专利名称：含载药可注射硫酸钙基缓释植入组份及应用的制作方法
技术领域：
本发明属于生物医药技术领域，特别涉及一种含载药可注射硫酸钙基缓释植入组份及应用。
骨缺损的修复和重建一直是外科和相关学科研究的重要方向之一。临床上对于骨缺损的 修复，常采用自体骨和生物材料来填充，但都需要经过手术植入体内，甚至还需要二次手术 以去除填充材料，给患者带来巨大痛苦。近年来随着微创外科的发展，研究和应用可注射骨 材料正成为新兴的研究热点。目前有文献报道的可注射骨修复材料主要包括自体骨髓及其复 合物、骨水泥、可注射性磷酸钙等材料。
慢性骨髓炎由于死腔、死骨形成而难以治疗，彻底病灶清除辅以局部应用抗生素被认为 是行之有效的方法。自1978年研制成功庆大霉素一PMMA珠链(S印topal)并应用于治疗骨 髓炎后，这种植人式缓释体在欧洲已被推广应用。S印topal具有毒性小、药效长等特点，常 应用于整形外科和骨髓炎等。
但是S印topal通常只有25X的庆大霉素可以被释放出去；另外，链珠很容易被纤维结缔 组织所严密包绕，更加限制了抗生素的释放，从而使局部无法达到预期的抗生素浓度。由于 PMMA链珠不能降解，二次手术切开取珠，但是这种操作会给患者带来巨大痛苦，拔链后残留 骨缺损，也容易形成窦道和死腔从而导致反复感染。由于上述不足，限制了其在临床上的应 用。
发明内容
为了解决现有技术的不足，本发明提出一种新的含载药可注射硫酸钙基缓释植入组份及 应用。
具体技术如下
本发明的含载药可注射硫酸钙基缓释植入组份，采用双组份A和B;其特征是质量份数
背景技术：
组分A: 半水硫酸钙
100份， 0. 1 10份， 0. 1 5份， 0 5份，
2 5份，含药质量浓度为4% 20%;
成核剂 塑化剂
表面活性剂
载药微粒
组分B为稀释剂
用量以半水硫酸钙100份计，稀释剂为30 60份。
4所述的成核剂为无机盐的一种或几种的混合。无机盐是磷酸钠、磷酸钙、硫酸钠、碳酸 钙、硫酸钾或二水硫酸钙。
所述的塑化剂是天然生物可降解聚合物的一种或几种的混合。天然生物可降解聚合物是 明胶、壳聚糖、海藻酸盐、胶原、淀粉、淀粉的衍生物、纤维素或纤维素衍生物。
所述的表面活性剂是十二烷基磺酸钠、硬脂酸甘油酯、聚乙二醇、聚氧乙烯或失水山梨 醇单油酸酯(span)系列表面活性剂。
本发明的含载药可注射硫酸钙基缓释植入组份，其中载药微粒为粒径都小于100微米的 疏水性聚合物聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA)微粒或者亲水性聚合物壳聚糖一硫酸钙微粒。
含载药可注射硫酸钙基缓释植入组份的载药微粒的制备方法如下
(a) 对疏水性聚合物PLGA采用喷雾法或乳化法來制备载药微球喷雾法是将PLGA的溶解 液与药物分子溶液均匀混合后，采用喷雾法将其制备成微粒状，洗涤后干燥后即得 载药聚合物微粒；乳化法是将PLGA材料溶解于与水不相溶的有机相介质中，然后将 药物分散或溶解在这个溶液中，形成分散体或溶液，将分散体或溶液在水相中乳化 后，形成小液滴，加热使有机溶剂挥发，乳滴开始变硬成球，过滤后洗涤干燥，即 产生载药微球；
