不限于本文所述的具体实施方案的范围,这些实施方案只是作为本发明各个方面的单一例证,其功能等效的方法和成分也属于本发明的范围。实际上,除本文所示和所述的那些外,本领域技术人员可以才艮据上述描述和附图对本发明进行各种变型。这类变型也属于本发明权利要求的范围。以上已经对本发明进行了描述,下列实施例只是作为例证提供,不起限定作用。本发明化合物的合成可以由易于得到的起始原料,使用下列一般方法和操作制备式(I)的新型衍生物。可以理解,除非另作陈述,否则即使给出了典型或优选的实验条件(即反应温度,时间,试剂的摩尔数,溶剂等),那么也可以使用其它实验条件。最佳反应条件可以根据所用的具体试剂或溶剂的不同而改变,但这类条件可以由本领域技术人员采用常规的最佳程序来确定。用于获得式(I)化合物的一般合成方法如下文方案1所示。方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>可以按照三个化学步骤,由定制的或商购的式(IV)的取代肼衍生物、式(V)的丙酮二羧酸酯衍生物、式(II)的伯胺衍生物和式(III)的三烷基原酸酯衍生物,按照下文方案1中突出概括的合成方案制备式(I)的吡唑并吡啶衍生物(其中取代基G,,G2,G3,G,和G;如上述定义)。在一个更具体的方法中,使式(VI)的肼衍生物(其中G,如上述所定义)与式(V)的丙酮二羧酸酯衍生物(其中G一;和R'如上述定义)反应,该反应在中性和回流条件下和合适的溶剂中进行,所述的溶剂如苯,曱苯或其它非反应性溶剂,反应经历的时间取决于式(VI)的化合物的内在反应性,从而得到相应的式(IV)的4-取代的2-羟基吡唑衍生物。使式(IV)的中间体化合物再与式(III)的三烷基原酸酯衍生物(其中G3和f如上述所定义)反应,从而能够在乙酸存在下和回流条件下形成式(VII)的中间体。进一步用式(II)的伯胺衍生物(其中G,如上述所定义)在诸如甲苯或苯这类溶剂中和回流条件下处理式(V11)的中间体化合物,从而得到式(V工II)的中间体化合物。在式(VIII)的中间体化合物环化后,优选在有碱诸如甲醇钠、异丙醇钠等存在下的质子溶剂中,使用如方案l中所示的本领域技术人员公知的标准回流条件分离式(Ia)(即式(I))的吡唑并衍生物(其中G,为H)。该反应可以在溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇或其它非反应性溶剂中,在室温下进行,反应经历的时间取决于式(VIII)化合物的内在反应性,但通常需要传统的加热或微波方法,使用上述如方案l中所示的本领域技术人员公知的标准条件进行。在随后的步骤中,通过传统的加热方法或使用微波技术,用烷基化试剂诸如烷基氯、烷基溴、烷基碘或曱磺酸烷基酯,在以合适的碱例如三乙胺、氢化钠或碳酸钾作为碱的合适的溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺或四氬呋喃中,处理式(Ia)的吡唑并吡啶衍生物(其中Gi如上述所定义)。在该处理后,使用如方案1中所示的本领域技术人员公知的标准条件分离式(I)的吡唑并p比吱纟汙生物。下列缩写分别意旨如下定义A(埃),Ac20(乙酐),eq.(当量),min(分钟),h(小时),g(克),匪z(兆赫),mL(毫升),mm(毫米),ramol(毫摩尔),mM(毫摩尔),ng(纳克),nm(纳米),rt(室温),NADPH(烟酰胺腺噤呤二核苷酸磷酸形式),BSA(牛血清白蛋白),DCF(2,7-二氯二氢荧光素),DCM(二氯曱烷),DIPEA(二-异丙基乙胺),DMSO(二曱亚砜),DMF(N,N-二甲基曱酰胺),DAPI(4,6-二脒基-2-苯基吲咪),DPI(二苯碘),cHex(环己烷),EDTA(乙二胺四乙酸),EGF(表皮生长因子),EtOAc(乙酸乙酯),FC(硅胶快速色谱法),HBSS(Hanks緩冲盐溶液),HPLC(高效液相色谱法),H2DCF-DA(2',7'-二氯二氢荧光素二乙酯),MEM(2-曱氧基乙氧基甲基),MS(质谙),NBT(氮蓝四唑),NMR(核磁共振),PBS(磷酸盐緩冲液),PetEther(石油醚),TEA(三乙胺),TFA(三氟乙酸),TGF-p(肿瘤生长因子J3),THF(四氢呋喃),tBuOK(叔丁醇钾),ROS(活性氧),SOD(超氧化物歧化酶),SPA(闪烁迫近分析法),TLC(薄层色谱法),UV(紫外线)。式(I)化合物的必需中间体,那么应使用本领域技术人员公知的合适的制备方法。一般而言,用于式(I)的任意各化合物的合成途径取决于每个分子的具体取代基和必需中间体的预备可用性、以及本领域技术人员理解的上述因素。就所有保护和脱保护方法而言,参见PhilipJ.Kocienski,"户rc^ec〃/7gGrowW,GeorgThiemeVerlagStuttgart,NewYork,1994;以及TheodoraW.Greene和PeterG.M.Wuts,"尸rotec〃Fe6"ro"ps//0r^2"/c5y"f力esW,WileyInterscience,第3版,1999。可以通过从蒸发适当溶剂中结晶使本发明的化合物与结合的溶剂分子分离。可以按照常规方式制备包含碱性中心的式(I)化合物的药学上可接受的酸加成盐。例如,可以用合适的酸(纯净的或适当的溶液)处理游离碱的溶液,并通过过滤或通过在真空中蒸发反应溶剂分离所得盐。可以按照类似方式,通过用适当的碱处理式(I)的化合物的溶液来获得药学上可接受的碱加成盐。可以使用离子交换树脂技术形成两种类型的盐或使它们互变。在下文中,将借助于一些实施例例证本发明,但这些实施例并不视为限定本发明的范围。如下所述,获得下述实施例中提供的HPLC,丽R和MS数据HPLC:柱WatersSymmetryC850x4.6mm,条件MeCN/H20,5-100%(8min),最大值230-400nm;质谱PE-SCIEXAPI150EX(APCI和ESI),LC/MS光镨WatersZMD(ES);'H-NMR:BrukerDPX-300MHz。4吏用安装了柱PrepNova-Pak⑧HRC186pm60A,40x30mm(至多100mg)或XTerraPrepMSC8,10(am,50x300mm(至多lg)的HPLCWatersPrepLC4000系统进行制备型HPLC纯化。使用MeCN/H200.09%TFA梯度、在254mil和220nm处的UV检测、流速20mL/min(至多50mg)进行所有纯化。在MerckPrecoated60F^板上进行TLC分析。在Si02载体上使用环己烷/EtOAc或DCM/MeOH混合物作为洗脱剂进行快速色谱纯化。实施例1:4-甲基-2-苯基-5-(噻吩-2-基曱基)-1H-吡唑并[4,3-c]'比啶-3,6(2H,5H)-二酮(1)的形成(化合物Ia,方案1)NH按照如下文实施例7中概括的一般方法,以苯基肼,3-氧代戊二酸二甲酯,1,1,1-三乙氧基乙烷和l-噻吩-2-基甲胺为原料物质,分离出标题化合物(l),为白色固体,收率70%(通过HPLC测定的纯度98%)。MS(ESI+):338.6;MS(ESD:336.4。实施例2:2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-5-[2-(lH-咪唑-4-基)乙基]-4-曱基-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮(2)的形成(化合物Ia,方案1)按照如实施例7中概括的一般方法,以2-肼基-1,3-苯并噻唑,3-氧代戊二酸二甲酯,1,1,1-三乙氧基乙烷和2-(1H-咪唑-5-基)乙胺为原料物质,分离出标题化合物(2),黄色-浅褐色固体,收率7W(通过HPLC测定的纯度98W。MS(ESr):393.5;MS(ESI—):391.6。实施例3:2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-5-[2-(1H-吲哚-3-基)乙4!^t甲基—吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮(3)的形成(化合物Ia,方案1)按照如实施例7中概括的一般方法,以2-肼基-1,3-苯并噻唑,3-氧代戊二酸二甲酯,1,1,1-三乙氧基乙烷和2-(1H-吲哚-3-基)乙胺为原料物质,分离出标题化合物(3),为白色固体,收率76。/。(通过HPLC测定的纯度98%)。MS(ESI+):442.6;MS(ESI—):440.7。实施例4:2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-4-曱基-5-(3-吗啉-4-基丙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮(4)的形成(化合物Ia,按照如实施例7中概括的一般方法,以2-肼基-1,3-苯并噻唑,3-氧代戊二酸二曱酯,1,1,1-三乙氧基乙烷和3-吗啉-4-基丙-1-胺为原料物质,分离出标题化合物(4),为白色固体,收率72。