可溶性差的药物的药物组合物的制作方法

专利名称：：可溶性差的药物的药物组合物的制作方法可溶性差的药物的药物组合物借助医药工业中进行的高通量筛选，已经鉴定了大量的低水溶性化合物。这些低水溶性的药物在开发过程的全部阶段中由于其生物利用度而遇到显著的障碍，继而影响到其体内效力和安全性。可溶性差的化合物还在开发中造成了技术困难。其中一种困难是低溶解度和溶出度导致吸收较低和生物利用度下降。另一种困难是造成个体间和个体内的药代动力学性质的高度差异，需要更宽的安全界限。这些化合物常常需要高剂量来达到预期的疗效，导致了不希望的副作用。而且，这些化合物经常有可能受到食物对生物利用度的影响，使给药方案变复杂。因此，正在开发创新的制药工艺，来改善所述可溶性差的药物的所需性质，包括但不限于下述(参见RLiu，Water-InsolubleDrugFormulation,InterpharmPress,2000):降低粒度、液体制剂、共溶剂、络合作用、共结晶和固体分散体。由于其低溶解性，一些化合物的吸收/生物利用度受到溶出度的限制。降低粒度可显著改善溶出度，其提供了更好的吸收潜力并有可能导致治疗改善。湿磨法(参见例如美国专利号5，494，683)和纳米技术(参见例如PCT国际申请WO2004/022100和美国专利号6，811，767、7，037，528和7，078，057)是能够用于使可溶性差的药物降低粒度的技术的两个例子。可溶性差的药物可以比水性介质中更高的浓度溶解在基于脂质的溶媒中。因此，在脂质制剂中配制药物可以提高这些药物的治疗特性。在给药后，所述脂质制剂被分散于胃液和肠液中，这提供了药物从其脂质溶液向胃液或肠液中扩散的很大表面积。药物在脂质制剂中的高溶解度提供了对扩散的强驱动力。自乳化药物递送系统(SEDDS)是脂质制剂技术的一种例子。根据所选择的脂质溶媒，所形成的水性分散体可以产生极细的或粗的乳剂(参见例如美国专利号5，969，160、6，057，289、6，555，558和6，638，522)。可以使用共溶剂来配制水溶性差的药物，以达到更好的增溶作用，进而得到更好的生物利用度(参见例如美国专利6，730，679)。络合剂例如环糊精类及其衍生物，可以用来使溶解性差的用于胃肠外制剂的药物增溶(参见例如美国专利号7，034，013)，或改善口服制剂的生物利用度(参见例如美国专利号6,046，177;MJHabib，PharmaceuticalSolidDispersionTechnology,TechnomicPublishingCo.，Inc.2001;以及TLoftsson禾PMEBrewster,J.Pharm.Sci.85(10):1017-1025，1996)。水溶性差的药物可以与其它化合物形成具有改善的溶解度的共结晶。因此，这些药物的共结晶可以用于开发，提供改善的溶解度和生物利用度。(参见例如美国专利号2005/0267209)固体分散体是将溶解性差的药物以固态分散在聚合物基质中的一种方法。该药物可能以无定形或微晶形式存在于混合物，这提供了在胃液和肠液中快速的溶解速率和/或表观溶解度(参见例如ATMSerajuddin，J.Pharm.Sci.88(10):1058-1066(1999)和MJHabib，PharmaceuticalSolidDispersionTechnology,TechnomicPublishingCo.，Inc.2001)。已经建立了一些制备固体分散体的技术，包括共沉淀(参见例如美国专利号5，985，326和6，350，786)、熔合、喷雾干燥(参见例如美国专利号7，008，640)和热熔挤出方法(参见例如美国专利号7，081，255)。所有这些技术都提供了在聚合物基质中通常以分子水平或以微晶形式高度分散的药物分子。固体分散体系统提供了对于化合物溶出过程的很大的表面积，显著地改善了溶出度。因此，如果肠的通透性不是限制因素，即，生物药剂分类体系(BCS)的2类化合物，那么这些化合物的吸收可以得到改善(Amidon等人，1995)。在固体分散体中的无定形或微晶形式的原料药比其在同一物理状态下的纯形式更为稳定，这是由于固体分散体中的聚合物分子与原料药(API)分子间的相互作用(Matsumoto和Zografi，1999)。