专利名称：一种治疗乙型肝炎的中药组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗乙型肝炎的中药组合物及其制备方法，属于中药技术领域。
背景技术：
乙肝是由乙型肝炎病毒(HBV)感染引起的，主要通过血液、体液传播，是一种具有 慢性携带状态的传染病。其临床表现多样化，易发展为慢性肝炎和肝硬化，少数病例还可转 变为原发性肝细胞癌。肝属木，主疏泄，肝病气机疏泄不利，必将克犯脾土，影响脾胃运化功能。而脾为后 天之本，气血生化之源，脾旺则气血足，肝血充盈，涵敛肝阳。故应注重调理中州，以防肝木 克脾。即《金匮要略》所言见肝之病，知肝传脾，当先实脾。脾主运化水湿，脾虚则运化失 职，水湿内停，临床上表现为腹胀便溏，体倦乏力，四肢懈怠，苔腻等。关于乙肝的中医辨治， 临床报道颇多，应用益气养阴、滋肾柔肝、凉血解毒、化痰祛瘀等不同法则治疗皆有一定的 效果。但目前没有应用清热解毒，泻火燥湿、健脾益肝来治疗乙型肝炎。
发明内容
本发明的目的是公开一种治疗乙型肝炎的中药组合物。本发明的目的是公开一种治疗乙型肝炎的中药组合物的制备方法。本发明的目的是通过以下技术方案实现的—种治疗乙型肝炎的中药组合物，该组合物是由下述重量份的原料药制成的黄连200-420重量份 蜂王浆冻干粉20-100重量份青黛20-100重量份五味子20-100重量份大黄10-70重量份山豆根5-50重量份。上述中药组合物优选如下述重量份的原料药制成的黄连260-390重量份 蜂王浆冻干粉25_50重量份青黛25-50重量份五味子25-50重量份大黄15-50重量份山豆根10-30重量份。上述中药组合物优选如下述重量份的原料药制成的黄连305重量份蜂王浆冻干粉36重量份青黛36重量份五味子36重量份大黄23重量份山豆根14重量份。本发明提供了一种该中药组合物的制备方法以上原料药除蜂王浆冻干粉、青黛外，其余黄连等四味药粉碎成最细粉，Co6°灭菌， 加入蜂王浆冻干粉、青黛，混勻过筛，分装成1000粒胶囊，即得。本发明还提供了一种该中药组合物的制备方法a.先将黄连、五味子、大黄、山豆根粉碎成粗粉，再进一步粉碎，过120目筛，使能 通过120目筛的细粉量在达到30%，收集通过120目筛的细粉得细粉A ；
b.将步骤a中不能通过120目筛的粗粉投入多功能提取罐提取两次，第一次加 8-10倍量水煎煮1-2小时，第二次加4-8倍量水煎煮1-2小时，合并两次煎液，过滤得滤液；c.将所得滤液调整比重到1. 06，通入喷雾干燥机进行喷雾干燥，得细粉B ；d.将蜂王浆冻干粉和青黛与细粉A、B混合均勻，按常规工艺加入辅料制成片剂、 胶囊、口服液、软胶囊、颗粒剂等临床可接受的剂型；所述辅料包括溶剂、崩解剂、矫味剂、防 腐剂、着色剂、粘合剂、润滑剂、基质等。上述步骤b优选参数为第一次煎煮加水量为10倍量，煎煮时间为2小时，第二次 煎煮加水量为6倍量，煎煮时间为1. 5小时。上述步骤c中优选方法为通过喷雾干燥机喷头的压缩空气压力为4_5kg/m2’，干 燥室热气流温度是110_115°C。本发明药物组合物具有清热解毒，泻火燥湿、健脾益肝功效，具有明显改善肝病症 状，恢复肝功能、促进蛋白合成、抑制肝纤维化指标的作用，对治疗慢性乙型活动性肝炎早 期肝硬化有较好疗效。下述实验例和实施例进一步说明但不限于本发明。实验例1药效学试验研究1实验材料1. 1 药品阳性对照药清肝扶正胶囊，杭州灵丹王药业有限公司生产，批准文号国药准字 Z19990058。1. 2动物Wi star大鼠，昆明种小鼠，早$均用。。