/。(通过HPLC测定的纯度96°/。)。MS(ESr):426.6;MS(ESI一):424.7。实施例5:5-(吹喃-2-基曱基)-4-曱基-2-苯基-lH-吡唑并[4,3-c]吡咬-3,6(2H,5H)-二酮(5)的形成(化合物Ia,方案1)按照如实施例7中概括的一般方法,以苯基肼,3-氧代戊二酸二甲酯,1,1,1-三乙氧基乙烷和l-呋喃-2-基曱胺为原料物质,分离出标题化合物(5),为白色固体,收率79。/U通过HPLC测定的纯度96%)。MS(ESI+):322,5;MS(ESD:320.4。实施例6:4-{[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-4-甲基-3,6-二氧代-1,2,3,6-四氬-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]甲基}苯甲酸(6)的形或(化合物Ia,方案1)按照如实施例7中概括的一般方法,以2-肼基-1,3-苯并噻唑,3-氧代戊二酸二曱酯,1,1,1-三乙氧基乙烷和4-(氨基甲基)苯曱酸为原料物质,分离出标题化合物(6),为白色固体,收率"。/。(通过HPLC测定的纯度99W。MS(ESD:433.5;MS(ESI一):431.4。方案1)实施例7:4-甲基-2-苯基-5-(吡啶-3-基曱基)-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮(7)的形成(化合物Ia,方案1)a)(5-羟基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)乙酸甲酯(式(IV)的化合物,方案1)。将3-氧代戊二酸二甲酯(IOmmol,1.74g)和苯基肼(10mmol,I.08g)的混合物在干苯(50ml)中回流8h,然后在真空中除去溶剂并且通过从i-PrOH(20ml)重结晶分离出标题化合物。收率80°/。。'匪R(500MHz,DMS0-d6,ppm):3.49(2H,s),3.68(3H,s),5.43(1H,s),7.12(1H,t,7.4Hz),7.35(2H,t,7.6Hz),7.78(2H,d,7.9Hz),II.1(1H,bs)b)[(4Z)-4-(l-乙氧基亚乙基)-5-氧代-l-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基]乙酸甲酯(式(VII)的化合物,方案l)。将上述获得的(5-羟基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)乙酸甲酯(式(IV)的化合物,1.85g),乙酐(l.00ml)和MeC(OEt)3(2.50ml)的混合物回流lh并且保持在环境温度下过夜。通过过滤收集所得沉淀并且用乙醚(1Gml)洗涤而得到粗产物[(4Z)-4-(1-乙氧基亚乙基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-lH-吡唑-3-基]乙酸曱酯(1.2Gg,80%纯度)。收率50%。力腿(400MHz,CDC13,ppm):L42(3H,t,7.1Hz),2.78(3H,s),3.73(3H,s),3.76(2H,s),4.31(2H,q,6.9Hz),7.16(1H,t,7.2Hz),7.37(2H,t,7.6Hz),7.97(2H,d,8.0Hz)。MS(ESI+):303.3;MS(ESI—):301.2。c)[(4Z)-5-氧代-l-苯基-4-{1-[(吡啶-3-基曱基)氨基]亚乙基}-4,5-二氬-1H-吡唑-3-基]乙酸甲酯(式(VIII)的化合物,方案1)。将上述获得的[(4Z)-4-(1-乙氧基亚乙基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基]乙酸甲酯(式(VII)的化合物,1.20g)和3-氨基曱基吡啶(0.45g)的混合物在曱苯(20ml)中回流0.5h并且保持在环境温度下过夜。通过过滤收集所得预期的产物[(4Z)-5-氧代-1-苯基-4-{1-[(吡啶-3-基曱基)氨基]亚乙基}-4,5_二氢-1H-吡唑-3-基]乙酸曱酯(0.87g)并且用乙醚(20ml)洗涤。收率60%。'HNMR(400MHz,CDC13,ppm):2.38(3H,s),3.71(3H,s),3.82(2H,s),4.71(2H,d,5.9Hz),7.18(1H,t,7.2Hz),7.38(3H,m),7.70(1H,d,7.7Hz),7.97(2H,d,8.OHz),8.63(2H,bs),12.17(1H,bs)。MS(ESI+):365.3;MS(ES「)363.5。d)4-曱基-2-苯基-5-(吡啶-3-基曱基)-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮(7)(式(Ia)的化合物,方案1)用上述获得的[(4Z)-5-氧代-1-苯基-4-{1-[(吡啶-3-基曱基)氨基]亚乙基}-4,5-二氩-1H-吡唑-3-基]乙酸甲酯(式(VIII)的化合物,0.87g)处理通过将钠(0.055g)溶于i-PrOH(50ml)获得的NaOi-Pr异丙醇溶液。将该反应混合物回流9h,然后冷却并且用HC1水溶液(20。/。)中和至pH7。过滤出形成的沉淀,用水(2<)ml)洗涤并且风千。得到o.46g色谱纯的产物,收率为58°/。。'HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):2.77(3H,s),5.38(2H,s),5.82(1H,s),7.18(1H,t,7.5Hz),7.36(1H,m),7.45(2H,t,7.6Hz),7.56(1H,d,7.7Hz),7.73(2H,d,8,OHz),8.49(2H,bs),10.8(1H,bs)MS(ESI+):333.5;MS(ESI—):331.5。实施例8:4-曱基-2-苯基-5-(2-苯乙基)-IH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮(8)的形成(化合物Ia,方案1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>按照如实施例7中概括的一般方法,以苯基肼,3-氧代戊二酸二曱酯,1,1,1-三乙氧基乙烷和2-苯乙胺为原料物质,分离出标题化合物(8),为白色固体,收率80。/。(通过HPLC测定的纯度98。/。)。MS(ESI+):346.7;MS(ESI—):344.5。实施例9:5-[2-(4-乙酰基哌溱-l-基)乙基]-2-(1,3-苯并瘗唑-2-基)-4-曱基-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮(9)的形成(化合物Ia,方案1)按照如实施例7中概括的一般方法,以2-肼基-l,3-苯并噻唑,3-氧代戊二酸二甲酯,1,1,1-三乙氧基乙烷和2-(4-乙酰基哌嗪-l-基)乙胺为原料物质,分离出标题化合物(9),为白色固体,收率73%(通过HPLC测定的纯度94%)。MS(ESI1:453,6;MS(ESI—):451.7。基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮(10)的形成(化合物Ia,方案1)按照如实施例7中概括的一般方法,以2-肼基-1,3-苯并噻唑,3-氧代戊二酸二曱酯,1,1,1-三乙氧基乙烷和2-甲基丁-l-胺为原料物质,分离出标题化合物(!O),为白色固体,收率77%(通过HPLC测定的纯度99W。MS(ESI+):369.7;MS(ESI—):367.8。^j^:gjjj^^(1,3—-苯并噻唑-2-基)-5-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮(11)的形成(化合物Ia,方案1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>按照如实施例7中概括的一般方法,以2-肼基-1,3-苯并塞唑,3-氧代戊二酸二甲酯,1,1,1-三乙氧基乙烷和2-(4-甲氧基苯基)乙胺为原料物质,分离出标题化合物(11),为白色固体,收率79%(通过HPLC测定的純度97%)。MS(ESI十):433.6;MS(ESI一):431.7。