专利名称：2-环丙基-4-取代苯硫基喹啉类化合物及其中间体、制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一类新颖的2-环丙基-4-取代苯硫 基喹啉类化合物及其中间体、制备方法和在医药领域中的应用。
背景技术：
自从高胆固醇血症被认为是动脉粥样硬化和心血管疾病的主要危险因素以后，降 血脂药物的研究得到了飞速的发展。3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制 剂(又称“他汀”类)是降血脂药的主流产品(蔡正艳，周伟澄，HMG CoA还原酶抑制剂的研 究进展，中国新药杂志，2006，15 (22) :1907-1911)。已上市的全合成他汀药物有氟伐他汀、 阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀。但相对于人类的需求，还必须寻找更加高效的新型药 物。现有技术中，全合成他汀药物的结构由母环(吲哚环、吡咯环、喹啉环、嘧啶环等) 和侧链两部分组成。以匹伐他汀为代表的喹啉类结构改造表明(蔡正艳，周伟澄.HMG CoA 还原酶抑制剂的研究进展，中国新药杂志，2006，15 (22) 1907-1911):喹啉环2位用环丙基 取代，3位与侧链连接有较好的抑制HMG-CoA还原酶活性；如喹啉环上6、7和8位引入甲基、 氯原子或甲氧基等也具有较好的抑酶活性。现有技术中喹啉环4位一般直接与对氟苯基连 接，两篇中国专利CN101210011和CN101220021分别公开了在喹啉环4位与芳环通过硫原 子或氧原子与苯环相接的两类化合物，具有良好抑制HMG-CoA还原酶活性，而向时在2位引 入环丙基的化合物未见报道。
发明内容
本发明的目的是公开一类新颖的、具有良好的抑制HMG-CoA还原酶活性，可用于 治疗高血脂相关性疾病的2-环丙基-4-取代苯硫基喹啉类化合物及其药学上可接受的溶 剂化物、光学异构体或多晶型物。本发明的2-环丙基-4-取代苯硫基喹啉类化合物如式A所示以匹伐他汀为先导 化合物，以喹啉环为母核，2位用环丙基取代，3位与他汀侧链连接，喹啉环4位和芳环之间 插入硫原子，并在喹啉环的6和7位引入具有不同亲脂性的取代基，如芳硫基或卤素。式 A其中，R1为H、卤素或C1 C4的烷氧基；R2为H、卤素或如式Q所示的基团。
权利要求
一类如式A所示的2 环丙基 4 取代苯硫基喹啉类化合物及其药学上可接受的溶剂化物、光学异构体或多晶型物；式A其中，R1为H、卤素或C1～C4的烷氧基；R2为H、卤素或如式Q所示的基团；式Q其中，R为H、卤素、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基。F2009100551060C0000011.tif,F2009100551060C0000012.tif
2.—类如式D所示的反应中间体化合物；R^OH3C 乂 CH3XJ-S OxO式D其中，R1为H、卤素或C1 C4的烷氧基；R2为H、卤素或如式Q所示的基团； 式Q其中，R为H、卤素、C1 C4的烷基或C1 C4的烷氧基。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于所述的R1为H、F或甲氧基。
4.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于所述的R2为H、F或如式Q所示的基团。
5.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于所述的R为H、F、异丙基或甲氧基。
6.如权利要求1所述的2-环丙基-4-取代苯硫基喹啉类化合物及其药学上可接受的 溶剂化物、光学异构体或多晶型物，其特征在于所述的2-环丙基-4-取代苯硫基喹啉类化 合物为(4札6幻-6-{伍)-2-[2-环丙基-4-(4-氟苯硫基)喹啉-3-基]乙烯基}_3，4，5， 6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S) -6- {(E) -2- [2-环丙基-4- (3-甲氧基苯硫基)喹 啉-3-基]乙烯基} -3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S) -6- {(E) -2- [2-环丙 基-4-(4-异丙基苯硫基)喹啉-3-基]乙烯基}-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、 (4R, 6S) -6- {(E) -2- [2-环丙基-6-氟_4_ (4-氟苯硫基)-喹啉-3-基]乙烯基} -3，4， 5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S) -6- {(E) -2- [2-环丙基-6-氟-4- (2-甲 氧基苯硫基)-喹啉-3-基]乙烯基}-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R， 6S) -6- {(E) -2- [2-环丙基-6-氟-4- (3-甲氧基苯硫基)-喹啉-3-基]乙烯基} -3，4，·5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S) -6- {(E) -2- [2-环丙基-6-氟-4- (4-甲 氧基苯硫基)-喹啉-3-基]乙烯基}-3，4，5，6_四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R， 6S) -6- {(E) -2- [2-环丙基-6-氟-4- (4-异丙基苯硫基)-喹啉-3-基]乙烯基} -3， 4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S) -6- {(E) -2- [2-环丙基-4- (4-氟苯硫 