专利名称：一种兽用氟苯尼考肺靶向明胶微球的制备方法
技术领域：
本发明属于兽用制剂的技术领域，涉及氟苯尼考肺靶向明胶微球的制备方法。
背景技术：
氟苯尼考(Florfenicol)是动物专用抗菌药物，用于治疗呼吸系统的细菌感染。 氟苯尼考的普通制剂，如注射液、粉剂等，用药后药物在血液及组织中均勻分布，没有靶向 性，且药物进入血液循环后，要与蛋白结合，经受多种酶、组织、器官的代谢和排泄等，因此 只有少量药物才能达到靶部位。如果要提高靶区的药物浓度，就必须增加剂量，这不仅造成 药物的浪费，增大了药物的毒副作用和药物在动物体内的残留，而且也增加了产生耐药性 的可能性。氟苯尼考肺靶向明胶微球是一种用于治疗畜禽肺部感染的高效靶向新制剂，具有 靶向、高效、长效、低毒等显著优势，代表了兽用制剂的新高度。肺靶向制剂给药后能将治 疗药物最大限度地运送到肺部组织，使治疗药物在肺部浓集超出传统制剂的数倍乃至数百 倍，治疗效果明显提高；同时减少药物的用量，降低药物不良反应，而且便于控制给药的速 度和方式，达到高效低毒的治疗效果。另外，由于靶向制剂提高了抗菌效率，因此有可能降 低细菌对药物产生抗药性的可能，这对于兽医临床更有效的使用抗菌药是很有意义的。但 是，氟苯尼考原料药溶解性较差，造成制备过程中氟苯尼考的包封率很低，且制得的明胶微 球中氟苯尼考的载药量也很低，不能满足制备及临床的要求，成为限制氟苯尼考肺靶向明 胶微球疗效及应用的最主要的因素之一。聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinyl Pyrrolidone，简称PVP)是以N_乙烯基吡咯烷 酮为单体在一定条件下聚合而成的水溶性高分子化合物，有分子量从数千到一百万以上 的均聚物、共聚物和交联聚合物系列产品。PVP按分子量的大小分成若干等级，一般用 Fikentscher法的K值表示，K值是与高聚物黏度有关的参数。PVP的结构中既有亲水基 团，又有亲油基团，和许多溶剂分子具有亲和力，既能溶于水，又能溶解于醇、羧酸、胺、卤代 烃等有机溶剂中，是一种优良的非离子型高分子表面活性剂，是新型的药物辅料。PVP具有优良的生理惰性，不参与人体新陈代谢，对皮肤、粘膜、眼等不产生任何刺 激。PVP在医药方面的所有应用方式的急性毒性都是较低的，使用分子量30000的PVP对大 鼠进行试验，口服半数致死量大于25g/kg。PVP不具有抗原性，不抑制抗体的产生，也未发 现有任何致癌作用。可从消化道、腹下、皮下及静脉途径接受。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备氟苯尼考肺靶向明胶微球的制备方法。该方法在 制备氟苯尼考肺靶向明胶微球的过程中加入聚乙烯吡咯烷酮类高分子化合物，可提高氟苯 尼考的包封率及氟苯尼考微球的载药量，从而降低氟苯尼考微球的用量，且提高药效。该方 法制备的氟苯尼考肺靶向明胶微球可明显改善氟苯尼考微球的质量及疗效，为兽医临床使 用氟苯尼考治疗畜禽疾病提供了高效的、具有靶向性的新型药物制剂。
