专利名称：：一种no供体型化合物作为p-糖蛋白抑制剂和肿瘤多药耐药逆转剂的应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及增敏抗肿瘤药物和逆转肿瘤多药耐药的医学领域，具体涉及NO供体型院氧基联苯羧酸类化合物对P-糖蛋白功能的抑制作用及其在逆转肿瘤多药耐药中的应用。
背景技术：
：多药耐药(Muti-drugresistance,MDR)是当前肿瘤临床化疗失败的主要原因之一。在临床治疗中，由于MDR现象的存在，导致肿瘤细胞对功能和结构不相关的化疗药物产生普遍抗性，这不但会导致治疗效果下降，还会造成肿瘤复发率增高。引起肿瘤MDR的重要原因之一就是抗性的肿瘤细胞过度表达ATP-结合转运体(ATP-bindingcassettefamilytransporters,ABCtransporters),包括P-糖蛋白(P-gp)、乳腺癌耐药蛋白(BCRP)和多药耐药相关蛋白(MRP)等。这些转运体分布在细胞膜上，利用水解ATP释放的能量将进入细胞的内源性和外源性物质泵出细胞。由于转运体的外排作用，降低了药物在肿瘤细胞内的浓度，从而使肿瘤细胞对化疗药物产生耐受，依旧保持较高的存活率。目前临床治疗肿瘤的重要策略之一就是减弱或逆转MDR现象。有许多化合物已经被证明具有减弱或者逆转MDR的作用，例如维拉帕米(Verapamil)、尼莫地平(Nimodipine)、奎尼丁(Quinine)、双嘧达莫(Dipyridamole)、环孢素A(CyclosporinA)、紫杉烷类(Taxanes)、三氟拉嗪(Trifluoperazine)、普罗帕酮(Propafenone)、胺碘酮(Amiodarone)，以及黄酮苷类(Flavonoid)、生物碱类(Alkaloids)、路类(Terpenes)和甾体(Steroid)等等。可见，与转运体的广谱转运相对应，这些MDR逆转剂也没有固定的结构和模式。近几年，越来越多的新型MDR逆转剂被发现并逐渐应用于临床，有希望为肿瘤病人寻找到更加光明的治疗前景。联苯双酯(4，4'-二甲氧基-5,6，5'，6'-二次甲二氧-2，2'-二甲酸甲酯联苯，Bifendate)近几年被发现也具有逆转MDR的作用，能够促进化疗药物在肿瘤细胞和组织中的积累，具有明显的逆转MDR作用，而这种作用是通过抑制肿瘤细胞上P-gp的功能和表达来实现的(JinJ.,SunH.,WeiHL,etal.Theanti-hepatitisdrugDDBchemosensitizesmultidrugresistantcancercellsinvitroandinvivobyinhibitingP-gpandenhancingapoptosis[J].TnveWiVevwZ>Mgs,2007，25(2):95-105.)。一氧化氮(NitricOxide,NO)是一种性质非常活泼而且半衰期非常短的气体小分子化合物，在哺乳动物细胞内，由L-精氨酸经NO合酶(NOsynthase,NOS)催化生成，发挥多种生理作用。近几年，研究者发现NO在肿瘤发生、发展和预防、治疗中也扮演着十分重要的角色，高浓度的NO(几十到几百nM)表现出显著的抗肿瘤活性，如能够扩张肿瘤血管使化疗药物深入肿瘤内部，抑制低氧诱导因子(HIF-la)，激活p53蛋白，促进肿瘤细胞凋亡，对免疫疗法、化学疗法、放射疗法具有普遍的增敏作用。相应的治疗手段主要基于两个方面其中一方面是间接增加肿瘤部位NO生成水平的方法，主要包括诱导NOS的表达或者其他刺激NOS的手段，例如他汀类的阿托伐他汀(Atorvastatin);另一方面是直接增加肿瘤部位的NO浓度，例如各种类型的NO供体化合物(NOdonors)，这种向特定部位直接补充NO的方法已经被广泛采用，NO供体化合物含有能够释放NO的基团，这些基团能够作为载体，将化学性质不稳定的NO承载至特定的部位发挥作用。