2对肝损伤小鼠血清中ALT、ET、NO含量的影响2. 1分组取105只昆明小鼠随机分为6组，每组15只，A组为正常对照组；B组为 模型对照组；C组为阳性对照组；D1组为实施例1所制得的药品，D2组为实施例2制得的药 品，D3组为实施例3制得的药品；2. 2造模方法采用卡介苗和脂多糖联合的方法建立免疫性肝损伤小鼠模型。各 组动物适应性喂养3d后，除正常对照组外，每只小鼠1次尾静脉注射卡介苗5 X 107个活菌， 于注射BCG后第12d静脉注射脂多糖7. 5 y g/鼠，于16h后处死取材，正常对照组2次都以 相同方法注射等量生理盐水。2. 3给药与处理静脉注射卡介苗的第一天起开始灌胃给药，1次/d。正常对照组 与模型对照组生理盐水灌胃，灌胃量同药物治疗组的用药容量；阳性对照药物治疗组清 肝扶正胶囊，3.9g/kg剂量给药；本发明药物治疗组，3. 9g/kg剂量给药。正常对照组于第 12d注射生理盐水后16h，眼球后静脉丛取血，并处死动物取肝组织送检；其余组于静脉注 射脂多糖后16h，眼球后静脉丛取血，并处死动物取肝组织送检。2. 4观察指标及检测方法①检测谷_丙转氨酶(ALT)采用化学比色法测定。② 内源性一氧化氮(NO)测定采用放射免疫法，剖取0. 5g肝脏制成10%肝组织勻浆，在4°C 条件下，3000转/min，离心lOmin，取上清液。③内皮素(ET)检测采用放射免法直接测定 血浆ET浓度。表1各组血清ALT、ET、NO的变化情况比较。表 1 *与模型组比较，*P < 0. 05、< 0. 01 ； A与阳性对照组比较，A P < 0. 05。3、对慢性肝损伤的保护作用大鼠皮下注射10% 5ml/kg四氯化碳油溶液，每周2次，连续注射3个月，造成四氯 化碳慢性肝损伤动物模型，观察本发明药物对损伤肝的保护作用。正常对照组与模型对照组生理盐水灌胃，灌胃量同药物治疗组的用药容量；阳 性对照药物治疗组清肝扶正胶囊，2. 7g/kg剂量给药；本发明药物治疗组，2. 7g/kg剂量给 药。正常对照组于第12d注射生理盐水后16h，眼球后静脉丛取血，并处死动物取肝组织送 检；其余组于静脉注射脂多糖后16h，眼球后静脉丛取血，并处死动物取肝组织送检。表2本发明药物对慢性肝损伤大鼠的保护作用(X士SD) *与模型组比较，*P < 0. 05、< 0. 01 ； A与阳性对照组比较，A P < 0. 05。 从以上结果可以看出，检测合格的本发明药物对肝损伤小鼠血清中ALT、ET、N0含 量有显著性改善，并且对慢性肝损伤有明显的的保护作用，与阳性对照药物比较有显著性差异。试验例2.临床试验1材料和方法1. 1 一般情况选择近5年来在门诊确认为慢性乙型活动性肝炎、早期肝硬化的病 人153例。观察组78例，男55例，女23例，年龄24 69岁，平均38. 7岁，疗程3 28年， 平均5. 8年。对照组75例，男54例，女21例，年龄27 71岁，平均32. 5岁，病程2 26年，平均5. 3年。1.2病例选择凡符合下列几条的患者，作为观察病例。①根据1990年上海第六 次全国病毒性肝炎会议修订的《病毒性肝炎防治方案》符合临床诊断为慢活肝且HBSAg阳 性者；②血小板计数< 8万/mm3 ；③蛋白电泳r > 23% ；④脾肿大，B超显示脾厚> 4. 0cm 或肋下触及脾脏。1. 3治疗方法两组患者同时给予西药治疗，乙肝疫苗30 y g肌注一月一 次，维生素C 0. 2%—日3次.潘生丁 25mg，一日3次，左旋咪吟25mg —日3次。观察组给 予本发明药物组合物(按照实施例1制备的胶囊剂)一日3次，一次4粒。