使用一种神经肽y5r(npy5r)拮抗剂治疗癌症的方法

专利名称：使用一种神经肽y5r(npy5r)拮抗剂治疗癌症的方法
使用一种神经肽Y5R(NPY5R)拮抗剂治疗癌症的方法相关申请本申请要求2008年3月11日提交的美国临时申请号61/068,900、2008年5月8日提交的美国临时申请号61/126,909、2008年8月28日提交的美国临时申请号 61/190,356、以及2008年11月26日提交的美国临时申请号61/118,231的权益。以上多 个申请的全部传授内容均通过引用结合在此。
背景技术：
神经肽Y (NPY)，一种36个氨基酸的肽，是一种交感神经的神经递质并且是一 种涉及神经内分泌功能和行为(特别是食物摄入)的几个方面的调节的有效的促食欲因 子。(Heilig，M.andWiderlov, E.，Crit.Rev.Neurobiol., 9 115(1995))。已经表征了五 种类型的NPY受体Y1R、Y2R、Y4R、Y5R以及Y6R。人们认为NPY主要通过它的受 体亚型NPYlR和NPY5R发挥多种促进食欲的功能。已经研制出了 NPY的几种选择性拮 抗剂或它的受体并作为多种抗肥胖剂进行了体内试验。然而，设计为证明这些拮抗剂在 人类中的临床疗效的多个临床试验未显示临床上有意义的体重减轻。例如，当以显示出 导致受体饱和的剂量(即，Img/天、5mg/天或25mg/天)给予时，选择性NPY5R拮抗 剂MK-0557 (反式-N_[l- (2-氟苯基)-3-吡唑基]-3_氧代螺[6氮杂异苯并呋喃_1 (3H)， 1’ _环己烷h4’甲酰胺)在多个超重的或肥胖的成人中并未导致临床上有意义的体重 减轻。(Erondu，N.et al.，Obesity, 15(4) 895-905(2007))。类似地，在极低热量饮 食诱导的体重减轻之后以MK-0557进行处理并未导致临床上有意义的体重反弹的减少。 (Erondu, N.et al., Obesity, 15 (4) 895-905 (2007))。因此，NPY5R 的拮抗作用并不 是一种用于体重减轻或控制的有效策略。除了它的在促进食物摄入和减少能量消耗作用之外，NPY已经牵涉入血管形成 和一些肿瘤细胞的生长中。NPY以一种高度保守的方式跨物种而存在，并且涉及几种生 理响应并牵涉入几种失调的病理生理学。NPY是血管形成的并且促进内皮细胞、血管平滑肌细胞和神经元细胞的生长。 NPY的血管形成活性主要是通过NPYlR和NPY2R介导的。单独的NPY5R并不介导血 管形成，但是NPY5R可以作为一种增强剂起作用以增强通过NPYlR和/或NPY2R介导 的血管形成。(Ruscica，M.etal.，Peptides, 28 426-434(2007) ； Movafagh, S.etal.， FASEB J.，20(11) 1924-1926(2006))。因此，一种选择性的NPY5R拮抗剂将不会被预 期到抑制血管形成或在血管形成介导的疾病的治疗中有疗效。在多种神经嵴衍生的肿瘤中表达了 NPY和它的同源受体Y1R、Y2R以及Y5R， 然而，它们在肿瘤生长的调节中的作用尚未得知。对于NPY和NPY受体拮抗剂对神经 内分泌肿瘤的生长和血管化的作用的研究在一个体外研究中已经显示出，一种NPY5R拮 抗剂阻断了 NPY的促丝裂作用并且减少了活的SK-N_BE(2)成神经细胞瘤细胞的数量。 相比之下，同样的NPY5R拮抗剂阻断了 NPY的促丝裂作用，但是增加了活的SK-N-MC 尤文肉瘤细胞的数量，并且在一个体外研究中显著增加了活的PC12嗜铬细胞瘤细胞的数 量。(Kitlinska，J.etal.，Cancer Res.，65(5) 1719-1728(2005))。这些发现证明 NPY和它的受体在癌症中的作用仍有待阐明。 对于了解NPY5R在癌症和其他增生性疾病中的作用以及用于治疗此类病况的方 法存在着一种需要。发明概述本发明提供了使用一种选择性的NPY5R拮抗剂用于治疗在对其有需要的受试 者中的癌症的多种方法。如在此所说明的，已经发现具有化学式⑴的化合物(例如， 反式-N-[l_(2-氟苯基)-3_吡唑基]-3_氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3Η)，1’ -环己 烷h4’甲酰胺)直接诱导了肿瘤细胞的死亡(例如，凋亡)和/或抑制了肿瘤细胞的生 长(例如，增生)。