专利名称：一种制备高纯度罗库溴铵的工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种制备高纯度罗库溴铵的工艺，特别涉及采用低沸点反溶剂制备高 纯度罗库溴铵的工艺。肌肉松弛药是外科手术必须的麻醉辅助药，用量很大，目前常见的有罗库溴铵、维 库溴铵、琥珀胆碱、阿曲库铵等。由于罗库溴铵起效最快，无释放组胺等副作用，使之成为同 类药中最有前途。自荷兰欧加农公司开发以来，先后在荷兰、比利时、德国、美国、英国、日 本、香港等四十多个国家和地区上市销售，并获得广泛认可及好评，1998年在世界500种处 方药物销售额处于领先之位。但罗库溴铵合成难度很大，25年前就有有关其合成的文献报到[US4894369 ； JMC, 1973,16(10) :1116_1125]；直到最近国内、外还有新的专利申请(US2006/0058275 ； US2005/0159398 ；W02007/03348)。由于罗库溴铵分子结构中包括有乙酸酯的结构，很容易 水解，而它本身又是季铵盐，容易吸水；同时罗库溴铵对热、氧都比较敏感，使罗库溴铵不能 较高的温度下干燥。而现有技术中罗库溴铵在最后一步合成时，和常规的溶剂容易形成溶 剂化物，很难通过常规的干燥方法(如真空烘烤、鼓风、流化床)使溶剂去除以达到GMP制 定原则中对有机溶剂残留的要求。按照现有技术(US2006/0058275，W02007/03348)，在罗库溴铵合成的最后一步 的操作中，一般是将中间体(2b，3a, 5a, 16b，17b)-17-乙酰氧基-3-羟基-2- (4-吗啉 基)-16-(1_吡咯烷基)雄留烷、3-溴丙烯、反应溶剂(如二氯甲烷、乙氰、丙酮)、催化剂等 反应后，过滤、减压蒸除溶剂，再溶解后与反溶剂混合，使罗库溴铵析出，过滤出产品，然后 烘干。这里说的反溶剂主要有以下物质乙酸乙酯、甲酸乙酯、异丁酸乙酯、异丙酸乙酯、乙 醚、异丙醚、叔丁基甲醚、戊烷、己烷、庚烷、石油醚或它们的混合。罗库溴铵最后一步反应可用下面方程式来表示
权利要求
一种制备高纯度罗库溴铵的工艺，其特征在于将低沸点反溶剂和含有机溶剂或/和杂质的罗库溴铵混合，利用有机溶剂或/和杂质溶于低沸点反溶剂，而罗库溴铵不溶于或难溶于低沸点反溶剂的原理带走罗库溴铵中的有机溶剂或/和杂质，使罗库溴铵沉淀或结晶出来，进而得到不含有机溶剂或/和杂质的高纯度罗库溴铵。
2.根据权利要求1所述的一种制备高纯度罗库溴铵的工艺，其特征在于所述低沸点 反溶剂为乙烷、丙烷、丁烷、乙烯、丙烯、三氟甲烷、三氟氯甲烷、二氧化碳、二氧化硫、氮气中 的任一种或任几种的任意比例的混合物。
3.根据权利要求2所述的一种制备高纯度罗库溴铵的工艺，其特征在于所述低沸点 反溶剂为二氧化碳。
4.根据权利要求2所述的一种制备高纯度罗库溴铵的工艺，其特征在于所述低沸点 反溶剂为丙烷。
5.根据权利要求1所述的一种制备高纯度罗库溴铵的工艺，其特征在于所述工艺的 具体操作过程在高压反应釜或超临界二氧化碳结晶釜中进行。
6.根据权利要求1所述的一种制备高纯度罗库溴铵的工艺，其特征在于所述低沸点 反溶剂和含有机溶剂杂质的罗库溴铵混合时的操作温度为ο 110°C，压力为0 35MP。
7.根据权利要求6所述的一种制备高纯度罗库溴铵的工艺，其特征在于所述低沸点 反溶剂和含有机溶剂杂质的罗库溴铵混合时的操作温度为15 50°C，压力为0 16MP。
全文摘要
本发明公开了一种制备高纯度罗库溴铵的工艺将低沸点反溶剂和含有机溶剂或/和杂质的罗库溴铵混合，利用有机溶剂或/和杂质溶于低沸点反溶剂，而罗库溴铵不溶于或难溶于低沸点反溶剂的原理带走罗库溴铵中的有机溶剂或/和杂质，使罗库溴铵沉淀或结晶出来，进而得到不含有机溶剂或/和杂质的高纯度罗库溴铵。所述低沸点反溶剂为乙烷、丙烷、丁烷、乙烯、丙烯、三氟甲烷、三氟氯甲烷、二氧化碳、二氧化硫、氮气中的任一种或任几种的任意比例的混合物。与传统提取方法相比，本发明可以在接近常温的条件下进行提取、分离，几乎保留了产品的全部有效成分，有机溶剂残留可以低到检不出来，得到的产品纯度高，操作简单，且绿色节能。
文档编号A61P21/02GK101993470SQ20091001831
公开日2011年3月30日 申请日期2009年8月27日 优先权日2009年8月27日
发明者王加旺 申请人:济南诺和诺泰生物制药有限公司