实施例12:2-(1,3_苯并噻唑-2-基)-5-[2-(4-己酰基哌溱-1-基)乙基]-4-曱基-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮(12)的形成(化合物Ia,方案1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>按照如实施例7中概括的一般方法,以2-肼基-1,3-苯并噻唑,3-氧代戊二酸二甲酯,1,1,1-三乙氧基乙烷和2-(4_己酰基哌嗪-1-基)乙胺为原料物质,分离出标题化合物(12),为浅褐色固体,收率71%(通过HPLC测定的纯度95W。MS(ESD:508.8;MS(ESD:506.6。实施例13:2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-l-苄基-5-(呋喃-2-基甲泉)-4-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮(13)的形成(化合物Ib,方案1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>按照如实施例7中概括的一般方法,以2-肼基-1,3-苯并噻唑,3-氧代戊二酸二甲酯,1,1,1-三乙氧基乙烷,l-呋喃-2-基曱胺为原料物质,使用(氯曱基)苯(leq.)和相应的式(Ia)的中间体化合物(leq.),在回流THF中的三乙胺(l.5eq.)存在下烷基化,分离出标题化合物(13),为浅褐色固体,收率61°/。(通过HPLC测定的纯度97%)。MS(ESI+):469.6;MS(ES厂)467.3。实施例14:5-[2-(lH-吲哚-3-基)乙基]-4-曱基-1-(3-甲基千基)-2-苯基-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮(14)的形成(化合物Ib,方案1)按照实施例7和13中概括的一般方法,以苯基肼,3-氧代戊二酸二曱酯,1,1,1-三乙氧基乙烷,2-(1H-吲哚-3-基)乙胺和1-(氯甲基)-3-曱基苯为原料物质,分离出标题化合物(14),为白色固体,收率58%(通过HPLC测定的纯度98%)。MS(ESI+):489.6;MS(ESI):487.5。实施例15:1-(4-氟苄基)-5-[2-(1H-吲哚-3-基丄g^h^^二2-—苯基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮(15)的形成(化合物Ib,方案1)F按照实施例7和13中概括的一般方法,以苯基肼,3-氧代戊二酸二曱酯,1,1,1-三乙氧基乙烷,2-(1H-吲哚-3-基)乙胺和1-(氯曱基)-4-氟苯为原料物质,分离出标题化合物(15),为白色固体,收率55%(通过HPLC测定的纯度95%)。MS(ESr):493.6;MS(ESI—):491.6。实施例16:1-(2-氯苄基)-4-甲基-5-[3-(2-氧代吡咯烷-l-基)丙基]-2-苯基-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮(16)的形成(化合物Ib,方案1)按照实施例7和13中概括的一般方法,以苯基肼,3-氧代戊二酸二曱酯,1,1,l-三乙氧基乙烷,1-(3-氨基丙基)吡咯烷-2-酮和l-氯-2-(氯曱基)苯为原料物质,分离出标题化合物(16),为白色固体,收率51%(通过HPLC测定的纯度98%)。MS(EST):492.1;MS(ESI—):490.0。实施例17:2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-1-节基-4-甲基-5-(四氢呋喃-2-基曱基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮(17)一6^A(化合物Ib,方案1)按照实施例7和13中概括的一般方法,以2-肼基-1,3-苯并噻唑,3-氧代戊二酸二甲酯,1,1,1-三乙氧基乙烷,1-(四氢呋喃-2-基)曱胺和(氯甲基)苯为原料物质,分离出标题化合物(17),为浅褐色固体,收率61。/。(通过HPLC测定的纯度97。/。)。MS(ESD:473.7;MS(ESI一)471,6。实施例18:1-(4-氯节基)-5-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-4-甲基-2-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮(18)的形成(化合物Ib,方案1)按照实施例7和13中概括的一般方法,以苯基肼,3-氧代戊二酸二甲酯,1,1,1-三乙氧基乙烷,2-(lH-咪唑-5-基)乙胺和1-氯-4-(氯甲基)苯为原料物质,分离出标题化合物(18),为浅褐色固体,收率63y。(通过HPLC测定的纯度98W。MS(ESI+):461.0;MS(ESI—):459.0。实施例19:5-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-4-甲基-2-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮(19)的形成(化合物Ia,方案1)按照如实施例7a)中概括的一般方法,以苯基肼,3-氧代戊二酸二甲酯,1,1,1-三乙氧基乙烷和1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)甲胺为原料物质,分离出标题化合物(19),为浅褐色固体,收率78%(通过HPLC测定的纯度99%)。MS(ESD:376,5;MS(ESD:374.5。实施例20:5-爷基-4-甲基-2-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]!匕逸-3,6(2H,5H)-二酮(20)的形成(化合物Ia,方案1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>按照如实施例7a)中概括的一般方法,以苯基耕,3-氧代戊二酸二甲酯,l,l,l-三乙氧基乙烷和千胺为原料物质,分离出标题化合物(20),为浅褐色固体,收率79%(通过HPLC测定的纯度99%)。MS(ESD:332.5;MS(ESI—):330.4。实施例21:5-苄基-2-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮(21)的形成(化合物Ia,方案1)按照如实施例7a)中概括的一般方法,以(4-氟苯基)肼,3-氧代戊二酸二甲酯,1,1,l-三乙氧基乙烷和苄胺为原料物质,分离出标题化合物(21),为白色固体,收率86。/。(通过HPLC测定的纯度99%)。MS(ESI+):350.5;MS(ESI—):348.6。实施例22:5-爷基-2-(4-曱氧基苯基)-4-曱基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮(22)的形成(化合物Ia,方案1)按照如实施例7a)中概括的一般方法,以(4-甲氧基苯基)肼,3-氧代戊二酸二甲酯,1,1,1-三乙氧基乙烷和苄胺为原料物质,分离出标题化合物(22),为浅褐色固体,收率78%(通过HPLC测定的纯度95%)。MS(ESr):362.6;MS(ESI—):360.5。实施例23:2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-4-曱基-5-吗啉-4-基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮(23)的形成(化合物Ia,方案1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>按照如实施例7a)中概括的一般方法,以2-肼基-1,3-苯并噻唑,3-氧代戊二酸二甲酯,1,1,1-三乙氧基乙烷和吗啉-4-胺为原料物质,分离出标题化合物(23),为淡黄色固体,收率81°/。(通过HPLC测定的纯度99%)。MS(ESD:384.5;MS(ESI):382.5。实施例24:5-卡基-4-甲基-2-(4-硝基苯基)-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮(24)的形成(化合物Ia,方案1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>按照如实施例7a)中概括的一般方法,以(4-硝基苯基)肼,3-氧代戊二酸二甲酯,1,1,1-三乙氧基乙烷和苄胺为原料物质,分离出标题化合物(24),为黄色固体,收率72%(通过HPLC测定的纯度96%)。