对照组给予市 售清肝扶正胶囊，一日3次，一次4粒。服用3个月。1. 4检测指标生化检测(包括ALT、AST、血小板、蛋白电泳)，肝纤维化检测(包 括 HA、PIIIP，LN)。1.5疗效判定标准参照中华全国中医学会内科肝病专业委员会1991年天津会议 制定的《病毒性肝炎疗效判定标准(试行)》慢活肝疗效判定标准。2.疗效结果2. 1药物对生化检测指标的影响见表3表3生化指标治疗前后变动情况(x 士 s) 注与对照组相比*P< 0. 05 **P < 0. 01从上表可以看出，临床中对生化指标的影响本发明药物与阳性对照药物比较有显 著性差异，本发明药物优于阳性对照药物。2. 2对肝纤维化检测指标的影响见表4表4肝纤维化检测指标变动情况(x 士 s)观察组 ^23对照组^22
^WM^rl治疗后
HA (ng/ml) 245. 89± 148. 49 125.43 土258. 73土 143. 66185. 00± 106. 83
85.46**
PIIIP (μβ/1) 261. 89 ±134. 42 144.04 土248. 92 ± 138. 96234. 03 ± 118. 48
83.99**
ln(ng/l) 129.73±86.76 121.52±83.55*133.61±87.64156·41±89.03
注与对照组相比*Ρ< 0. 05 **Ρ < 0. 01从上表可以看出，本发明药物对肝纤维化指标的的影响显著高于阳性对照药物 组，本发明药物在对肝纤维化的改善效果更好。2. 3病状体征变化情况
表5症状体征治疗前后比较
治疗前出现例数(％)治疗后有效例数(％)
观察组 对照组观察组对照组
肝区疼 58/78 (74.4) 42/75 (56.0)50/58 (86.2)30/42 (71.4)
腹胀 54/78 (69.2) 39/75 (52.0)47/54 (87.9)21/39 (53.8)
乏力 34/78 (43.6) 23/75 (30.7)29/34 (85.3)12/23 (52.2)
齿鼻衄血 19/78 (24.4) 13/75 (17.3)16/19 (84.2)4/13(30.8)
脾肿大 78/78 (100) 75/75 (100)'42/78 (53.8)36/75(48)
肝掌蜘蛛痣 11/78 (14.1) 7/75 (9.3)7/11 (63.6)4/7(57.1)2. 4疗效综合判定表6临床疗效综合判定
临床治愈 显效丽M总有效率~
观察组 η=78~~6 (7.6)32 (41.0) 31 (39)9 (11.5) 88. 5*
对照组 η=755 (6. 7)27 (36) 27 (36)16 (21.3) 78^7注与对照组相比*Ρ < 0. 05从表5和表6结果可以看出，本发明药物组合物对治疗慢性活动性肝炎、早期肝硬 化与阳性对照药物清肝扶正胶囊比较疗效有显著性提高，本发明药物具有明显改善肝病症 状，恢复肝功能、促进蛋白合成、抑制肝纤维化指标的作用，对治疗慢性乙型活动性肝炎早期肝硬化有较好疗效。下述实施例均能够实现上述实验例所述的效果
