专利名称：一种纳米磷酸钙盐/聚合物定向孔复合材料及制备方法
技术领域：
一种纳米磷酸钙盐/聚合物定向孔复合材料及制备方法，涉及一种抗生素药 物载体材料及制备方法，属于定向孔复合多孔材料技术领域。
背景技术：
目前，无机/聚合物多孔材料的制备方法主要有l)粒子致孔法，将材料和致 孔剂粒子充分混合，然后利用二者不同的溶解性或挥发性，将致孔剂粒子除去而 得到多孔材料，如溶剂浇铸/粒子利率沥滤技术(中国专利CN1316464) ; 2)气 体发泡法，采用气体作为致孔剂，在加热模具中通过模压成型将材料压成片，置 于高压C02中直至饱和，甚至超临界状态，然后使压力快速下降到大气压强，使 聚合物中形成气穴；3)颗粒烧结法，将用于致孔的颗粒先行烧结成多孔模板， 再将模板多次浸入由超声波振动的磷灰石悬浮液中，模板干燥后再经聚合物溶液 灌注，完成后让溶剂在室温下蒸发，最后将整个含有磷灰石和聚乳酸模板浸泡在 水中，去除盐粒，制成聚乳酸/磷灰石复合多孔材料；4)相分离法，将聚合物 溶液、乳液或水凝胶在低温下冷冻，诱发相分离，体系稳定后会形成富溶剂相和 富聚合物相，然后经真空冷冻干燥除去溶剂而形成多孔泡沫材料。
虽然无机/有机复合多孔材料研究已经取得了较显著的成果，但目甜所制备
的材料仍难满足多方面的要求，如制备非常理想的支架材料还面临着巨大的挑战
以及在临床治疗骨感染的过程中仍缺乏性能优良的抗生素载体材料。
发明内容
本发明的目的在于公开一种纳米级磷酸钙盐/聚合物定向孔复合材料，该材 料可以替代目前在医治骨感染中使用的骨水泥，作为抗生素药物载体，避免二次 手术给患者造成的痛苦以及减轻患者的经济负担；本发明的另外一个目的是提供 该材料的制备方法。
为了达到上述目的，本发明采用多种多孔材料制备方法的结合，特别是有机 一无机生物材料之间的复合，研究开发得到组织工程支架材料和药物缓释材料。
4具体是通过表面活性剂的作用，使纳米磷酸钙盐、溶剂和聚合物有机相形成多相亚稳态胶体，在冷冻过程中该亚稳态胶体失稳发生水相分离，分离出的水凝结形成冰，充当模版；通过控制冷冻过程的方向和速率，诱导水相在一定方向凝固，再经过真空干燥工艺使得冰升华，在纳米磷酸钙盐/聚合物复合材料中形成定向多孔结构。
本发明所表述的纳米磷酸钙盐/聚合物定向孔复合材料由纳米磷酸钙盐纳、聚合物以及定向孔结构组成。定向孔结构是指在纳米磷酸钙盐/聚合物复合材料中形成定向排布的管状孔，孔径在1~50微米范围可调节，孔隙率在30 80%之间。当孔隙率较低时，所得材料中定向孔的孔壁较厚，定向孔之间互不联通；当孔隙率较大时，孔壁较薄，受毛细管作用力的影响，所得材料中定向孔的孔壁之间可以部分连通。
所说的纳米磷酸钙盐可以是结晶态或无定形的一种磷酸钙盐或者是几种磷酸钙盐按任意比例的混合物，磷酸钙盐是磷酸钙、磷酸四钙(TECP)、磷酸八钙、磷酸氢钙(有结晶水或无结晶水)、羟基磷灰石、焦磷酸钙中的一种或几种混合物，每种磷酸钙盐的颗粒大小在1 100纳米范围，通过市售或自制得到均可。
所说的聚合物是依据文献或专利中报道的具有生物可降解特性的聚合物，可以是聚己内酯(PCL)、聚羟基乙酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、羟基乙酸和乳酸的共聚物(PLGA)、聚二氧杂环己酮(PDS)或三次甲基碳酸酯(TMC)中的至少一种。
本发明的纳米磷酸钙盐/聚合物定向孔复合材料的制备方法，其特征是第一歩，亚稳态胶体体系的制备