基于联苯双酯和NO显著的抗肿瘤活性，我们合成了一系列以烷氧基联苯为母核结构的NO供体型化合物(Nitricoxide-releasingsixalkoxylbiphenylderivatives)，这些化合物具有相同的六烷氧基联苯结构(母核)，通过一系列长度不等的氨基酸链(连接基团)与各种类型的NO供体基团(NO-donatingmoiety)相连。初步的体外研究表明，这些新型的NO供体型垸氧基联苯类化合物普遍具有抗肿瘤细胞增殖的活性(KongXW，ZhangYH,DaiL,etal.Synthesisandbiologicalevaluationofnitricoxide-releasingsixalkoxylbiphenylderivativesasanticanceragents[J].ChineseChemLett,2008,19(2):149墨152.KongXW,ZhangYH，WangT，etal.SynthesisandCytotoxicEvaluationofNovelDimethyl[l,l，-Biphenyl]-2,2，-dicarboxylatesBearing1,3，4-ThiadiazoleMoieties[J].ChemBiodivers,2008,5(9):1743-52.)，对HepG2细胞(人肝癌细胞株)、KB细胞(口腔上皮癌细胞株)、A549(人肺腺癌细胞株)、K562(髓性白血病细胞系)和MCF-7(人乳腺癌细胞系)均有明显的杀伤作用，其中一些化合物的抗肿瘤作用甚至强于氟尿嘧啶(5-Fluorouracil,5-FU)，而且这种显著的抗肿瘤作用与化合物释放NO的能力正相关，即释放NO能力强的化合物其抗肿瘤细胞增殖的活性往往也比较强。国内外未见NO供体型烷氧基联苯羧酸类化合物作为P-gp抑制剂和肿瘤多药耐药逆转剂的研究报道和相关专利公开。
发明内容本发明描述新型NO供体型垸氧基联苯羧酸类化合物的新用途，即对P-gp功能的抑制作用及其在肿瘤多药耐药逆转中的应用，具有开发成癌症治疗辅助药物(多药耐药逆转剂)的前途。所述的新型NO供体型烷氧基联苯羧酸化合物，其特征是具有垸氧基联苯羧酸母体骨架和NO释放基团，通过不同长度的氨基酸连接而成，其结构通式为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>这些新型NO供体型化合物对P-gp的抑制作用表现在能够增加肿瘤细胞对P-gp底物的摄取，降低底物的外排比，而且能够明显增强耐药细胞株对抗肿瘤药物的敏感性，增加抗肿瘤药物在细胞内的积累，发挥逆转肿瘤多药耐药的作用，而且这一作用明显强于已知的P-gp抑制剂联苯双酯和维拉帕米。由此可见，NO供体型垸氧基联苯羧酸类化合物能够作为P-gp的抑制剂和肿瘤协同增敏、逆转多药耐药的化合物进行开发。本发明公开的NO供体型烷氧基联苯羧酸类化合物14c和14j作为P-gp抑制剂，在25^M时均能使特异P-gP底物地高辛的外排比明显降低，表现为Papp,A-B值与对照组相比有所上升，而其PapP,B-A值均有明显的下降，表现出对地高辛双向外排的明显抑制，使地高辛的外排比明显降低。14c和14j作用均比联苯双酯(DDB)强，其中14j强于经典的P-gp抑制剂维拉帕米(VER);能特异地增加Caco-2细胞对P-gp底物地高辛的摄取量且呈明显的剂量依赖性，增加幅度明显高于相同浓度的联苯双酯(DDB)，同时强于经典的P-gp抑制剂维拉帕米(中等抑制强度)；能特异增加P-gp高表达的MCF-7/Adr细胞对多柔比星的摄取量，使耐药型细胞株对多柔比星的摄取量接近于其在敏感型MCF-7细胞中的浓度，不影响敏感型MCF-7细胞对多柔比星的摄取。本发明公开的NO供体型烷氧基联苯羧酸类化合物14c和14j作为肿瘤多药耐药逆转剂，无毒或低毒剂量下，在不表达P-gp的MCF-7细胞中，除14c在10^M的浓度下能够将IC50降为0.026#M夕卜，各化合物对多柔比星引起的细胞毒作用均无明显影响。