专利名称：包含加波沙朵和patl或oat抑制剂的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含加波沙朵或其药学可接受盐和一种或多种PATl抑制剂和/或一 种或多种OAT抑制剂的药物组合物。本发明还涉及包含约0. 5mg至约50mg加波沙朵或其 药学可接受盐的药物组合物，其中所述组合物提供了包含长于约20分钟的平均Tmax的体 内血浆分布。
背景技术：
加波沙朵(4,5,6,7-四氢异噁唑并[5,4-c]吡啶_3_醇)(THIP)描述于EP专利 第0000338号和EP专利第0840601号中，且先前已经在治疗睡眠紊乱和抑郁的临床前模型 中表现出极大的潜力(W02004112786)。加波沙朵具有如下通式
权利要求
1.一种药物组合物，所述组合物包含加波沙朵或其药学可接受盐和一种或多种PATl 抑制剂和/或一种或多种OAT抑制剂。
2.权利要求1的组合物，所述组合物包含一种或多种PATl抑制剂但不含OAT抑制剂。
3.权利要求1的组合物，所述组合物包含一种或多种OAT抑制剂但不含PATl抑制剂。
4.权利要求1的组合物，所述组合物同时包含一种或多种PATl抑制剂和一种或多种 OAT抑制剂。
5.权利要求1-4中任一项的组合物，其中加波沙朵为酸加成盐或两性离子水合物或两 性离子无水物的形式。
6.权利要求1-5中任一项的组合物，其中加波沙朵为选自盐酸盐或氢溴酸盐的药学可 接受酸加成盐的形式，或为两性离子一水化物的形式。
7.权利要求1-6中任一项的组合物，其中加波沙朵的量在0.5mg至50mg范围。
8.权利要求1-7中任一项的组合物，其中所述组合物为口服剂型。
9.权利要求1-8中任一项的组合物，其中所述组合物为固体口服剂型例如片剂或胶 囊，或液体口服剂型。
10.权利要求1-9中任一项的组合物，其中所述加波沙朵为晶体。
11.权利要求1-2和4-10中任一项的组合物，其中PATl为人PAT1。
12.权利要求1-2和4-11中任一项的组合物，其中所述PATl抑制剂选自5-羟基-色 氨酸(5-HTP)、L-脯氨酸、D-脯氨酸、肌氨酸、L-丙氨酸、D-丙氨酸、N-甲基-L-丙氨酸、 N-甲基-D-丙氨酸、α -(甲基氨基)-异丁酸、甜菜碱、D-环丝氨酸、L-环丝氨酸、β -丙氨 酸、5-羟色胺、L-色氨酸、D-色氨酸、色胺、吲哚-3-丙酸。
13.权利要求1-2和4-12中任一项的组合物，其中PATl抑制剂的量在约0.5至 约 3000mg 的范围，例如约 1、5、10、25、50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、750、 1000、1250、1500、1750、2000、2250、2500、2750 或 3000mg。
14.权利要求1和3-10中任一项的组合物，其中OAT为人0ΑΤ。
15.权利要求1和3-11中任一项的组合物，其中所述OAT抑制剂选自犬尿烯酸盐、黄尿 酸盐、5-羟基吲哚乙酸盐、对氨基马尿酸盐、6-羧基荧光黄、苄基青霉素、头孢羟氨苄、头孢 孟多、头孢唑林、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢氨苄、头孢噻吩、头孢拉定、阿昔洛韦、阿德福韦、 西多福韦、更昔洛韦、替诺福韦、伐昔洛韦、齐多夫定、乙酰唑胺、布美他尼、氯噻嗪、依他尼 酸盐、呋赛米、氢氯噻嗪、醋甲唑胺、三氯噻嗪、对乙酰氨基酚、双氯芬酸乙酰水杨酸盐、二氟 尼柳、依托度酸、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、洛索洛芬、甲芬那酸盐、萘普生、非那 西丁、吡罗昔康、水杨酸盐、舒林酸。
16.权利要求1和3-12中任一项的组合物，其中OAT抑制剂的量在约0.5至约500mg 的范围，例如约 1、5、10、25、50、100、150、200、250、300、350、400、450 或 500mg。
17.权利要求1-16中任一项的组合物，所述组合物包含一种或多种赋形剂。
18.权利要求1-17中任一项的组合物，所述组合物包含作为5-羟色胺重吸收抑制剂的 化合物或任何其他引起胞外5-羟色胺水平升高的化合物。
19.权利要求18的组合物，其中所述5-羟色胺吸收抑制剂选自西酞普兰、依他普仑、氟 西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟伏沙明、文拉法辛、度洛西汀、达泊西汀、奈法唑酮、丙米嗪、非莫 西汀和氯米帕明或任何这些化合物的药学可接受盐。
20.权利要求18-19中任一项的组合物，其中所述5-羟色胺吸收抑制剂为依他普仑，以 碱或其药学可接受盐的形式存在，例如草酸盐、氢溴酸盐或盐酸盐。
21.一种包含约0. 5mg至约50mg加波沙朵或其药学可接受盐的药物组合物，其中所述 组合物提供包含长于约20分钟的平均Tmax的体内血浆分布。
22.权利要求21的组合物，其中所述平均Tmax长于约25、30、35、40、45、50、55、60、65、 70或75分钟。
23.权利要求21-22中任一项的组合物，其中所述组合物提供包含小于约2250ng/ml的 平均Cmax的体内血浆分布。
24.权利要求23的组合物，其中所述平均Cmax小于约2000、1750、1500、1250、1000、 750、500、250、200 或 100ng/ml。
25.权利要求21-24中任一项的组合物，其中所述组合物提供包含大于约 8. OOOng · min · πιΓ1的平均AUCchoo的体内血浆分布。