基)-6-甲氧基-喹啉-3-基]乙烯基}-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R， 6S)-6-{(E)-2-[2-环丙基-4-(3-甲氧基苯硫基)-6-甲氧基-喹啉-3-基]乙烯基}_3， 4,5,6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S) -6- {(E) -2-[2-环丙基-4- (4-异丙基苯硫 基)-6-甲氧基-喹啉-3-基]乙烯基}-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R， 6S) -6- {(E) -2-[2-环丙基-6，7- 二氟-4- (4-氟苯硫基)-喹啉_3_基]乙烯基} _3，4，5， 6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S)-6-{(E)-2-[2-环丙基-6，7-二氟-4-(3-甲 氧基苯硫基)-喹啉-3-基]乙烯基}-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R， 6S) -6- {(E) -2- [2-环丙基-6，7- 二氟-4- (4-甲氧基苯硫基)-喹啉-3-基]乙烯基} -3，4， 5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S) -6- {(E) -2- [2-环丙基-6，7- 二氟-4- (4-异 丙基苯硫基)-喹啉-3-基]乙烯基}-3，4，5，6_四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R， 6S)-6-{(E)-2-[2-环丙基-6-氟-4，7-二 (4-氟苯硫基)-喹啉-3-基]乙烯基}_3，4，5， 6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4札65)-6-{伍)-2-[2-环丙基-6-氟-4，7-二 (3-甲 氧基苯硫基)-喹啉-3-基]乙烯基}-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、或者(4R， 6S)-6-{(E)-2-[2-环丙基-6-氟-4，7-二 (4-异丙基苯硫基 )-喹啉-3-基]乙烯基}_3， 4,5,6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮。
7.如权利要求1所述的2-环丙基-4-取代苯硫基喹啉类化合物及其药学上可接受 的溶剂化物、光学异构体或多晶型物，其特征在于所述的药学上可接受的溶剂化物为水合 物、C1 C4醇或其它有机溶媒的溶剂化物。
8.如权利要求2所述的反应中间体化合物的制备方法，其特征在于溶剂中，在碱的作 用下，将如式B所示的化合物和如式C所示的(3R，5S) -6-氧代-3，5- 二羟基-3，5-0-异亚 丙基_己酸叔丁酯，进行Wittig-Hornor反应，即可
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述的R1为H、F或甲氧基；所述的R2 为H、F或如式Q所示的基团；所述的R为H、F、异丙基或甲氧基。
10.如权利要求1所述的2-环丙基-4-取代苯硫基喹啉类化合物及其药学上可接受的溶剂化物、光学异构体或多晶型物的制备方法，其特征在于溶剂中，将如式D所示的化合 物，在酸的作用下进行反应，即可。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于所述的酸为乙酸、三氟乙酸或浓盐酸。
12.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于所述的酸与溶剂的体积比为 1 20 1 1. 5。
13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于所述的酸与溶剂的体积比为1 5。
14.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于所述的反应的温度为0°C 80°C。
15.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于所述的反应的温度为20 30°C。
16.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于所述的溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁 基醚、二氯甲烷、氯仿和甲苯中的一种或几种。
17.如权利要求1所述的2-环丙基-4-取代苯硫基喹啉类化合物及其药学上可接受的 溶剂化物、光学异构体或多晶型物在制备抑制HMG-CoA还原酶以及治疗高血脂相关性疾病 的药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一类如式A所示的2-环丙基-4-取代苯硫基喹啉类化合物及其药学上可接受的溶剂化物、光学异构体或多晶型物和其如式D所示的反应中间体化合物；其中，R1为H、卤素或C1～C4的烷氧基；R2为H、卤素或如式Q所示的基团；R为H、卤素、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基。本发明还公开了其制备方法和在制备抑制HMG-CoA还原酶以及治疗高血脂相关性疾病的药物中的应用。与现有技术中已有的匹伐他汀，瑞舒伐他汀和阿托伐他汀相比，本发明的2-环丙基-4-取代苯硫基喹啉类化合物大部分具有更好的或至少相当的抑制HMG-CoA还原酶的活性，可用于治疗高血脂相关性疾病。
文档编号A61P43/00GK101955477SQ20091005510
公开日2011年1月26日 申请日期2009年7月21日 优先权日2009年7月21日
发明者周伟澄, 汤洁盈, 赵士魁 申请人:上海医药工业研究院