(b) 对亲水性聚合物壳聚糖一硫酸钙载药微粒采用反相乳化交联法来制备先将壳聚糖、 药物溶于冰醋酸的水溶液，然后加入硫酸钙，混合均匀；在剧烈搅拌条件下，将其 逐滴加入分散了表面活性剂的有机相介质中，室温下乳化半小时后，逐滴加入交联 剂溶液，继续反应1 2小时，将产物多次真空抽虑，多次洗涤，电热干燥箱中烘干， 即得聚合物载药微粒。
所述的药物为用于骨髓炎或骨癌术后局部给药或用做骨缺损治疗中的骨修复材料的抗炎 类药物或抗癌类药物。
所述的抗炎类药物是白霉素、庆大霉素、万古霉素、妥布霉素、头泡呋辛或PVP-碘或甲 硝唑；抗癌类药物是顺铂、美法仑、卡氮芥、阿霉素、喜树碱或紫杉醇，止痛药阿司匹林、 布洛芬或扑热息痛。
将半水硫酸钙与成核剂、塑化剂、载药微粒和表面活性剂充分混合，放入药瓶中，然后 消毒处理，得到组分A;组分B为稀释剂。使用前将组分A和组分B放在一起，并充分混合， 得糊状液，用注射器可将其注射到病灶部位。
本发明的含载药微粒可注射硫酸钙基缓释植入体系，优点是无需手术可将局部释药植入 物注射到病灶部位并成型，克服了常规预成型植入材料与周围骨组织接触不紧密的缺陷，可 防止纤维组织的包裹；硫酸钙的骨传导作用，更适于骨组织的生长与修复；其独特的载药微 粒，能更好的实现局部释药，释药稳定，药效时间更长，药物利用率更高，适用于治疗骨髓 炎、骨癌等造成的骨缺损等。
具体实施例方式
实例l
取4gPLGA，加入100ml氯仿溶液中搅拌，待均匀溶解后再加入0. 16g庆大霉素，继续搅拌形成均匀分散体，然后用喷雾器将其制备成液滴，干燥后即成微粒状，用乙醇反复洗涤三 次，真空干燥后即制得负载庆大霉素的PLGA微粒。上述庆大霉素可以换成白霉素、万古霉素、 妥布霉素、头泡呋辛等其它抗生素以及止痛药阿司匹林、布洛芬、扑热息痛等。 实例2
取3g PLGA,加入100ml氯仿溶液中搅拌，待均匀溶解后再加入0. 6g白霉素，继续搅拌 形成均匀分散体，将该分散体在水相介质中乳化，形成小液滴，4(TC下，继续搅拌至乳滴变 硬成球，过滤后，用乙醇多次洗涤，真空干燥后，即成负载白霉素的PLGA微粒。上述白霉素 可以换成庆大霉素、万古霉素、妥布霉素、头泡呋辛等其它抗生素以及抗癌类药物顺铂、美 法仑、卡氮芥、阿霉素、喜树碱或紫杉醇等。 实例3
将2g壳聚糖、lml冰醋酸、0.8g万古霉素加入100ml水中，搅拌至其形成均匀溶液后， 加入5g硫酸钙，混合均匀备用；在剧烈搅拌条件下，将其逐滴加入分散了 0. 5mlspan-80的 30ml苯甲酸乙酯溶液中，室温下乳化半小时后，逐滴加入0. 2ml戊二醛溶液，继续反应1 2 小时，将产物抽真空过滤，用乙醇洗涤三次，电热干燥箱中烘干，即得负载万古霉素的壳聚 糖-硫酸钙微粒。上述万古霉素可以换成庆大霉素、白霉素、妥布霉素、头泡呋辛等其它抗生 素以及抗癌类药物顺铂、美法仑、卡氮芥、阿霉素、喜树碱或紫杉醇等，止痛药阿司匹林、 布洛芬、扑热息痛等。 实例4
