6-环氨基-3-(哒嗪-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪的衍生物、其制备和其治疗学用途的制作方法

专利名称：：6-环氨基-3-(哒嗪-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪的衍生物、其制备和其治疗学用途的制作方法6-环氨基-3-(哒嗪-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪的衍生物、其制备和其治疗学用途本发明涉及6-环氨基-3-(哒嗪-4-基)咪唑并[l，2_b]哒嗪的衍生物，涉及它们的制备方法和它们在治疗或者预防涉及酪蛋白激酶1e(印silon)和/或酪蛋白激酶IS(delta)的疾病中的治疗学用途。本发明的一个目的是对应于通式(I)的化合物其中_R2代表芳基，其任选地用一个或多个选自以下的取代基取代卤素原子和C卜6烷基、C卜6烷氧基、(V6烷基硫代，C卜6氟烷基、(V6-氟烷氧基、-CN;-A代表(V7_亚烷基，其任选地用1个或2个基团Ra取代；-B代表(V7_亚烷基，其任选地用基团Rb取代；-L代表任选地用基团R。或者Rd取代的氮原子，或者用基团Rel和基团Rd或者两个基团R"取代的碳原子；A和B的碳原子任选地用一个或多个彼此可以是相同或者不同的基团Rf取代；-Ra、Rb和R。被定义，使得两个基团Ra可以一起形成C卜6-亚烷基；Ra和Rb可以一起形成键或者C卜6_亚烷基；Ra和Rc可以一起形成键或者C卜6_亚烷基；Rb和R。可以一起形成键或者C卜6_亚烷基；-Rd代表选自以下的基团氢原子和(V6_烷基、(V7_环烷基、C3—7_环烷基-C卜6_烷基、羟基-C卜6_烷基、C卜6_烷氧基_(V6_烷基、C卜6_烷基硫代-C-卜6_烷基、C卜6_氟烷基、节基；-Rel代表-NR4R5或者任选地包含氧原子的环状单胺，该环状单胺任选地用一个或多个选自以下的取代基取代氟原子和(V6_烷基、C卜6_烷氧基、羟基；-两个基团与携带它们的碳原子一起形成任选地包含氧原子的环状单胺，这种环状单胺任选地用一个或多个彼此可以是相同或者不同的基团Rf取代；_Rf代表C卜6_烷基、〇3—厂环烷基、〇3—厂环烷基-CV6_烷基、(V6_烷氧基-C卜6_烷基、羟基-C卜6_烷基、(V6_氟烷基或苄基；-R4和R5彼此独立地代表氢原子或者C卜6烷基丄3—7-环烷基丄3—7-环烷基-(V6-烷基；-R7和R8独立地代表氢原子或者C卜6_烷基。式(I)化合物可以包含一个或多个不对称碳原子。它们因此可以以对映异构物或非对映异构物形式存在。这些对映异构物、非对映异构物以及它们的混合物(包括外消旋混合物)构成本发明的一部分。式(I)化合物可以以碱或与酸的加成盐的形式存在。这种加成盐构成本发明的一部分。这些盐有利地使用可药用酸进行制备，但是其它有用的酸(例如用于纯化或分离式(I)化合物的酸)的盐也构成本发明的一部分。式(I)化合物还可以以水合物或溶剂化物形式存在，即与一个或多个水分子或者与溶剂结合(combinaison)或缔合(association)的形式。这种水合物和溶剂化物也构成为本发明的一部分。在本发明的上下文中，理解以下-Ct—z其中t和z可以取1-7的值；可能具有t-z个碳原子的碳基链，例如(V7是可以具有1-7个碳原子的碳基链；-烷基，直链或支链的饱和脂族基团；例如基团C卜7_烷基代表具有l-7个碳原子的直链或支链的碳基链，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基；-亚烷基直链或支链的饱和二价烷基，例如C卜e-亚烷基代表直链或支链的1_6个碳原子的二价碳基链，例如亚甲基、亚乙基、1_甲基亚乙基或者亚丙基；-环烷基环状烷基，例如C3—7_环烷基代表3-7个碳原子的环状碳基基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基；-羟基广OH;—CN，月青(nitrile);-环状单胺任选桥连(pont6e)或稠合(fusionn6e)包含1个氮原子的饱和环状或多环状碳基链；作为由N、A、L和B形成的任选包含氧原子的环状单胺的实例，尤其可以提到氮丙啶(aziridine)、吖丁啶(az6tidine)、妣咯烷、哌啶(pip6ridine)、吖庚因(az6pine)、吗啉(morpholine)、高哌啶(homopip6ridine)、十氢喹啉(d6cahydroquinoline)、十氢异喹啉(d6cahydroisoquinoline)、氮杂双环庚烷、氮杂双环辛烷、氮杂双环壬烷、氮杂_氧代_双环庚烷、氮杂_氧代_双环辛烷(認-oxo-bicyclo-octane);-环状二胺任选桥连(pont6e)或稠合(fusionn6e)包含2个氮原子的饱和环状或多环状碳基链；作为由N、A、L和B形成的任选包含氧原子的环状二胺的实例，尤其可以提到哌嗪(pip6razine)、高哌嗪(homopip6razine)、二氮杂_环辛焼(diaza-cyclo-octane)、二氮杂_环壬焼(diaza-cyclo-nonane)、二氮杂-环突焼(diaza-cyclo-d6cane)、二氮杂-环i^一烷(diaza-cyclo-und6cane)、八氢吡咯并吡嗪、八氢吡咯并二吖庚因(octahydro—pyrrolo—diaz6pine)、八氧卩比口各并卩比口各(octahydro—pyrrolo—pyrrole)、八M卩比口各#卩比卩定(octahydro—pyrrolo—pyridine)(d6cahydro—naphthyridine)、二氮杂-双环庚烷、二氮杂-双环辛烷(diaza-bicyclo-octane)、二氮杂_双环壬10烷(diaza-bicyclo-nonane)、二氮杂_螺庚烷(diaza-spiro-庚ane)、二氮杂_螺辛焼(diaza_spiro_octane)、二氮杂-螺壬焼(diaza_spiro_nonane)、二氮杂-螺突焼(diaza_spiro_d6cane)、二氮杂_螺十一焼(diaza-spiro-皿d6cane)、氧杂_二氮杂_螺十一焼(oxa_diaza_spiro_imd6cane)5羟烷基其氢原子已经用羟基替换的烷基；烷氧基-0-烷基；烷基硫代-S-烷基；氟烷基其一个或多个氢原子已经用氟原子替换的烷基；氟烷氧基其一个或多个氢原子已经用氟原子替换的烷氧基；卤素原子氟、氯、溴或者碘原子；芳基包含6-10个碳原子的单_或者双环芳基。作为芳基的实例，可以提到苯在本发明目的通式(I)化合物中，第一组化合物由这样的化合物构成，对于它们，R2代表任选地用一个或多个卤素原子或(V6烷基、C卜6氟烷基取代的苯基；A、L、B、R7和Rs如上所定义。在本发明目的通式(I)化合物中，第二组化合物由这样的化合物构成，对于它们，尺2代表任选地用一个或多个氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基取代的苯基；A、L、B、R7和Rs如上所定义。在本发明目的通式(I)化合物中，第三组化合物由这样的化合物构成，对于它们，R2代表苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、3，4-二氟-苯基、3，5-二氟-苯基、3，5-二氯-苯基、3，5-二甲基-苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基；A、L、B、R7和Rs如上所定义。在本发明目的通式(I)化合物中，第四组化合物由这样的化合物构成，对于它们，R7和R8彼此独立地代表氢原子或者甲基；!^、A、L和B如上所定义。在本发明目的通式(I)化合物中，第五组化合物由这样的化合物构成，对于它们-A代表(V7_亚烷基，其任选地用1个或2个基团Ra取代；-B代表(V7_亚烷基，其任选地用基团Rb取代；-L代表任选地用基团R。或者Rd取代的氮原子；A和B的碳原子任选地用一个或多个彼此可以是相同或者不同的基团Rf取代；亚烷基亚烷基亚烷基焼基、〇3基-C工-Ra和Rb可以一起形成键或者Q._Ra和R。可以一起形成键或者Q.-Rb和R。可以一起形成键或者-Rd代表选自以下的取代基团Q院基、院氧基-Ch-院基、C丄环烷基、C3—7-环烷基-C卜6-烷基、羟氟烷基、节基5_Rf代表C卜6_烷基、羟基-C卜6_烷基、(V6_烷氧基_(V6_烷基、C卜6_氟烷基；-R2、R7和Rs如上所定义。在本发明目的通式(I)化合物中，第六组化合物由这样的化合物构成，对于它们11-由-N-A-L-B-形成的环胺代表哌嗪基(pip6razine)、八氢吡咯并吡嗪基、二氮杂双环庚基、六氢吡咯并吡咯基，其任选地用一个或多个以下的基团取代甲基、乙基、丙基、环丙基、异丙基、甲基丙基、羟甲基、羟乙基、羟基(甲基)丙基、羟基(甲基)丁基、氟甲基、氟乙基、苄基；&、17和18如上所定义。在本发明目的通式(I)化合物中，第七组化合物由这样的化合物构成，对于它们-由-N-A-L-B-形成的环胺代表哌嗪-l-基J-(R)-甲基哌嗪_1_基、3，3_二甲基哌嗪-1-基、顺_3，5-二甲基哌嗪-1-基、4_甲基哌嗪-1-基、4-(2_羟基乙基)哌嗪-1-基、4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基、4-异丙基哌嗪-1-基、4-环丙基哌嗪-1-基、4-节基哌嗪-l-基、4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪-l-基、4-(3-羟基-3-甲基丁基)哌嗪-l-基、(S)-八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基、(1S，4S)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基、5-(2-羟基乙基)-(lS，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基、5_异丙基-(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基、六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(111)-基、5-甲基-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(lH)-基、5-(2-异丙基)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(lH)-基、5-(2-羟基-乙基)-六氢妣咯并[3，4-c]妣咯-2(1H)-基、5-(节基)-六氢妣咯并[3，4-c]妣咯-2(1H)-基、3-(羟基-甲基)哌嗪-1-基、3-氟甲基-哌嗪-1-基；&、17和18如上所定义。在本发明目的通式(I)化合物中，第八组化合物由这样的化合物构成，对于它们-由-N-A-L-B-形成的环胺代表哌嗪基、八氢吡咯并吡嗪基(octa_hydro_pyrrolo_pyrazinyle)、二氮杂双环庚基(diaza-bicyclo-h印tyle)、六氢卩比咯并吡咯基(hexa-hydro-pyrrolo-pyrrolyle)，其任选地用一个或多个以下的基团取代甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲基丙基、羟乙基、羟基(甲基)丙基、羟基(甲基)丁基、氟乙基、苄基；&、17和18如上所定义。在本发明目的通式(I)化合物中，第九组化合物由这样的化合物构成，对于它们-由-N-A-L-B-形成的环胺代表哌嗪-l-基J-(R)-甲基哌嗪_1_基、3，3_二甲基哌嗪-1-基、顺_3，5-二甲基哌嗪-1-基、4_甲基哌嗪-1-基、4-(2_羟基乙基)哌嗪-1-基、4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基、4-异丙基哌嗪-1-基、4-环丙基哌嗪-1-基、4-节基哌嗪-l-基、4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪-l-基、4-(3-羟基-3-甲基丁基)哌嗪-l-基、(S)-八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基、(1S，4S)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基、5-(2-羟基乙基)-(lS，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基、5_异丙基-(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基、六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(111)-基、5-甲基-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(lH)-基、5-(2-异丙基)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(lH)-基、5-(2-羟基-乙基)-六氢妣咯并[3，4-c]妣咯-2(1H)-基、5-(节基)-六氢妣咯并[3，4-c]妣咯-2(lH)-基；尺2、17和18如上所定义。