但是，用不同方法制备的固体分散体可能在性质上有所不同，例如孔隙度、表面积、密度、稳定性、吸湿性、溶出度以及生物利用度。有可能的是，使用不同方法制备固体分散体可以造成不同的物理化学性质。例如，共沉淀和喷雾干燥一般提供更为疏松的网络，造成较大的表面积。这种较大的表面积具有快速的溶解速率，可以提供快速的起效。但是，通过热熔挤出方法制备的固体分散体通常更为致密，趋向于具有较小的表面积，其可以在体内提供持续的药物释放曲线。不管这些一般观念如何，在文献中没有证据表明一种方法比另一种方法在达到预期的药代动力学特性方面、特别是更好的剂量比例方面更有优势。在美国专利号6，350，786中，公开了使用分子量大于80，000D的水溶性离子型聚合物的固体分散体来提供稳定的无定形制剂。美国专利号6，548，555描述了包括醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)在内的离子型聚合物在制备用于改善溶解度和更好的生物利用度的固体分散体中的用途。不管药物科学家可采用的各种制剂工具如何，可能都不能使这类可溶性差的化合物的药代动力学特性完全合适，特别是剂量依赖性的给药，这对于控制化合物的安全性和效力非常重要。一些过饱和的制剂，例如用共溶剂或固体分散体的方法来增溶的系统，可能会恢复到结晶形式，导致在较高剂量下生物利用度的损失。本发明提供了使用热熔挤出方法来达到较高生物利用度和较好剂量比例的可溶性差的药物的固体分散体。除了改善生物利用度外，本发明的目标还有达到对药代动力学(PK)特性的更好控制。具体而言，本发明提供了使用热熔挤出制备的在水性溶媒中可溶性差的(2S，35)-2-{(1)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-l-基}-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺(HEP)的固体分散体，该化合物结构描述于图1中。所述固体分散体包含HEP和HPMC-AS。该固体分散体与通过共沉淀制备的含有相同成分的固体分散体相比，具有更高的生物利用度和更好的剂量比例。本发明也提供了使用热熔挤出或共沉淀来制备可溶性差的药物的固体分散体的方法。本发明提供了包含具有低于lmg/ml的水溶解度的化合物和离子型或非离子型聚合物的固体分散体.本发明的固体分散体可以包含具有低于lmg/ml的水溶解度的化合物和离子型或非离子型聚合物，其中所述固体分散体具有比该化合物的结晶形式更高的生物利用度。本发明的固体分散体可以包含具有低于lmg/ml的水溶解度的化合物和离子型或非离子型聚合物，其中所述化合物以无定形态存在。图l显示了(2S，3S)-2-KR)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-I-基}_3-苯基_N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)_丁酰胺(HEP)的分子结构。图2是实施例1制备的固体分散体的粉末X射线衍射(PXRD)图，表明了共沉淀物(CP)的无定形性质。图3是实施例2制备的固体分散体的粉末X射线衍射图，表明了热熔挤出物(HME)的无定形性质。图4是分别在实施例1和2中制备的CP和HME产物在1%SLSp朋.850mM磷酸盐缓冲液中的溶出度曲线，显示出CP产物具有更快的溶解速率。图5是CP和HME产物在1%SLSpH6.850mM磷酸盐缓冲液中的特性溶出曲线。图6是实施例1制备的CP产物的水蒸气吸收/脱附曲线。图7是实施例2制备的HME产物的水蒸气吸收/脱附曲线。图8显示了CP产物在悬浮液中一周的粉末X射线衍射图。图9显示了HME产物在悬浮液中一周的粉末X射线衍射图。图10显示了CP产物在40°C/75%RH的室中三个月的粉末X射线衍射图(RH=相对湿度，其中空气-水混合物的相对湿度被定义为在某一给定温度下混合物中的水蒸气分压与水的饱和蒸气压的比例)。图11显示了HME产物在40°C/75%RH的室中三个月的粉末X射线衍射图。