在高表达P-gp的MCF-7/Adr细胞中，0.1~lQaM浓度时联苯双酯尚未对多柔比星的细胞毒作用产生明显影B向，而在此浓度下14c，14j则能够明显降低耐药肿瘤细胞的存活率，显著降低多柔比星的用量，14c和14j在10^M的浓度时能使多柔比星的IC5o从41.98^M分别降低为0.26/^M和0.41^M，逆转倍数分别为158.8和101.6，达到与敏感细胞株相似的药敏程度(IC5o约为0.293^M)。由于14c和14j对P-gp的强效抑制作用，使这两种化合物对P-gp高表达的肿瘤细胞的化疗增敏作用明显强于母体化合物联苯双酯。本发明公开的NO供体型烷氧基联苯羧酸化合物能够卜'调多药耐药蛋白P-gp的表达。在MCF-7/Adr细胞中，20^M的多柔比星能够明显上调P-gp的表达，P-gp的表达水平约为未处理组的2倍左右；而合用25^M浓度的14c和14j后，多柔比星的上调作用被明显减弱，联合给药组的P-gp表达量明显下降，达到或接近于control组水平。本发明公开的NO供体型垸氧基联苯羧酸化合物可以作为P-gp抑制剂和肿瘤多药耐药逆转剂，不但能显著提高P-gp底物的细胞摄取量、减少底物外排，还能下调P-gp的表达，也可以与抗肿瘤药物联合使用，提高抗肿瘤药物的在多药耐药肿瘤细胞中的浓度，对肿瘤化疗产生明显的协同作用，耐药性逆转倍数获得数百倍的提高，使多药耐药细胞株对化疗药物恢复敏感性，具有广泛的应用前景。图1NO供体型烷氧基联苯羧酸化合物增强肿瘤细胞对P-gp底物地高辛的摄取图2NO供体型烷氧基联苯羧酸化合物增加耐药型肿瘤细胞对抗肿瘤药物多柔比星的摄取图3NO供体型烷氧基联苯羧酸化合物对抗癌药物多柔比星的化疗增敏作用图4NO供体型烷氧基联苯羧酸化合物逆转多柔比星诱导的P-gp表达上调具体实施例方式下面的实施例用来进一步说明本发明，但并不意味着对本发明的任何限制。实施例lNO供体型垸氧基联苯羧酸化合物降低P-gp底物地高辛的外排比，以14c和14j两个化合物为例，具体结构如下-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>实验方法Caco-2细胞按lx105个/ml接种于Millicell小篮中(12mm,0.4^m，Millicell-PCF,Millipore，USA)，培养基隔bl更换，当细胞培养至1925天时细胞融合形成致密单层，用EVOMTM上皮电压欧姆计(WorldPrecisionInstrument,Sarasota，FL)测定，只有TEER大于4000xcm2的细胞单层才甩于转运实验。试验开始时，将每孔内培养基吸干，用37'CHank's溶液小心冲洗2次，小篮内加0.4ml，外加0.6ml空白Hank's溶液，于37。C预平衡30分钟。将小篮内、外侧溶液均吸干，加入含有联苯双酯(DDB)、维拉帕米、14c和14j的溶液，浓度均为25^M。37'C孵育60分钟后，将小篮内或者外侧的溶液吸干，加入终浓度为的地高辛溶液。每个小篮含有地高辛的一侧称为"供体侧"，相应的另一侧为"受体侧"。90分钟后，分别从"受体侧"取样，测定样品中地高辛的含量。地高辛含量测定方法精密量取细胞悬液200//1，加入内标洋地黄毒苷工作液(40nmol/L)10^1，振荡30秒混匀，再加入乙酸乙酯800/4，涡旋3min，15000rmp离心10min，取上层有机相72Qal于45°C真空挥干，残渣用8Qwl乙腈溶解，21000rpm离心10min，取上清1Qm1进样分析。LC-MS/MS分析采用FinniganSurveyorHPLC，色谱柱采用Gemini(150mmx2.0mm,3^mi,Phenomenex,USA)，柱温和自动进样器温度分别设定为40SC和4^C。