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本发明的目的是通过如下技术方案实现的本发明提供一种兽用氟苯尼考肺靶向明胶微球的制备方法，其特征在于以氟苯尼 考为主要成分，以明胶为载体，在制备过程中加入聚乙烯吡咯烷酮。其中，所述的聚乙烯吡咯烷酮可以是PVP klO、PVP kl5、PVP kl7、PVP k25、PVP k30、PVP k50中的任意一种。本发明中所用的氟苯尼考与明胶的重量比可以是其它比例，但为更好的达到本发 明的效果，氟苯尼考与明胶的重量比范围为2 1 1 5。进一步，氟苯尼考与明胶的重量比优选范围为1 1 1 3。本发明的制备方法中氟苯尼考与聚乙烯吡咯烷酮的重量比范围为15 1 1 15。进一步，氟苯尼考与聚乙烯吡咯烷酮的重量比优选范围为5 1 1 5。本发明的制备方法制得的氟苯尼考肺靶向明胶微球的粒径范围为5-30 ym。本发明所述的兽用氟苯尼考肺靶向明胶微球的制备方法，其特征在于步骤如下(1)在充分溶胀的明胶溶液中，按重量配比加入聚乙烯吡咯烷酮，溶解，加入氟苯 尼考，搅拌混勻，在55°C _65°C水浴中预热；(2)将得到的⑴滴入含有司盘-80和液体石蜡的容器中，在55°C _65°C水浴中搅 拌，至乳白色；(3)冰水浴迅速冷却，以细流状加入甲醛，搅拌至交联固化，用异丙醇脱水搅拌，抽 滤；(4)用异丙醇-乙醚洗涤，至洗尽甲醛，用石油醚洗去微球表面的液体石蜡，真空 干燥，即得。本发明不同于常规的制备氟苯尼考肺靶向明胶微球的方法，最大不同之处在于 本发明在制备过程中加入了聚乙烯吡咯烷酮类高分子化合物。此物质的加入提高了氟苯尼 考的包封率及载药量，降低氟苯尼考微球的用量，且提高药效。该方法制备的氟苯尼考肺靶 向明胶微球可明显改善了氟苯尼考微球的质量及疗效，从而为兽医临床使用氟苯尼考治疗 畜禽疾病提供了高效的、具有靶向性的新型药物制剂。通过下列实施例将更具体的说明本发明，但是应理解所述实施例仅是为了说明本 发明，而不是以任何方式限制本发明的范围。
具体实施例方式实施例1工艺(1)取10%明胶溶液10mL，加入PVP k302g，溶解，加入氟苯尼考2g，搅拌混勻，在 60°C水浴中预热；(2)将得到的(1)滴入含有2mL司盘_8和60mL液体石蜡的容器中，在60°C水浴 中快速搅拌15分钟至乳白色，转速为1500r/min ；(3)冰水浴迅速冷却至5°C以下，以细流状加入甲醛5mL，搅拌交联固化1小时，用 异丙醇脱水搅拌1小时，抽滤；(4)用异丙醇-乙醚洗涤，至洗尽甲醛，用石油醚洗去微球表面的液体石蜡，真空干燥，即得。实施例2工艺(1)取10%明胶溶液10mL，加入PVP kl07. 5g，溶解，加入氟苯尼考0. 5g，搅拌混 勻，在60°C水浴中预热；(2)将得到的(1)滴入含有2mL司盘_8和60mL液体石蜡的容器中，在60°C水浴 中快速搅拌15分钟至乳白色，转速为1500r/min ；(3)冰水浴迅速冷却至5°C以下，以细流状加入甲醛5mL，搅拌交联固化1小时，用 异丙醇脱水搅拌1小时，抽滤；(4)用异丙醇-乙醚洗涤，至洗尽甲醛，用石油醚洗去微球表面的液体石蜡，真空 干燥，即得。实施例3工艺(1)取10%明胶溶液10mL，加入PVP kl55g，溶解，加入氟苯尼考lg，搅拌混勻，在 60°C水浴中预热；(2)将得到的(1)滴入含有2mL司盘_8和60mL液体石蜡的容器中，在60°C水浴 中快速搅拌15分钟至乳白色，转速为1500r/min ；(3)冰水浴迅速冷却至5°C以下，以细流状加入甲醛5mL，搅拌交联固化1小时，用 异丙醇脱水搅拌1小时，抽滤；(4)用异丙醇-乙醚洗涤，至洗尽甲醛，用石油醚洗去微球表面的液体石蜡，真空 干燥，即得。实施例4工艺(1)取10%明胶溶液10mL，加入PVP kl70. 5g，溶解，加入氟苯尼考7. 5g，搅拌混 勻，在60°C水浴中预热；(2)将得到的(1)滴入含有2mL司盘_8和60mL液体石蜡的容器中，在60°C水浴 中快速搅拌15分钟至乳白色，转速为1500r/min ；(3)冰水浴迅速冷却至5°C以下，以细流状加入甲醛5mL，搅拌交联固化1小时，用 异丙醇脱水搅拌1小时，抽滤；(4)用异丙醇-乙醚洗涤，至洗尽甲醛，用石油醚洗去微球表面的液体石蜡，真空 干燥，即得。