先按聚合物有机溶剂=50~10:50~90重量百分比称取聚合物和有机溶剂，在10 3(TC水浴中搅拌形成有机物溶液后；再以有机物溶液水=80 99 : 20 1体积比量取水，将水加入到有机物溶液中，然后加入表面活性剂并在10 5(TC下搅拌配制成溶胶，所加的表面活性剂的重量是有机物溶液中所含聚合物重量的1% 50%;最后，在溶胶中加入纳米磷酸钙盐，其加入量为有机物溶液所含聚合物重量的5% 80%，在10 50'C水浴中搅拌2小时以上，形成亚稳态胶体体系；
第二步，纳米磷酸钙盐/聚合物定向孔复合材料的制备将第一步制得的亚稳态胶体体系移至市售的15毫升底部呈圆锥形塑料离心管中，将该塑料离心管夹在可精确控制升降的装置上，调整塑料离心管底部与液氮表面接触，然后在1毫米/小时~100毫米/小时下降速率范围内将塑料离心管下降，直至塑料离心管中的胶体全部瘴没在液氮中，然后停止下降并保持此状态3小时；再将塑料离心管放在冻干机中冻干，冻干时间为24 72小时，得到纳米磷酸钙盐/聚合物定向孔复合材料。
上述第一步中所说的形成亚稳态胶体体系所需的有机溶剂可以是乙醇、乙酸、甲酸乙酯、苯、苯甲醇、苯醚、四氢呋喃、氯仿、吗啉、丙酮、3-甲基丁酮或二甲亚砜中的至少一种。
上述第一步所说的形成亚稳定态胶体体系所需表面活性剂可以是失水山梨醇单油酸酯(Span80)、失水山梨醇单硬脂酸酯(Span60)、 Pluronic F127、 PluronicP123或Pluronic L64中的至少一种。
本发明具有如下的优点和效果
1. 由于本发明制得的纳米磷酸钙盐/聚合物复合材料中形成定向排布的管状
孔，孔径在1~50微米范围可调节，孔隙率在30 80%之间，孔壁之间可以部分连通，具有良好的生物结构孔特征，因此可成为非常理想的支架材料。
2. 由于本发明的聚合物是依据文献或专利中报道的具有生物可降解特性的聚合物，因此所得产品可以替代目前在医治骨感染中使用的骨水泥，作为抗生素药物载体，避免二次手术给患者造成的痛苦以及减轻患者的经济负担。
附图为本发明方法制备的纳米磷酸钙盐/聚合物定向孔复合材料材料的电子扫描显微镜照片。
具体实施方法
实施例1
以醋酸钙(CH3COO)2Ca)和磷酸(H3P04)分别作为钙和憐的前驱体，将21.3927克(CH3COO)2Ca分散于100毫升无水乙醇体系中，然后在强力搅拌的条件下逐滴加入9.8克H3P04，用5摩尔/升的NaOH将该溶液调节至pH值^9，在3(TC的条件下搅拌12小时，形成稳定乳白色溶胶，然后过滤并在80'C下烘干12小时后，收集并研磨得到平均颗粒尺寸为80纳米的磷酸三钙粉体。将5克分子量为70000的聚己内酯溶解于20毫升四氢呋喃中，加入1克表面活性剂Span80和2毫升水，然后在30。C剧烈搅拌的条件下，加入上述方法得到的1克磷酸三钙纳米粉体，继续高速搅拌10小时，形成亚稳定态胶体体系；将胶体注入底部为圆锥形的15毫升塑料离心管中，将其夹在可精确控制升降速率的装置上，然后将塑料离心管底部接触液氮液面，然后以25毫米/小时的下降速率下降，直至胶体全部浸没在液氮中，然后停止下降并保持此状态3小时，取出后冻干72小时，得到平均孔径为1微米的纳米磷酸三钙/聚己内酯定向孔复合材料。所得样品经扫描电子显微镜表征，其结构形貌如附图1所示。
实施例2
磷酸三钙纳米粉体的制备与实施例1相同。