MS(ESI+):377.6;MS(ESD:375.5。酮(25)的形成(化合物Ib,方案1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>按照实施例7和13中概括的一般方法,以2-肼基-1,3-苯并噻唑,3-氧代戊二酸二甲酯,1,1,1-三乙氧基乙烷,3-吗啉-4-基丙-1-胺和l-(氯曱基)-3-曱基苯为原料物质,分离出标题化合物(25),为白色固体,收率68°/"通过HPLC测定的纯度98%)。MS(ESr):530.9;MS(ESD:528.6。实施例26:2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-1-(4-氟千基)-4-曱基-5-(3-吗啉-4-基丙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮(26)的形成(化合物Ib,方案1)按照实施例7和13中概括的一般方法,以2-肼基-1,3-苯并噻唑,3-氧代戊二酸二甲酯,1,1,1-三乙氧基乙烷,3-吗啉-4-基丙-1-胺和l-(氯甲基)-4-氟苯为原料物质,分离出标题化合物(26),为浅褐色固体,收率54%(通过HPLC测定的纯度98%)。MS(EST):534.9;MS(ESI—):532.6。实施例27:2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-4-曱基-1-(4-甲基苄基)-5-(3-吗啉-4-基丙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮(27)的形成(化合物Ib,方案1)按照实施例7和13中概括的一般方法,以2-肼基-1,3-苯并噻唑,3-氧代戊二酸二曱酯,1,1,1-三乙氧基乙烷,3-吗啉-4-基丙_1-胺和l-(溴甲基)-4-甲基苯为原料物质,分离出标题化合物(27),为浅褐色固体,收率62%(通过HPLC测定的纯度98%)。MS(ESI+):530.8;MS(ESI—):528.6。实施例28:2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-l-(2-氯苄基)-4-甲基-5-吗啉-4-基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮(28)的形成(化合物Ib,方案1)按照实施例7和13中概括的一般方法,以2-肼基-1,3-苯并噻唑,3-氧代戊二酸二甲酯,1,1,l-三乙氧基乙烷,吗啉-4-胺和1-氯-2-(氯曱基)苯为原料物质,分离出标题化合物(28),为浅褐色固体,收率56。/。(通过HPLC测定的纯度98W。MS(ESI+):509.1;MS(ESI—):507.0。实施例29:2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-1-(4-溴千基)-4-甲基-5-(2-吗啉-4-基乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮(29)的形成(化合物Ib,方案1)按照实施例7和13中概括的一般方法,以2-肼基-1,3-苯并噻唑,3-氧代戊二酸二曱酯,1,1,1-三乙氧基乙烷,2-吗啉_4-基乙胺和1-溴-4-(氯曱基)苯为原料物质,分离出标题化合物(29),为浅褐色固体,收率50。/。(通过HPLC测定的纯度98%)。MS(ESD:581.7;MS(ESD:579.4。实施例30:2-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-4-曱基-5-(3-吗啉-4-基丙基)-3,6-二氧代-2,3,5,6-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡。定-1-基]-N-苯基乙酰胺(30)的形成(化合物Ib,方案1)按照实施例7和13中概括的一般方法,以2-肼基-1,3-苯并噻唑,3-氧代戊二酸二甲酯,1,1,1-三乙氧基乙烷,3-吗啉-4-基丙-1-胺和2-溴-N-苯基乙酰胺为原料物质,分离出标题化合物(30),为浅褐色固体,收率67%(通过HPLC测定的纯度98%)。MS(ESI+):559.8;MS(ESI一):557.4。实施例31:4-甲基-2-苯基-5-(四氢呋喃-2-基曱基)-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮(31)的形成(化合物Ia,方案1)o按照如实施例7a)中概括的一般方法,以苯基肼,3-氧代戊二酸二曱酯,1,1,1-三乙氧基乙烷和1-(四氢呋喃-2-基)曱胺为原料物质,分离出标题化合物(31),为白色固体,收率78%(通过HPLC测定的纯度99%)。MS(ESD:326.5;MS(ESD:324.4。实施例32:2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-4-曱基-5-(2-苯乙基)-1H-吡峻并[4,3-c]吡。定-3,6(2H,5H)-二酮(32)的形成(化合物Ia,方案1)按照如实施例7a)中概括的一般方法,以2-肼基-1,3-苯并噻唑,3-氧代戊二酸二甲酯,1,1,l-三乙氧基乙烷和2-苯乙胺为原料物质,分离出标题化合物(32),为浅褐色固体,收率64%(通过HPLC测定的纯度97°/。)。MS(ESI+):403.7;MS(ESD:401.5。实施例33:5-[2-(lH-吲哚-3-基)乙基]-4-曱基-2-苯基-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮(33)的形成(化合物Ia,方案1)按照如实施例7a)中概括的一般方法,以苯基肼,3-氧代戊二酸二甲酯,1,1,1-三乙氧基乙烷和2-(lH-吲哚-3-基)乙胺为原料物质,分离出标题化合物(33),为浅褐色固体,收率82%(通过HPLC测定的纯度99%)。MS(ESr):335.5;MS(ESI—):333.3。实施例34:4-曱基-5-吗啉-4-基-2-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮(34)的形—成(化合物Ia,方案1)按照如实施例7a)中概括的一般方法,以苯基肼,3-氧代戊二酸二曱酯,1,1,1-三乙氧基乙烷和吗啉-4-胺为原料物质,分离出标题化合物(34),为白色固体,收率87%(通过HPLC测定的纯度99%)。MS(ESI+):327.6;MS(ESI—):325.4。实施例35:2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-1-(2-氯苄基)-4-甲基(35)的形成(化合物Ib,方案1)按照实施例7和13中概括的一般方法,以2-肼基-1,3-苯并遂唑,3-氧代戊二酸二甲酯,1,1,l-三乙氧基乙烷,3-吗啉-4-基丙-l-胺和l-氯-2-(氯甲基)苯为原料物质,分离出标题化合物(35),为浅褐色固体,收率61%(通过HPLC测定的纯度98%)。MS(BSD:551.2;MS(ESI—):549.4。实施例36:5-爷基-4-乙基-2-(4-氟苯基)-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮(36)的形成(化合物Ia,方案1)按照如实施例7a)中概括的一般方法,以(4-氟苯基)肼,3-氧代戊二酸二甲酯,1,1,1-三乙氧基乙烷和千胺为原料物质,分离出标题化合物(36),为淡黄色固体,收率80%(通过HPLC测定的纯度96%)。MS(ESD:364.5;MS(ESI—):362.2。实施例37:4-乙基-2-(4-氟苯基)-5-(2-苯乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡吱-3,6(2H,5H)-二酮(37)的形成(化合物Ia,方案1)按照如实施例7a)中概括的一般方法,以(4-氟苯基)肼,3-氧代戊二酸二曱酯,1,1,l-三乙氧基丙烷和2-苯乙胺为原料物质,分离出标题化合物(37),为白色固体,收率83。/。(通过HPLC测定的纯度97n/0。MS(ESI+):378.5;MS(ESI—):376.4。实施例38:4-乙基-2-(4-氟苯基)-5-吗啉-4-基-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮(38)的形成(化合物Ia,方案1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>按照如实施例7a)中概括的一般方法,以(4-氟苯基)肼,3-氧代戊二酸二曱酯,1,1,1-三乙氧基丙烷和吗啉-4-胺为原料物质,分离出标题化合物(38),为浅褐色固体,收率77y。