专利名称：：一类含色氨酸和异恶唑骨架的化合物、其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及与糖尿病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及对糖尿病有治疗作用的一类含色氨酸和异恶唑骨架的过氧化物酶体增殖物激活性受体(PPAR)激动剂，其制备方法以及含有它们的药物组合物
背景技术：
：糖尿病是患者控制血糖能力受损的疾病，患者已经不同程度地丧失了对胰岛素作用做出适当反应的能力。糖尿病中大部分是II型糖尿病(即非胰岛素依赖型糖尿病)，约占80%-90%，研究发现，外周组织(包括骨骼肌、肝脏和脂肪组织等)的胰岛素抵抗在II型糖尿病的发生、发展中起着极为重要的作用。目前已经引入了一类使患者对自身胰岛素恢复敏感的一类药物，即胰岛素致敏剂，以使胰岛素和甘油三酯恢复到正常。在研究糖尿病的治疗中过氧化物酶体增殖物激活性受体(PPARs)成为理想的靶标，它是核受体超家族成员之一，能同时调控多种基因表达，参与了脂肪细胞分化、脂类代谢调节和增加胰岛素敏感性等生理过程。PPAR家族有三种类型PPARa、PPARβ(也叫PPARδ)禾口PPARγ。PPARa涉及刺激脂肪酸的β_氧化，还涉及控制HDL胆固醇水平，在肝脏脂类代谢中发挥着重要作用，而PPARγ受体涉及脂肪细胞分化程序得激活，能改善胰岛素抵抗和提高胰岛素敏感性(杨俊，邹秀兰，PPARa/γ双重激动机与2型糖尿病，医学综述，2008，14(16)=2492-2496)0PPARy被认为是格列酮类胰岛素致敏剂的主要分子靶标，尽管格列酮类化合物是治疗II型糖尿病的有效药物，但是该类化合物的副作用非常明显，例如严重的肝脏毒型、体重增加和贫血，这主要是格列酮类是PPARγ的主要或完全激动剂(N·阿杰，D·罗彻，S·伊冯，CN101098865Α)。因此，PPARα和PPARγ的双重激动剂就能减轻甚至消除格列酮类PPARγ激动剂的副作用，除了使血糖和胰岛素正常化之外，还具有降低血脂和抑制心血管并发症的作用。我们发现了一类含色氨酸和异恶唑骨架PPARα和PPARγ的双重激动剂，具有很好的糖尿病治疗作用并具有更小的副作用。这些抑制剂为进一步制备可以用于治疗糖尿病的药物，特别是非胰岛素依赖型糖尿病的药物打下了基础。
发明内容本发明的一个目的是克服现有技术的缺点和不足，提供一种具有良好活性，具有通式I的化合物。本发明的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物及其盐和酯的方法。本发明的再一个目的是提供含有通式I的化合物作为有效成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在治疗糖尿病方面的应用。现结合本发明的目的对本
发明内容进行具体描述。本发明具有通式I的化合物具有下述结构式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中，η选自O、1和2。R选自H、C1-C5的烷基、XjO^ClOR1和NR2R3,以及它们的二取代组合和三取代组合，其中，X选自F、Cl、Br和LR1选自C1-C5的烷基，R2禾口R3独立选自H和C1-C5的烷基。优选以下通式I化合物其中，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>R选自H、C1-C3的烷基、X、NO2,CN、OR1和NR2R3，以及它们的二取代组合，其中，X选自F和Cl，R1选自C1-C3的烷基，R2和R3独立选自H和C1-C3的烷基。更优选的本发明具有通式I的化合物如下表所示<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>本发明所述通式I化合物通过以下步骤合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>化合物II和III反应得到化合物IV，化合物IV在甲酸中用甲醛处理，得到化合物I。其中，化合物II按照文献方法制备(刘立军，雍建平，戴小军等，高等学校化学学报，2006，27(9)，1669-1672)，R4的为C1-C5的烷基，R和η的定义如前所述。本发明所述式I化合物的药学上可接受的盐包括，但不限于与各种无机碱，例如，碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠，或有机碱，例如甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、三乙胺等所生成的药学上可接受的盐。本发明所述式I化合物的药学上可接受的酯包括但不限于甲酯、乙酯、正丙酯、异丙酯、正丁酯、叔丁酯等药学上可接受的酯。本发明所述式I化合物，可以与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂共同制成药物组合物。