无论下述术语是单独出现还是组合出现，在本说明书中所用的这些通用术语采用以下的定义。需要注意的是，除非上下文另有清楚说明，否则用于本说明书和所附权利要求中的单数形式"一种"和"该"包括复数形式。如本文所用，热熔挤出是指利用挤出机的高剪切混合和控制温度的能力将两种或多种成分混合的方法。热熔挤出机由四个基本部分组成控制螺杆转速的马达、螺杆(剪切和移动材料的主要来源)、盛装螺杆并提供温度控制的桶，以及控制挤出物形状和大小的模具(出料口)。粉末物质(颗粒或粉末形式)通常以受控的速率加入挤出机的进料口，同时挤出机的螺杆保持旋转。接着利用螺杆的旋转和物质与桶表面的摩擦将物质向前传送。根据挤出机的类型，可以使用单螺杆或双螺杆以反向或共同旋转的模式来操作。螺杆可以适宜地进行设计，以达到所需的混合度。一般而言，桶可被分段，以便在整个螺杆长度上对每个区段进行温度调节。出料口(模具系统)控制着挤出物的形状和大小。共沉淀是通过以下方法中的一种而将两种或多种成分一起从溶液中沉淀的过程包括但不限于加入非溶剂、改变温度、改变pH或蒸发。术语"具有低于lmg/ml的水溶解度的化合物"是指在2(TC下可以溶解在水性流体(水、模拟胃液和肠液、pHl-8的水性缓冲液)中的最大量为lmg/ml或更低的化合物。离子型聚合物是指具有重复的单体单元的聚合物赋形剂，所述单元含有可电离的基团。离子型聚合物通常在水中是不可溶的，但是可以根据电离基团的类型采用PH的改变来增溶。例如，EudragitE10(^(德固赛公司(Degussa))具有在pH<5时电离的季铵基团，使这种特定的聚合物在低PH下能够增溶。非离子型聚合物是指具有重复的单体单元的聚合物赋形剂，所述单元不含可电离的基团，因此其溶解度不依赖于pH。5可用于本发明的离子型和非离子型聚合物的非限制性例子有聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯吡咯烷酮、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙烯醇、醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸邻苯二甲酸甲基纤维素和聚合物表面活性剂如泊洛沙姆。优选的聚合物是醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯。醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)或醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯是用于肠溶或持续释放制剂的肠溶包衣材料。其也用于对水溶性差的化合物改善生物利用度的固体分散体技术。根据聚合物中不同含量的乙酰基和琥珀酰基，存在几种类型的HPMC-AS，其在不同的pH水平下溶解。L型具有高比例的琥珀酰基取代与乙酰基取代之比(S/A比例)，而H型具有低的S/A比例，M型具有中等的S/A比例。具有高的S/A比例的L型HPMC-AS溶解在较低的pH下(>5.5)，相比而言M型为pH^6.0，H型为pH^6.8(Shin-Etsu化学品有限公司)。所有这些等级都适合于使用这两种方法(HME和CP)来制备固体分散体。本文所用的术语"物理上稳定的"是指在储存于40°C/75%RH的室中12周后，使用X射线衍射方法检测不到晶体峰。本发明提供了制备可溶性差的药物的固体分散体的方法，其使用热熔挤出方法来达到较高的生物利用度和较好的剂量比例。需要的是药物的无定形态(分子分散体)，因为它通常具有比晶体形式更高的溶解度或溶出度。HEP(参见PCT国际申请W02006/018188和W02006/029862)是一种水溶解度差的MEKl/2抑制剂。当其晶体形式对动物给药时，即使是纳米晶体，HEP也只能提供非常低的接触量(e邓osure)。本发明提供了无定形态的HEP的固体分散体，其具有改善的生物利用度。HEP的固体分散体按照所附的实施例所述，采用共沉淀、热熔挤出和喷雾干燥进行制备。在各种情况下，均采用相同比例的HEP和HPMC-AS。经HME和CP制备的无定形制剂还通过几种补充的技术来表征。