(通过HPLC测定的纯度99y。)。MS(ESI+):358.7;MS(ESI—):356.2。^j^—32:—」-甲臬一5-(2-吗啉-4-基乙基)-2-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮(39)6J[^A(化合物Ia,方案1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>按照如实施例7a)中概括的一般方法,以苯基肼,3-氧代戊二酸二曱酯,1,1,1-三乙氧基乙烷和2-吗啉-4-基乙胺为原料物质,分离出标题化合物(39),为浅褐色固体,收率63%(通过HPLC测定的纯度95%)。MS(ESI+):355.5;MS(ESI—):353.5。实施例40:4-乙基-5-吗啉-4-基-2-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮(40)的形成_(化合物Ia,方案1)/按照如实施例7a)中概括的一般方法,以苯基肼,3-氧代戊二酸二甲酯,l,l,l-三乙氧基丙烷和吗啉-4-胺为原料物质,分离出标题化合物(40),为白色固体,收率89%(通过HPLC测定的纯度98%)。MS(ESD:341.8;MS(ESD:339.4。实施例41:2-(2-氯苯基)-4_曱基-5-(吡啶-2-基曱基)-lH-吡峻并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮(41)的形成(化合物Ia,方案1)按照如实施例7a)中概括的一般方法,以(2-氯苯基)肼,3-氧代戊二酸二甲酯,1,1,1-三乙氧基乙烷和l-吡啶-2-基曱胺为原料物质,分离出标题化合物(41),为黄色固体,收率81%(通过HPLC测定的纯度99%)。MS(ESr):367。9;MS(ESI—):365.7。jjU列—42:4-甲基-2-(2-甲基苯基)-5-(3-吗啉-4-基丙基)-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮(42)jj^A(化合物Ia,方案1)按照如实施例7a)中概括的一般方法,以(2-曱基苯基)肼,3-氧代戊二酸二曱酯,l,l,l-三乙氧基乙烷和3-吗啉-4-基丙-l-胺为原料物质,分离出标题化合物(42),为浅褐色固体,收率72n/。(通过HPLC测定的纯度98%)。MS(ESr):383.6;MS(ESI—):381.5。实施例43:2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-4-曱基-l-(吡啶-2-基曱基)-5-(四氩呋喃-2-基甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮(43)的形成(化合物Ib,方案1)按照实施例7和13中概括的一般方法,以2-肼基-1,3-苯并噻唑,3-氧代戊二酸二甲酯,1,1,1-三乙氧基乙烷,1-(四氢呋喃-2-基)曱胺和2-(氯曱基)吡啶为原料物质,分离出标题化合物(43),为浅褐色固体,收率60%(通过HPLC测定的纯度98%)。MS(ESI+):474.6;MS(ESI-):472.5。实施例44:2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-4-乙基-5-(吡啶-2-基甲基)-1H-他哇并[4,3-c]吡咬-3,6(2H,5H)-二酮(44)的形成(化合物Ia,方案1)按照如实施例7a)中概括的一般方法,以2-肼基-1,3-苯并噻唑,3-氧代戊二酸二甲酯,1,1,1-三乙氧基丙烷和1-吡啶_2-基曱胺为原料物质,分离出标题化合物(44),为黄色固体,收率8W(通过HPLC测定的纯度95%)。MS(ESD:404.6;MS(ESI—):402.5。实施例45:2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-4-乙基-5-(3-吗啉-4-基丙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡咬-3,6(2H,5H)-二酮(45)的形成(化合物Ia,方案1)按照如实施例7a)中概括的一般方法,以2-肼基-1,3-苯并噻唑,3-氧代戊二酸二甲酯,1,1,1-三乙氧基丙烷和3-吗啉-4-基丙-1-胺为原料物质,分离出标题化合物(45),为浅褐色固体,收率82%(通过HPLC测定的纯度98%)。MS(ESD:440.5;MS(ESI—):438.4。实施例46:2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-4-乙基-5-(2-曱氧基乙基)-1H-吡喳并[4,3-c]吡咬-3,6(2H,5H)-二酮(46)的形成(化合物Ia,方案1)按照如实施例7a)中概括的一般方法,以2-肼基-1,3-苯并噻唑,3-氧代戊二酸二曱酯,1,1,1-三乙氧基丙烷和2-曱氧基乙胺为原料物质,分离出标题化合物(46),为白色固体,收率69%(通过HPLC测定的纯度97W。MS(ESD:371.4;MS(ESI—):369.4。实施例47:2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-4-乙基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮(47)的形成)(化合物Ia,方案1)按照如实施例7a)中概括的一般方法,以2-肼基-1,3-苯并噻唑,3-氧代戊二酸二甲酯,1,1,1-三乙氧基丙烷和4-甲基哌溱-1-胺为原料物质,分离出标题化合物(47),为浅褐色固体,收率78。/。(通过HPLC测定的纯度98W。MS(ESI+):411.6;MS(ESI—):409.4。实施例48:2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-4-乙基-5-[1-(4-曱基爷基)哌啶-4-基]-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮(48)的形成(化合物Ia,方案1)按照如实施例7a)中概括的一般方法,以2-肼基-1,3-苯并噻唑,3-氧代戊二酸二甲酯,1,1,1-三乙氧基丙烷和1-(4-甲基苄基)哌啶-4-胺为原料物质,分离出标题化合物(48),为黄色固体,收率55%(通过HPLC测定的纯度92W。MS(ESr):500.6;MS(ESI—):498.6。实施例49:4-乙基-2-(4-氟苯基)-5-(吡啶-2-基曱基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡。定-3,6(2H,5H)-二酮(49)的形成(化合物Ia,方案1)按照如实施例7a)中概括的一般方法,以(4-氟苯基)肼,3-氧代戊二酸二曱酯,l,l,l-三乙氧基丙烷和1-吡啶-2-基甲胺为原料物质,分离出标题化合物(49),为淡黄色固体,收率7冗(通过HPLC测定的纯度99%)。MS(ESD:365.5;MS(ESI—):363.7。实施例50:4-乙基-2-(4-氟苯基)-5-(3-吗啉-4-基丙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮(50)的形成(化合物Ia,方案1)按照如实施例7a)中概括的一般方法,以(4-氟苯基)肼,3-氧代戊二酸二曱酯,1,1,1-三乙氧基丙烷和3-吗啉-4-基丙-1-胺为原料物质,分离出标题化合物(50),为浅褐色固体,收率78°/。(通过HPLC测定的纯度99%)。MS(ESI+):401.5;MS(ESI—):399.3。实施例51:4-乙基-2-(4-氟苯基)-5-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡咬-3,6(2H,5H)-二酮(51)的形成(化合物Ia,方案1)按照如实施例7a)中概括的一般方法,以(4-氟苯基)肼,3-氧代戊二酸二曱酯,l,l,l-三乙氧基丙烷和2-甲氧基乙胺为原料物质,分离出标题化合物(51),为白色固体,收率76%(通过HPLC测定的纯度98%)。MS(ESI'):332.4;MS(ESI—):330.4。实施例52:5-(2-吗啉-4-基乙基)-2-吡啶-2-基-1H-p比—哇并[4,3-c]吡咬-3,6(2H,5H)-二酮(52)的形成(化合物Ia,方案1)按照如实施例7a)中概括的一般方法,以2-肼基吡啶,3-氧代戊二酸二曱酯,1,1,1-三乙氧基甲烷和2-吗啉-4-基乙胺为原料物质,分离出标题化合物(52),为淡黄色固体,收率68%(通过HPLC测定的纯度97W。