该药物组合物可以制成固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂等剂型。所述固体及液体口服制剂包括片剂、分散片、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、胶囊剂和溶液齐。所述的注射剂包括小针、大输液、冻干粉针等。本发明的组合物，所述的药学或食品学上可接受辅料选自填充剂、崩解剂、润滑齐、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂、包衣材料、或其它赋形剂。本发明的组合物，所述的药学或食品学上可接受辅料。填充剂为填充剂包括乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙、微晶纤维素的一种或几种的组合物；所述的粘合剂包括蔗糖、淀粉、聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、药用乙醇、水的一种或几种的组合物；所述的崩解剂包括淀粉、交联聚微酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲纤维素钠、泡腾崩解剂的一种或几种的组合物。本发明所述通式I化合物具有PPARα和PPARγ的双重激动作用，可作为有效成分用于制备糖尿病方面的治疗药物并能减轻体重增加和抑制心血管并发症疾病。本发明所述通式I化合物的活性是通过体内降血糖和降血液胆固醇和甘油三酯模型来验证的。本发明的通式I化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量约在Img-IOOOmg/人范围内，分为一次或数次给药。实际服用本发明通式I化合物的剂量可由医生根据有关的情况来决定。这些情况包括被治疗者的身体状态、给药途径、年龄、体重、对药物的个体反应，症状的严重程度等。具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。实施例1(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-{1_[(3-苯基异恶唑-5-基)乙基]吲哚_3_基}丙酸甲酯(IV-I)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>250mL的圆底烧瓶中加入2.67g(IOmmol)化合物11-1，3.18g(IOmmol)化合物111-1,2.76g(20mmol)固体1(20)3和1.66g(IOmmol)固体KI，最后加入40mL干燥DMF，所得混合物在100°C时剧烈搅拌3小时。反应混合物冷却到室温后，倾倒到水中，搅拌，用50mLX3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相，用饱和食盐水洗涤一次，无水Na2SO4干燥，旋转蒸发仪上蒸去溶剂得到一油状残余物，经柱层析纯化得到化合物IV-I的纯品。白色固体，4.Olg,产率82%。IR(KBr)，v3239，1740，1691CHT1。化合物11-1、III-I和IV-I分别是具有通式II、III和IV的化合物中的一个。实施例2(S)-2_叔丁氧羰基氨基-3-{l-{[3-(2-氯苯基)异恶唑_5_基]乙基}吲哚_3_基}丙酸乙酯(IV-2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>250mL的圆底烧瓶中加入3.02g(IOmmol)化合物11-2，3.32g(IOmmol)化合物111-2,2.76g(20mmol)固体1(20)3和1.66g(IOmmol)固体KI，最后加入40mL干燥DMF，所得混合物在100°C时剧烈搅拌3小时。反应混合物冷却到室温后，倾倒到水中，搅拌，用50mLX3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相，用饱和食盐水洗涤一次，无水Na2SO4干燥，旋转蒸发仪上蒸去溶剂得到一油状残余物，经柱层析纯化得到化合物IV-2的纯品。白色固体，4.57g，产率85%。IR(KBr)，v3237，1739，1691CHT1。化合物11-2、III-2和IV_2分别是具有通式II、III和IV的化合物中的一个。实施例3(S)-2_叔丁氧羰基氨基-3-{l-{[3-(4-氟苯基)异恶唑_5_基]丙基}吲哚_3_基}丙酸乙酯(IV-3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>250mL的圆底烧瓶中加入2.99g(IOmmol)化合物11_3，3.32g(IOmmol)化合物111-2,2.76g(20mmol)固体1(20)3和1.66g(IOmmol)固体KI，最后加入40mL干燥DMF，所得混合物在100°C时剧烈搅拌3小时。