在共沉淀物(CP)和热熔挤出物(HME)中的药物是无定形态，如它们的粉末X射线衍射(PXRD)图所示。但是，通过喷雾干燥制备的固体分散体不提供药物的无定形态。CP和HME产物具有相似的玻璃化转变温度，分别为106t:和104°C。在偏光显微镜下，这两种产物都不显示双折射。CP产物的颗粒形态是薄片状，而HME产物是具有不规则形状的玻璃状颗粒。这两种产物的SEM显微照片表明，共沉淀过程产生具有粗糙表面的多孔颗粒，而热熔挤出过程产生具有平滑表面和尖锐边缘的颗粒。根据BET结果，CP产物具有6.29m2/g的比表面积，而HME产物为0.13m7g，这验证了在SEM显微照片中观察到的表面性质。但是，这两种产物具有大致相当的真密度，CP产物为1.33g/cm3，HME产物为1.30g/cm3。水蒸气吸收/脱附试验表明，这两种产物具有类似的总体吸湿性，在试验后进行的显微镜检查中未发现样品中出现HEP结晶。但是，在吸附等温线中，CP产物吸收了比HME产物稍多的水分。两种产物的脱附等温线之间没有显著性差异。出乎意料的是，考虑到CP产物具有大得多的比表面积，其在每表面平方单位上有较少的水分。这两种产物间的细微差别无法通过DSC或分光光度设备进行区分。然而，对这些制剂的体外和体内评价提供了产物间的差别，特别是在稳定性和生物利用度方面。在500ml的1%SLS、pH6.8、50mM磷酸盐缓冲液中使用USP的搅拌桨方法进行溶出试验。CP产物具有比HME产物快得多的溶出度，明显是由于比表面积的差异所致。CP产物花费了约半小时达到100%释放，相比而言，HME产物花费了8小时。使用相同的试验条件，CP和HME产物测定的特性溶出速率(IDR)分别为0.040±0.006mg/分钟/cm2和0.070±0.003mg/分钟/cm2。此外，在特性溶出试验后，两种产物的小片表面通过PXRD和显微镜进行检查，结果表明没有结晶现象。对共沉淀和热熔挤出所制备的无定形形式的进一步评价显示，在药物的生物利用度方面有显著的改善。尽管两种制剂的生物利用度是相当的，但剂量依赖性的接触量显著不同。当以50mg/kg和250mg/kg的剂量进行体内试验时，通过热熔挤出方法制备的固体分散体与相同剂量的通过共沉淀方法制备的固体分散体相比具有更高的剂量依赖性的接触量。这一结果是出乎意料的，表明通过热熔挤出方法制备的固体分散体能提供对剂量效应曲线的更好的控制。此外，通过热熔挤出方法制备的固体分散体与通过共沉淀制备的固体分散体相比，具有更好的在混悬液中的物理稳定性，提供了持续释放的特性。正如出现小衍射峰所表明的那样，在环境条件下一天后，在水性混悬液(2%羟丙基纤维素)中的CP产物的HEP开始结晶。但是在HME产物中未观察到结晶现象。当四天后CP产物持续结晶时，在HME产物中仅观察到一个小的衍射峰，表明HEP发生了结晶。在七天后出现了更多的峰，并且两种产物中的峰强度都增强。基于这些观察结果，很明显HME产物具有比CP产物更好的在混悬液中的物理稳定性。在40°C/75%RH的室内评价了更长时间的稳定性。在40°C/75%RH室内，两种产物一直到3个月时都没有显示出任何结晶的迹象。HME产物的较好的物理稳定性可能是由于其较小的表面积，导致较少的水分子渗透到块状颗粒中，因此，由于存在水分而发生的塑化效应较小，而且结晶较慢(Tong和Zografi，2004)。共沉淀和热熔挤出方法都制备了无定形的HEP固体分散体，其具有以下的共同特点分光光度性质、粉末X射线衍射、真密度和水蒸气吸收/脱附性能。此外，API均匀分散在两种产物中，这一点可由DSC热分析图中单一的玻璃化转变温度说明。但是，共沉淀方法制备了由于其较高的孔隙度和粗糙的颗粒表面而具有更大的比表面积的固体分散体，这提供了比热熔挤出方法制备的产物更快的溶解速率。尽管这两种产物在4(TC/75%RH室内3个月都表现出可接受的物理稳定性，但CP产物在混悬液中的物理稳定性较低。CP和HME产物在剂量为50mg/kg和200mg/kg下具有比结晶形式的药物更高的生物利用度。在低剂量如50mg/kg时CP与HME的接触量相当。但是，在较高剂量如250mg/kg时，这两种产物的接触量显著不同。