具有化学式⑴的多种化合物被传授为具有抗肥胖活性，但是这些化 合物的抗肿瘤活性之前并未获知。也正如在此所说明的，已经发现给予一种(一种或多种)NPY5R拮抗剂与一种 (一种或多种)化学治疗剂相组合抑制了肿瘤细胞的生长。在一些实施方案中，共同给 予一种NPY5R拮抗剂和一种化学治疗剂在抑制肿瘤生长中产生了协同效应。在一个具 体的实施方案中，一种化学治疗剂(例如，200464(也被称作BI 2536，参见美国专利号 6,806,272，国际申请号 WO 03/020722A1,以及 Steegmaier M.et al.，Current Biology 17， 316-322(2007)，所有内容都通过引用结合在此)，或5-氟尿嘧啶(5-FU))和一种NPY5R 拮抗剂可以被共同给予以抑制肿瘤生长。在本发明的一种方法中，一种治疗有效量的选择性NPY5R拮抗剂或一种其药学 上可接受的盐被给予一个对其有需要的受试者以治疗癌症，该拮抗剂具有化学式⑴的结 构
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W ICH2^o ⑴一方面，该癌症是癌、肉瘤、黑色素瘤、纤维肉瘤、成神经细胞瘤、横纹肌肉 瘤、淋巴瘤、髓样癌、内皮癌、上皮癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、膀胱癌、皮肤癌、 前列腺癌、脑癌、子宫内膜癌、卵巢癌、肺癌或肾癌。在一个优选的实施方案中，该癌 症是乳腺癌、肺癌、脑癌、前列腺癌、或结肠癌。该方法可以进一步包括给予一种化学 治疗剂。本发明还涉及一种治疗在对其有需要的受试者中的癌症的方法，包括给予该受 试者一个治疗有效量的反式-N-[l_(2-氟苯基)-3_吡唑基|-3-氧代螺[6氮杂异苯并呋 喃-1(3Η)，1’ _环己烷]_4’甲酰胺、或一种其药学上可接受的盐。一方面，该癌症是 乳腺癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、或结肠癌。另一方面，反式-N-[l_(2-氟苯基)-3_吡 唑基]-3_氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3Η)，1’ -环己烷]_4’甲酰胺、或一种其药学上可接受的盐直接抑制了一种肿瘤的生长。该方法可以进一步包括给予一种化学治疗剂。本发明进一步涉及一种诱导肿瘤死亡(例如，凋亡)的方法，包括将该肿瘤的细胞与具有化学式⑴的化合物、或一种其药学上可接受的盐(例如，反式-N-[l_(2-氟 苯基)-3_吡唑基]-3_氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3Η)，1’ -环己烷]_4’甲酰胺)相 接触。在一个优选的实施方案中，该肿瘤是一种乳腺肿瘤、肺肿瘤、脑肿瘤、前列腺肿 瘤、或结肠肿瘤。该方法可以进一步包括给予一种化学治疗剂。在本发明的另一方面，本发明是一种直接抑制肿瘤生长的方法，该方法包括给 予一位对其有需要的受试者一个治疗有效量的具有化学式⑴的一种化合物、或一种其药 学上可接受的盐(例如，反式-N-[l_(2-氟苯基)-3_吡唑基]-3_氧代螺[6氮杂异苯并呋 喃-1(3Η)，1’ -环己烷]_4’甲酰胺)。在一个优选的实施方案中，该肿瘤是一种乳腺 肿瘤、肺肿瘤、脑肿瘤、前列腺肿瘤、或结肠肿瘤。该方法可以进一步包括给予一种化 学治疗剂。本发明还涉及一种具有化学式⑴的选择性NPY5R拮抗剂用于制造一种药物的 用途，该药物被用于治疗在此说明的一种癌症、诱导肿瘤死亡或抑制肿瘤生长。该用途 可以进一步包括一种化学治疗剂。本发明进一步涉及一种具有化学式⑴的选择性NPY5R拮抗剂包括治疗在此说 明的一种癌症(例如乳腺癌、肺癌、脑癌、前列腺癌、结肠癌)、诱导肿瘤死亡以及抑制 肿瘤生长的用途。该用途可以进一步包括一种化学治疗剂。本发明涉及一种具有化学 式I的选择性NPY5R拮抗剂和化学治疗剂的组合，用于治疗在此说明的一种癌症、诱导 肿瘤死亡、或抑制肿瘤生长、或诱导肿瘤消退。一方面，本发明涉及反式-N-[l_(2-氟 苯基)-3_吡唑基]-3_氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3Η)，1’ -环己烷]_4’甲酰胺和 200464 (Bi 2536)用于抑制肿瘤生长的用途。另一方面，本发明涉及反式_N_[1_ (2-氟苯 基)-3_吡唑基]-3_氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’ -环己烷]_4’甲酰胺和5-FU 用于抑制肿瘤生长的用途。附图简要说明