反应混合物冷却到室温后，倾倒到水中，搅拌，用50mLX3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相，用饱和食盐水洗涤一次，无水Na2SO4干燥，旋转蒸发仪上蒸去溶剂得到一油状残余物，经柱层析纯化得到化合物IV-3的纯品。白色固体，4.66g，产率87%。IR(KBr)，v3240，1740，1692CHT1。化合物II-3和IV-3分别是具有通式II和IV的化合物中的一个。实施例4(S)-2_叔丁氧羰基氨基-3-{l-{[3-(4-硝基苯基)异恶唑_5_基]丙基}吲哚_3_基}丙酸甲酯(IV-4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>250mL的圆底烧瓶中加入3.26g(IOmmol)化合物11-4，3.18g(IOmmol)化合物111-1,2.76g(20mmol)固体1(20)3和1.66g(IOmmol)固体KI，最后加入40mL干燥DMF，所得混合物在100°c时剧烈搅拌3小时。反应混合物冷却到室温后，倾倒到水中，搅拌，用50mLX3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相，用饱和食盐水洗涤一次，无水Na2SO4干燥，旋转蒸发仪上蒸去溶剂得到一油状残余物，经柱层析纯化得到化合物IV-4的纯品。白色固体，4.61g，产率84%。IR(KBr)，v3242，1741，1693，1524，1321CHT1。化合物II-4和IV-4分别是具有通式II和IV的化合物中的一个。实施例5(S)-3-{1_{[3-(3-氨基苯基)异恶唑-5-基]丙基}吲哚_3_基}_2_叔丁氧羰基氨基丙酸甲酯(IV-5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>250mL的圆底烧瓶中加入2.96g(IOmmol)化合物11-5，3.18g(IOmmol)化合物111-1,2.76g(20mmol)固体1(20)3和1.66g(IOmmol)固体KI，最后加入40mL干燥DMF，所得混合物在100°C时剧烈搅拌3小时。反应混合物冷却到室温后，倾倒到水中，搅拌，用50mLX3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相，用饱和食盐水洗涤一次，无水Na2SO4干燥，旋转蒸发仪上蒸去溶剂得到一油状残余物，经柱层析纯化得到化合物IV-5的纯品。白色固体，4.15g，产率80%。IR(KBr)，v3242，3223，3192，1740，1691CHT1。化合物II-5和IV-5分别是具有通式II和IV的化合物中的一个。实施例6(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-{1_{[3-(4-二甲氨基苯基)异恶唑_5_基]丙基}吲哚_3_基}丙酸甲酯(IV-6)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>250mL的圆底烧瓶中加入3.24g(IOmmol)化合物11-6，3.18g(IOmmol)化合物111-1,2.76g(20mmol)固体1(20)3和1.66g(IOmmol)固体KI，最后加入40mL干燥DMF，所得混合物在100°C时剧烈搅拌3小时。反应混合物冷却到室温后，倾倒到水中，搅拌，用50mLX3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相，用饱和食盐水洗涤一次，无水Na2SO4干燥，旋转蒸发仪上蒸去溶剂得到一油状残余物，经柱层析纯化得到化合物IV-6的纯品。白色固体，4.37g，产率80%。IR(KBr)，v3223，1743，1695CHT1。化合物II-6和IV-6分别是具有通式II和IV的化合物中的一个。实施例7(S)-2_叔丁氧羰基氨基-3-{l-{[3-(3-氰基苯基)异恶唑_5_基]丁基}吲哚_3_基}丙酸甲酯(IV-7)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>250mL的圆底烧瓶中加入3.20g(IOmmol)化合物11-7，3.18g(IOmmol)化合物111-1,2.76g(20mmol)固体1(20)3和1.66g(IOmmol)固体KI，最后加入40mL干燥DMF，所得混合物在100°C时剧烈搅拌3小时。反应混合物冷却到室温后，倾倒到水中，搅拌，用50mLX3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相，用饱和食盐水洗涤一次，无水Na2SO4干燥，旋转蒸发仪上蒸去溶剂得到一油状残余物，经柱层析纯化得到化合物IV-7的纯品。白色固体，4.61g，产率85%。IR(KBr),ν3234，2223，1745，1692cm—1。