在较高剂量下，HME表现出比50mg/kg剂量增加5倍的接触量，而CP仅表现出增加两倍。用于本发明的可溶性差的化合物可以是水溶解度低于lmg/mL的任何化合物。在热熔挤出中使用的聚合物载体可以包括任何适于药物用途的离子型和非离子型聚合物，例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯吡咯烷酮、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(羟丙甲基纤维素)、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮_聚乙烯醇、醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸邻苯二甲酸甲基纤维素和聚合物表面活性剂如泊洛沙姆。在聚合物中的化合物载量为1重量％-80重量％。实施例1制备共沉淀的固体分散体在丙酮中制备HEP(40%)和HPMC-AS(LF级，60%)的溶液。将该丙酮溶液滴加到保持于2-『C的酸化的水中，以使药物/聚合物混合物共沉淀。接着通过过滤分离沉淀物，用酸化的水洗涤，随后干燥。干燥的粉末通过40目筛网过筛，得到大小均一的颗粒。实施例2制备热熔挤出的固体分散体在箱式混合器(Bohle)中混合来制备HEP和HPMC-AS为40:60(重量比)的混合物。接着将粉末混合物进料到其加热桶设置为70-14(TC的热熔挤出机(AmericanLeistritz公司18mm挤出机)中，以得到挤出物条棒。将挤出物条棒冷却到室温，通过机械碾磨方法进行碾磨。经碾磨的颗粒通过40目筛网，得到均一的粒度分布。实施例3制备喷雾干燥的固体分散体将HEP(40%)和HPMC-AS(60%)溶解于丙酮(一种具有对药物和聚合物而言为低沸点的共同溶剂)。借助喷雾干燥，蒸发溶剂，留下沉淀的药物和聚合物。将粉末通过40目筛网过筛，得到均一的粒度分布，随后进行进一步的评价。—旦固体分散体通过适宜方法制备后，可以使用本领域普通技术人员公知的其他加工工艺来制备药物制剂，例如胶囊和片剂。所述药物制剂可以通过任何适合于达到预期疗效的途径向个体给药。但是，就本评价而言，将固体分散体悬浮在水性溶媒中以方便给药。实施例4X射线衍射使用砂磨机通过将粒度降低到获得200-500nm粒度来制备参照制剂。使用带有CuKa射线源的AdvancedDiffractionSystem(Scintag公司，Cupertino,CA，美国)来采集粉末X射线衍射(PXRD)图谱。扫描在2e为2°-40°之间进行，步进为0.02°，停留时间为1.2秒，电压为45kV，电流为40mA。在数据收集之前，将样品装入样品架的空腔内，使粉末表面为水平。接着将样品架装载于12-点的样品转换器上，在上述的设置条件下用所述仪器采集PXRD衍射图谱。按照实施例1和2制备的制剂显示为无定形态，如它们的粉末X射线衍射图所示(图2和3);但是，发现实施例3的产物为晶态。实施例5玻璃化转变温度采用示差扫描量热法(DSC7，Perkin-Elmer公司，Wellesley，MA，美国)在30ml/分钟的氮气吹扫下、以10°C/分钟的加热速率测量玻璃化转变温度。使用带有小孔的密封盒来盛装约5mg重量的样品。该样品在DSC密封盒的盒体中称重，然后将其盖上盖子密封。将盒子放到DSC的小室内，开始加热，从室温加热到160°C。当样品在中操作完后，通过PerkinElmer软件来分析数据以确定玻璃化转变温度。两种产物具有相似的玻璃化转变温度，共沉淀物和HME分别为106t:和104°C。实施例6比表面积使用TriStar3000表面积分析仪(MicromeriticsInstrument公司，Norcross，GA，美国)，通过多点的BET方法来测定比表面积，采用氮气作为被吸附物。将样品在管中真空脱气，随后分析，其中样品重量通过在脱气后从总重量(管+样品)中减去管的重量来计算。接着将样品管放置在仪器的分析孔上。在液氮温度下抽空和用氦气清洗后，测量样品管中的自由空间体积。接着对样品管进行第二次评价，随后在特定的相对压力下测定氮气吸附等温线。