在本发明目的通式(I)化合物中，第十组化合物由这样的化合物构成，对于它们-A代表(V厂亚烷基；-B代表(V厂亚烷基；-L代表任选地用两个基团Re2取代的碳原子；A和B的碳原子任选地用一个或多个彼此可以是相同或者不同的基团Rf取代；-Rf代表C卜6_烷基；-两个基团与携带它们的碳原子一起形成吖丁啶、吡咯烷、哌啶或吗啉；_12、17和18如上所定义。在本发明目的通式(I)化合物中，第十一组化合物由这样的化合物构成，对于它们-由-N-A-L-B-形成的环胺代表二氮杂_螺十一烷基、氧杂_二氮杂_螺十一烷基；_12、17和18如上所定义。在本发明目的通式(I)化合物中，第十二组化合物由这样的化合物构成，对于它们-由-N-A-L-B-形成的环胺代表2，9_二氮杂螺[5.5]i^—烷_9_基、1_氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基；_12、17和18如上所定义。在本发明目的通式(I)化合物中，第十三组化合物由这样的化合物构成，对于它们-A代表(V厂亚烷基；-B代表(V厂亚烷基；-L代表任选地用基团Rel和Rd取代的碳原子；-Rd代表氢原子；-Rel代表基团-NR4R5或者环状单胺；-R4和R5彼此独立地代表氢原子或者C卜6烷基丄3—7-环烷基丄3—7-环烷基-(V6-烷基；-尺2、尺7和尺8如上所定义。在本发明目的通式(I)化合物中，第十四组化合物由这样的化合物构成，对于它们-由-N-A-L-B-形成的环胺代表吡咯烷或哌啶，其被吡咯烷取代；尺2、尺7和尺8如上所定义。在本发明目的通式(I)化合物中，第十五组化合物由这样的化合物构成，对于它们-由-N-A-L-B-形成的环胺代表(R，S)_3_[吡咯烷_1_基]_吡咯烷_1_基或4_(吡咯烷-l-基)-哌啶-l-基；&、17和18如上所定义。在本发明目的通式(I)化合物中，第十六组化合物由这样的化合物构成，对于它们，-R2代表苯基、3-氟-苯基、4_氟-苯基、3，4_二氟-苯基、3，5_二氟-苯基、3，5-二氯-苯基、3，5-二甲基-苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基；-由-N-A-L-B-形成的环胺代表哌嗪-l-基J-(R)-甲基哌嗪_1_基、3，3_二13甲基哌嗪-I-基、顺_3，5-二甲基哌嗪-1-基、4_甲基哌嗪-1-基、4-(2_羟基乙基)哌嗪-1-基、4_(2-氟乙基)哌嗪-1-基、4_异丙基哌嗪-1-基、4_环丙基哌嗪-1-基、4_节基哌嗪-l-基、4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪-l-基、4-(3-羟基-3-甲基丁基)哌嗪-l-基、(S)-八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基、(1S，4S)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基、5-(2-羟基乙基)-(lS，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基、5_异丙基-(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基、六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(lH)-基、5-甲基-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(lH)-基、5-(2-异丙基)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(lH)-基、5-(2-羟基-乙基)-六氢妣咯并[3，4-c]妣咯-2(lH)-基、5-(节基)-六氢妣咯并[3，4-c]妣咯-2(1H)-基、3-(羟基甲基)哌嗪-1-基、3-氟甲基-哌嗪-1-基；-R7和R8彼此独立地代表氢原子或甲基基团。在本发明目的通式(I)化合物中，第十七组化合物由这样的化合物构成，对于它们，-R2代表苯基、3-氟-苯基、4_氟-苯基、3，4_二氟-苯基、3，5_二氟-苯基、3，5-二氯-苯基、3，5-二甲基-苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基；-由-N-A-L-B-形成的环胺代表哌嗪-l-基J-(R)-甲基_哌嗪_1_基、3，3_二甲基_哌嗪-1-基、顺_3，5-二甲基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)-哌嗪-1-基、4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基、4-异丙基-哌嗪-1-基、4-环丙基哌嗪-1-基、4-节基哌嗪-1-基、4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪-1_基、4-(3-羟基-3-甲基丁基)哌嗪-l-基、(S)-八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基、(1S，4S)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基、5-(2-羟基乙基)-(lS，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚_2_基、5_异丙基-(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基、六氢妣咯并[3，4-c]妣咯-2(1H)-基、5_甲基-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(lH)-基、5-(2-异丙基)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(lH)-基、5-(2-羟基-乙基)-六氢妣咯并[3，4-c]妣咯-2(1H)-基、5-(节基)-六氢妣咯并[3，4-c]妣咯-2(lH)-基；-R7和R8彼此独立地代表氢原子或甲基基团。在本发明目的通式(I)化合物中，第十八组化合物由这样的化合物构成，对于它们_12代表4-氟-苯基；-由^4-卜8-形成的环胺代表2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基、l-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基；-尺7和18代表氢原子。在本发明目的通式(I)化合物中，第十九组化合物由这样的化合物构成，对于它们-R2代表4-氟-苯基、3，5-二氟-苯基、3，5-二氯-苯基、3，5_二甲基-苯基、3，5_二(三氟甲基)苯基；-由-N-A-L-B-形成的环胺代表(R，S)_3_[吡咯烷_1_基]_吡咯烷_1_基或4_(吡咯烷-l-基)-哌啶-l-基；_17和18代表氢原子。在本发明目的通式(I)化合物中，特别地可以提到以下化合物22嗪；6嗪；62-b]哒嗪2乙醇；哒嗪；2-2-2-:l，2-b]哒ft2-2_b]哒嗪；2-嗪；嗪；哒嗪；并[l，2_b]6-6-1-嗪-1-基}-4-嗪-1-基}-2-:l，2-b]哒K6-咪唑并[1，224-氟苯基)-6-哌嗪-l-基-3-哒嗪-4-基咪唑并[l，2-b]哒嗪；4-氟苯基)-6-((1)-3-甲基-哌嗪-l-基)-3-哒嗪-4-基咪唑并[l，2-b]哒3，3-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)-3-哒嗪-4-基咪唑并[l，2-b]哒(顺式)3，5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)-3-哒嗪-4-基咪唑并[1，4-氟苯基)-6-(4-甲基哌嗪-l-基)-3-哒嗪-4-基咪唑并[l，2-b]哒嗪；4-[2-(4-氟苯基)-3-哒嗪-4-基咪唑并[l，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1_基}4-(2-氟乙基)哌嗪-l-基]-2-苯基-3-哒嗪-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；4-(2-氟乙基)哌嗪-l-基]-2-(4-氟苯基)-3-哒嗪-4-基-咪唑并[1，2-b]4-异丙基哌嗪-l-基)-2-苯基-3-哒嗪-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；3-氟苯基)-6-(4-异丙基哌嗪-l-基)-3-哒嗪-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；4-氟苯基)-6-(4-异丙基哌嗪-l-基)-3-哒嗪-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；4-氟苯基)-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-7，8-二甲基-3-哒嗪-4-基-咪唑并3，5-二甲基苯基)-6-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-3-哒嗪-4-基咪唑并[1，3，4-二氟苯基)-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-3-哒嗪-4-基咪唑并[1，2-b]哒3，5-二氟苯基)-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-3-哒嗪-4-基咪唑并[1，2-b]哒3，5-二氯苯基)-6-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-3-哒嗪-4-基咪唑并[1，2-b]3，5-二(三氟甲基)苯基)-6-(4-异丙基-哌嗪-l-基)-3-哒嗪-4-基咪唑哒嗪；4-环丙基哌嗪-l-基)-2-(4-氟苯基)-3-哒嗪-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；4-节基哌嗪-l-基)-2-(4-氟苯基)-3-哒嗪-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；4_[2-(4-氟苯基)-3-哒嗪-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌2-甲基-丙-2-醇；4_[2-(4-氟苯基)-3-哒嗪-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌2-甲基-丁-2-醇；4-氟苯基)-6-(S)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基-3-哒嗪-4-基咪唑并(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-2-(4-氟苯基)-3-哒嗪-4-基-b]哒嗪；5-[2-(4-氟苯基)-3-哒嗪-4-基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-(lS，4S)-2，155_二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基}乙醇；2_(4-氟苯基)-6-(5-异丙基(1S，4S)_2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)一3-哒嗪-4-基咪唑并[l，2-b]哒嗪；2-(4-氟苯基)-6-六氢吡咯并[3，4_c]吡咯_2(1H)-基_3_哒嗪_4_基咪唑并[l，2-b]哒嗪；2-(4-氟苯基)-6-(5-甲基-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯_2(1H)-基)_3_哒嗪_4_基咪唑并[l，2-b]哒嗪；2-(4-氟苯基)-6-(5-异丙基-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯_2(1H)-基)_3_哒嗪-4-基咪唑并[l，2-b]哒嗪；2-{5-[2-(4-氟苯基)-3-哒嗪-4-基_咪唑并[l，2_b]哒嗪_6-基]_六氢吡咯并[3，4-c]妣咯-2(lH)-基)乙醇；2-(4-氟苯基)-6-