将5克分子量为70000的聚己内酯溶解于20毫升四氢呋喃中，加入1克表面活性剂Span80和2毫升水，然后在3(TC剧烈搅拌的条件下，加入1克磷酸三钙纳米粉体，继续高速搅拌10小时，形成亚稳态胶体体系；将胶体注入底部为圆锥形的15毫升塑料离心管中，将其夹在可精确控制升降速率的装置上，并将塑料离心管底部接触液氮液面，然后以50毫米/小时的下降速率下降，直至胶体全部浸没在液氮中，然后停止下降并保持此状态3小时，取出后冻干72小时，得到平均孔径为3微米的纳米磷酸三钙/聚己內酯定向孔复合材料。
实施例3
磷酸三钙纳米粉体的制备与实施例1相同。
将5克分子量为70000的聚己内酯溶解于20毫升四氢呋喃中，加入1克表面活性剂Span80和2毫升水，然后在30。C剧烈搅拌的条件下，加入1克磷酸三钙纳米粉体，继续高速搅拌10小时，形成亚稳定态胶体体系；将胶体注入底部为圆锥形的15毫升塑料离心管中，将其夹在可精确控制升降速率的装置上，然后将塑料离心管底部接触液氮液面，然后以100毫米/小时的下降速率下降，直至胶体全部浸没在液氮中，然后停止下降并保持此状态3小时，取出后冻干72小时，得到平均孔径为5微米的纳米磷酸三钙/聚己內酯定向孔复合材料。
实施例4将7克分子量为50000的聚乳酸溶解于20毫升氯仿中，加入2克表面活性剂Span80和5毫升水，然后在25"C剧烈搅拌的条件下，加入1克平均粒径为60纳米的磷酸四钙纳米粉体，继续高速搅拌10小时，形成亚稳态胶体体系；将胶体注入底部为圆锥形的15毫升塑料离心管中，将其夹在可精确控制升降速率的装置上，然后将塑料离心管底部接触液氮液面，然后以25毫米/小时的下降速率下降，直至胶体全部浸没在液氮中，然后停止下降并保持此状态3小时。取出后冻干72小时，得到平均孔径为10微米的纳米磷酸三钙/聚己内酯定向孔复合材料。
实施例5
磷酸三钙纳米粉体的制备与实施例l相同。
将10克羟基乙酸和乳酸的共聚物(PLGA， 75:25)溶解于20毫升丙酮中，加入5克表面活性剂Pluronic F127和2毫升水，然后在25'C剧烈搅拌的条件下，加入1克磷酸三钙纳米粉体，继续高速搅拌10小时，形成亚稳态胶体体系；将胶体注入底部为圆锥形的15毫升塑料离心管中，将其夹在可精确控制升降速率的装置上，然后将塑料离心管底部接触液氮液面，然后以25毫米/小时的下降速率下降，直至胶体全部浸没在液氮中，然后停止下降并保持此状态3小时，取出后冻干72小时，得到平均孔径为5微米的纳米磷酸三钙/聚己内酯定向孔复合材料。
实施例6
将5克分子量为70000的聚己内酯溶解于20毫升3-甲基丁酮，加入1克表面活性剂Span80和2毫升水，然后在30。C剧烈搅拌的条件下，加入2克平均粒径为30纳米的羟基磷灰石粉体，继续高速搅拌10小时，形成亚稳态胶体体系；将胶体注入底部为圆锥形的15毫升塑料离心管中，将其夹在可精确控制升降速率的装置上，然后将塑料离心管底部接触液氮液面，然后以10毫米/小时的下降速率下降，直至胶体全部浸没在液氮中，然后停止下降并保持此状态3小时，取出后冻干72小时，得到平均孔径为1微米的纳米羟基磷灰石/聚己內酯定向孔复合材料。
实施例7将10克分子量为50000的聚乳酸溶解于30毫升四氢呋喃中，加入1克表面 活性剂Span60和2毫升水，然后在3(TC剧烈搅拌的条件下，加入2克平均粒径 为30纳米的羟基磷灰石粉体，继续高速搅拌10小时，形成亚稳态胶体体系；将 胶体注入底部为圆锥形的15毫升塑料离心管中，将其夹在可精确控制升降速率 的装置上，然后将塑料离心管底部接触液氮液面，然后以20毫米/小时的下降速 率下降，直至胶体全部浸没在液氮中，然后停止下降并保持此状态3小时，取出 后冻干72小时，得到平均孔径为20微米的纳米羟基磷灰石/聚己内酯定向孔复 合材料。