流动相流速和梯度洗脱程序见表l:表l地高辛梯度洗脱程序TimeB%D%流速(min)(乙腈)(0.02%氨水)(//1/min)0.0020.080.0200.00.5020.080.0200.00.8065.035.0200.03.0065.035.0200.04.5020.080.0200.07.0020.0訓200.0质谱分析采用FinniganTSQQuantumDiscoverymaxsystem(ThermoElectron,.SanJose,CA,USA)，ESI源，负离子，SRM模式，优化后的质谱参数为Sprayvoltage:4000V;Sheathgaspressure:15Arb;Auxgaspressure:19Arb;Iontransfercapillarytemperature:380°C;Tubelens:-134;Collisionpressure:1.8;检测离子为[M-H厂，地高辛m/z779.4—649.2(35eV)，内标洋地黄毒苷w/z763.5—633.2(29eV)。数据采集和处理分别采用Xcalibur1.2software(ThermoFinnigan,USA)和LCQuansoftware(ThermoFinnigan,USA)。用内标法随行标准曲线计算样品浓度。本方法线性范围为0.5~50nmol/L。按下式计算表观通透系数Papp:Papp(cm/s)=(AQ/At)/(AxC。)其中AQ(wmol)为单位时间At(min)内通过单层的药物的量;A(cm2)为细胞单层的表面积；Co(mnol)为试验开始时"供体侧药物的浓度"。药物的外排比按Papp，B-A/Papp,A-B计算。实验结果见表2。结果显示，作为P-gp抑制剂NO供体型垸氧基联苯羧酸类化合物14c和14j均能使特异P-gp底物地高辛的外排比明显降低，表现为Papp,a.b值与对照组相比有一定程度的上升，而其Papp,B-A值均有不同程度的下降。地高辛的外排比下降，表明地高辛经转运体作用的外排过程被抑制。本试验中NO供体型烷氧基联苯羧酸类化合物表现出对地高辛双向外排的明显抑制，使地高辛的外排比明显降低。14c和14j作用均比联苯双酯(DDB)强，其中14j强于经典的P-gp抑制剂维拉帕米(VER)。表2NO供体型烷氧基联苯羧酸化合物对Caco-2细胞地高辛双向转运的Papp值和外排比P卿(X10—、m/s)Group-EffluxRatioA-to-BB-to-AControl0.35±0.062.94±0.138.47VER0.61±0.07**1.81±0.18"2.96DDB0.39±0.062.47±0.326.3314c0.34±0.052.08±0.10**6.200.39±0.070.93土0.13"2.37(*p<0.05，**p<0.01与对应control组相比)实施例2NO供体型垸氧基联苯羧酸化合物增强P-gp底物地高辛的摄取，以14c和14j为例。实验方法Caco-2细胞接种于24孔培养板上，培养3天左右更换一次培养基，当细胞单层完全融合后，可以进行摄取试验。进行摄取实验前，先将24孔板内的培养基吸出，贴壁加入37。C空白Hank's液荡洗细胞3次，轻轻吸干孔内液体，加入用Hank，s液稀释的药物溶液lml，各药物终浓度分别为5^M，10//M，25;mM。将细胞板置于37。C培养箱中，记时。90分钟后取出细胞板，立即吸出孔内溶液，对应加入用上述含药溶液稀释的地高辛溶液lml，使体系中地高辛终浓度为5^M。将细胞板继续置于37。C培养箱中孵育，记时。90分钟后取出细胞板，立即吸出孔内溶液，用4。C的Hank's液荡洗3次，每次lml,最后加入超纯水lml，超声破碎细胞(10amplitudemicrons,lmin)。取30yl细胞悬液，用考马斯亮蓝法测定中蛋白含量。剩余细胞悬液置-20。C保存，留测地高辛浓度。最终地高辛浓度用蛋白含量校正，表示为nmol/mgprotein。每组平行操作3份样本。同时设定不加药物的空白对照组，观察无其他药物影响的情况卜-，细胞对地高辛的摄取情况。地高辛的测定方法详见实施例l。实验结果见图1。结果显示，作为P-gp抑制剂NO供体型垸氧基联苯羧酸类化合物14c和14j均能特异地增加P-gp底物地高辛的摄取量，增加幅度明显高于相同浓度的联苯双酯(DDB)，同时强于经典的P-gp抑制剂维拉帕米(中等抑制强度)。由于NO供体型垸氧基联苯羧酸类化合物对P-gp的强烈抑制作用，而使地高辛细胞摄取量显著增加。