具体实施例方式实施例1黄连305g蜂王浆冻干粉36g青黛36g五味子36g大黄23g山豆根14g。以上六味除蜂王浆冻干粉、青黛外，其余黄连等四味药粉碎成最细粉，Co6°灭菌，加入蜂王浆冻干粉、青黛，混勻过筛，分装成1000粒胶囊，即得。实施例2.黄连335g蜂王浆冻干粉50g青黛26g五味子46g大黄20g山豆根28g。制备方法为a.先将黄连、五味子、大黄、山豆根粉碎成粗粉，再进一步粉碎，过120目筛，使能 通过120目筛的细粉量在达到30%，收集通过120目筛的细粉得细粉A ；b.将步骤a中不能通过120目筛的粗粉投入多功能提取罐提取两次，第一次加10 倍量水煎煮2小时，第二次加6倍量水煎煮1. 5小时，合并两次煎液，过滤得滤液；c.将所得滤液调整比重到1. 06，通入喷雾干燥机进行喷雾干燥，过喷雾干燥机喷 头的压缩空气压力为4kg/m2’，干燥室热气流温度是110°C。得细粉B ；d.将蜂王浆冻干粉和青黛与细粉A、B混合均勻，装胶囊，制得成品。实施例3称取下列重量份(kg)的原料药黄连65蜂王浆冻干粉80青黛90 五味子150大黄80 山豆根100以上六味除蜂王浆冻干粉、青黛外，其余黄连等四味药粉碎成最细粉，过120目 筛，Co60灭菌，加入蜂王浆冻干粉、青黛，混勻过筛，分装成1000粒胶囊，即得。实施例4黄连300g蜂王浆冻干粉40g青黛36g五味子36g大黄28g 山豆根28g。该制剂的制备方法为a.先将黄连、五味子、大黄、山豆根粉碎成粗粉，再进一步粉碎，过120目筛，使能 通过120目筛的细粉量在达到30%，收集通过120目筛的细粉得细粉A ；b.将步骤a中不能通过120目筛的粗粉投入多功能提取罐提取两次，第一次加10 倍量水煎煮2小时，第二次加8倍量水煎煮1小时，合并两次煎液，过滤得滤液；C.将所得滤液调整比重到1. 06，通入喷雾干燥机进行喷雾干燥，过喷雾干燥机喷 头的压缩空气压力为4kg/m2’，干燥室热气流温度是110°C。得细粉B ；d.将蜂王浆冻干粉和青黛与细粉A、B混合均勻，加入0. 05倍量的硬脂酸镁混勻， 制粒，干燥，整粒，压片，得10000片，即得。实施例5黄连230g蜂王浆冻干粉40g青黛36g五味子36g大黄28g 山豆根28g。该制剂的制备方法为
a.先将黄连、五味子、大黄、山豆根粉碎成粗粉，再进一步粉碎，过120目筛，使能 通过120目筛的细粉量在达到30%，收集通过120目筛的细粉得细粉A ；b.将步骤a中不能通过120目筛的粗粉投入多功能提取罐提取两次，第一次加8 倍量水煎煮2小时，第二次加8倍量水煎煮1小时，合并两次煎液，过滤得滤液；c.将所得滤液调整比重到1. 06，通入喷雾干燥机进行喷雾干燥，过喷雾干燥机喷 头的压缩空气压力为4kg/m2’，干燥室热气流温度是115°C。得细粉B ； d.将蜂王浆冻干粉和青黛与细粉A、B混合均勻，加入蔗糖10kg、山梨酸钾0. 5kg， 加水调整总量至50L，搅勻，灌装，即得。实施例6按下述实施例2处方分别取原料药3份，每份按下述方法操作表7处方中药材粉碎粒度的确定
处方号处理方法
‘I 先将黄连、五味子、大黄、山豆根粉碎成粗粉，再进一步粉碎，过100目筛， 使能通过100目筛的细粉量在达到30%，收集通过100目筛的细粉
2先将黄连、五味子、大黄、山豆根粉碎成粗粉，再进一步粉碎，过120目筛， 使能通过120目筛的细粉量在达到30%，收集通过120目筛的细粉
3先将黄连、五味子、大黄、山豆根粉碎成粗粉，再进一步粉碎，过150目筛， 使能通过150目筛的细粉量在达到30%，收集通过150目筛的细粉采用固定漏斗法，将3只漏斗串联并固定于水平放置的坐标纸上1cm的高度处，小 心地将药粉沿漏斗壁倒入最上的漏斗中直到坐标纸上形成的药粉圆锥体尖端接触到漏斗 口为止，由坐标纸测出圆锥底部的直径(2R)，计算出休止角tga = H/R.做5次，计算平均 值。结果见表8。表8休止角的测定结果
9 通过以上测定结果得出，该处方所得药粉粉碎至120目，流动性最好，适于装胶 囊。按实施例2处方分别再取原料药3份，每份按下述方法操作表9处方中粉碎药材与提取药材比例的确定