(5-节基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯_2(1H)-基)3_哒嗪_4_基咪唑并[l，2-b]哒嗪；9-[2-(4-氟苯基)-3-哒嗪-4-基咪唑并[l，2_b]哒嗪_6_基]_2，9_二氮杂螺十一烷;9-[2-(4-氟苯基)-3-哒嗪-4-基-咪唑并[l，2_b]哒嗪_6_基氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷;6-[l，3']二吡咯烷基-l'-基-2-(4-氟苯基)-3-哒嗪-4-基咪唑并[l，2_b]哒嗪；2-(4-氟苯基)-3-哒嗪-4-基-6-(4_吡咯烷_1_基-哌啶_1_基)_咪唑并[1，2_b]哒嗪；2-(3，5-二甲基苯基)-3-哒嗪-4-基-6-(4-吡咯烷-l-基哌啶-l-基)咪唑并[l，2_b]哒嗪；2-(3，5-二氟苯基)-3-哒嗪-4-基-6-(4-吡咯烷-l-基哌啶-l-基)咪唑并[1，2_b]哒嗪；2-(3，5-二氯苯基)-3-哒嗪-4-基-6-(4-吡咯烷-l-基哌啶-l-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；2-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-3-哒嗪-4-基-6-(4-吡咯烷-l-基哌啶-l-基)咪唑并[l，2_b]哒嗪；(±)-{4-[2_(4-氟苯基)_3-哒嗪-4-基咪唑并[l，2_b]哒嗪_6_基]哌嗪-2_基}甲醇；(±)-6-(3-氟甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)-3-哒嗪-4-基咪唑并[l，2_b]哒嗪；6_(5-甲基-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯_2(1H)-基)_2_苯基_3_哒嗪_4_基-咪唑并[l，2_b]哒嗪；2-(3-氟苯基)-6-(5-甲基-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯_2(1H)-基)_3_哒嗪_4_基咪唑并[l，2_b]哒嗪；2-(4-氟苯基)-7-甲基-6-(5-甲基-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯_2(1H)-基)_3_哒嗪-4-基咪唑并[l，2-b]哒嗪；162-(4-氟苯基)-8-甲基-6-(5-甲基-六氢吡咯并[3，4_c]吡咯_2(1H)-基)_3_哒嗪-4-基咪唑并[l，2_b]哒嗪；2-(3，4-二氟苯基)-6-(5_甲基-六氢吡咯并[3，4_c]吡咯_2(1H)-基)_3_哒嗪-4-基-咪唑并[1，2-b]哒嗪。本发明的目的还是本发明式(I)化合物的制备方法。根据本发明，可以根据在下面方案1中描述的一般方法制备通式(I)化合物。—般地，如在方案l中说明，通式(I)的6-氨基-3-(哒嗪-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪的衍生物(其中R2、A、L、B、R7和Rs如上面所定义)可以由通式(IIa)的(哒嗪-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪的衍生物(其中&、R7和R8如上面所定义和Xe代表离去基团如卤素)通过用通式(lib)胺(其中A、L和B如上面所定义)的处理进行制备。这种反应可以通过加热在极性溶剂(例如戊醇或二甲亚砜)中的反应物来进行。通式(I)的6-氨基-3-(哒嗪-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪的衍生物(其中R2、A、L、B、R7和R8如上面所定义)还可以通过通式(Ilia)的哒嗪-3-基胺衍生物(其中A、L、B、R7和Rs如上面所定义)和通式(IIIb)的2-溴代-2-(哒嗪-4-基)乙_1_酮衍生物(其中&如上面所定义)之间的縮合进行制备。这种反应可以通过加热在极性溶剂(例如脂族醇，如乙醇或丁醇)中的反应物来进行。方案117<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>通式(I)的6-氨基-3-(哒嗪-4-基)咪唑并[l，2-b]哒嗪的衍生物(其中R2、A、L、B、R7和R8如上面所定义)可以选择性地由通式(IVa)的2-溴代_3_(哒嗪-4-基)咪唑并[l，2-b]哒嗪的衍生物(其中A、L、B、17和18如上面所定义)通过在Stille或者Suzuki条件下和通式(IVb)芳基衍生物(其中&如上面所定义，M代表三烷基甲锡烷基(trialkylsta皿yle)，最通常为三丁基甲锡烷基或者二羟基硼基或者二烷氧基硼基(dialkyloxyboryle)，最通常为4，4，5，5_四甲基-1，3，3，2_二氧杂环戊硼烷_2_基(4，4，5，5_t6tram6thyl_l，3，3，2_dioxaborolan_2_yle))之间的金属催化(m6tallocatalys6e)偶合(couplage)进行制备。根据Stille方法的偶合例如通过在催化剂(如，四(三苯基膦)钯、碘化亚铜)存在下在溶剂(如N，N-二甲基乙酰胺)中加热来进行。根据Suzuki方法的偶合，例如通过在催化剂(如l，l'-双(二苯基膦基)二茂铁_二氯化钯)和无机碱(如碳酸铯)存在下在溶剂混合物(如二噁烷(dioxane)和水)中加热来进行。方案2(I)通式(I)的6-氨基-3-哒嗪-4-基咪唑并[l，2_b]哒嗪的衍生物可以由通式(V)的6-氨基咪唑并[l，2-b]哒嗪的衍生物分两步进行制备，其中R2、A、L、B、R7和R8如上面所定义。因此，通式(V)的6-氨基咪唑并[l，2_b]哒嗪的衍生物与哒嗪和氯甲酸烷基酯(例如氯甲酸乙酯)的反应生成通式(VI)衍生物(其中R2、A、L、B、R7和Rs如上面所定义)。通式(VI)衍生物然后使用邻-四氯苯醌在溶剂(如甲苯)中进行氧化以得到通式(I)的6-氨基-(哒嗪-4-基)咪唑并[l，2-b]哒嗪的衍生物。在某些情况下，其中由N、L、A和B形成的胺包含第二种仲或叔胺的通式(1)6-氨基-3-(哒嗪-4-基)咪唑并[l，2_b]哒嗪的衍生物可以分别根据本领域技术人员常用的方法由相应的伯或仲胺通过烷基化或胺-还原(amino-r6duction)进行制备。前体的合成方案3NIBNIBAILN.NNIBAIL19<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>(vn)(nib)(IIa)通式(IIa)的3-(哒嗪-4-基)咪唑并[l，2_b]哒嗪的衍生物(其中12、17、18和X6如上面所定义)可以通过在通式(VII)的哒嗪-3-基胺衍生物(其中R7和R8如上面所定义和X6代表离去基团)和通式(nib)2-溴代-2-(哒嗪-4-基)乙-i-酮衍生物(其中R2如上面所定义)之间的縮合反应进行制备。该反应可以通过加热在极性溶剂(如脂族醇，例如乙醇或者丁醇)中的反应物来进行。方案4(IIa)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>通式(IIa)的3-(哒嗪-4-基)咪唑并[l，2-b]哒嗪的衍生物(其中R2、R7、Rs和Xe如上面所定义)，同样地，可以由通式(VIII)咪唑并[l，2-b]哒嗪(其中HR7和R8如上面所定义)的衍生物分两步进行制备。因此，通式(VIII)的咪唑并[l，2_b]哒嗪的衍生物与哒嗪和氯甲酸烷基酯(例如氯甲酸乙酯)的反应生成通式(IX)衍生物(其中Xe、I^、R7和R8如上面所定义)。通式(IX)衍生物然后使用邻-四氯苯醌在溶剂(如甲苯)中进行氧化以得到通式(IIa)的3-(哒嗪_4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪的衍生物。通式(Ilia)的哒嗪衍生物(其中A、L、B、R7和R8如上面所定义)或通式(V)的6-氨基咪唑并[l，2-b]哒嗪的衍生物可以通过文献DE-2737542和DE-3542661中所描述的方法或者根据本领域技术人员已知的类似的方法制备。方案5POBr3Br卿(IVa)通式(IVa)2-溴代-3-(哒嗪-4-基)咪唑并[l，2-b]哒嗪的衍生物(其中A、L、B、R7和Rs如上面所定义)可以由通式(幻3-氨基-6-卤代哒嗪的衍生物(其中Xe、R7和Rs如上面所定义)分五步进行制备。因此，通式(X)3-氨基-6-卤代哒嗪衍生物的烷基化可以通过加热使用2-溴21代_醋酸烷基酯(如2-溴代醋酸乙基酯)在极性溶剂(如乙醇)中得到通式(XI)氢溴化物(其中Xe、R7和Rs如上面所定义)。通式(XI)氢溴化物在溴氧化磷的存在下通过加热在质子惰性溶剂(如甲苯)中环化(cyclis6)，以得到通式(XII)6-卤代-2-溴代-咪唑并[l，2_b]哒嗪的衍生物(其中X6、R7和Rs如上面所定义)。然后，通过加热将其与通式(lib)胺(其中A、L和B如上面所定义)进行处理，用以得到通式(XIII)结构的6-氨基-2-溴代-咪唑并[1，2-b]哒嗪(其中A、L、B、R7和Rs如上面所定义)。该衍生物与哒嗪和氯甲酸烷基酯(例如氯甲酸乙酯)进行处理，生成通式(XIV)衍生物(其中A、L、B、R7和Rs如上面所定义)。最后，通式(XIV)衍生物通过使用邻-四氯苯醌在溶剂(如甲苯)中进行氧化以得到通式(IVa)的6-氨基-(哒嗪-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪的衍生物。在本文中，"离去基团"理解为可以容易通过使异裂键断裂从分子裂开并带走电子对的基团。这种基团因此可以在例如取代反应期间容易地用另一种基团替换。这样的离去基团是，例如卤素或者活化羟基，如甲磺酰基、甲苯磺酰基、三氟甲基磺酸根、乙酰基等等。离去基团的实例和制备它们的参考文献给在"AdvancesinOrganicChemistry",J.March,第3版，WileyInterscience，第310-316页中给出。保护某对于如上面所定义的通式(I)或(Ilia)的化合物和在基团N-A-L-B包含伯或者仲胺官能的情况下，该官能可以任选地在合成期间用本领域的技术人员已知的保护基(例如苄基或者叔_丁氧基羰基)进行保护。根据所描述的方法在最终的根据本领域技术人员已知的通常条件的保护基去保护的附加步骤之后获得如上面所定义的一般结构(I)的产物。下述实施例描述了根据本发明的某些化合物的制备。这些实施例不是限制性的并且仅仅举例说明本发明。举例说明的化合物的编号参照在下表中给出的编号，该表举例说明了根据本发明的某些化合物的化学结构和物理性质。实施例l(化合物30):6_(5-节基-六氢吡咯并[3，4_c]吡咯-2(lH)-基)-2-(4-氟苯基)-3-哒嗪-4-基咪唑并[l，2-b]哒嗪步骤l.1.4-[6-氯-2-(4-氟苯基)-咪唑并[l，2_b]哒嗪-3-基]-4H-哒嗪-l-羧酸乙酯22向1(TC的3.00g(12.lmmol)6-氯代-2-(4-氟苯基)咪唑并[l，2_b]哒嗪(CAS编号244081-70-7)和4.40ml(60.6,1)哒嗪在40mL二氯甲烷中的溶液在30分钟内滴加2.90ml(30.3mmo1)氯甲酸乙酯。l(TC继续搅拌介质1小时，然后在搅拌下放置3小时。然后，将其倾倒在冰水中，并使用乙酸乙酯萃取产物。将有机相使用硫酸钠干燥，在减压下浓縮溶剂。使用硅胶柱色谱分离产物，其中使用氨、甲醇和二氯甲烷(0.2/2/98)混合物洗提，以得到2.3g包含产物的橙色泡沫物，其纯度足以用于下步使用。力NMR(CDC13)S:7.9(m，lH);7.5-7.6(m，2H);7.0-7.2(m，5H);6.75(m，lH);5.9(2m，lH);5.0-4.8(2m，约2H);4.35(m，>2H);1.35(m，>3H)ppm。步骤1.2.6-氯-2-(4-氟苯基)-3-(哒嗪-4-基)咪唑并[l，2_b]哒嗪向2.30g(5.75mmol)如上一步骤得到的产物溶解在30ml甲苯中，加入1.66g(6.33mmol)邻-四氯苯醌在甲苯中的溶液。所述反应介质室温搅拌30分钟，然后倾倒入2N碳酸钠水溶液中。将产物使用乙酸乙酯进行萃取。将有机相使用硫酸钠干燥，在减压下浓縮。使用硅胶柱色谱分离产物，其中使用氨、甲醇和二氯甲烷(0.2/2/98)混合物洗提，以得到1.0g白色固体。力NMR(CDC13)S:9.35(d，lH);9.25(d，lH);7.95(d，lH);7.85(d，lH);7.55(m，2H);7.0-7.2(m，3H)卯m。步骤1.3.6-(5-节基-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯_2(1H)-基)_2_(4-氟苯基)-3-哒嗪-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪23<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>向0.90g(2.8mmol)6-氯-2-(4-氟苯基)-3-(哒嗪-4-基)咪唑并[l，2_b]哒嗪和1.7g(8.3mmol)5-节基-八氢-吡咯并[3，4_c]吡咯在15ml戊醇中的混合物被在封闭管(tubescel16)中在15(TC情况下加热18小时。