在样品表面吸附的气体量通过气体的脱附来测量。使用BET方程，根据其每种相对压力下的氮气吸附量来计算比表面积。共沉淀物的比表面积测定为6.29m7g，HME测定的值为0.13m7g。实施例7真密度使用AccuPyc1330比重计(MicromeriticsInstrument公司，Norcross，GA，美国)和氮气来测量真密度。真密度是用样品重量除以其体积来计算。样品重量通过分析天平测量。为了精确测量样品体积，该仪器有两个室样品室(体积VS)和膨胀室(体积vx)。分析包括最初的清洗阶段，以除去大气气体并以纯氮气进行替换。随后将气体充填到样品室中，平衡到稳定状态的压力，接着记录压力(p》。随后使气体膨胀进入膨胀室，此时再次使气体达到平衡并记录压力(p2)。随后将气体排出到大气中，重复该循环直到连续测量达到一致并且可重复为止。样品体积计算为(Vd)/(l-P乂P》。共沉淀物测定的真密度为1.33g/cc，HME产物测定值为1.30g/cc。实施例8溶解速率使用Distek溶出装置(DistekDissolutionSystem2100A,Distek公司，NorthBrunswick,NJ，美国)，测定CP和HME产物在500mL的1%十二烷基硫酸钠(SLS)50mM磷酸盐缓冲液(pH6.8)中、在37t:、搅拌速率50rpm下的溶出度。对于溶出试验，将lOOmg的CP或HME产物悬浮在lml水性溶媒(2%羟丙基纤维素的水溶液)中，接着转移至溶出介质中进行测定。由于其较大的比表面积，共沉淀物具有比HME更快的溶解速率(图4)。实施例9特性溶出速率使用恒定表面积的小片，采用搅拌桨方法在Distek溶出装置(DistekDissolutionSystem2100A,Distek公司，NorthBrunswick,NJ，美国)中测定特性溶出速率(IDR)。使用Carver压力机(Carver公司，Wabash，IN，美国)将粉末在2000磅下压制成用于试验的小片，溶出表面积为O.5cm2。将小片转移至在37t:、搅拌速率50rpm下的500mL1%十二烷基硫酸钠(SLS)50mM磷酸盐缓冲液(pH6.8)中。试验后，将小片表面通过PXRD和偏光显微镜(LeitzAristomet，Leitz，德国)检查。HME具有比共沉淀物更高的特性溶出速率(图5)。实施例10吸湿性使用水蒸气吸附分析仪(modelSGA_100，VTI公司，Hialeah，FL，美国)来评价两种产物在25t:下的吸湿性，样品量为约15mg。该试验在相对湿度(RH)循环为10%—90%—10%的条件下、在湿度10%的步骤中进行。平衡的标准设置为在两分钟内重量改变0.01%或最多300分钟的平衡时间。在水蒸气吸收/脱附试验中，两种产物显示了类似的吸湿性(图6和7)。对实施例1和2所制备的无定形产物的各种物理化学测试的比较概述于表1。表1共沉淀和热熔挤出的固体分散体的物理化学性质<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>CP产物的较大表面积和较快的溶解速率表明其能够快速起效。另一方面，HME产物较慢的溶解速率表明其持续释放的特性。虽然来自物质溶出的溶解速率较慢，但HME的特性溶出速率较高，说明具有良好稳定性的无定形态药物的释放恒定。由于其较低的吸湿性，预计HME比CP更为稳定。实施例11物理稳定性在水性混悬液中和在40°C/75%RH室内评价了两种产物的稳定性。实际上，在两种产物悬浮于水性溶媒一周后，HME显示出更低的结晶速率(图8和9)，这可能是由于水分子渗透到HME颗粒中更慢的原因。但是，在4(TC/75%RH室内储存3个月后，通过粉末X射线衍射未检测到任何一种产物的结晶(图10和ll)，表明这两种产物在该储存条件下至少三个月内是物理稳定的。HME较好的混悬液稳定性清楚地说明了热熔挤出方法在制备稳定的无定形固体分散体中的优势。制备无定形的制剂是有挑战性的任务，尤其是生产规模放大时。从这一角度来说，热熔挤出方法由于其能连续加工和能获得从研发到规模化生产的设备而表现得更为可靠。与之相反，共沉淀方法取决于药物和聚合物在共同溶剂中的溶解度，取决于与可控沉淀有关的条件和批量方式加工的规模放大。