化合物II-7和IV-7分别是具有通式II和IV的化合物中的一个。实施例8(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-{1_{[3-(2-甲氧基苯基)异恶唑_5_基]丁基}吲哚_3_基}丙酸乙酯(IV-8)OMeN-OηTΑΑ-Λ/"m-BocHNOMeN-°v(11-8)(111-2)(IV-8)^^250mL的圆底烧瓶中加入3.25g(IOmmol)化合物11-8，3.32g(IOmmol)化合物111-2,2.76g(20mmol)固体1(20)3和1.66g(IOmmol)固体KI，最后加入40mL干燥DMF，所得混合物在100°C时剧烈搅拌3小时。反应混合物冷却到室温后，倾倒到水中，搅拌，用50mLX3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相，用饱和食盐水洗涤一次，无水Na2SO4干燥，旋转蒸发仪上蒸去溶剂得到一油状残余物，经柱层析纯化得到化合物IV-8的纯品。白色固体，5.05g,产率90%。IR(KBr)，v3245，1742，1691CHT1。化合物II-8和IV-8分别是具有通式II和IV的化合物中的一个。实施例9(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-{1_{[3-(2-氯-4-硝基苯基)异恶唑-5-基]丙基}口引哚-3-基}丙酸乙酯(IV-9)ClN-OvμΓ/-Ay>n_BocHNClN-Ov(H-9)(111-2)(IV-9)250mL的圆底烧瓶中加入3.61g(IOmmol)化合物11-9，3.32g(IOmmol)化合物111-2,2.76g(20mmol)固体1(20)3和1.66g(IOmmol)固体KI，最后加入40mL干燥DMF，所得混合物在100°C时剧烈搅拌3小时。反应混合物冷却到室温后，倾倒到水中，搅拌，用50mLX3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相，用饱和食盐水洗涤一次，无水Na2SO4干燥，旋转蒸发仪上蒸去溶剂得到一油状残余物，经柱层析纯化得到化合物IV-9的纯品。白色固体，5.43g，产率91%。IR(KBr)，v3242，1744，1523，1695，1326CHT1。化合物II-9和IV-9分别是具有通式II和IV的化合物中的一个。实施例10(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-{1_{[3-(2-氰基-3-二甲氨基-4-甲氧基苯基)异恶唑-5-基]丙基}吲哚-3-基}丙酸乙酯(IV-10)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>250mL的圆底烧瓶中加入3.79g(IOmmol)化合物11-10，3.32g(IOmmol)化合物111-2,2.76g(20mmol)固体1(20)3和1.66g(IOmmol)固体KI，最后加入40mL干燥DMF，所得混合物在100°C时剧烈搅拌3小时。反应混合物冷却到室温后，倾倒到水中，搅拌，用50mLX3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相，用饱和食盐水洗涤一次，无水Na2SO4干燥，旋转蒸发仪上蒸去溶剂得到一油状残余物，经柱层析纯化得到化合物IV-IO的纯品。白色固体，5.85g，产率95%。IR(KBr),v3241，2224，1742，1697CHT1。化合物II-IO和IV-IO分别是具有通式II和IV的化合物中的一个。实施例11(S)-2-二甲氨基-3-{1_[(3-苯基异恶唑-5-基)乙基]吲哚_3_基}丙酸(1-1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>IOOmL的圆底烧瓶中加入2.45g(5mmol)化合物IV-1，而后加入36%甲醛水溶液ImL和90%甲酸5mL，所得混合物回流30分钟后冷却到室温。反应混合物倾倒到IOOmL水中，搅拌，用50mLX3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相，用饱和食盐水洗涤一次，无水Na2SO4干燥，在旋转蒸发仪上蒸出溶剂，得到的残余物经柱层析纯化，得到化合物I-I的纯品，白色固体，1.63g，产率81%。IR(KBr)，v2500_3200，1739cm_10实施例12(S)-3-{l-{[3_(2-氯苯基)异恶唑_5_基]乙基}吲哚_3_基}_2_二甲氨基丙酸(1-2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>IOOmL的圆底烧瓶中加入2.69g(5mmol)化合物IV_2，而后加入36%甲醛水溶液ImL和90%甲酸5mL，所得混合物回流30分钟后冷却到室温。