取100份半水硫酸钙，加入5份负载阿霉素的壳聚糖-硫酸钙微粒、IO份的磷酸钙、0.1 份的羟丙基甲基纤维素、5份的硬脂酸甘油酯，并混合均匀，放入药瓶中用Co-60消毒，得 到组分A。 B组分是模拟体液。使用时将60份B组分和组分A充分混合，用注射器注射到所 需部位。上述阿霉素可以换成万古霉素白霉素、庆大霉素、妥布霉素或头泡呋辛等其它抗生 素；上述的无机盐磷酸钙可换为磷酸钠、硫酸钠、碳酸钙、硫酸钾或二水硫酸钙；上述的硬 脂酸甘油酯可换为十二烷基磺酸钠、聚乙二醇或聚氧乙烯。
将此含负载阿霉素的壳聚糖-硫酸钙微粒的可注射硫酸钙基缓释植入体系植入骨缺损部 位，释药时间可达到2个月左右，而单独的硫酸钙载药体系，释药时间仅有20多天。 实例5
取100份半水硫酸钙，加入2份负载万古霉素的PLGA微粒、0. 1份的二水硫酸钙、2份 明胶和3份淀粉、0.2份的十二垸基磺酸钠，并混合均匀，放入药瓶中用Co-60消毒，得到 组分A。 B组分是生理盐水。使用时将30份B组分和组分A充分混合，用注射器注射到所需 部位。上述万古霉素可以换成顺铂、美法仑、卡氮芥、喜树碱或紫杉醇；上述明胶可换为壳 聚糖、胶原、淀粉的衍生物、纤维素或纤维素衍生物；上述的十二垸基磺酸钠可换为硬脂酸 甘油酯、聚乙二或失水山梨醇单油酸酯(span)系列表面活性剂。
将此含负载万古霉素的PLGA微粒的可注射硫酸钙基缓释植入体系植入骨缺损部位，释药 时间可达到3个月左右，而单独的硫酸钙载药体系，释药时间仅有20多天。 实例6
取100份半水硫酸钙，加入4份负载布洛芬的壳聚糖-硫酸钙微粒、4份的硫酸钾、l份的海藻酸盐和0.4份的失水山梨醇单油酸酯，并混合均匀，放入药瓶中用Co-60消毒，得到 组分A。 B组分是去离子水。使用时将50份B组分和组分A充分混合，用注射器注射到所需 部位。上述布洛芬可换成阿司匹林、扑热息痛等；上述的硫酸钾可换为二水硫酸钙、磷酸钙 或磷酸钠。 实例7
取100份半水硫酸钙，加入3份负载阿霉素的PLGA微粒、4份的头泡呋辛、3份的二水 硫酸钙和2份的碳酸钙、3份的淀粉糊精，并混合均匀，放入药瓶中用Co-60消毒，得到组 分A。 B组分是生理盐水。使用时将40份B组分和组分A充分混合，用注射器注射到所需部 位。上述的阿霉素可换为顺铂、美法仑、卡氮芥、喜树碱或紫杉醇；上述的淀粉糊精可换为 壳聚糖、胶原或纤维素及其衍生物。
本发明并不局限于实施例中所描述的技术，它的描述是说明性的，并非限制性的，本发 明的权限由权利要求所限定，基于本技术领域人员依据本发明所能够变化、重组等方法得到 的与本发明相关的技术，都在本发明的保护范围之内。
权利要求
1. 一种含载药可注射硫酸钙基缓释植入组份，采用双组份A和B；其特征是质量份数如下组分A半水硫酸钙 100份，成核剂 0.1～10份，塑化剂 0.1～5份，表面活性剂 0～5份，载药微粒2～5份，含药质量浓度为4％～20％；组分B为稀释剂，用量以半水硫酸钙100份计，稀释剂为30～60份。
2. 如权利要求1所述的含载药可注射硫酸钙基缓释植入组份，其特征是所述的成核剂为无 机盐的一种或几种的混合。
3. 如权利要求2所述的含载药可注射硫酸钙基缓释植入组份，其特征是所述的无机盐是磷 酸钠、磷酸钙、硫酸钠、碳酸钙、硫酸钾或二水硫酸钙。
4. 如权利要求1所述的含载药可注射硫酸钙基缓释植入组份，其特征是所述的塑化剂是天 然生物可降解聚合物的一种或几种的混合。