所述反应介质倾倒入IN盐酸水溶液中，水相使用乙酸乙酯洗涤。然后，水相使用含水碳酸钠进行碱化，使用二氯甲烷萃取产物。将有机相使用硫酸钠干燥，在减压下浓縮。使用硅胶柱色谱分离产物，其中使用氨、甲醇和二氯甲烷(0.2/2/98)混合物洗提，以得到1.2g呈无定形白色泡沫形式(sousformede力NMR(CDC13)S:9.60(d，lH);9.10(d，lH);7.75(m，lH);7.70(d，lH);7.5(m，2H);7.2(m，5H);6.80(d，lH);3.6-3.7(m，2H);3.50(s，2H);3.3(m，2H);2.9(m，2H);2.4-2.7(d，1H)卯m。实施例2(化合物26):2-(4-氟苯基)_6_(六氢吡咯并[3，4_c]吡咯-2(lH)-基)-3-(哒嗪-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>在包含50%水分的钯碳(palladium-on-charcoal)(10%)存在下，1.2g(2.4mmo1)6-(5-苄基-六氢吡咯并[3，4_c]吡咯-2(1H)-基)-2-(4-氟苯基)-3-(哒嗪-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪和2.3g(36mmo1)甲酸铵(formiated'ammonium)在40ml甲醇中的混合物被加热回流2小时。所述反应介质在减压下浓縮，所述残留物使用二氯甲烷收集，使用水洗涤。将有机相使用硫酸钠干燥，在减压下浓縮。使用硅胶柱色谱分离产物，其中使用甲醇和二氯甲烷(10/90)混合物洗提，以得到0.60g白色固体。熔点130-135。C力NMR(CDC13)S:9.75(d，lH);9.20(d，lH);7.8(m，2H);7.60(m，2H);7.5(m，2H);7.1(m，2H);6.80(d，lH);3.7(m，2H);3.40(dd，2H);3.2(m，2H);2.8-3.1(m，4H);2.7(宽单峰)ppm。实施例3(化合物12):2-(4-氟苯某)-6-(4-异丙某哌嗪_1_基)_7，8_二甲基-3-哒嗪-4-基-咪唑并[1，2-b]哒嗪meringueblancheamorphe)的固体。步骤3.1.6-氯-2-(4-氟苯基)-7，8-二甲基-咪唑并[l，2_b]哒嗪13.0g(82.5mmo1)6_氯_4，5_二甲基-魅嗪_3_基胺和23.2g(107mmo1)2-溴代-1-(4-氟苯基)_乙酮在130ml乙醇中的混合物加热回流16小时。减压蒸发溶剂，使用氯仿收集残留物，使用氨水稀释溶液洗涤。将有机相使用硫酸钠干燥，在减压下浓縮。将得到的棕色固体在丙酮中磨碎(tritur6)，在过滤和干燥后得到19.2g米色的粉末。熔点172-174"力NMR(CDC13)S:8.10(s，lH);8.00(假dd，1H);7.15(假t，1H);2.70(s，3H);2.4(s，3H)卯m。步骤3.2.4-(6_氯-2_(4_氟苯基)_7，8_二甲基_咪唑并[l，2_b]哒嗪_3-基]4H-哒嗪-1-羧酸乙酯在1(TC情况下，9.00g(32.6mmol)6-氯代-2-(4-氟苯基)-7，8-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪和11.9ml(163mmo1)哒嗪在160ml二氯甲烷中的悬浮液中滴加7.8ml(82mmo1)氯甲酸乙酯。在l(TC情况下，继续搅拌所述介质介质1小时，然后在搅拌下放置3小时。然后，将其倾倒在冰水中，并使用乙酸乙酯萃取产物。使用水多次清洗后，将有机相使用硫酸钠干燥，在减压下浓縮溶剂。然后将黑色残留物溶解于二氯甲烷中，在动物炭(noiranimal)存在下搅拌，在Bilchner漏斗过滤和减压蒸发溶剂后得到深褐色固体。使用中性氧化铝柱色谱分离产物，其中使用二氯甲烷和石油醚(80/20)混合物洗提，在乙醚中结晶并干燥后得到11.5g白色粉末。熔点l59-161°C力NMR(CDC13)S:7.65(m，2H);7.1—7.25(m，3H);6.8(m，lH);5.0(m，lH);4.90(m，1H);4.45(q，2H);2.70(s，3H);2.45(s，3H);1.40(m，3H)ppm。步骤3.3.6-氯-2-(4-氟苯基)-7，8-二甲基-3-哒嗪-4-基-咪唑并[l，2_b]哒嗪将11.5g(5.6mmol)4-[6-氯-2-(4-氟苯基)-7，8-二甲基-咪唑并[l，2_b]哒嗪_3-基]_4H-哒嗪-1-羧酸乙酯溶于300ml甲苯和约50ml氯仿中。在剧烈搅拌下分批添加7.3g(30mmo1)邻-四氯苯醌。所述反应介质室温搅拌1小时，然后倾倒入2N碳酸钠水溶液中。将产物使用二氯甲烷进行萃取。将有机相使用硫酸钠干燥，在减压下浓縮。使用硅胶柱色谱分离得到的黑色固体，其中使用氨、甲醇和二氯甲烷(0.2/2/98)混合物洗提，以得到6.0g米色粉末。熔点276-278。C4NMR(CDC13)S:9.40(d，lH);9.30(dd，lH);7.95(dd，lH);7.65(m，2H);7.15(pt，2H);2.80(s，3H);2.50(s，3H)ppm。步骤3.4.2-(4_氟苯基)-6_(4_异丙基哌嗪_1_基)_7，8_二甲基_3_哒嗪-4-基-咪唑并[1，2-b]哒嗪将0.40g(1.1,1)6-氯-2-(4-氟苯基)_7，8_二甲基_3_哒嗪+基-咪唑并[1，2-b]哒嗪、0.16ml(l.lmmol三乙胺)和0.29g(2.3mmo1)1-异丙基哌嗪在4ml戊醇中的混合物使用微波加热至180°C(300w)6小时。26所述反应介质倾倒入IN盐酸水溶液中，水相使用乙酸乙酯清洗。然后，水相使用氨水进行碱化，使用二氯甲烷萃取产物。将有机相使用硫酸钠干燥，在减压下浓縮。使用硅胶柱色谱分离得到的棕色固体，其中使用氨、甲醇和二氯甲烷(0.3/3/97)混合物洗提，以得到0.39g白色固体。熔点222_224°C丄HNMR(CDC13)S:9.50(d，lH);9.20(d，lH);7.90(dd，lH);7.75(m，lH);7.5(m，2H);7.15(pt，2H);3.2(m，4H);2.75(m，5H);2.65(s，3H);2.50(s，3H);1.15(d，6H)ppm。实施例4(化合物19):2-(4-氟苯基)_6_(4-苄基哌嗪_1_基)_3_(哒嗪_4_基)咪唑并[1，2-b]哒嗪48.9g(278mmol)l-节基哌嗪和12.0g(92.6mmo1)3_氨基_6_氯哒嗪被加热至160°Cl小时。将所得到的棕色油状物倾倒入500ml碳酸氢钠水溶液中，使用二氯甲烷萃取产物。干燥有机相，然后减压浓縮。所得到的油状物在乙醚中磨碎，在过滤和干燥后分离得到20.5g固体。NMR(CDC13)S:7.45-7.65(m，6H);7.20(s，lH);5.5(宽的未分峰，2H);3.80(s，2H);3.60-3.75(m，4H);2.80-2.85(m，4H)ppm。步骤4.2.1-(4-氟_苯基)-2-哒嗪_4_基_乙酮在氩气下将1.88g(20.0mmol)4-甲基哒嗪和3.36g(20.Ommol)4_氟苯甲酸乙酯在50ml无水四氢呋喃中的溶液冷却至(TC，然后滴加20.Oml(40.Ommol)2M六甲基二硅氮烷钠(hexamethyldisilazanedesodium)在四氢呋喃(THF)中的溶液。添加后，温度回至室温，同时观察到反应介质的逐步建立。在1小时后，将所述混合物倾倒入氯化铵水溶液中，使用、N3-基胺步骤4.1.6-(4-苄基哌嗪l-基)-哒嗪乙酸乙酯萃取产物。将有机相使用硫酸钠干燥，在减压下过滤和浓縮，得到橙红色固体。回流下将其磨碎于80ml包含几ml异丙醇的双-异丙醚(6therdi-isopropylique)中，冷却至Ot:后通过过滤分离固体。在干燥后分离得到3.35g淡黄色粉末。力NMR(CDC13)S:9.20(m，2H);8.10(dd，2H);7.50(dd，2H);7.2(d，2H);4.35(s，2H)ppm。步骤4.3.2-溴代-1-(4-氟苯基)_2_哒嗪_4_基_乙酮将1.02g(4.70咖01)1-(4-氟苯基)-2-哒嗪-4-基-乙酮在20ml乙酸中的溶液中加入0.70g(5.2mmo1)乙酸钠，然后滴加0.26ml(5.2mmo1)溴在几ml乙酸中的溶液(轻微发热)。室温30分钟后，冷却反应介质，加入60ml水。使用乙醚萃取产物。冷却有机相，使用碳酸氢钠水溶液洗，使用硫酸钠干燥并过滤。所述溶液(约50ml)被快速用于下面的合成中。步骤4.4.6-(4-苄基哌嗪-l-基)-2-(4-氟苯基)-3-哒嗪-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪在1.30g(4.41mmol)6-(4-节基哌嗪-l-基)-哒嗪-3-基胺在50ml丁醇中的溶液中小心加入前面得到的2-溴代-1-(4-氟苯基)-2-哒嗪-4-基-乙酮的醚性溶液(solution6th6r6e)(约50ml)。通过蒸馏分离乙醚，搅拌混合物至回流多于1小时。冷却后，将混合物倾倒入饱和碳酸氢钠溶液中，使用乙酸乙酯萃取产物，减压浓縮所述溶液。使用3N盐酸水溶液收集棕色油状物，所述溶液使用乙醚洗，通过氨水碱化。使用氯仿萃取产物，将有机相使用硫酸钠干燥，在减压下过滤和浓縮。使用硅胶色谱分离得到1.6g棕色泡沫，其中使用氨、甲醇和二氯甲烷(0.7/7/93)混合物洗提，以得到0.6g黄色固体。熔点198-201°C力NMR(CDC13)S:9.55(d，lH);9.20(d，lH);7.85(d，lH);7.75(m，lH);7.60(m，2H);7.35(m，5H);7.1(m，2H);7.O(m，lH);3.6(m，6H);3.50(s，2H);2.6(m，4H)ppm。实施例5(化合物1):2-(4-氟苯基)-6-(哌嗪-1-基)-3-(哒嗪-4-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪0.40g(0.86,1)6_(4_节基-哌嗪+基)_2_(4_氟苯基)_3_(魅嗪+基)咪唑并[l，2-b]魅嗪、0.81g(13mmo1)甲酸铵(formiated'ammonium)和0.5g包含50X水分的钯碳(palladium-on-charcoal)(10%)在60ml甲醇中的混合物被搅拌加热回流15分钟。然后，通过减压蒸馏去除溶剂，使用3N盐酸水溶液收集得到的残留物，所述溶液使用乙醚洗，通过氨水碱化。使用二氯甲烷萃取产物，将有机相使用硫酸钠干燥，在减压下过滤和浓縮。使用硅胶色谱分离得到O.27g黄色固体，其中使用氨、甲醇和二氯甲烷(1/10/90)混合物洗提，以得到0.15g黄色固体。所述黄色固体在25ml乙腈中回流重结晶，加入丁醇直至加溶(solubilit6)。过滤和干燥后分离得到O.llg固体。熔点240-246。C力NMR(CDC13)S:9.60(d，lH);9.20(dd，lH);7.85(d，lH);7.75(m，lH);7.60(m，2H);6.95-7.15(m，3H);3.55(m，4H);3.05(m，4H);2.1(sl，1H)ppm。实施例6(化合物11):2-(4-氟苯基)-6-(4-异丙基-哌嗪-l-基)-3-(哒嗪-4-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪向0.26g(0.8mmol)6-氯-2-(4-氟苯基)-3-(哒嗪-4-基)咪唑并[l，2_b]哒嗪和0.66g(3.2,1)1-异丙基-哌嗪在6ml戊醇中的混合物被在封闭管(tubescel16)加热至13(TC10小时。减压蒸发溶剂，使用二氯甲烷收集残留物，将有机相使用碳酸氢钠水溶液洗。将有机相使用硫酸钠干燥，在减压下浓縮。使用硅胶柱色谱分离产物，其中使用氨、甲醇和二氯甲烷(2/4/96)混合物洗提，在二异丙醚中结晶和干燥后得到O.25g米色固体。熔点172-174"1H画R(DMSOd6)S:9.30(d，lH);9.25(d，lH);8.OO(d，lH);7.90(dd，lH);7.55(m，2H);7.35(d，lH);7.20(pseudot，2H);3.45(m，4H);2.65(m，lH);2.55(m，4H);1.00(d，6H)卯m。实施例7(化合物2):2-(4-氟苯基)_6_((R)_3_甲基-哌嗪_1_基)_3_(哒嗪-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪向0.26g(0.8mmol)6-氯-2-(4-氟苯基)-3-(哒嗪-4-基)咪唑并[l，2_b]哒嗪和0.32g(3.2mmol)(R)_3_甲基-哌嗪在4ml戊醇中的混合物被在封闭管(tubescel16)加热至130°C32小时。