反应混合物倾倒到IOOmL水中，搅拌，用50mLX3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相，用饱和食盐水洗涤一次，无水Na2SO4干燥，在旋转蒸发仪上蒸出溶剂，得到的残余物经柱层析纯化，得到化合物1-2的纯品，白色固体，1.95g，产率89%oIR(KBr)，v2503_3205，mOcnT1。实施例13(S)-3-{l-{[3_(4-氟苯基)异恶唑_5_基]丙基}吲哚_3_基}_2_二甲氨基丙酸(1-3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>IOOmL的圆底烧瓶中加入2.68g(5mmol)化合物IV_3，而后加入36%甲醛水溶液ImL和90%甲酸5mL，所得混合物回流30分钟后冷却到室温。反应混合物倾倒到IOOmL水中，搅拌，用50mLX3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相，用饱和食盐水洗涤一次，无水Na2SO4干燥，在旋转蒸发仪上蒸出溶剂，得到的残余物经柱层析纯化，得到化合物1-3的纯品，白色固体，1.79g，产率82%。IR(KBr),ν2504-3200，1740CHT1。实施例14(S)-3-{1_{[3-(4-硝基苯基)异恶唑_5_基]丙基}吲哚_3_基}_2_二甲氨基丙酸(1-4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>IOOmL的圆底烧瓶中加入2.74g(5mmol)化合物IV-4，而后加入36%甲醛水溶液ImL和90%甲酸5mL，所得混合物回流30分钟后冷却到室温。反应混合物倾倒到IOOmL水中，搅拌，用50mLX3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相，用饱和食盐水洗涤一次，无水Na2SO4干燥，在旋转蒸发仪上蒸出溶剂，得到的残余物经柱层析纯化，得到化合物1-4的纯品，白色固体，1.92g，产率83%。IR(KBr),v2501_3204，1741，1523，1325CHT1。实施例15(S)-3-{1-{[3-(3-氨基苯基)异恶唑_5_基]丙基}Π引哚_3_基}_2_二甲氨基丙酸(1-5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>IOOmL的圆底烧瓶中加入2.59g(5mmol)化合物IV_5，而后加入36%甲醛水溶液ImL和90%甲酸5mL，所得混合物回流30分钟后冷却到室温。反应混合物倾倒到IOOmL水中，搅拌，用50mLX3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相，用饱和食盐水洗涤一次，无水Na2SO4干燥，在旋转蒸发仪上蒸出溶剂，得到的残余物经柱层析纯化，得到化合物1-5的纯品，白色固体，1.71g，产率79%oIR(KBr)，v2500_3206，mOcnT1。实施例16(S)-3-{l-{[3_(4-二甲氨基苯基)异恶唑-5-基]丙基}吲哚_3_基}_2_二甲氨基丙酸(1-6)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>IOOmL的圆底烧瓶中加入2.73g(5mmol)化合物IV-6，而后加入36%甲醛水溶液ImL和90%甲酸5mL，所得混合物回流30分钟后冷却到室温。反应混合物倾倒到IOOmL水中，搅拌，用50mLX3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相，用饱和食盐水洗涤一次，无水Na2SO4干燥，在旋转蒸发仪上蒸出溶剂，得到的残余物经柱层析纯化，得到化合物1-6的纯品，白色固体，1.89g，产率82%。IR(KBr),ν2507-3201,1739cm_10实施例17(S)-3-{1-{[3-(3-氰基苯基)异恶唑-5-基]丁基}吲哚_3_基}_2_二甲氨基丙酸(1-7)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>IOOmL的圆底烧瓶中加入2.71g(5mmol)化合物IV-7，而后加入36%甲醛水溶液ImL和90%甲酸5mL，所得混合物回流30分钟后冷却到室温。反应混合物倾倒到1OOmL水中，搅拌，用50mLX3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相，用饱和食盐水洗涤一次，无水Na2SO4干燥，在旋转蒸发仪上蒸出溶剂，得到的残余物经柱层析纯化，得到化合物1-7的纯品，白色固体，1.96g，产率86%。IR(KBr),ν2507-3201，2224，1738CHT1。