处方号
处理方法
先将黄连、五味子、大黄、山豆根粉碎成粗粉，再进一步粉碎，过120目筛，使能通过 120目筛的细粉量在达到20%，收集通过120目筛的细粉A;将不能通过120目筛的粗 粉投入多功能提取罐提取两次，第一次煎煮加水量为10倍量，煎煮时间为2小时，第二 次煎煮加水量为6倍量，煎煮时间为1. 5小时，将所得滤液调整比重到1. 06,通入喷雾 干燥机进行喷雾干燥，得细粉B;将细粉A与B混合均匀，检测其流动性 先将黄连、五味子、大黄、山豆根粉碎成粗粉，再进一步粉碎，过120目筛，使能通过 120目筛的细粉量在达到30%,收集通过120目筛的细粉A;将不能通过120目筛的粗 粉投入多功能提取罐提取两次，第一次煎煮加水量为10倍量，煎煮时间为2小时，第二 次煎煮加水量为6倍量，煎煮时间为1.5小时，将所得滤液调整比重到1.06，通入喷雾 表10休止角的测定结果
通过以上测定结果得出，能通过120目筛的细粉量在达到30%时，收集通过120目 筛的细粉A与不能通过120目筛的粗粉提取、干燥所得细粉B混合均勻后流动性好，适于装胶囊。实施例7实施例2的提取工艺的研究选择提取时间、提取次数、提取加水量三个因素，每个因素设3个水平，因素水平 见表11，试验设计结果见表12，方差分析见表13。按组方称取黄连、五味子、大黄、山豆根，粉碎成粗粉，再进一步粉碎，过120目筛， 使能通过120目筛的细粉量在达到30%，将不能通过120目筛的粗粉投入多功能提取罐按 表6的设计进行回流提取，趁热滤过，合并提取液，浓缩并定容至500mL，测定提取液中盐酸 小檗碱含量，计算。表11优选因素水平表
方差来源 离差平方和 自由度 均方和 F比显著性
“LQ824.749733 82.70
A*
7.0724.822533 83.97
B*
ρ19.482 12.883900 224.33
C**
n ,、^社、0.6220.057433
D (误差)F1^0. !(2,2) = 9. 00 F1^0 05 (2, 2) = 19. 00 F1^0 01 (2, 2) = 99. 00根据该结果和工艺执行中的实际情况，优选方法如下取原料药加水以盐酸小檗 碱含量为考察指标的正交试验直观分析及方差分析的结果表明，因素C对试验结果影响最 大，以后依次为Β、Α。其中C2提取效果最好，宜选择C2 ；最佳提取浓缩工艺条件为A3B2C2。 即加水提取2次，每次2小时，加水量为8倍量。煎煮2次，第一次加10倍量的水提取2小 时，第二次加6倍量的水提取1.5小时。实施例8实施例2的提取液干燥工艺的研究将实施例2所得优选提取工艺制得提取液浓缩至相对密度为1. 06，通过喷雾干燥 机干燥。分别按下列参数操作表14本发明提取液干燥工艺的研究
喷头的压缩空气压力干燥室热气流温度干燥效果
(kg/m2·)(0C)
1100颗粒较大，有结块现象3105颗粒不均匀，有结块现象
4110颗粒均匀，流动性好
5115颗粒均匀，流动性好