减压蒸发溶剂，使用二氯甲烷收集残留物，将有机相使用碳酸氢钠水溶液洗。将有机相使用硫酸钠干燥，在减压下浓縮。使用硅胶柱色谱分离产物，其中使用氨、甲醇和二氯甲烷(2/4/96)混合物洗提，在二异丙醚中结晶和干燥后得到O.24g米色固体。熔点162-164。C[Alpha]D=_7.9°(c=0.44，MeOH)4画R(DMSOd6)S:9.35(d，lH);9.25(d，lH);7.95(d，lH);7.85(dd，lH);7.55(m，2H);7.35(d，lH);7.25(pseudot，2H);3.95(m，2H);2.65—3.05(m，5H);1.00(d，3H)ppm实施例8(化合物6):2-{4-「2-(4-氟苯某)_3_哒嗪_4_某咪唑并[l，2_b]哒嗪_6-基]哌嗪-1-基)乙醇向0.26g(0.8mmol)6-氯-2-(4-氟苯基)-3-(哒嗪-4-基)咪唑并[l，2_b]哒嗪和O.425g(3.2mmol)2-羟基-乙基-哌嗪在4ml戊醇中的混合物被在封闭管(tubescel16)加热至130°C32小时。减压蒸发溶剂，使用二氯甲烷收集残留物，将有机相使用碳酸氢钠水溶液洗。将有机相使用硫酸钠干燥，在减压下浓縮。使用硅胶柱色谱分离产物，其中使用氨、甲醇和二氯甲烷(2/4/96)混合物洗提，在二异丙醚中结晶和干燥后得到O.29g米色固体。熔点200-202。C力匪R(DMSOd6)S:9.35(d，lH);9.25(d，lH);8.00(d，lH);7.90(dd，1H);7.55(m，2H);7.35(d，lH);7.25(pseudot，2H);4.45(t，lH);3.4_3.6(m，6H);2.35-2.65(m，>6H)ppm。实施例9(化合物8):2-(4-氟苯某)_6_(2-氟乙某)哌嗪-l-基)-3-(哒嗪-4-基)-咪唑并[1，2-b]-哒嗪30将O.35g(1.07mmol)6-氯-2-(4-氟苯基)-3-(哒嗪-4-基)-咪唑并[l，2_b]哒嗪、0.441ml(2.15mmol)2-氟乙基哌嗪二盐酸盐和0.75ml(5.4mmo1)三乙胺在4ml二甲基亚砜中的混合物使用微波加热至85t:1小时。将有机相使用硫酸钠干燥，在减压下浓縮。使用硅胶柱色谱分离产物，其中使用氨、甲醇和二氯甲烷(0.5/5/95)混合物洗提，在乙腈中结晶和干燥后得到O.17g棕色粉末。熔点177-179t:4NMR(DMSOd6)S:9.60(d，lH);9.20(d，lH);7.85(d，lH);7.00(dd，lH);7.60(m，2H);7.15(pseudot，2H);7.00(d，lH);4.75(m，lH);4.60(m，lH);3.6(m，4H);2.85-2.75(m，5H)ppm。实施例10(化合物9):2-苯某-6-(4-异丙某哌嗪_1_某)_3_(哒嗪_4_某)咪唑并[1，2-b]哒嗪步骤10.1.4-[6-氯-2-苯基-咪唑并[l，2_b]哒嗪_3_基]_4H_哒嗪_1_羧酸乙酯向8。C的25.2g(109mmol)6-氯代_2_苯基-咪唑并[l，2_b]哒嗪和39.8ml(548mmo1)哒嗪在550mL二氯甲烷中的溶液在30分钟内滴加26.2ml(30.3mmo1)氯甲酸乙酯。l(TC继续搅拌介质l小时，然后在搅拌下再放置l小时。冷却介质至『C，15分钟内加入14.9ml(273mmo1)哒嗪和13.lml(137mmo1)氯甲酸乙酯。搅拌下放置反应至室温l小时。减压蒸发溶剂，使用1L乙酸乙酯收集残留物。使用饱和碳酸氢钠溶液洗有机相，然后使用水洗有机相。将有机相使用硫酸钠干燥，在减压下浓縮溶剂。使用中性氧化铝柱色谱分离产物，其中使用氯仿和环己烷(6/4)混合物洗提，得到35g橙色固体，将其在250ml乙醚中结晶得到30.lg米色固体。熔点126-131。C力NMR(DMS0d6)S:8.30(d，lH);7.4(d，lH);7.4—7.6(m，7H);7.2(d，lH);6.95(d，1H);5.1(m，2H);4.3(q，2H);1.33(t，3H)ppm。步骤10.2.6-氯-2-苯基-3-(哒嗪-4-基)咪唑并[l，2_b]哒嗪将22.3g(58.4mmol)4-[6-氯-2-苯基-咪唑并[l，2_b]魅嗪-3-基]-4H-魅嗪-l-羧酸乙酯溶于450ml氯仿，分批添加15.lg(61.3mmo1)邻_四氯苯醌。所述反应介质室温搅拌30分钟，然后倾倒入2N碳酸钠水溶液中。将产物使用氯仿进行萃取。将有机相使用硫酸钠干燥，在减压下浓縮。在热的80ml异丙醇和60ml二-异丙醚混合物中结晶所述深米色残留物，通过过滤和干燥冷却分离后得到12.8g米色粉末。熔点200-207。C力NMR(CDC13)S:9.40(s，lH);9.30(d，lH);8.05(d，lH);7.90(m，lH);7.65(m，2H);7.45(m，3H);7.25(m，1H)ppm。步骤10.3.2-苯基-6-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-3-(哒嗪-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪向0.45g(1.5mmol)6-氯-2-苯基-3-(哒嗪-4-基)咪唑并[l，2_b]哒嗪和0.38g(2.9mmo1)1-异丙基-哒嗪在6ml戊醇中的混合物被在封闭管(tubesce116)中加热至15(TC2天。冷却所述混合物，将其倾倒入1N盐酸水溶液中。使用乙醚洗涤该溶液，并使用碳酸钠水溶液碱化。使用二氯甲烷萃取所述产物，将有机相使用硫酸钠干燥，在减压下过滤和浓縮。得到棕色油状物，使用硅胶柱色谱分离产物，其中使用氨、甲醇和二氯甲烷(0.4/4/96)混合物洗提，得到0.50g固体。所述固体在30ml乙醚中重结晶。在过滤和干燥后分离得到0.29g白色固体。熔点154-156°C324NMR(DMS0d6)S:9.35(d，lH);9.30(d，lH);8.05(d，lH);7.95(dd，lH);7.60(m，2H);7.4(m，4H);3.50(m，4H);2.70(m，lH);2.60(m，4H);1.00(d，6H)ppm。实施例ll(化合物18):2-(4-氟苯基)-6-(4-环丙基哌嗪_1_基)_3_(哒嗪-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪在反应器中，将0.15ml乙酸禾P0.32ml(1.6mmo1)(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(1-6thoxycyclopropoxy)trim6thylsilane)力口入3ml甲醇中的0.lOg(O.27mmol)2-(4-氟苯基)-6-(哌嗪-l-基)-3-(哒嗪-4-基)咪唑并[l，2_b]哒嗪中。然后，加入1.2ml(1.2mmo1)氰基硼氢化钠在四氢呋喃中的摩尔溶液(solutionmolairedecyanoborohydruredesodiumdanslet6trahydrofurane)。揽摔15分钟后，将混合物在5(TC加热2小时。冷却后，使用二氯甲烷萃取产物，使用疏水柱(cartouchehydrophobe)过滤有机相，减压浓縮。使用硅胶柱色谱分离残留物，得到0.064g产物。将其在二-异丙醚中结晶，干燥后得到0.053g浅黄色晶体。熔点206-209°C4画R(DMS0d6)S:9.35(s，lH);9.30(d，lH);8.05(d，lH);7.90(dd，lH);7.60(m，2H);7.40(d，lH);7.25(pseudot，2H);3.45(m，4H);2.70(m，4H);1.70(m，lH);0.45(m，2H);0.35(m，2H)ppm。实施例12(化合物36):2-(3，5_二氟苯基)_3_(哒嗪_4_基)_6_(4-吡咯烷_1_基哌啶-l-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪步骤12.1.6-氨基-3-氯-l-(乙氧基羰基甲基)_哒嗪-1-鎗溴化物33将25.6g(198mmol)6-氯代-2-苯基-咪唑并[l，2_b]哒嗪在230ml热乙醇中的混合物使用34.0g(206mmo1)溴代乙酸乙酯进行处理。然后，加热回流24小时，冷却混合物，通过过滤分离晶体。干燥后分离得到36.6g产物。通过减压蒸发溶剂，在乙醇中重结晶，另外分离得到7.lg。力NMR(DMS0d6)S:9.8(宽单峰，1H);9.4(broadsignal,1H);8.0(d，lH);7.7(d，lH);5.3(s，lH);4.1(d，2H);1.2(t，3H)ppm。步骤12.2.2-溴-6-氯-咪唑并[l，2_b]哒嗪和2，6_二溴-咪唑并[l，2_b]哒嗪将20g(65mmol)6_氨基_3_氯_1_(乙氧基羰基甲基)_哒嗪_1_鎗溴化物和63g氧溴化磷在50ml甲苯中的混合物被在16(TC加热3小时。然后将混合物倾倒入冰水(300ml)中。搅拌后，将固体通过过滤分离，然后通过使用硅胶柱色谱纯化，其中使用0至10%甲醇在二氯甲烷中的混合物洗提。分离得到两种产物的混合物8.05g，并用于下面的合成中。步骤12.3.2-溴-6-(4-吡咯烷-l-基-哌啶-l-基)-咪唑并[l，2_b]哒嗪将1.42g(5.1,1)前面步骤中得到的混合物和2.42g(15.7,1)4_吡咯烷-l-基-哌啶在15ml丁醇中的混合物在封闭的管中使用微波18(TC加热5小时。减压蒸发去除溶剂，使用硅胶柱色谱处理残留物，其中使用0至10%甲醇在二氯甲烷中的混合物洗提。分离得到1.58g产物。力NMR(CDC13)S:7.6(d+s，2H);6.8(d，lH);4.05(m，2H);3.0(m，2H);2.6(m，4H);2.2(m，lH);2.0(m，2H);1.8(m，4H);1.6(m，2H)卯m步骤12.4.4-[2-溴-6-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-l-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪_3-基]4H-哒嗪-1-羧酸乙酯34<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>在冰浴冷却下，向1.68g(4.8mmo1)2_溴_6_(4_吡咯烷_1_基-哌啶_1_基)_咪唑并[l，2-b]哒嗪和1.92g(24mmo1)的哒嗪在25ml氯仿中的混合物中在5分钟内滴加1.3g(12mmo1)氯甲酸乙酯。室温搅拌混合物1小时，然后使用二氯甲烷稀释，接着使用碳酸氢钠溶液洗涤该溶液，然后使用饱和氯化钠溶液洗涤该溶液。将有机相使用硫酸钠干燥，额外添加硅胶后减压浓縮。所述蒸发残留物是设置在硅胶柱上，所述产物使用硅胶柱色谱纯化，其中使用0至10%甲醇在二氯甲烷中的混合物洗提。分离得到1.93g足以用于下面合成的产物。力NMR(CDC13)S:7.5(d，lH);7.3(m);6.8(m，2H);4.8(m，lH);4.7(m，lH);4.3(q，2H);3.95(m，2H);2.9(m，2H);2.5(m，4H);2.2(m，lH);1.9(m，2H);1.8(m，4H);1.5(m，4H);1.3(t，3H)ppm。步骤12.5.2-溴-3-哒嗪-4-基_6_(4_吡咯烷_1_基-哌啶_1_基)_咪唑并哒嗪向0.16g(0.32mmol)4-[2-溴-6-(4-吡咯烷-l-基-哌啶-l-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]4H-哒嗪-1-羧酸乙酯在4ml氯仿中的混合物中加入0.101g(0.4lmmo1)邻_四氯苯醌在lml甲苯中的溶液。室温搅拌所述混合物1小时，然后使用40ml二氯甲烷稀释。使用2ml2N碳酸钠水溶液洗涤该溶液，然后使用饱和氯化钠溶液洗涤该溶液。将有机相使用硫酸钠干燥，额外添加硅胶后减压浓縮。所述残留物的蒸发是设置在硅胶柱上，所述产物使用硅胶柱色谱纯化，其中使用0至10%甲醇在二氯甲烷中的混合物洗提。分离得到0.080g产物。力NMR(CDC13)S:9.95(d，lH);9.29(d，lH);8.15(dd，lH);7.60(d，lH);6.85(d，1H);4.1(m，2H);3.7(m，2H);2.7(m，4H);2.3(m，lH);2.0(m，2H);1.8(m，4H);1.7(m，2H)ppm。步骤12.6.2-(3，5_二氟苯基)_3_(哒嗪_4_基)_6_(4-吡咯烷_1_基哌啶_1_基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.21mmol)2_溴_3_哒嗪_4_基_6_(4_妣咯烷_1_基_哌啶_1_基)_咪唑并[l，2-b]哒嗪、0.014g(0.02mmol)l，l'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯和0.043g(0.27mmol)3，5-二氟苯基硼酸的混合物以及2M碳酸铯水溶液在2ml二噁烷(dioxane)中的水溶液被使用微波在12(TC加热20分钟。