26.权利要求25的组合物，其中所述平均AUCchoo大于约16.000、20· 000、40· 000、 80. 000、120. 000 或 200. OOOng · min · HiF10
27.权利要求21-26中任一项的组合物，其中所述清除率低于40ml/min。
28.权利要求27的组合物，其中所述清除率低于30ml/min、20ml/min、10ml/min或 5ml/min。
29.权利要求21的组合物，其中所述组合物包含约2mg加波沙朵或其药学可接受 盐并提供包含大于约20分钟的平均Tmax ；小于约lOOng/ml的平均Cmax和大于约 8. OOOng · min · πιΓ1的平均AUCchoo的体内血浆分布。
30.权利要求21的组合物，其中所述组合物包含约^ig加波沙朵或其药学可接受 盐并提供包含大于约20分钟的平均Tmax ；小于约200ng/ml的平均Cmax和大于约 16. OOOng · min · πιΓ1的平均AUCchoo的体内血浆分布。
31.权利要求21的组合物，其中所述组合物包含约5mg加波沙朵或其药学可接受盐 并提供包含大于约20分钟小时的平均Tmax ；小于约250ng/ml的平均Cmax和大于约 20. OOOng · min · πιΓ1的平均AUCchoo的体内血浆分布。
32.权利要求21的组合物，其中所述组合物包含约IOmg加波沙朵或其药学可接 受盐并提供包含大于约20分钟的平均Tmax ；小于约500ng/ml的平均Cmax和大于约 40. OOOng · min · πιΓ1的平均AUCchoo的体内血浆分布。
33.权利要求21的组合物，其中所述组合物包含约20mg加波沙朵或其药学可接受 盐并提供包含大于约20分钟的平均Tmax ；小于约1000ng/ml的平均Cmax和大于约 80. OOOng · min · πιΓ1的平均AUCchoo的体内血浆分布。
34.权利要求21的组合物，其中所述组合物包含约30mg加波沙朵或其药学可接受 盐并提供包含大于约20分钟的平均Tmax ；小于约1500ng/ml的平均Cmax和大于约 120. OOOng · min · πιΓ1的平均AUCchoo的体内血浆分布。
35.权利要求21的组合物，其中所述组合物包含约50mg加波沙朵或其药学可接受 盐并提供包含大于约20分钟的平均Tmax ；小于约2500ng/ml的平均Cmax和大于约 200. OOOng · min · πιΓ1的平均AUCchoo的体内血浆分布。
36.权利要求21的组合物，其中所述清除率小于40ml/min且所述AUC高于- 200. OOOng · min · ι Γ1。
37.权利要求21-35中任一项的组合物，其中所述平均Tmax、Cmax和/或AUCch^0在将 所述组合物给予狗时获得，且所述清除率在将所述组合物给予狗或大鼠时获得。
38.权利要求21的组合物，其中所述平均Tmax长于约30分钟。
39.权利要求21或38的组合物，其中所述组合物提供包含小于约300ng/ml的平均 Cmax的体内血浆分布。
40.权利要求21或38-39中任一项的组合物，其中加波沙朵的量为选自约2.5mg、约 5mg 或约 IOmg0
41.权利要求21或38-40中任一项的组合物，其中加波沙朵的量为2.5mg，平均Cmax 为小于约40ng/ml，例如约;35ng/ml、30ng/ml、25ng/ml或20ng/ml，且平均Tmax为长于约1 小时，例如1. 5小时、2小时或2. 5小时。
42.权利要求21或38-40中任一项的组合物，其中加波沙朵的量为5mg，平均Cmax为 小于约851^/1111，例如约801^/1111、751^/1111、701^/1111或651^/1111，且平均11111&1为长于约 1 小 时，例如1. 5小时、2小时或2. 5小时。
43.权利要求21或38-40中任一项的组合物，其中加波沙朵的量为10mg，平均Cmax为 小于约 150ng/ml，例如约 145ng/ml、140ng/ml、135ng/ml 或 130ng/ml，且平均 Tmax 为长于 约1小时，例如1. 5小时、2小时或2. 5小时。
44.权利要求38-43中任一项的组合物，其中所述平均Tmax和Cmax在将所述组合物给 予人时获得。
45.权利要求21-44中任一项的组合物，其中加波沙朵为酸加成盐或两性离子水合物 或两性离子无水物的形式。
46.权利要求21-45中任一项的组合物，其中加波沙朵为选自盐酸盐或氢溴酸盐的药 学可接受的酸加成盐形式，或为两性离子一水化物形式。
47.权利要求21-46中任一项的组合物，其中所述组合物为口服剂型。
48.权利要求21-47中任一项的组合物，其中所述组合物为固体口服剂型例如片剂或 胶囊，或液体口服剂型。
49.权利要求21-48中任一项的组合物，其中所述加波沙朵为晶体。
50.权利要求21-49中任一项的组合物，所述组合物包含一种或多种赋形剂。
全文摘要
本发明涉及一种包含加波沙朵或其药学可接受盐和一种或多种PAT1抑制剂和/或一种或多种OAT抑制剂的药物组合物。本发明还涉及一种包含约0.5mg至约50mg加波沙朵或其药学可接受盐的药物组合物，其中所述组合物提供包含长于约20分钟的平均Tmax的体内血浆分布。
文档编号A61K31/437GK102137667SQ200880131026
公开日2011年7月27日 申请日期2008年10月28日 优先权日2008年9月1日
发明者B·B·拉森, C·U·尼尔森, M·拉森, R·霍尔姆 申请人:H.隆德贝克有限公司