MS(ESD:342.5;MS(ESI—):340.3。实施例53:2,4-二苯基-5-(吡啶-3-基甲基)-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮(53)的形成(化合物Ia,方案1)按照如实施例7a)中概括的一般方法,以苯基肼,3-氧代戊二酸二曱酯,(三乙氧基甲基)苯和l-吡啶-3-基曱胺为原料物质,分离出标题化合物(53),为浅褐色固体,收率79%(通过HPLC测定的纯度96%)。MS(ESr):395.5;MS(ES厂)393.2。实施例54:2-(2-氯苯基)-4-乙基-5-(吡啶-3-基曱基)-lH-吡唑并[4,3-c]吡。定-3,6(2H,5H)-二酮(54)的形成(化合物Ia,方案1)按照如实施例7a)中概括的一般方法,以(2-氯苯基)肼,3-氧代戊二酸二曱酯,1,1,1-三乙氧基丙烷和1-吡啶-3-基甲胺为原料物质,分离出标题化合物(54),为黄色固体,收率74%(通过HPLC测定的纯度98%)。MS(ESI+):381.8;MS(ESI—):379.6。实施例55:4-曱基-2-(2-甲基苯基)-5-(吡啶-2-基甲基)-1H二啦唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮(55)的形成(化合物Ia,方案1)按照如实施例7a)中概括的一般方法,以(2-甲基苯基)肼,3-氧代戊二酸二曱酯,1,1,1-三乙氧基乙烷和l-吡啶-2-基甲胺为原料物质,分离出标题化合物(55),为黄色固体,收率63°/。(通过HPLC测定的纯度98%)。MS(ESI+):347.5;MS(ESD:345.6。实施例56:4-乙基-5-(3-吗啉-4-基丙基)-2-[4-(三氟曱基)笨基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡咬-3,6(2H,5H)-二酮(56)的形成(化合物Ia,方案1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>按照如实施例7a)中概括的一般方法,以[4-(三氟甲基)苯基]肼,3-氧代戊二酸二曱酯,1,1,1-三乙氧基丙烷和3-吗啉-4-基丙-1-胺为原料物质,分离出标题化合物(56),为黄色固体,收率59%(通过HPLC测定的纯度96%)。MS(ESr):451.5;MS(ESI—):449.4。实施例57:4-乙基-5-(3-吗啉-4-基丙基)-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮(57)的形成(化合物Ia,方案1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>按照如实施例7a)中概括的一般方法,以[4-(三氟甲氧基)苯基]肼,3-氧代戊二酸二曱酯,1,1,1-三乙氧基丙烷和3-吗啉-4-基丙-1-胺为原料物质,分离出标题化合物(57),为黄色固体,收率67%(通过HPLC测定的纯度97%)。MS(ESr):467.4;MS(ESI—):465.6。实施例58:2-(2,5-二氟苯基)-4-乙基-5-(3-吗啉-4-基丙基)-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮(58)的形成(化合物Ia,方案1)按照如实施例7a)中概括的一般方法,以(2,5-二氟苯基)肼,3-氧代戊二酸二甲酯,1,1,1-三乙氧基丙烷和3-吗啉-4-基丙-1-胺为原料物质,分离出标题化合物(58),为黄色固体,收率7"M通过HPLC测定的纯度98W。MS(ESI+):419.7;MS(ESD:417.3。实施例59:4-乙基-2-(2-甲氧基苯基)-5-(3-吗啉-4-基丙基)-1H-吡哇并[4,3-c]吡咬-3,6(2H,5H)-二酮(59)的形成(化合物Ia,方案1)按照如实施例7a)中概括的一般方法,以(2-甲氧基苯基)肼,3-氧代戊二酸二曱酯,1,1,1-三乙氧基丙烷和3-吗啉-4-基丙-1-胺为原料物质,分离出标题化合物(59),为淡黄色固体,收率67%(通过HPLC测定的纯度99%)。MS(ESr):413.6;MS(ESI—):411.7。实施例60:活性氧在不同细胞培养物中的水平的测定测试本发明化合物的抑制或减少由细胞中的氧而形成活性氧(R0S)的活性。在下列细胞培养物中通过不同的技术诸如氮蓝四唑、AmplexRed试剂、化学发光(鲁米诺)和2',7'-二氯二氢荧光素二乙酯(H2DCF-DA),按照下文详述的方案测试化合物的活性。人的小胶质细胞系在包含10%FBS与50U/ral青霉素G钠,50pg/ml硫酸链霉素的MEM(Eagle最低基础培养基)中培养人小胶质细胞系(HMC3,人小胶质细胞克隆3)(/a力a6/爭,7"J,Afei/ro"/Ze〃7。力,在37°C下孵育24小时。将IFN-y(人IFN-y,Roche.11040596OOl)加入到培养基中至终浓度为10ng/ml24h,然后检测02形成。人脐静脉内皮细胞(HUVEC)在添加有氬化可的松(ljig/mL,CalbioChem)、牛脑提取物(12jiig/mL)、庆大霉素(50pg/mL,CalbioChem)、两性霉素B(50ng/mL,CalBioChem)、EGF(IOng/mL)和10。/。FCS的内皮细胞基础培养基中培养HUVEC,直到第四代。除非另作陈述,否则当第五代开始时,在没有EGF存在下培养细胞与较低浓度的FCS(2%)。所有实验均使用第五代细胞进行。将OxLDL(氧化修饰低密度脂蛋白)或其緩沖液作为对照,与细胞一起孵育24h,然后检测02—形成。HL-60细胞在37。C下和5。/。C02加湿气体环境中、在添加有10%热灭活的小牛血清、2mM谷氨酰胺、10QU/mL青霉素(Sigma)和100pg链霉素(Sigma)的RPMI1640(Invitrogen)中,培养人急性髓性白血病细胞系HL-60。通过将Me2SO(终浓度1.25%v/v,6天)加入到培养基中,使HL"分化成嗜中性粒细胞表型。1.氮蓝四唑(NBT)通过采用定量氮蓝四唑(NBT)试验的比色法测定胞内和胞外的过氧化物。使用FluostarOptima分光计(BMGlabtech)测定在超氧阴离子存在下SOD-可抑制地NBT转化成曱月替,即一种蓝色沉淀。在与适当的刺激物一起孵育后,对细胞进行胰蛋白酶化(IX胰蛋白酶-EDTA),通过离心收集并且用PBS洗涤以除去培养基。将5X105个细胞在48-孔培养板上铺板并且在包含0.5mg/mLNBT与或不与800U/mLS0D的有或没有本发明化合物存在下的Hank平衡盐溶液中觯育。作为对照品,采用终浓度为10的DPI。2.5h后,固定细胞并且用曱醇洗涤以除去未还原的NBT。然后将还原的甲月替溶于230pl的2M氢氧化钾和280pl的二曱亚砜中。在630nm处测定吸收度。为了进行计算,对每孔各自将630nm处的吸收度校准。对于每个时间点,从每个校准值中扣除4个空白值的平均值。将NOX活性表示为相当于对照细胞中的活性的"%"。用DPI-处理的细胞的残留活性通常<10%。2.AmplexRed使用AmplexUUraRed(MolecularProbes)测定细胞外过氧化氢。对细胞进行胰蛋白酶化(1X胰蛋白酶-EDTA),通过离心收集并且重新悬浮于添加有1%葡萄糖的HBSS中。将细胞以在200^1测试緩冲液(包含0.005U/mL辣根过氧化物酶(Roche)和50jiMAmplexRed的有或没有本发明化合物存在的HBSS1%葡萄糖)中为50000个细胞的密度,接种入黑色96-孔板。作为对照品,包括终浓度为10|iM的DPI。将培养板放入荧光最佳荧光板读数器中并且在20min过程中保持在37。C下。分别^f吏用544nm和590nm的激发和发射波长测定15min的荧光。将NOX活性表示为占对照细胞中的活性的1"。用DPI-处理的细胞的残留活性通常<10%。下表1中概括了通过采用如上所述DMS0-分化的HL"细胞的AmplexRed测定的NOX活性抑制的百分比:表1<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>下表2中概括了通过使用如上所述画S0-分化的HL6。细胞的AmplexRed测定的N0X活性的IC50:表2<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>3.化学发光(鲁米诺)使用化学发光探针鲁米诺(luminol)测定R0S。培养细胞并且铺板用于AmplexRed,但用10jdg/mL鲁米i若(Sigma09235)替4气AmplexRed试剂。