然后在管中注入1ml饱和氯化钠水溶液和4ml乙酸乙酯。搅拌后，通过洗涤(seringue)和通过硫酸钠柱(cartouche)除去有机相。溶液被直接注入硅胶柱，通过色谱分离法使用0至10%甲醇在二氯甲烷中的混合物洗提。分离得到0.037g产物。丄HNMR(CDC13)S:9.6(m，lH);9.2(d，lH);7.8(m，2H);7.2(m，2H);7.05(d，lH);6.9(m，lH);4.10(m，2H);3.1(m，2H);2.7(m，4H);2.35(m，lH);2.1(m，2H);1.9(m，4H);1.7(m，2H)ppm。下面的表1举例说明了根据本发明的某些化合物的化学结构和物理性质。在该表中-"熔点t:"栏以摄氏温度给出产物的熔点。"N.D"表示没有测定熔点，-"LC-MS或(MS)"栏给出产物通过在AgilentLC-MSD离子阱仪器上以正ESI模式进行的LC-MS(液相色谱质谱联用)或者通过在AutospecM仪器(EBE)上的MS(质谱)使用DCI-NH3技术的分析结果。-"(^3-"表示甲基；36<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>牛物实施例本发明的化合物抑制通妇白磷酸化作用的能力可以根据描述在文件US2005/0131012中的过程进行评价。用于筛诜CK1￡抑制剂的ATP-^P的平板-讨滤器测l试(DosagesurPlaque-Filtre):使用通过体外ATP_33P过滤的酪蛋白测试来测量所述化合物对通过酶酪蛋白激酶1e(CK1e)的酪蛋白磷酸化的抑制作用。酪蛋白激酶1e(0.58mg/ml)通过本领域的技术人员熟知的方法进行的发酵和纯化过程获得，或者还可以从InvitrogenCorporation(人类CK1e)获得。所述化合物在5个不同浓度进行试验以便产生CI5。值，即化合物能够抑制50%酶活性时的浓度，或者在10微摩尔浓度时的抑制百分比。通过在不同孔中放置5iiL浓度为10、1、0.1、0.01或者0.001iiM的根据本发明的化合物的溶液准备具有"U"形底部的Falcon平板。这些不同浓度的本发明化合物的溶液通过10mM浓度的在DMS0中的母液在试验缓冲液(Tris50mMpH7.5，MgCl210M，DTT2mM和EGTAlmM)中的稀释进行制备。然后，加入5PL最后浓度为0.2yg/yL的去磷酸化酪蛋白、20iiL最终浓度为3ng/iiL的CK1e和20yL与冷ATP混合的最后浓度为0.02yCi/yL的ATP-33P(最终10iiM-大约2X106CPM/孔)。每孔最后总试验体积等于50yL。使上述具有"U"形底部的Falcor^试验平板涡旋振荡(vortexed)，然后在室温下温育2小时。在2小时后，通过加入在试验缓冲液中的65L所制备的冷ATP(2mM)的冰冷溶液进行终止反应。然后将100iiL反应混合物从具有"U"形底部的Falcon平板转移到MilliporeMAW!滤板中，该滤板用25iiL冰冷100%TCA进行预先浸渍。轻轻地搅拌MilliporeMAra滤板并且在室温下使其静止至少30分钟以沉淀蛋白质。在30分钟后，所述滤板先后用2X150iiL的20%TCA、2X150iiL的10%TCA和2X150iiL的5%TCA洗涤并过滤(每板总计6次洗涤/每孔900yL)。在室温下使该板干燥过夜。然后，每孔加入40iiLMicroscint-20Packarc^闪烁液并且气密地密封所述平板。然后使用其中测量CPM/孔的值的TopCountNXTPackard闪烁计数器测量由每孔发射的辐射2分钟。对于每个浓度的试验化合物测定其对该酶磷酸化底物(酪蛋白)能力的抑制(%)。表示为％的这些抑制数据用来计算每个化合物(与对照化合物相比较)的CIs。值。动力学研究测定了KM值(对于ATP)，如在该测试系统中为21M。下面的表2给出了对于根据本发明的某些化合物抑制酪蛋白激酶1e的磷酸化作用的CIs。值。表2化合物编号CK1eCI50(nM)516-3342<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>在这些条件下，最活性的本发明化合物具有lnM-2iiM的CIs。值(抑制酪蛋白激酶1e的50%酶活性的浓度)。本发明的化合物抑制通过酪蛋白激酶le和S的酪蛋白磷酸化的能力可以通过使用借助于〃Z'LyteTM激酶测试试剂盒〃(参考号PV3670;InvitrogenCorporation)的FRET(荧光共振能量传递)荧光试验根据厂家指导进行评价。所使用的酪蛋白激酶1从InvitrogenCorporation获得(人CK1ePV3500和人类CK1SPV3665)。在增大浓度的本发明化合物存在下，构成FRET系统的肽底物(用提供荧光团的基团(香豆素)(groupefluorophoredo皿eur(lacoumarine))禾口接收荧光团的基团(荧光素)(groupefluorophoreacc印teur(lafluoresc6ine))在其两端进行标记)在ATP存在下通过酪蛋白激酶1e或者S进行磷酸化。该混合物用位点特异性蛋白酶(prot6asesitesp6cifique)进行处理，该蛋白酶特异性地切割底物肽以形成两个具有大的荧光发射比率的荧光片段。观察到的荧光因此与本发明的产物抑制通过酪蛋白激酶1e或者酪蛋白激酶1S的肽底物磷酸化作用相关。对于酪蛋白激酶le，使用在包含HEPS(50mM)，pH7.5，lmMEGTA，0.01%Brij_35，10mMMgCl2的缓冲液中稀释的在匿S0中的10mM母液使本发明化合物形成不同浓度的溶液，和对于酪蛋白激酶1S，缓冲液补充有TrizmaBase(5謹)，pH8.0和NaN3(0.01%最终)。从InvitrogenCorporation获得的肽底物SER/THR11的磷酸化以2yM最后浓度来实现。ATP浓度为4倍于KM，其对于酪蛋白激酶1e为2iiM和对于酪蛋白激酶lS为4iiM。发射荧光的测量在445和520nm的波长下进行测量(在400nm激发)。在下面表3中给出本发明的某些化合物抑制酪蛋白激酶1S的磷酸化作用的CI5。值。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>在这些条件下，最活性的本发明化合物具有CI5。值(抑制酪蛋白激酶1S的50%酶活性时的浓度)为lnM-2iiM。由此看出，根据本发明的化合物具有对酶酪蛋白激酶1e或者酪蛋白激酶1S的抑制活性。细胞昼夜节f聿测li式(dosagecircadiencellulaire)的实验方案在37C和在5%C02下，Mperl-lucRat_l(P2C4)成纤维细胞培养物通过每3-4天(约10-20%汇合)分开培养物在150cm2脱气聚苯乙烯组织培养烧瓶上(Falcon#35-5001)进行制备并且维持在生长培养基[EMEM(Cellgro#10-010-CV);10%胎牛血清(FBS;Gibco#16000-044);禾口501.U./ml青霉素-链霉素(Cellgro#30-001-Cl)]中。如上所述的30_50%汇合的从Rat-1成纤维细胞培养物获得的细胞用包含用于获得稳定转染的对于博莱霉素(z6ocine)抗性的选择标记物以及通过启动子mPer-1指导的荧光素酶报道基因的载体进行共转染。在24-48小时后，培养物被分在96孔平板上并且在加有50-100iig/ml博莱霉素(Invitrogen#45-0430)的生长培养基中维持10-14天。通过向生长培养基加入lOOiiM荧光素(Promegaffil603)和通过在TopCount⑧闪烁计数器(PackardmodMe#C384V00)上测试荧光素酶的活性对抗博莱霉素稳定转染子评价的报道基因的表达。同时表达博莱霉素抗性和通过mPerl指导的荧光素酶活性的Rat-1细胞的克隆通过用50%马血清[HS(Gibco#16050-122)]的血清_休克进行同步化和评价了昼夜节律报道基因的活性。选择成纤维细胞Mperl-lucRat-l的P2C4克隆用于测试该化合物。根据如上所述方案获得的40_50%汇合的Mperl-lucRat_l(P2C4)成纤维细胞被接种在96-孔不透明组织培养平板上(PerkinElmer⑧恥005680)。在加有100yg/毫升博莱霉素(InvitrOgen#45-0430)的生长培养基中维持该培养物直到它们达到100%汇合(48-72小时)。在37t:和在5%C02下，培养物然后用100iiL同步化培养基[EMEM(Cellgro#10-010-CV);1001.U./ml青霉素-链霉素(Cellgro#30-001-Cl);50%HS(Gibco#16050-122)]进行同步2小时。在同步化后，在室温下培养物用100yLEMEM(Cellgro#10-010-CV)冲洗10分钟。在冲洗后，上述培养基用300yL不依赖C02-培养基[C02I(Gibco#18045-088);L-谷氨酰胺2mM(Cellgro#25-005-Cl);IOOU.I./ml青霉素-链霉素(Cellgro#30-001-Cl);荧光素100yM(Promega能1603)]替换。将用于昼夜节律作用的所测试的本发明化合物加入到在匿S0中的0.3X(最后浓度)的不依赖C02培养基中。培养物立即用1"(^56314膜(Packard恥005185)进行气密性地密封并且被转移用于荧光素酶活性测量。在同步化后，试验板在组织培养箱(FormaScientificModMe#3914)中被维持在37°C。荧光素酶体内活性通过在TopCount闪烁计数器(PackardModMe#C384V00型)上测量相对光发射进行评估。周期分析通过测定在几天期间相对光发射的最小值之间的间隔或者通过傅里叶变换来进行。这两种方法对于昼夜节律周期范围产生几乎相同周期测定。以CEA(t+lh)给出功率(puissance)，其表示为引起l小时的周期延长的有效微摩尔浓度。通过在XLfitTM软件中根据测试化合物的浓度(X轴)将双曲线(Y轴)调节至以周期改变表示的数据来分析所述数据，并且使用该曲线内插CEA(t+lh)。下面表4给出根据本发明的某些化合物的CEA(t+lh)。表4化合物CEA(t+lh)(nM)216455146239178在这些条件下，最活性的本发明化合物具有CEA(t+lh)(引起1小时的周期延长的有效微摩尔浓度)为lnM-2iiM。通过抑制酶CKle和/或CKlS，本发明目的化合物调节昼夜节律周期性，并且可以用于治疗昼夜节律有关的疾病。根据本发明的化合物尤其可以用于制备药物，该药物用于预防或者治疗睡眠障碍；昼夜节律紊乱，尤其如由时差(d6calagehoraire)或者轮班工作引起的那些。在睡眠障碍中，特别提出原发性睡眠疾病，如睡眠障碍(例如原发性失眠)、深眠状态、睡眠过度(例如过度嗜睡)、嗜眠发作、与睡眠呼吸暂停有关的睡眠疾病、与昼夜节律有关的睡眠障碍及其他非指定的(sp6cifi6s)睡眠障碍、与医学疾病/精神疾病有关的睡眠障碍。本发明目的化合物还引起昼夜节律周相移动(emplacementdel即hasecircadie皿e)，这种性质可以用于对于情感性精神障碍临床潜在有效的单一疗法或者组合治疗范围内。在情感性精神障碍中，特别区分抑郁症(单相抑郁症)、双相病症、由一般医学疾病引起的情感性精神障碍以及由药理学物质引起的情感性精神障碍。在双相病症中，特别地区分双相I型病症和双相II型病症，特别地包括季节性情感障碍。调节昼夜节律周期性的本发明目的化合物可用于治疗特别地由CRF分泌损伤引起的焦虑和抑郁症。在抑郁症中，特别地区分重性抑郁症、心境恶劣障碍及其他非指定的(sp6cifi6s)抑郁症。调节昼夜节律周期性的本发明目的化合物可以用于制备药物，该药物用于治疗与依赖滥用物质(如可卡因、吗啡、尼古丁、酒精、大麻)有关的疾病。由于抑制酪蛋白激酶le禾P/或酪蛋白激酶1S，根据本发明的化合物可以用于制45备药物，特别地用于制备用来预防或者治疗与tau蛋白的过度磷酸化有关的疾病，特别地阿尔茨海默氏疾病。这些药物还可以用于治疗学，特别在治疗或者预防由细胞(特别地肿瘤细胞)增殖引起或者加重的疾病中。作为肿瘤细胞增殖抑制剂，这些化合物用于预防和治疗液体肿瘤(tumeursliquids)，如白血病，原发性和转移性实体肿瘤，癌瘤和癌症，特别地乳腺癌；肺癌；小肠癌和结肠直肠癌；呼吸道癌症，口咽癌症和下咽部癌症；食道癌；肝癌，胃癌，胆管癌，胆囊癌，胰腺癌；泌尿道(包括肾、尿道上皮和膀胱)的癌症；女性生殖道癌症，包括子宫癌、宫颈癌、卵巢癌、绒膜癌和绒膜上皮癌；男性生殖道癌症，包括前列腺癌、精囊癌、睾丸癌和生殖细胞肿瘤；内分泌腺癌症，包括甲状腺癌、垂体癌和肾上腺癌；皮肤癌，包括肝血管瘤(h6mangiomes)、黑素瘤和肉瘤，包括卡波济氏肉瘤；脑、神经、眼或者脑膜肿瘤，包括星形细胞瘤、神经胶质瘤、恶性胶质瘤、视网膜母细胞瘤、神经鞘瘤(neurinomas)、成神经细胞瘤、神经鞘瘤(schwannomas)和脑膜瘤；恶性血液系统肿瘤(tumeursmalignesh6matopoi！