实施例18(S)-3-{l-{[3-(2-甲氧基苯基)异恶唑-5-基]丁基}吲哚_3_基}_2_二甲氨基丙酸(1-8)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>IOOmL的圆底烧瓶中加入2.81g(5mmol)化合物IV-8，而后加入36%甲醛水溶液ImL和90%甲酸5mL，所得混合物回流30分钟后冷却到室温。反应混合物倾倒到IOOmL水中，搅拌，用50mLX3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相，用饱和食盐水洗涤一次，无水Na2SO4干燥，在旋转蒸发仪上蒸出溶剂，得到的残余物经柱层析纯化，得到化合物1-8的纯品，白色固体，1.98g，产率86%oIR(KBr)，v2506_3203，1738cm_10实施例19(S)-3-{1-{[3-(2-氯-4-硝基苯基)异恶唑_5_基]丙基}吲哚_3_基}_2_二甲氨基丙酸(1-9)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>IOOmL的圆底烧瓶中加入2.99g(5mmol)化合物IV-9，而后加入36%甲醛水溶液ImL和90%甲酸5mL，所得混合物回流30分钟后冷却到室温。反应混合物倾倒到IOOmL水中，搅拌，用50mLX3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相，用饱和食盐水洗涤一次，无水Na2SO4干燥，在旋转蒸发仪上蒸出溶剂，得到的残余物经柱层析纯化，得到化合物1-9的纯品，白色固体，2.16g，产率87%。IR(KBr),ν2506-3203，1738，1524，1323CHT1。实施例20(S)-3-{1_{[3-(2-氯-4-硝基苯基)异恶唑_5_基]丙基}吲哚_3_基}_2_二甲氨基丙酸(1-10)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>(IV-10)(1-10)IOOmL的圆底烧瓶中加入3.08g(5mmol)化合物IV-10，而后加入36%甲醛水溶液ImL和90%甲酸5mL，所得混合物回流30分钟后冷却到室温。反应混合物倾倒到IOOmL水中，搅拌，用50mLX3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相，用饱和食盐水洗涤一次，无水Na2SO4干燥，在旋转蒸发仪上蒸出溶剂，得到的残余物经柱层析纯化，得到化合物1-10的纯品，白色固体，2.19g，产率85%。IR(KBr),v2503_3204，2223，1739CHT1。实施例21用量/片实施例11样品(I-I)IOOmg微晶纤维素80mg预胶化淀粉70mg聚乙烯吡咯烷酮6mg羧甲基淀粉钠盐5mg硬脂酸镁2mg滑石粉2mg将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-6(TC干燥，将羧甲基淀粉钠盐，硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中压片。实施例22用量/粒实施例13样品(1-3)50mg微晶纤维素30mg预胶化淀粉20mg聚乙烯吡咯烷酮3mg硬脂酸镁2mg滑石粉Img将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-6(TC干燥，将硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中，装胶囊，即得。实施例23用量/50mL实施例15样品(1-5)50mg柠檬酸IOOmgNaOH适量(调pH4.0-5.0)蒸馏水50mL在蒸馏水中，先加入蒸馏水和柠檬酸，搅拌溶解和后，再加入样品，微热使溶解，调PH值为4.0-5.0，加0.2克活性碳，室温下搅拌20分钟，过滤，滤液，中控测定溶液浓度，按每安瓶5毫升分装，高温灭菌30分钟，即得注射液。实施例24实施例17样品(1-7)3.Og泊洛沙姆l.Og氢氧化钠0.2g枸橼酸QS甘露醇26.Og乳糖23.Og注射用水IOOmL制备工艺取注射用水80mL，加主药、甘露醇、乳糖、泊洛沙姆搅拌使溶解后，力口lmol/L的枸橼酸调节PH至7.0-9.0，补加水至100mL。加入0.5g活性炭，在30°C下搅拌20分钟，脱炭，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液按每支ImL进行分装，预冻2小时后，冷冻下减压干燥12小时，至样品温度到室温后，再干燥5小时，制得白色疏松块状物，封口即得。实施例25颗粒剂100袋实施例I9样品(I-9)30.Og乳糖55.Og甘露醇14.Og阿司巴甜0.05g香精0.05g2%羟丙甲纤维素(纯水配制)QS制备工艺将主药与辅料分别过100目筛，充分混合，然后称取处方量辅料与主药充分混合。再加入粘合剂制软材，14目筛制粒，55°C干燥，12目筛整粒，测定袋重包装。