实施例5工艺(1)取10%明胶溶液10mL，加入PVP k501g，溶解，加入氟苯尼考5g，搅拌混勻，在 60°C水浴中预热；(2)将得到的(1)滴入含有2mL司盘_8和60mL液体石蜡的容器中，在60°C水浴 中快速搅拌15分钟至乳白色，转速为1500r/min ；(3)冰水浴迅速冷却至5°C以下，以细流状加入甲醛5mL，搅拌交联固化1小时，用 异丙醇脱水搅拌1小时，抽滤；
(4)用异丙醇-乙醚洗涤，至洗尽甲醛，用石油醚洗去微球表面的液体石蜡，真空 干燥，即得。实施例6工艺(1)取10%明胶溶液10mL，加入PVP kl73g，溶解，加入氟苯尼考2g，搅拌混勻，在 65°C水浴中预热；(2)将得到的(1)滴入含有2mL司盘_8和60mL液体石蜡的容器中，在65°C水浴 中快速搅拌15分钟至乳白色，转速为1500r/min ；(3)冰水浴迅速冷却至5°C以下，以细流状加入甲醛5mL，搅拌交联固化1小时，用 异丙醇脱水搅拌1小时，抽滤；(4)用异丙醇-乙醚洗涤，至洗尽甲醛，用石油醚洗去微球表面的液体石蜡，真空 干燥，即得。实施例7工艺(1)取10%明胶溶液10mL，加入PVP k304g，溶解，加入氟苯尼考2g，搅拌混勻，在 55°C水浴中预热；(2)将得到的(1)滴入含有2mL司盘_8和60mL液体石蜡的容器中，在55°C水浴 中快速搅拌15分钟至乳白色，转速为1500r/min ；(3)冰水浴迅速冷却至5°C以下，以细流状加入甲醛5mL，搅拌交联固化1小时，用 异丙醇脱水搅拌1小时，抽滤；(4)用异丙醇-乙醚洗涤，至洗尽甲醛，用石油醚洗去微球表面的液体石蜡，真空 干燥，即得。实验例1按照实施例1制备的氟苯尼考明胶微球的包封率的考察对照药物的制 备(1)取10%明胶溶液10mL，加入氟苯尼考2g，搅拌混勻，在60°C水浴中预热；(2)将得到的(1)滴入含有2mL司盘_8和60mL液体石蜡的容器中，在60°C水浴 中快速搅拌15分钟至乳白色，转速为1500r/min ；(3)冰水浴迅速冷却至5°C以下，以细流状加入甲醛5mL，搅拌交联固化1小时，用 异丙醇脱水搅拌1小时，抽滤；(4)用异丙醇-乙醚洗涤，至洗尽甲醛，用石油醚洗去微球表面的液体石蜡，真空 干燥，即得。实验结果按照实施例1制备的氟苯尼考肺靶向微球包封率结果见表1表1按照实施例1制备的氟苯尼考肺靶向微球包封率结果 实验例2按照实施例6制备的氟苯尼考明胶微球的包封率的考察
对照药物的制备(1)取10%明胶溶液10mL，加入氟苯尼考2g，搅拌混勻，在65°C 水浴中预热；(2)将得到的(1)滴入含有2mL司盘_8和60mL液体石蜡的容器中，在65°C水浴 中快速搅拌15分钟至乳白色，转速为1500r/min(3)冰水浴迅速冷却至5°C以下，以细流状加入甲醛5mL，搅拌交联固化1小时，用 异丙醇脱水搅拌1小时，抽滤；(4)用异丙醇-乙醚洗涤，至洗尽甲醛，用石油醚洗去微球表面的液体石蜡，真空 干燥，即得。实验结果按照实施例6制备的氟苯尼考肺靶向微球包封率结果见表2表2按照实施例6制备的氟苯尼考肺靶向微球包封率结果 实验例3按照实施例1制备的氟苯尼考明胶微球的临床药效的考察对照药物的制备(1)取10%明胶溶液10mL，加入氟苯尼考2g，搅拌混勻，在60°C 水浴中预热；(2)将得到的(1)滴入含有2mL司盘_8和60mL液体石蜡的容器中，在60°C水浴 中快速搅拌15分钟至乳白色，转速为1500r/min ；(3)冰水浴迅速冷却至5°C以下，以细流状加入甲醛5mL，搅拌交联固化1小时，用 异丙醇脱水搅拌1小时，抽滤；(4)用异丙醇-乙醚洗涤，至洗尽甲醛，用石油醚洗去微球表面的液体石蜡，真空 干燥，即得。