图1是展示NPY 5受体(NPY5R)的siRNA沉默以及它对细胞存活的影响的条形 图。该图显示了 NPY5R表达的缺失抑制了在多种乳腺癌细胞系中的癌性细胞生长。图2是展示了使用SiRNA的NPY5R表达的缺失对A549肺癌细胞的作用的一系 列荧光直方图。这些图显示NPY5R(NPY5R汇集的siRNA)的缺失诱导了细胞死亡。增 加的亚-Gl ( < Gl)细胞群指示了增加的细胞死亡。图3是一系列展示NPY5R表达的缺失对MDA_MB_468乳腺癌细胞的作用的 图。这些图显示NPY5R(NPY5R汇集的siRNA)的缺失诱导了癌性细胞死亡。增加的 亚-Gl ( < Gl)细胞群指示了增加的细胞死亡。图4是展示NPY5R在乳房、肺、结肠、前列腺和脑的癌细胞系中的表达的蛋白 质印迹(western blot)的照片。图5是展示在一个乳腺癌异种移植模型中使用该选择性NPY5R拮抗剂 MK-0557 (反式-N_[l- (2-氟苯基)-3-吡唑基]-3_氧代螺[6氮杂异苯并呋喃_1 (3H)， 1’ _环己烷]_4’甲酰胺)对肿瘤生长的剂量依赖性抑制的曲线图。图6是展示在一个霍奇金淋巴瘤异种移植模型中使用该选择性NPY5R拮抗剂MK-0557(反式-N_[l-(2-氟苯基)-3_吡唑基]-3_氧代螺[6氮杂异苯并呋喃_1 (3H)， 1’ _环己烷h4’甲酰胺)对肿瘤生长的抑制的曲线图。 图7是展示在一个体外血管形成测定中用选择性NPY5R拮抗剂MK-0557进行处 理对管形成的作用的图。该图显示用选择性NPY5R拮抗剂MK-0557进行处理抑制了管 形成。图8是展示在一个脑癌异种移植模型中使用该选择性NPY5R拮抗剂 MK-0557 (反式-N_[l- (2-氟苯基)-3-吡唑基]-3_氧代螺[6氮杂异苯并呋喃_1 (3H)， 1’ _环己烷]_4’甲酰胺)对肿瘤生长的抑制的曲线图。图9是展示在一个结肠癌异种移植模型中使用该选择性NPY5R拮抗剂 MK-0557 (反式-N_[l- (2-氟苯基)-3-吡唑基]-3_氧代螺[6氮杂异苯并呋喃_1 (3H)， 1’ _环己烷h4’甲酰胺)对肿瘤生长的抑制的曲线图。图10是展示在一个肺癌异种移植模型中使用该选择性NPY5R拮抗剂 MK-0557 (反式-N_[l- (2-氟苯基)-3-吡唑基]-3_氧代螺[6氮杂异苯并呋喃_1 (3H)， 1’ _环己烷]_4’甲酰胺)对肿瘤生长的抑制的曲线图。图11是展示在一个卵巢癌异种移植模型中使用该选择性NPY5R拮抗剂 MK_0557(反式-N_[l-(2-氟苯基)-3_吡唑基]-3_氧代螺[6氮杂异苯并呋喃_1 (3H)， 1’ _环己烷]_4’甲酰胺)对肿瘤生长的抑制的曲线图。该NPY5R拮抗剂对体重改变 并没有显著影响。图12是展示在一个乳腺癌异种移植模型中使用该选择性NPY5R拮抗剂 MK_0557(反式-N_[l-(2-氟苯基)-3_吡唑基]-3_氧代螺[6氮杂异苯并呋喃_1 (3H)， 1’ _环己烷h4’甲酰胺)对肿瘤生长的抑制的曲线图。图13是展示在一个霍奇金淋巴瘤异种移植模型中使用该选择性NPY5R拮抗剂 MK-0557 (反式-N-[l_(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3_氧代螺[6氮杂异苯并呋喃_1 (3H)， 1’ _环己烷h4’甲酰胺)对肿瘤生长的抑制的曲线图。图14是展示在一个卵巢癌异种移植模型中使用该选择性NPY5R拮抗剂 MK_0557(反式-N_[l-(2-氟苯基)-3_吡唑基]-3_氧代螺[6氮杂异苯并呋喃_1 (3H)， 1’ _环己烷h4’甲酰胺)对肿瘤生长的抑制的曲线图。图15是展示在一个霍奇金淋巴瘤异种移植模型中使用该选择性NPY5R拮抗剂 MK-0557 (反式-N-[l_(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3_氧代螺[6氮杂异苯并呋喃_1 (3H)， 1’ _环己烷h4’甲酰胺)或AVASTIN 对肿瘤体积的抑制的曲线图。