实例26样品以1%羧甲基纤维素钠配制成5mg/mL浓度的混悬液，给药容量为0.4mL/20g体重，相当于100mg/kg剂量。健康ICR小鼠，雌雄各半，体重20_24g，符合一级标准。动物禁食16小时，药后15分钟腹腔注射2g/kg的葡萄糖盐水溶液，于造模后0.5h、lh、l.5h、2h、2.5h、3h和4h定时取用毛细管自小鼠球后静脉丛取血，第一次注射葡萄糖后两小时再注射葡萄糖，离心分离血清，用葡萄糖氧化酶法测定各时间点血清葡萄糖含量。结果见下页表格，从表格中数据可以看出，各给药均能显著降低葡萄糖引起的小鼠血糖耐受量。<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>实例27样品以1％羧甲基纤维素钠配制成5mg／mL浓度的混悬液，给药容量为o．4mL／20g体重，相当于lOOmg／kg剂量。健康wiSter大鼠，雌雄各半，体重300g左右，符合一级标准。动物以高脂饲料喂养30天，测定血清中胆固醇和甘油三酯含量，以胆固醇和甘油三酯含量为标准随机分组，动物分组后口服连续给药3天(阳性药为单次给药)，末次给药前禁食16小时，药后Ih用毛细管自大鼠球后静脉丛取血，离心分离血清，用胆固醇和甘油三酯试剂盒测定血清胆固醇和甘油三酯含量。胆固醇含量(g/dl)<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>权利要求具有通式I结构的化合物其中，n选自0、1和2。R选自H、C1-C5的烷基、X、NO2、CN、OR1和NR2R3，以及它们的二取代组合和三取代组合，其中，X选自F、Cl、Br和I，R1选自C1-C5的烷基，R2和R3独立选自H和C1-C5的烷基。F2009100678517C0000011.tif2.权利要求1所定义的具有通式I的化合物其中，η=1。R选自H、C1-C3的烷基、X、NO2,CN、OR1和NNR2R3，以及它们的二取代组合，其中，X选自F和Cl，R1选自C1-C3的烷基，R2和R3独立选自H和C1-C3的烷基。3.权利要求2所定义的通式I化合物，选自(S)-2-二甲氨基-3-{1-[(3-苯基异恶唑-5-基)乙基]吲哚_3_基}丙酸(S)-3-{l-{[3-(2-氯苯基)异恶唑-5-基]乙基}吲哚-3-基}-2-二甲氨基丙酸(S)-2-二甲氨基-3-{1-{[3-(4-氟苯基)异恶唑-5-基]丙基}吲哚_3_基}丙酸(S)-2-二甲氨基-3-{1-{[3-(4-硝基苯基)异恶唑-5-基]丙基}吲哚_3_基}丙酸(S)-3-{1-{[3-(3-氨基苯基)异恶唑-5-基]丙基}吲哚-3-基}-2-二甲氨基丙酸(S)-2-二甲氨基-3-{1-{[3-(4-二甲氨基苯基)异恶唑-5-基]丙基}吲哚_3_基}丙酸(S)-3-{1-{[3-(3-氰基苯基)异恶唑-5-基]丁基}吲哚-3-基}-2-二甲氨基丙酸(S)-2-二甲氨基-3-{1-{[3-(2-甲氧基苯基)异恶唑-5-基]丁基}Π引哚-3-基}丙酸(S)-3-{1-{[3-(2-氯-4-硝基苯基)异恶唑-5-基]丙基}吲哚-3-基}-2-二甲氨基丙酸(S)-3-{l-{[3-(2-氰基-3-二甲氨基-4-甲氧基苯基)异恶唑-5-基]丙基}吲哚-3-基}-2-二甲氨基丙酸4.合成权利要求1-3所定义的通式I化合物的方法，包括以下步骤<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(I)化合物II和III反应得到化合物IV，化合物IV在甲酸中用甲醛处理，得到化合物I。其中，R、R4和η的定义如前所述。5.权利要求1-3所定义的通式I化合物作为PPARa和PPARγ的双重激动剂的应用。6.权利要求5所定义的通式I化合物在制备治疗糖尿病药物方面的应用。7.—种药物组合物，含有权利要求1-3之一的通式I化合物以及适当的载体或赋形剂。8.权利要求7所述的药物组合物，其中，所述的组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。9.根据权利要求8所述固体及液体口服制剂包括片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、颗粒剂、口服溶液剂，所述注射剂制剂包括注射用水针、注射用冻干粉针、大输液、小输液。全文摘要本发明涉及与糖尿病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及具有通式I的对糖尿病有治疗作用的一类含色氨酸和异恶唑骨架的过氧化物酶体增殖物激活性受体(PPAR)激动剂，其制备方法以及在制备糖尿病药物中的应用。其中，基团定义如说明书所述。文档编号A61K31/422GK101805336SQ20091006785公开日2010年8月18日申请日期2009年2月13日优先权日2009年2月13日发明者刘冰妮,刘巍,张士俊,徐为人,汤立达,王玉丽,谭初兵,赵桂龙申请人:天津药物研究院