6tiques);白血病(急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性粒细胞性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL))，绿色白血病，浆细胞瘤，T或者B细胞白血病，霍奇金或者非霍奇金淋巴瘤，骨髓瘤和各种恶性血液病。根据本发明的化合物因此可以用于制备药物，特别地酪蛋白激酶1e和/或酪蛋白激酶1S的抑制药物。因此，根据本发明另一方面，它的目的为药物，该药物包含式(I)化合物或者其与可药用酸的加成盐，或者式(I)化合物的水合物或者溶剂化物。根据本发明的另一个方面，本发明涉及药物组合物，其包含根据本发明的化合物作为活性成分。这些药物组合物包含有效剂量的至少一种根据本发明的化合物，或可药用盐，所述化合物的水合物或溶剂化物，以及至少一种可药用赋形剂。根据药物形式和期望给药方法，所述赋形剂从本领域的技术人员已知的通常赋形剂中进行选择。在用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、体表、局部、气管内、鼻内、经皮或者直肠给药的本发明的药物组合物中，上面式(I)的活性成分或者它的可能的盐、溶剂化物或者水合物可以以单位给药形式、以与传统药物赋形剂混合物向动物和人类给药用于预防或者治疗上述障碍或者疾病。适当的单位给药形式包括口腔途径形式，如片剂、软或硬胶囊、粉末、颗粒和口服溶液或悬浮液，舌下、含服、气管内、眼内或鼻内给药形式，通过吸入，体表、经皮、皮下、肌内或静脉内的给药形式，直肠给药形式和植入物。对于体表给药，可以在乳膏、凝胶、软膏或者洗液中使用根据本发明的化合物。举例来说，根据本发明的化合物的单位给药形式(呈片剂形式)可以包含以下组分根据本发明的化合物50.0mg甘露醇223.75mg交联羧甲基纤维素钠6.0mg玉米淀粉15.0mg羟丙基甲基纤维素2.25mg硬脂酸镁3.0mg通过口腔途径，每天给药的活性成分的剂量可以为0.l-20mg/kg，分一次或多次摄入。可以有特殊情况，其中更高或者更低的剂量是适合的；这样的剂量不超出本发明的范围。根据通常实践，适合于每个患者的剂量由医生根据给药方式和所述患者的体重和反应进行确定。根据本发明另一个方面，本发明还涉及治疗上面指出的病状的方法，其包括向患者给药有效剂量的根据本发明的化合物或者可药用的盐或者其水合物或者溶剂化物的一种。4权利要求对应于通式(I)的化合物其中-R2代表芳基，其任选地用一个或多个选自以下的取代基取代卤素原子和C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫代，C1-6氟烷基、C1-6-氟烷氧基、-CN；-A代表C1-7-亚烷基，其任选地用1个或2个基团Ra取代；-B代表C1-7-亚烷基，其任选地用基团Rb取代；-L代表任选地用基团Rc或者Rd取代的氮原子，或者用基团Re1和基团Rd或者两个基团Re2取代的碳原子；A和B的碳原子任选地用一个或多个彼此相同或者不同的基团Rf取代；Ra、Rb和Rc被定义，使得两个基团Ra可以一起形成C1-6-亚烷基；Ra和Rb可以一起形成键或者C1-6-亚烷基；Ra和Rc可以一起形成键或者C1-6-亚烷基；Rb和Rc可以一起形成键或者C1-6-亚烷基；Rd代表选自以下的基团氢原子和C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷基硫代-C-1-6-烷基、C1-6-氟烷基、苄基；Re1代表-NR4R5或者任选地包含氧原子的环状单胺，该环状单胺任选地用一个或多个选自以下的取代基取代氟原子和C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羟基；两个基团Re2与携带它们的碳原子一起形成任选地包含氧原子的环状单胺，这种环状单胺任选地用一个或多个彼此相同或者不同的基团Rf取代；Rf代表C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、C1-6-氟烷基或苄基；R4和R5彼此独立地代表氢原子或者C1-6烷基、C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-6-烷基；-R7和R8独立地代表氢原子或者C1-6-烷基，所述化合物呈碱和与酸加成盐形式。FPA00001032436000011.tif2.根据权利要求1的通式(I)化合物，其特征在于R2代表任选地用一个或多个卤素原子或C卜6烷基、6氟烷基取代的苯基。3.根据权利要求1或2的通式(I)化合物，其特征在于R2代表苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、3，4-二氟-苯基、3，5-二氟-苯基、3，5-二氯-苯基、3，5-二甲基-苯基、3，5_二(三氟甲基)苯基。4.根据权利要求1-3任一项的通式(I)化合物，其特征在于R7和R8彼此独立代表氢原子或者甲基。5.根据权利要求卜4任一项的通式(I)化合物，其特征在于-A代表任选地用1个或2个基团Ra取代的C卜7-亚烷基；-B代表任选地用基团Rb取代的C卜7-亚烷基；-L代表任选地用基团R。或者Rd取代的氮原子；A和B的碳原子任选地用一个或多个彼此相同或者不同的基团Rf取代；_Ra和Rb可以一起形成键或者C卜6-亚烷基；_Ra和Re可以一起形成键或者C卜6-亚烷基；-Rb和Re可以一起形成键或者C卜6-亚烷基；-Rd代表选自以下的取代基C卜6-烷基、C3—厂环烷基、C3—7-环烷基-C卜6-烷基、羟基-C卜6_焼基、(V6_焼氧基-C丄—6_焼基、C卜6_氣焼基、节基；_Rf代表CV6_烷基、羟基_(V6_烷基、C卜6_烷氧基-C卜6_烷基、C卜6_氟烷基。6.根据权利要求卜4任一项的通式(I)化合物，其特征在于由-N-A-L-B-形成的环胺代表哌嗪-1-基、3-(R)-甲基哌嗪-1-基、3，3-二甲基哌嗪-1-基、顺_3，5-二甲基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-l-基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-l-基、4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基、4-异丙基哌嗪-1-基、4-环丙基哌嗪-1-基、4-节基哌嗪-1-基、4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪-1_基、4-(3-羟基-3-甲基丁基)哌嗪-l-基、(S)-八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基、(1S，4S)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基、5-(2-羟基乙基)-(lS，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基、5_异丙基-(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基、六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(111)-基、5-甲基-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(lH)-基、5-(2-异丙基)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(lH)-基、5-(2-羟基-乙基)-六氢妣咯并[3，4-c]妣咯-2(lH)-基、5-(节基)-六氢妣咯并[3，4-c]妣咯-2(1H)-基、3-(羟基甲基)哌嗪-1-基、3-氟甲基-哌嗪-1-基。7.根据权利要求l-4任一项的通式(I)化合物，其特征在于-A代表C卜7-亚烷基；-B代表C卜7-亚烷基；-L代表用两个基团R"取代的碳原子；A和B的碳原子任选地用一个或多个彼此相同或者不同的基团Rf取代；-Rf代表(V6-烷基；-两个基团&2与携带它们的碳原子形成吖丁啶、吡咯烷、哌啶或者吗啉。8.根据权利要求l-4任一项的通式(I)化合物，其特征在于2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基、l-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基。9.根据权利要求l-4任一项的通式(I)化合物，其特征在于-A代表C卜7-亚烷基；-B代表C卜7-亚烷基；-L代表任选地用基团l和Rd取代的碳原子；-Rd代表氢原子；-Rel代表_NR4R5或者环状单胺；_R4和R5彼此独立地代表氢原子或者(V6烷基、C3—厂环烷基、C3—7-环烷基-C卜6-烷基。10.根据权利要求l-4任一项的通式(I)化合物，其特征在于由-N-A-L-B-形成的环胺代表(R，S)-3-[吡咯烷-1-基]-吡咯烷-1-基或4-(吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基。11.根据权利要求1的通式(I)化合物，其特征在于_R2代表苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、3，4-二氟-苯基、3，5-二氟-苯基、3，5-二氯-苯基、3，5-二甲基-苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基；-由-N-A-L-B-形成的环胺代表哌嗪-l-基J-(R)-甲基哌嗪-l-基、3，3-二甲基哌嗪-I-基、顺_3，5-二甲基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基、4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基、4-异丙基哌嗪-1-基、4-环丙基哌嗪-1-基、4-节基哌嗪-1-基、4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪-1_基、4-(3-羟基-3-甲基丁基)哌嗪-l-基、(S)-八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基、(1S，4S)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基、5-(2-羟基乙基)-(lS，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基、5_异丙基-(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基、六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(111)-基、5-甲基-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(lH)-基、5-(2-异丙基)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(lH)-基、5-(2-羟基-乙基)-六氢妣咯并[3，4-c]妣咯-2(1H)-基、5-(节基)-六氢妣咯并[3，4-c]妣咯-2(1H)-基、3-(羟基-甲基)哌嗪-1-基、3-氟甲基-哌嗪-1-基；-R7和R8彼此独立地代表氢原子或者甲基。12.根据权利要求1的通式(I)化合物，其特征在于-R2代表4-氟-苯基、3，5-二氟-苯基、3，5-二氯-苯基、3，5-二甲基-苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基；-由-N-A-L-B-形成的环胺代表(R，S)-3-[吡咯烷-l-基]-吡咯烷-l-基或4-(妣咯烷-l-基)-哌啶-l-基；_R7和Rs代表氢原子。13.