图16是展示在一个霍奇金淋巴瘤异种移植模型中使用该选择性NPY5R拮抗剂 MK-0557 (反式-N-[l_(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3_氧代螺[6氮杂异苯并呋喃_1 (3H)， 1’ _环己烷h4’甲酰胺)或AVASTIN 对肿瘤重量的抑制的条形图。图17是展示在一个乳腺癌异种移植模型中使用该选择性NPY5R拮抗剂 MK_0557(反式-N_[l-(2-氟苯基)-3_吡唑基]-3_氧代螺[6氮杂异苯并呋喃_1 (3H)， 1’ _环己烷]_4’甲酰胺)，5-FU以及MK0557与5-FU相组合对肿瘤体积的抑制的曲 线图。图18是展示在一个乳腺癌异种移植模型中使用该选择性NPY5R拮抗剂 MK_0557(反式-N_[l-(2-氟苯基)-3_吡唑基]-3_氧代螺[6氮杂异苯并呋喃_1 (3H)，1’ -环己烷]-4’甲酰胺)，5-FU以及MK0557与5-FU相组合对肿瘤重量的抑制的条形图。 图19是展示在一个霍奇金淋巴瘤异种移植模型中使用该选择性NPY5R拮抗剂 MK-0557 (反式-N-[l_(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3_氧代螺[6氮杂异苯并呋喃_1 (3H)， 1，_ 环己烷]_4，甲酰胺)、200464CBI2536)或 MK-0557 与 200464CBI2536)相组合对 肿瘤体积的抑制的曲线图。图20是展示在一个霍奇金淋巴瘤异种移植模型中使用该选择性NPY5R拮抗剂 MK-0557 (反式-N-[l_(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3_氧代螺[6氮杂异苯并呋喃_1 (3H)， 1，_ 环己烷]_4，甲酰胺)、200464CBI2536)或 MK-0557 与 200464CBI2536)相组合对 肿瘤体积的抑制的条形图。 图21是来自以该选择性NPY5R拮抗剂MK-0557 (反式_N_[1_ (2-氟苯 基)-3_吡唑基]-3_氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3Η)，1’ -环己烷]_4’甲酰胺)、 200464 (BI2536)、MK-0557与200464 (BI2536)或载体对照相组合处理的一个异种移植模 型的多个霍奇金淋巴瘤肿瘤的照片。图22是描绘在一个霍奇金淋巴瘤的异种移植模型中选择性NPY5R拮抗剂 MK_0557(反式-N_[l-(2-氟苯基)-3_吡唑基]-3_氧代螺[6氮杂异苯并呋喃_1 (3H)， 1，_环己烷h4，甲酰胺)、200464(BI2536)或MK-0557与和载体对照一同显示的 200464 (BI2536)相组合的抑制作用的一系列照片。图23是展示在该霍奇金淋巴瘤异种移植模型中选择性NPY5R拮抗剂 MK-0557 (反式-N_[l- (2-氟苯基)-3-吡唑基]-3_氧代螺[6氮杂异苯并呋喃_1 (3H)， 1，-环己烷 h4，甲酰胺)、200464(BI2536)或 MK-0557 与 200464(BI2536)相组合的 药物毒性的曲线图，正如通过小鼠体重来描绘。图24是展示选择性NPY5R拮抗剂MK-0557 (反式-N_[l_ (2-氟苯基)_3_吡唑 基]-3_氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1 (3H)，1，-环己烷]_4，甲酰胺)、200464 (BI2536) 或MK-0557与200464 (BI2536)相组合对一个霍奇金淋巴瘤异种移植模型的肝脏重量的影 响的条形图。图25是展示选择性NPY5R拮抗剂MK-0557 (反式-N_[l_ (2-氟苯基)_3_吡唑 基]-3_氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1 (3H)，1，-环己烷]_4，甲酰胺)、200464 (BI2536) 或MK-0557与200464 (BI2536)相组合对一个霍奇金淋巴瘤异种移植模型的脾脏重量的影 响的条形图。发明详细说明以下是对本发明的示例实施方案的说明。本发明提供了使用一种选择性的NPY5R拮抗剂用于治疗在对其有需要的受试者 中的癌症的多种方法。本发明还提供了使用一种选择性的NPY5R拮抗剂用于治疗在对其 有需要的受试者中的血管形成介导的疾病(例如，抑制血管形成)的多种方法。