6120 -颗粒成粉尘状，流动性差由以上试验得出通过喷雾干燥机喷头的压缩空气压力为4_5kg/m2’，干燥室热气流 温度是110_115°C时，可以获得较好的干燥效果。实施例9黄连370g蜂王浆冻干粉40g青黛36g五味子46g大黄38g 山豆根28g。该制剂的制备方法为a.先将黄连、五味子、大黄、山豆根粉碎成粗粉，再进一步粉碎，过120目筛，使能 通过120目筛的细粉量在达到30%，收集通过120目筛的细粉得细粉A ；b.将步骤a中不能通过120目筛的粗粉投入多功能提取罐提取两次，第一次加10倍量水煎煮2小时，第二次加6倍量水煎煮1. 5小时，合并两次煎液，过滤得滤液；c.将所得滤液调整比重到1. 06，通入喷雾干燥机进行喷雾干燥，过喷雾干燥机喷 头的压缩空气压力为5kg/m2’，干燥室热气流温度是115°C。得细粉B ；d.将蜂王浆冻干粉和青黛与细粉A、B混合均勻，按药粉PEG600 甘油 (6:6:1)的重量比混合均勻，压制成软胶囊，即得。软胶囊囊壳以明胶甘油水 (3:1:2)比例制备。
权利要求
一种治疗乙型肝炎的中药组合物，其特征在于该组合物是由下述重量份的原料药制成的黄连200-420重量份 蜂王浆冻干粉20-100重量份 青黛20-100重量份 五味子20-100重量份 大黄10-70重量份 山豆根5-50重量份。
2.如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于该组合物是由下述重量份的原料药制 成的黄连260-390重量份蜂王浆冻干粉25-50重量份青黛25-50重量份五味子 25-50重量份大黄15-50重量份山豆根10-30重量份。
3.如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于该组合物是由下述重量份的原料药制 成的黄连305重量份蜂王浆冻干粉36重量份青黛36重量份五味子36重量份大黄23重量份山豆根14重量份。
4.如权利要求1-3任一项所述的中药组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤a.先将黄连、五味子、大黄、山豆根粉碎成粗粉，再进一步粉碎，过120目筛，使能通过 120目筛的细粉量在达到30%，收集通过120目筛的细粉得细粉A ；b.将步骤a中不能通过120目筛的粗粉投入多功能提取罐提取两次，第一次加8-10倍 量水煎煮1-2小时，第二次加4-8倍量水煎煮1-2小时，合并两次煎液，过滤得滤液；c.将所得滤液调整相对密度到1.06，通入喷雾干燥机进行喷雾干燥，得细粉B；d.将蜂王浆冻干粉和青黛与细粉A、B混合均勻，按常规工艺加入辅料制成片剂、胶囊、 口服液、软胶囊、颗粒剂等临床可接受的剂型；所述辅料包括溶剂、崩解剂、矫味剂、防腐剂、 着色剂、粘合剂、润滑剂、基质等。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于步骤b中第一次煎煮加水量为10倍量， 煎煮时间为2小时，第二次煎煮加水量为6倍量，煎煮时间为1. 5小时。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于步骤c中通过喷雾干燥机喷头的压缩空 气压力为4-5kg/m2’，干燥室热气流温度是110-115°C。
7.如权利要求1-3任一项所述的中药组合物的制备方法，其特征在于该方法为原料 药除蜂王浆冻干粉、青黛外，其余黄连等四味药粉碎成最细粉，Co6tl灭菌，加入蜂王浆冻干 粉、青黛，混勻过筛，分装成1000粒胶囊，即得。
全文摘要
本发明公开了一种治疗乙型肝炎的中药组合物及其制备方法，该组合物是由黄连、蜂王浆冻干粉、青黛、五味子、大黄、山豆根原料药制成的。该组合物具有清热解毒，泻火燥湿、健脾益肝的功效。
文档编号A61K35/64GK101843677SQ20091008080
公开日2010年9月29日 申请日期2009年3月23日 优先权日2009年3月23日
发明者付建家, 付立家 申请人:北京亚东生物制药有限公司