根据权利要求1的通式(I)化合物，其特征在于它选自以下化合物2-(4-氟苯基)-6-哌嗪-l-基-3-哒嗪-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；2-(4-氟苯基)-6-((1)-3-甲基-哌嗪-l-基)-3-哒嗪-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；6-(3，3-二甲基哌嗪-l-基)-2-(4-氟苯基)-3-哒嗪-4-基咪唑并[l，2_b]哒嗪；6_((顺式)3，5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)-3-哒嗪-4-基咪唑并[1，2_b]哒嗪；2_(4-氟苯基)-6-(4-甲基哌嗪-l-基)-3-哒嗪-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；2-{4-[2-(4-氟苯基)-3-哒嗪-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪_1_基}乙醇；6-[4-(2-氟乙基)哌嗪-l-基]-2-苯基-3-哒嗪-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；6-[4-(2-氟乙基)哌嗪-l-基]-2-(4-氟苯基)-3-哒嗪-4-基-咪唑并[l，2_b]哒嗪；6-(4-异丙基哌嗪-l-基)-2-苯基-3-哒嗪-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；2-(3-氟苯基)-6-(4-异丙基哌嗪-l-基)-3-哒嗪-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；2-(4-氟苯基)-6-(4-异丙基哌嗪-l-基)-3-哒嗪-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；2_(4-氟苯基)-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-7，8-二甲基-3-哒嗪-4-基-咪唑并[1，2-b]哒嗪；2-(3，5-二甲基苯基)-6-(4-异丙基-哌嗪-l-基)-3-哒嗪-4-基咪唑并[l，2_b]哒嗪；2-(3，4-二氟苯基)-6-(4-异丙基哌嗪-l-基)-3-哒嗪-4-基咪唑并[l，2_b]哒嗪；2-(3，5-二氟苯基)-6-(4-异丙基哌嗪-l-基)-3-哒嗪-4-基咪唑并[l，2_b]哒嗪；2-(3，5-二氯苯基)-6-(4-异丙基-哌嗪-l-基)-3-哒嗪-4-基咪唑并[l，2_b]哒嗪；2-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-6-(4-异丙基-哌嗪-l-基)-3-哒嗪-4-基咪唑并[l，2-b]哒嗪；6-(4-环丙基哌嗪-l-基)-2-(4-氟苯基)-3-哒嗪-4-基咪唑并[l，2-b]哒嗪；6-(4-节基哌嗪-l-基)-2-(4-氟苯基)-3-哒嗪-4-基咪唑并[l，2-b]哒嗪；1-{4-[2-(4-氟苯基)-3-哒嗪-4-基咪唑并[l，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}-2_甲基-丙-2-醇；4-{4-[2-(4-氟苯基)-3-哒嗪-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}_2-甲基-丁-2-醇；2-(4-氟苯基)-6-(S)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪_2_基-3-哒嗪-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；6-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚_2_基)-2-(4-氟苯基)-3-哒嗪-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；2-{5-[2-(4-氟苯基)-3-哒嗪-4-基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基}乙醇；2-(4-氟苯基)-6-(5-异丙基(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-3-哒嗪-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；2-(4-氟苯基)-6-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(lH)-基-3-哒嗪-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；2_(4-氟苯基)-6-(5-甲基-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(lH)-基)-3-哒嗪-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；2-(4-氟苯基)-6-(5-异丙基-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(lH)-基)-3-哒嗪-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；2-{5-[2-(4-氟苯基)-3-哒嗪-4-基-咪唑并[1，2-b]哒嗪_6_基]-六氢吡咯并[3，4-c]妣咯-2(lH)-基)乙醇;2-(4-氟苯基)-6-(5-苄基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(lH)-基)3-哒嗪-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；9-[2-(4-氟苯基)-3-哒嗪-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；9-[2-(4-氟苯基)-3-哒嗪-4-基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-l-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷;6-[l，3']二吡咯烷基-l'-基_2-(4-氟苯基)-3-哒嗪-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；2_(4-氟苯基)-3-哒嗪-4-基-6-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪；2-(3，5-二甲基苯基)-3-哒嗪-4-基-6-(4-吡咯烷-l-基哌啶-l-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪;2-(3，5-二氟苯基)-3-哒嗪-4-基-6-(4-吡咯烷-l-基哌啶-l-基)咪唑并[l，2_b]哒嗪；2-(3，5-二氯苯基)-3-哒嗪-4-基-6-(4-吡咯烷-l-基哌啶-l-基)咪唑并[l，2_b]哒嗪；2-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-3-哒嗪-4-基-6-(4-吡咯烷-l-基哌啶-l-基)咪唑并[l，2_b]哒嗪；(±)-{4-[2-(4-氟苯基)-3-哒嗪-4-基咪唑并[l，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪-2-基}甲醇；(±)-6-(3-氟甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)-3-哒嗪-4-基咪唑并[l，2-b]哒嗪;6-(5-甲基-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(lH)-基)-2-苯基-3-哒嗪-4-基-咪唑并[l，2-b]哒嗪；2_(3-氟苯基)-6-(5-甲基-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(lH)-基)-3-哒嗪-4-基咪唑并[l，2-b]哒嗪；2_(4-氟苯基)-7-甲基-6-(5-甲基-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯_2(1H)-基)-3-哒嗪-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；2_(4-氟苯基)-8-甲基-6-(5-甲基-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯_2(1H)-基)-3-哒嗪-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；2_(3，4-二氟苯基)-6-(5-甲基-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯_2(1H)-基)-3-哒嗪-4-基-咪唑并[1，2-b]哒嗪。14.根据权利要求l的通式(I)化合物的制备方法，其特征在于使通式(IIa)的化合物其中R2、R7和R8如权利要求1所定义和X6代表离去基团如卤素，与通式(lib)胺在极性溶剂中反应其中N、L、A和B如权利要求1所定义。15.根据权利要求l的通式(I)化合物的制备方法，其特征在于使通式(Ilia)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中A、L、B、R7和R8如权利要求1所定义，与通式(nib)2-溴代-2-(哒嗪-4-基)乙-i-酮衍生物在极性溶剂中反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中&如权利要求i所定义。16.根据权利要求l的通式(I)化合物的制备方法，其特征在于使通式(IVa)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中A、L、B、R7和R8如权利要求1所定义，与通式(IVb)芳基衍生物在催化剂存在下，在溶剂中进行反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中R2如权利要求1所定义和M代表三烷基甲锡烷基或者二羟基硼基或者二烷氧基僅。17.根据权利要求1的通式(I)化合物的制备方法，其特征在于a)使通式(V)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中R2、A、L、B、R7和R8如权利要求1所定义，与哒嗪和氯甲酸烷基酯反应，得到通式(VI)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(VI)其中R2、A、L、B、R7和R8如权利要求1所定义;b)使在前一步骤中获得的通式(VI)化合物与邻-四氯苯醌在溶剂中反应。18.药物，其特征在于它包含根据权利要求1-13任一项的通式(I)化合物，该化合物呈碱或与可药用酸的加成盐形式。19.药物组合物，其特征在于它包含权利要求1-13任一项的通式(I)化合物以及至少一种可药用赋形剂，该化合物呈碱或与可药用酸的加成盐形式。20.根据权项要求l-13任一项的通式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用于预防或治疗睡眠障碍、昼夜节律紊乱。21.根据权项要求l-13任一项的通式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防与依赖滥用物质有关的疾病。22.根据权项要求1-13任一项的通式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用来预防或者治疗与tau蛋白的过度磷酸化有关的疾病。23.根据权项要求1-13任一项的通式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗或者预防由细胞增殖引起或者加重的疾病。24.根据权项要求23的通式(I)化合物的用途，其特征在于所述细胞为肿瘤细胞。25.根据权项要求1-13任一项的通式(I)化合物，其用于预防或者治疗睡眠障碍、昼夜节律紊乱。26.根据权项要求l-13任一项的通式(I)化合物，其用于治疗或预防与依赖滥用物质有关的疾病。27.根据权项要求l-13任一项的通式(I)化合物，其用于治疗或预防与tau蛋白过度磷酸化有关的疾病。28.根据权项要求l-13任一项的通式(I)化合物，其用于治疗或者预防由细胞增殖引起或加重的疾病。29.根据权项要求28的通式(I)化合物，其特征在于所述细胞为肿瘤细胞。全文摘要本发明涉及通式(I)6-环氨基-3-(哒嗪-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪的衍生物，其中，R2＝任选取代的芳基；A＝任选取代的C1-7-亚烷基；B＝任选取代的C1-7-亚烷基；L＝N，其任选地用基团Rc或者Rd取代，或者C，其任选地用基团Re1和基团Rd或者两个基团Re2取代；A和B的碳原子或基团Re2任选地用一个或多个彼此相同或者不同的基团Rf取代；R7和R8＝彼此独立地，H或者C1-6-烷基。本发明还涉及其制备方法和治疗用途。文档编号A61P25/22GK101784552SQ200880103986公开日2010年7月21日申请日期2008年7月18日优先权日2007年7月19日发明者A·-T·李,F·普克,P·伯尼尔,S·科特-德斯-康比斯,Y·蒋申请人:赛诺菲-安万特