在37。C下使用FluoStarOptima荧光板读数器的发光功能连续记录60分钟的发光。对每个时间点而言,从每个校准的值中扣除4个空白值的平均值。将NOX活性表示为相对于对照细胞中活性的"%"。用DPI处理的细胞的残留活性通常<10%。4.2',7'-二氯二氲荧光素二乙酯(H2DCF-DA)在盖玻片上将HUVEC铺板并且使其在O.5%BSA中静置过夜,然后用TGF-p刺激。在暗处给细胞加载10分钟5]uM在不含酚红的培养基中的CM-H2DCFDA,然后用TGF-(3(R&DSystems)在有或没有本发明化合物存在下处理。然后在用DAPI固定和染色核后通过免疫荧光显微镜检查使细胞显现或使用共焦显微镜检查细胞存活状况。在488mn激发波长和515-540nm发射波长处显现DCF荧光。为了避免指示剂染料的光氧化,对于所有样品来说,使用相同参数的单一快速扫描采集图像。为了进行计算,对每孔各自将540nm处的吸收度对540nm处的吸收度校准。对每个时间点而言,从每个校准值中扣除4个空白值的平均值。将NOX活性表示为相对于对照细胞中的活性的"%,,。用DPI处理的细胞的残留活性通常<10%。权利要求1.式(I)的吡唑并吡啶衍生物及其药学上可接受的盐和药物活性衍生物,用作药物,其中G1选自H,烷基,C3-C8-环烷基烷基,杂环烷基烷基,芳基烷基和杂芳基烷基;G2选自H,烷基,烯基,炔基,芳基,烷基芳基,芳基烷基,杂芳基,烷基杂芳基,杂芳基烷基,烯基芳基,芳基烯基,烯基杂芳基,杂芳基烯基,C3-C8-环烷基,杂环烷基,烷基C3-C8-环烷基,C3-C8-环烷基烷基,烷基杂环烷基和杂环烷基烷基;G3选自H,烷基,烯基,炔基,芳基,烷基芳基,芳基烷基,杂芳基,烷基杂芳基,杂芳基烷基,烯基芳基,芳基烯基,烯基杂芳基,杂芳基烯基,C3-C8-环烷基,杂环烷基,烷基C3-C8-环烷基,C3-C8-环烷基烷基,烷基杂环烷基和杂环烷基烷基;G4选自H,烷基,烯基,炔基,芳基,烷基芳基,芳基烷基,杂芳基,烷基杂芳基,杂芳基烷基,烯基芳基,芳基烯基,烯基杂芳基,杂芳基烯基,C3-C8-环烷基,杂环烷基,烷基C3-C8-环烷基,C3-C8-环烷基烷基,烷基杂环烷基和杂环烷基烷基;G5选自H,烷基,烯基,炔基,芳基,烷基芳基,芳基烷基,杂芳基,烷基杂芳基,杂芳基烷基,烯基芳基,芳基烯基,烯基杂芳基,杂芳基烯基,C3-C8-环烷基,杂环烷基,烷基C3-C8-环烷基,C3-C8-环烷基烷基,烷基杂环烷基和杂环烷基烷基。2.权利要求1的衍生物,其中G!为H。3.权利要求l的衍生物,其中G,为芳基烷基和杂芳基烷基。4.权利要求l的衍生物,其中Gi为烷基。5.权利要求l-4任一项的衍生物,其中Gz选自芳基和杂芳基。6.权利要求1-5任一项的衍生物,其中G;为H。7.权利要求1-5任一项的衍生物,其中G3为烷基。8.权利要求1-5任一项的衍生物,其中G;为芳基。9.权利要求l-8任一项的衍生物,其中G4选自烷基,烯基和炔基。10.权利要求1-8任一项的衍生物,其中Gq选自芳基烷基和杂芳基烷基。11.权利要求1-8任一项的衍生物,其中G,选自杂环烷基烷基和C「C8-环烷基烷基。12,权利要求l-8任一项的衍生物,其中G;为杂环烷基。13.权利要求1-12任一项的衍生物,其中G;为H。14.;f又利要求1-13任一项的书f生物,选自下组4一甲基—2_苯基一5—(噻吩-2—基曱基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-5-[2-(lH-咪唑-4-基)乙基]-4-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡咬-3,6(2H,5H)-二酮;2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-5-[2-(lH-吲哚-3-基)乙基]-4-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡咬-3,6(2H,5H)-二酮;2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-4-曱基-5-(3-吗啉-4-基丙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;5-(呋喃-2-基甲基)-4-甲基-2-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;4-{[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-4-曱基-3,6-二氧代-1,2,3,6-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]曱基)苯甲酸;4-甲基-2-苯基-5-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;4-甲基-2-苯基-5-(2-苯乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;5-[2-(4-乙酰基哌。秦-1-基)乙基]-2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-4-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡咬-3,6(2H,5H)-二酮;2-(1,3_苯并噻唑-2-基)-4-曱基-5-(2-曱基丁基)-lH-吡唑并[4,3-c]吡咬一3,6(2H,5H)—二酮;2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-5-[2-(4-曱氧基苯基)乙基]-4-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-5-[2-(4-己酰基哌嗪-l-基)乙基]-4-曱基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-1-苄基-5-(呋喃-2-基甲基)-4-曱基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;5-[2-(1H-p引味-3-基)乙基]-4-甲基-1-(3-曱基苄基)-2-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;l-(4-氟苄基)-5-[2-(1H-吲咮-3-基)乙基]-4-曱基-2-苯基-lH-p比峻并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;1-(2-氯苄基)-4-甲基-5-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-2-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]吡咬-3,6(2H,5H)-二酮;2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-l-苄基-4-甲基-5-(四氢呋喃-2-基甲基)-lH-吡唑并[4,3-c]吡咬-3,6(2H,5H)-二酮;1-(4-氯苄基)-5-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-4-曱基-2-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;5-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基曱基)-4-甲基-2-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;5-节基-4-曱基-2-苯基-lH-吡唑并[4,3-c]吡咬-3,6(2H,5H)-二酮;5-千基-2-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;5-千基-2-(4-曱氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;2_(1,3-苯并瘗唑-2-基)-4-甲基-5-吗啉-4-基-1H-吡唑并[4,3-c]吡咬-3,6(2H,5H)-二酮;5-千基-4-曱基-2-(4-硝基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶一3,6(2H,5H)-二酮;2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