5. 如权利要求4所述的含载药可注射硫酸钙基缓释植入组份，其特征是所述的天然生物可 降解聚合物是明胶、壳聚糖、海藻酸盐、胶原、淀粉、淀粉的衍生物、纤维素或纤维素 衍生物。
6. 如权利要求1所述的含载药可注射硫酸钙基缓释植入组份，其特征是所述的表面活性剂 是十二烷基磺酸钠、硬脂酸甘油酯、聚乙二醇、聚氧乙烯或失水山梨醇单油酸酯系列表 面活性剂。
7. 如权利要求1所述的含载药可注射硫酸钙基缓释植入组份，其特征是所述的载药微粒为 粒径都小于100微米的疏水性聚乳酸/乙醇酸共聚物微粒或者亲水性聚合物壳聚糖一硫酸 钙微粒。
8. 权利要求7的含载药可注射硫酸钙基缓释植入组份的载药微粒的制备方法，其特征是(a) 对疏水性聚合物PLGA采用喷雾法或乳化法来制备载药微球喷雾法是将PLGA的溶 解液与药物分子溶液均匀混合后，采用喷雾法将其制备成微粒状，洗涤后干燥后即 得载药聚合物微粒；乳化法是将PLGA材料溶解于与水不相溶的有机相介质中，然后 将药物分散或溶解在这个溶液中，形成分散体或溶液，将分散体或溶液在水相中乳 化后，形成小液滴，加热使有机溶剂挥发，乳滴开始变硬成球，过滤后洗漆干燥， 即产生载药微球；(b) 对亲水性聚合物壳聚糖一硫酸钙载药微粒采用反相乳化交联法来制备先将壳聚糖、 药物溶于冰醋酸的水溶液，然后加入硫酸钙，混合均匀；在剧烈搅拌条件下，将其 逐滴加入分散了表面活性剂的有机相介质中，室温下乳化半小时后，逐滴加入交叙 剂溶液，继续反应1 2小时，将产物多次真空抽虑，多次洗涤，电热干燥箱中烘干，半水硫酸钙 100份， 0. 1 10份， 0. 1 5份， 0 5份，2 5份，含药质量浓度为4% 20%;成核剂 塑化剂表面活性剂 载药微粒即得聚合物载药微粒。
9. 权利要求1的含载药可注射硫酸钙基缓释植入组份的应用，其特征是用于骨髓炎或骨癌 术后局部给药或用做骨缺损治疗中的骨修复材料的抗炎类药物或抗癌类药物。
10. 如权利要求9所述的应用，其特征是所述的抗炎类药物是白霉素、庆大霉素、万古霉素、 妥布霉素、头泡呋辛或PVP-碘或甲硝唑；抗癌类药物是顺铂、美法仑、卡氮芥、阿霉素、 喜树碱或紫杉醇，止痛药阿司匹林、布洛芬或扑热息痛。
全文摘要
本发明涉及一种含载药可注射硫酸钙基缓释植入组份及应用。采用双组份A和B；组分A半水硫酸100份，成核剂0.1～10份，塑化剂0.1～5份，表面活性剂0～5份，载药微粒2～5份，含药质量浓度为4％～20％；组分B为稀释剂，用量以半水硫酸钙100份计，稀释剂为30～60份。本发明的含载药微粒可注射硫酸钙基缓释植入体系，优点是无需手术可将局部释药植入物注射到病灶部位并成型，克服了常规预成型植入材料与周围骨组织接触不紧密的缺陷，可防止纤维组织的包裹；硫酸钙的骨传导作用，更适于骨组织的生长与修复；其独特的载药微粒，能更好的实现局部释药，释药稳定，药效时间更长，药物利用率更高，适用于治疗骨髓炎、骨癌等造成的骨缺损等。
文档编号A61L27/00GK101485904SQ20091006785
公开日2009年7月22日 申请日期2009年2月13日 优先权日2009年2月13日
发明者宇 刘, 敏 李, 贺永强, 马志清, 高建平 申请人:天津大学