9
权利要求
1. 一种纳米磷酸钙盐/聚合物定向孔复合材料，其特征在于由纳米磷酸钙盐、聚合物以及定向孔结构组成；定向孔结构是指在纳米磷酸钙盐/聚合物复合材料中形成定向排布的管状孔，孔径在1～50微米范围可调节，孔隙率为30～80％，定向孔之间互不联通，或定向孔的孔壁之间受毛细管作用力的影响而部分连通；上述的纳米磷酸钙盐是结晶态或无定形的一种磷酸钙盐，或者是几种磷酸钙盐按任意比例的混合物，磷酸钙盐是磷酸钙、磷酸四钙、磷酸八钙、有结晶水或无结晶水磷酸氢钙、羟基磷灰石或焦磷酸钙，每种磷酸钙盐的颗粒大小在1～100纳米范围，通过市售或自制得到；上述聚合物是依据文献或专利报道的具有生物可降解特性的聚合物，选自聚己内酯、聚羟基乙酸、聚乳酸、羟基乙酸和乳酸的共聚物、聚二氧杂环己酮或三次甲基碳酸酯中的至少一种。
2.权利要求1的纳米磷酸钙盐/聚合物定向孔复合材料的制备方法，其特征在于第 -歩，亚稳态胶体体系的制备先按聚合物有机溶剂=50 10 : 50 90重量百分比称取，在10 30。C水浴屮 搅拌形成有机物溶液；再以该有机物溶液水=80 99 : 20 1体积比量取水，将 水加入到有机物溶液中，然后加入表面活性剂，并在常温下搅拌配制成溶胶，所 加的表面活性剂的重量是有机物溶液中所含聚合物的重量的1%~50%;最后，在 溶胶中加入纳米磷酸钙盐，其加入量为有机物溶液中所含聚合物重量的 5% 80%，在10 5(TC水浴中搅拌2小时以上，形成亚稳态胶体体系；上述的有机溶剂是乙醇、乙酸、甲酸乙酯、苯、苯甲醇、苯醚、四氢呋喃、 氯仿、吗啉、丙酮、3-甲基丁酮或二甲亚砜中的至少一种；上述的表面活性剂是失水山梨醇单油酸酯、失水山梨醇单硬脂酸酯、Pluronic F127、 Pluronic P123或Pluronic L64中的至少一禾中。第二歩，纳米磷酸钙盐/聚合物定向孔复合材料的制备将第一步制得的亚稳态胶体体系移至市售的15毫升底部呈圆锥形塑料离心管中，将该塑料离心管夹在可精确控制升降的装置上，调整塑料离心管底部与液氮表面接触，然后在1毫米/小时~100毫米/小时下降速率范围内将塑料离心管下降，直至塑料离心管中的胶体全部浸没在液氮中，停止下降并保持此状态3小时；再将塑料离心管放在冻干机中冻干，冻干时间为24 72小时，得到纳米磷酸钙盐/聚合物定向孔复合材料。
全文摘要
一种纳米磷酸钙盐/聚合物定向孔复合材料及制备方法，涉及一种抗生素药物载体材料及制备方法。由纳米磷酸钙盐、聚合物以及定向孔结构组成；定向孔结构是指在纳米磷酸钙盐/聚合物基质中形成定向排布的管状孔，孔径1～50微米，孔隙率为30～80％，孔壁之间可以部分连通。通过表面活性剂的作用，使纳米磷酸钙盐、溶剂和聚合物有机相形成多相亚稳态胶体，经冷冻后，该亚稳态胶体失稳，发生水相分离，分离出的水凝结成冰，充当模版；通过控制冷冻过程的方向和速率，诱导水相按一定方向凝固，再真空干燥使得冰升华，在磷酸钙盐/聚合物复合材料中形成定向多孔结构。本发明的材料具有良好的生物结构孔特征，可以作为组织结构工程材料和治疗骨感染的药物载体材料。
文档编号A61L27/46GK101485903SQ20091004644
公开日2009年7月22日 申请日期2009年2月23日 优先权日2009年2月23日
发明者徐子颉, 飞 汪, 王玮衍, 逯爱慧, 超 马 申请人:同济大学