-4-甲基-1-(3-曱基苄基)-5-(3-吗啉-4-基丙基)-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-1-(4-氟节基)-4-曱基-5-(3-吗啉-4-基丙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-4-甲基-1-(4-甲基苄基)-5-(3-吗啉-4-基丙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-1-(2-氯苄基)-4-甲基-5-吗啉-4-基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-1-(4-溴节基)-4-甲基-5-(2-吗啉-4-基乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;2-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-4-甲基-5-(3-吗啉-4-基丙基)-3,6-二氧代-2,3,5,6-四氩-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]-N-苯基乙酰胺;4-曱基-2-苯基-5-(四氢呋喃-2-基曱基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-4-曱基-5-(2-苯乙基)-1H-吡唑并[4,3-c:吡咬-3,6(2H,5H)-二酮;5-[2-(lH-吲哚-3-基)乙基]-4-甲基-2-苯基-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;4-曱基-5-吗啉-4-基-2-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-1-(2-氯千基)-4-甲基-5-(3-吗啉-4-基丙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;5-千基-4-乙基-2-(4-氟苯基)-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;4-乙基-2-(4-氟苯基)-5-(2-苯乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;4-乙基-2-(4-氟苯基)-5-吗啉-4-基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;4-曱基-5-(2-吗啉-4-基乙基)-2-苯基-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶—3,6(2H,5H)-二酮;4-乙基-5-吗啉-4-基-2-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;2-(2-氯苯基)-4-甲基-5-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡口定-3,6(2H,5H)-二酮;4-曱基-2-(2-甲基苯基)-5-(3-吗啉-4-基丙基)-lH-吡唑并[4,3-c吡咬-3,6(2H,5H)-二酮;2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-4-曱基-1-(吡啶-2-基曱基)-5-(四氢呔喃-2-基甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;2-(1,3-苯并^唑-2-基)-4-乙基-5-(吡啶-2-基甲基)-IH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-4-乙基-5-(3-吗啉-4-基丙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-4-乙基-5-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-4-乙基-5-(4-甲基哌溱-l-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-4-乙基-5-[1-(4-曱基节基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡咬-3,6(2H,5H)-二酮;[4-乙基-2-(4-氟苯基)-5-(吡啶-2-基曱基)-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;[4-乙基-2-(4-氟苯基)-5-(3-吗啉-4-基丙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;[4-乙基-2-(4-氟苯基)-5-(2-曱氧基乙基)-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;[5一(2—吗啉一4一基乙基)-2-吡咬-2-基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;[2,4-二苯基-5-(他咬-3-基甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]p比啶-3,6(2H,5H)-二酮;[2-(2-氯苯基)-4-乙基-5-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;[4-曱基-2-(2-曱基苯基)-5-(吡啶-2-基甲基)-lH-吡唑并[4,3-c]p比。定—3,6(2H,5H)—二酮;[4-乙基-5-(3-吗啉-4-基丙基)-2-[4-(三氟曱基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;[4-乙基-5-(3-吗啉-4-基丙基)-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c〗吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;[2-(2,5-二氟苯基)-4-乙基-5-(3-吗啉-4-基丙基)-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮;和[4-乙基-2-(2-曱氧基苯基)-5-(3-吗啉-4-基丙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮。15.药物组合物,包含至少一种权利要求1-14任一项的衍生物及其药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。16.式(I)的吡唑并吡啶衍生物及其药学上可接受的盐和药物活性衍生物在制备用于治疗或预防疾病或疾患的药物组合物中的应用,其中GnG2,G3,G^和Gs如上述权利要求任一项中所定义,所述疾病或疾患选自心血管疾患,呼吸病,代谢病,皮肤病,骨疾病,神经炎症和/或神经变性病症,肾病,生殖病症,侵害眼和/或晶状体的疾病和/或侵害内耳的疾患,炎性病症,肝病,疼痛,癌症,过敏性疾患,创伤病,脓毒性休克,出血性休克和过敏性休克,胃肠道系统疾病或病症和其它与辅酶II氧化酶(MDPH氧化酶)相关的疾病和/病症。17.式(I)的吡唑并吡咬4汙生物及其药学上可接受的盐和药物活性衍生物,用于治疗疾病或疾患,其中G,,G2,G3,G,和G;如上述权利要求任一项中所定义,所述疾病或疾患选自心血管疾患,呼吸病,代谢病,皮^l病,骨疾病,神经炎症和/或神经变性病症,肾病,生殖病症,侵害眼和/或晶状体的疾病和/或侵害内耳的疾患,炎性病症,肝病,疼痛,癌症,过敏性疾患,创伤病,脓毒性休克,出血性休克和过敏性休克,胃肠道系统疾病或病症和/或其它与辅酶II氧化酶(NADPH氧化酶)相关的疾病和/病症。全文摘要本发明涉及式(I)的吡唑并吡啶衍生物,其药物组合物及其在治疗和/或预防与辅酶II氧化酶(NADPH氧化酶)相关的病症或疾患中的应用。文档编号A61K31/437GK101686967SQ200880009282公开日2010年3月31日申请日期2008年3月20日优先权日2007年3月22日发明者B·莫迪洛尼,L·菲奥拉索-卡迪埃尔,M·奥查德,P·帕日申请人:吉恩基奥泰克斯股份有限公司
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