实验方法1、选取体重20_30kg，诊断为气喘病的猪60头，随机分为三组，分别为 A、B、C组，每组20头。A组静脉注射相当于10mg/kg氟苯尼考剂量的按实施例1方法制备 的药物，每天一次，连用三天。B组静脉注射相当于10mg/kg氟苯尼考剂量的对照药物，每天 一次，连用三天。C组为阴性对照组不给药。2、疗效判断。治愈用药数天后，食欲、呼吸恢复正常，咳嗽、喘气完全消失，停药后 20天内不复发者，称为治愈；好转临床症状有所减轻，或临床症状暂时消失，但停药后20 天内又复发者，称为好转。实验结果按照实施例1制备的氟苯尼考肺靶向微球临床药效试验结果见表3。T 检验(P<0. 05)表明本发明方法制备的氟苯尼考肺靶向明胶微球临床效果显著好于对照 药物B组及阴性对照C组，有显著差异性。表3按照实施例1制备的氟苯尼考肺靶向微球临床药效试验结果
权利要求
一种兽用氟苯尼考肺靶向明胶微球的制备方法，其特征在于以氟苯尼考为主要成分，以明胶为载体，在制备过程中加入聚乙烯吡咯烷酮。
2.根据权利要求1所述的兽用氟苯尼考肺靶向明胶微球的制备方法，其特征在于加入 的聚乙烯吡咯烷酮可以是PVP klO、PVP kl5、PVP kl7、PVP k25、PVPk30、PVP k50中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的兽用氟苯尼考肺靶向明胶微球的制备方法，其特征在于氟苯 尼考与聚乙烯吡咯烷酮的重量比范围为15 1 1 15。
4.根据权利要求3所述的兽用氟苯尼考肺靶向明胶微球的制备方法，其特征在于氟苯 尼考与聚乙烯吡咯烷酮的重量比优选范围为5 1 1 5。
5.根据权利要求1所述的兽用氟苯尼考肺靶向明胶微球的制备方法，其特征在于氟苯 尼考肺靶向明胶微球的粒径范围为5-30 ym。
6.如权利要求1-5任一项所述的兽用氟苯尼考肺靶向明胶微球的制备方法，其特征在 于步骤如下(1)在充分溶胀的明胶溶液中，按重量配比加入聚乙烯吡咯烷酮，溶解，加入氟苯尼考， 搅拌混勻，在55°C _65°C水浴中预热；(2)将得到的(1)滴入含有司盘-80和液体石蜡的容器中，在55°C-65°C水浴中搅拌， 至乳白色；(3)冰水浴迅速冷却，以细流状加入甲醛，搅拌至交联固化，用异丙醇脱水搅拌，抽滤；(4)用异丙醇-乙醚洗涤，至洗尽甲醛，用石油醚洗去微球表面的液体石蜡，真空干燥， 即得。
全文摘要
本发明涉及一种兽用氟苯尼考肺靶向明胶微球的制备方法，属于兽用制剂的技术领域。该方法以氟苯尼考为主要成分，以明胶为载体，制备过程中加入聚乙烯吡咯烷酮。本发明方法可以显著提高氟苯尼考肺靶向明胶微球的药物包封率，并增加载药量，从而可以减小给药量，降低药物使用成本；药物的释放速率更快，作用更迅速，药效更显著。该方法制备的氟苯尼考肺靶向明胶微球可明显改善氟苯尼考微球的质量及疗效，为兽医临床使用氟苯尼考治疗畜禽疾病提供了高效的、具有靶向性的新型药物制剂。
文档编号A61K9/16GK101849913SQ20091008076
公开日2010年10月6日 申请日期2009年3月30日 优先权日2009年3月30日
发明者刘澜, 周德刚, 杨秀玉, 王宏卫, 田玲, 莫云, 葛代兴, 葛冰 申请人:北京大北农科技集团股份有限公司;北京大北农动物保健科技有限责任公司;韶山大北农动物药业有限公司