实施例3NO供体型垸氧基联苯羧酸化合物增强肿瘤耐药细胞对P-gp底物多柔比星的摄取，以14c,和14j为例。实验方法MCF-7和MCF-7/Adr细胞接种于24孔培养板上，隔日更换培养基，当细胞单层完全融合后，可以进行摄取试验。进行摄取实验前，先将24孔板内的培养基吸出，贴壁加入37。C空白Hank's液荡洗细胞3次，轻轻吸干孔内液体，加入用Hank's液稀释的药物溶液lml，各药物终浓度均为25^M。将细胞板置于37°C培养箱中，记时。90分钟后取出细胞板，立即吸出孔内溶液，对应加入用上述含药溶液稀释的多柔比星溶液lml，使体系中多柔比星终浓度为5。将细胞板继续置于37°C培养箱中孵育，记时。90分钟后取出细胞板，立即吸出孔内溶液，用4°C的Hank's液荡洗3次，每次lml，最后加入超纯水1ml,超声破碎细胞(10amplitudemicrons,lmin)。取细胞悬液，用考马斯亮蓝法测定中蛋白含量。剩余细胞悬液置-20。C保存，留测地高辛浓度。最终地高辛浓度用蛋白含量校正，表示为nmol/mgprotein。每组平行操作3份样本。同时设定不加药物的空白对照组，观察无其他药物影响的情况下，细胞对多柔比星的摄取情况。多柔比星的测定方法如下精密量取细胞悬液100/d，加入2倍体积的甲醇沉淀蛋白，涡旋3min，20000rmp离心10min，取上清20/d进样分析。HPLC分析采用HITACHI1601液相色谱仪，色谱柱采用BDSC18(200mmx4.6mm,5^m)，柱温和自动进样器温度分别设定为40SC和"C。流动相为甲醇0.2%乙酸=30:70(v/v)，采用荧光检测器检测，激发波长为495nm，发射波长为560nm。实验结果见图2。结果显示，在P-gp高表达的MCF-7/Adr细胞中，NO供体型烷氧基联苯羧酸类化合物14c，14j均能特异地增加多柔比星在细胞内的摄取量。而在不表达P-gp的MCF-7细胞中，几种化合物对多柔比星在细胞内的摄取量均无明显影响。由于多柔比星是P-gp底物，它的外排是由P-gp介导的，因此，耐药株中多柔比星细胞摄取量增加而敏感株不出现这一现象，说明加入的新型NO供体型烷氧基联苯羧酸类化合物抑制了P-gp的功能，最终导致耐药肿瘤细胞株对P-gp底物多柔比星的摄取量明显增加的。由于在耐药型MCF-7/Adr细胞中14c，14j均能特异地增加多柔比星在细胞内的摄取量，而使细胞内多柔比星浓度接近于在敏感型MCF-7细胞中的浓度，而使耐药现象得以逆转。实施例4NO供体型烷氧基联苯羧酸化合物对抗癌药物多柔比星的化疗增敏作用，以14c和14j为例。实验方法取对数生长期的MCF-7和MCF-7/Adr细胞按2000个/孔接种于96孔培养板上，接种后24小时，加入不同浓度的多柔比星，多药耐药逆转剂14c和14j及对照溶剂。继续培养48小时后，小心吸出各孔中培养基，更换为新鲜的等体积无血清培养基，加入MTT试液(5mg/ml)20W，于37。C孵育4小时。小心吸出各孔中溶液，加入二甲基亚砜150^1溶解结晶，37。C孵育10分钟后，采用酶标仪(SpectraFluorplatereader,Tecan，Austria)测定各孔在590nm处的吸收值，按下式计算细胞存活率.,,…SampleAbsorbance-BlankPlateAbsorbanceSurvivalRate(%)=-^-X100%ControlAbsorbance陽BlankPlateAbsorbance用存活率评价多柔比星及不同浓度14c，14j，联苯双酯对MCF-7和MCF-7/Adr细胞生存活力的影响，每组设三至四个复孔取其平均值，计算IC5Q及增敏剂的增敏倍数。实验结果见图3。结果显示，在不表达P-gp的MCF-7细胞中，除14c在10^M的浓度下能够将IC5o降为0.026/zM外，各化合物对多柔比星引起的细胞毒作用均无明显影响。在高表达P-gp的MCF-7/Adr细胞中，0.1~lQaM浓度时联苯双酯尚未对多柔比星的细胞毒作用产生明显影响，而在此浓度下14c，14j能够明显降低耐药肿瘤细胞的存活率，显著降低多柔比星的用量，14c和14j在lO^M的浓度时能使多柔比星的IC5o从41.98//M分别降低为0.26^M和0.41aM，逆转倍数分别为158.8和101.6，达到与敏感细胞株相似的药敏程度(ICs。