实施例12体内试验表2中概述的数据显示了用CP和HME产物对大鼠给药后HEP的接触量。结果表明，与晶态药物混悬液(纳米级颗粒范围)相比，这两种产物都具有改善的生物利用度，而且在50mg/kg和250mg/kg剂量下，HME产物具有比CP产物更好的剂量_接触量比例。在剂量水平为50mg/kg时，数据(表2)显示固体分散体制剂(CP和HME产物)的接触量比纳米制剂(晶体)高约40倍。剂量的进一步增加未显示出对纳米制剂的接触量的改善。尽管在50mg/kg剂量下CP和HME产物的接触量大致相当，但在较高剂量水平(250mg/kg)下观察到了显著的差异。HME的接触量相对于50mg/kg剂量显示出剂量依赖性的增加(5倍)；但是CP仅显示出2倍的增加。HME的这种更好的性能可以解释为基于固体状态性质的差异，例如低表面积、高堆积密度和略低的吸湿性。但是，这种更好的药代动力学性能和稳定性是无法预先估计到的，尤其是对于HME产物具有快速的特性溶出速率。表2药物A的CP与HME制剂与其纳米制剂相比的大鼠药代动力学结果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>权利要求一种物理上稳定的固体分散体，其包含具有低于1mg/ml的水溶解度的化合物和离子型或非离子型聚合物。2.权利要求l所述的固体分散体，其中离子型或非离子型聚合物选自聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯吡咯烷酮、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(羟丙甲基纤维素)、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮_聚乙烯醇、醋酸羟丙基甲基纤维素(羟丙甲基纤维素)琥珀酸酯(HPMC-AS)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸邻苯二甲酸甲基纤维素和泊洛沙姆。3.权利要求1或2所述的固体分散体，其中离子型或非离子型聚合物是羟丙甲基纤维素琥珀酸酯。4.权利要求1-3中任意一项所述的固体分散体，其中具有低于lmg/ml的水溶解度的化合物是(25，35)-2-{(1)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺(HEP)。5.权利要求1-4中任意一项所述的固体分散体，其中具有低于lmg/ml的水溶解度的化合物与离子型或非离子型聚合物的比例为1重量％-80重量％。6.权利要求1-5中任意一项所述的固体分散体，其中具有低于lmg/ml的水溶解度的化合物是HEP，且所述离子型或非离子型聚合物是羟丙甲基纤维素琥珀酸酯。7.权利要求1-6中任意一项所述的固体分散体，其是通过热熔挤出而获得的。8.权利要求1-6中任意一项所述的固体分散体，其是通过共沉淀而获得的。9.权利要求1-8中任意一项所述的固体分散体，其包含具有低于lmg/ml的水溶解度的化合物和离子型或非离子型聚合物，并且具有比该化合物的结晶形式更高的生物利用度。10.权利要求1-8中任意一项所述的固体分散体，其包含具有低于lmg/ml的水溶解度的化合物和离子型或非离子型聚合物，其中所述化合物以无定形形式存在。11.制备具有低于lmg/ml的水溶解度的化合物和离子型或非离子型聚合物的固体分散体的方法，该方法包括形成所述化合物和聚合物的粉末混合物，并将混合物通过热熔挤出机挤出。12.按照权利要求ll的方法获得的固体分散体。全文摘要本发明涉及可溶性差的化合物的固体分散体，其通过共沉淀和热熔挤出而形成，导致了改善的稳定性和生物利用度。本发明还涉及用于制备这类固体分散体的热熔挤出方法。文档编号A61K9/14GK101702878SQ200880015496公开日2010年5月5日申请日期2008年4月30日优先权日2007年5月11日发明者A·查特基,H·K·桑德胡,N·H·莎,Z·董申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司