约为0.293^M)，见表3。由于14c和14j对P-gp的强效抑制作用，使这两种化合物对P-gp高表达的肿瘤细胞的化疗增敏作用明显强于联苯双酯。10表3NO供体型烷氧基联苯羧酸化合物14c和14j对MCF-7及MCF-7/Adr细胞对Adr敏感性的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>注逆转倍数=1<:5()(抗肿瘤药)/IC5Q(抗肿瘤药+受试逆转药)；AdrlC50通过计算机中效分析软件计算得到，表式为三次试验结果的平均值±标准差。实施例5NO供体型烷氧基联苯羧酸化合物能够逆转由于肿瘤细胞长期暴露于多柔比星所产生的P-gp表达上调，以14c和14j为例。实验方法处于对数生长期的MCF-7/Adr细胞按lxl()S个/ml密度5ml培养基接种于25cm2底面积的曲颈培养瓶中，当细胞融合度达90%左右时，更换培养基为无血清1640培养基，培养基中加入20wM多柔比星，同时分别含有25//M的14c和14j。二甲亚砜和无水乙醇的混合溶液作为空白溶剂按相应比例与无血清1640培养基混合，作为溶剂对照，有机溶剂的总量不超过总体积的1%。12h后，将瓶中培养基倾出，用细胞刮轻轻刮下细胞，收集细胞悬液，按蛋白含量约为SO/ig/ml处理分离目的蛋白(P-gp和fi-actin)。采用8%的SDS-PAGE分离蛋白，蛋白转移至PVDF膜后用5呢脱脂牛奶(Tris-HCl)封闭，P-gp按1:800滴度加入抗P-gpI抗，B-actin按1:1000滴度加入抗J3-actinI抗，孵育一段吋间后，于37'C用TBST清洗10minX3次；P-gp和B-actin按1:1500滴度加入II抗，孵育一段时间后用TBST清洗，蛋白显影使用增强型化学发光法(ECL法)，显影胶片用Image-ProPlus(IPP)软件进行黑度分析。实验结果见图4。结果显示，在MCF-7/Adr细胞中，20//M的多柔比星能够明显上调P-gp的表达，P-gp的表达水平约为未处理组的2倍左右；而合用浓度的14c和14j后，多柔比星的上调作用被明显减弱，联合给药组的P-gp表达量明显下降，达到或接近于control组水平。权利要求1.NO供体型烷氧基联苯羧酸化合物作为P-糖蛋白(P-gp)抑制剂和肿瘤多药耐药(MDR)逆转剂的用途。2.按权利要求1所述的MDR，主要是指由于P-gp过度表达而引发的内在多药耐药性和获得性多药耐药性。3.按权利要求1所述的NO供体型烷氧基联苯羧酸化合物其结构通式为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>4.按权利要求3所述的NO供体型垸氧基联苯羧酸化合物，其优选化学结构为14c(Rf(CH2)4，R2-CH3)禾卩14j(&=(012)20((:12)2,R2=CH3)。全文摘要本发明涉及增敏抗肿瘤药物和逆转肿瘤多药耐药的医学领域，具体涉及一氧化氮供体型烷氧基联苯羧酸类化合物对P-糖蛋白功能的抑制作用及其在逆转肿瘤多药耐药中的应用。本发明特征总结为一氧化氮供体型烷氧基联苯类化合物，特征是具有烷氧基联苯羧酸母体骨架和呋咱氮氧化物类一氧化氮供体基团，通过长度不等的氨基酸连接基团连接而成，可以作为P-gp抑制剂和肿瘤多药耐药逆转剂，能显著提高P-gp底物的细胞摄取量、减少底物外排，下调P-gp的表达，也可以与抗肿瘤药物联合使用提高其在多药耐药肿瘤细胞中的浓度，耐药性逆转倍数可达数百倍，使多药耐药细胞株对化疗药物恢复敏感性，具有广泛的应用前景。文档编号A61K31/4245GK101530411SQ20091002948公开日2009年9月16日申请日期2009年4月14日优先权日2009年4月14日发明者吴晓兰,芳周,孔祥文,孙建国,张奕华,张经纬,王广基,华艾申请人:中国药科大学