如在此 所说明，已经发现具有化学式⑴的多种化合物(例如，反式-N-[l_(2-氟苯基)-3_吡 唑基]-3_氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3Η)，1’ -环己烷]_4’甲酰胺)诱导了肿瘤细 胞的死亡和/或抑制了肿瘤细胞的生长(例如，增生)。正如在此所显示的，NPY5R在 多种癌细胞系中的选择性拮抗作用利用RNAi诱导了细胞死亡，并且该选择性NPY5R拮抗剂反式-N-[l_(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’ -环 己烷h4’甲酰胺在一个体内模型中抑制了血管形成并且在一个体内模型中抑制了肿瘤生 长。因此，NPY5R的选择性拮抗剂具有直接的杀肿瘤活性和抗血管形成活性。这些活 性之一或二者都可能促成反式-N_[l- (2-氟苯基)-3-吡唑基|-3-氧代螺[6氮杂异苯并呋 喃-1(3Η)，1’ _环己烷]_4’甲酰胺的抗肿瘤活性。具有化学式⑴的多种化合物被传 授具有抗肥胖活性，但是这些化合物的抗肿瘤活性和抗血管形成活性之前并未获知。也 正如所此显示的，一种NPY5R拮抗剂和一种化学治疗剂可被共同给予以在抑制肿瘤生长 中产生协同效应，由此提供(例如)对于癌症或多种肿瘤的优越的治疗。在一个具体的具体实施方案中，本发明还提供了一种通过给予一种NYP5R拮抗剂(例如，MK0557; (反式-N-[l_(2-氟苯基)-3_吡唑基]-3_氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3Η)，1’ -环己 烷h4，甲酰胺))与一种化学治疗剂(例如5-FU或200464 (Bi 2536))相组合治疗癌症 (例如，乳腺癌)的方法。如在此所使用，“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。如在此所使用，“低级烷基”是指一种Cl至C6的直链或支链烷基基团，例如， 甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、 异己基等等。如在此所使用，“卤(低级)烷基”是指由1个或多个(优选1至3个)上述卤 素原子在可取代的任意位置上相同地或不同地取代的上述低级烷基，例如，氟甲基、二 氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1，2-二氟乙基、氯甲基、2-氯乙基、1，2-二氯乙基、 溴甲基、碘甲基等等。如在此所使用，“羟基(低级)烷基”是指上述指由1个或多个(优选1或2 个)羟基基团在可取代的任意位置上取代的上述低级烷基，例如羟甲基、1，2-羟乙基、 1-羟基-1-甲基乙基、1，2-二羟基乙基、3-羟丙基等等。如在此所使用，“环(低级)烷基”是指一种C3至C6的环烷基基团，例如，
环丙基、环丁基、环戊基、环己基等等。如在此所使用，“低级链烯基”是指一种C2至C6的直链或支链烯基基团， 例如，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、1-丁烯基、 1-甲基-2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-乙基-1-乙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-甲 基-1-丙烯基、3-甲基-2-丁烯基、4-戊烯基等等。如在此所使用，“低级烷氧基”是指Cl至C6的直链或支链烷氧基基团，例如 甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧 基、异戊氧基、己氧基、异己氧基等等。如在此所使用，“卤(低级)烷氧基”是指由1个或多个(优选1至3个)上述 卤素原子在可取代的任意位置上相同地或不同地取代的上述低级烷氧基，例如，氟甲氧
基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、1，2-二氟乙氧基、氯甲氧基、2-氯乙氧 基、1，2-二氯乙氧基、溴甲氧基、碘甲氧基等等。如在此所使用，“低级烷硫基”是指一种Cl至C6的直链或支链烷硫基基团，例 如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、异戊硫基、己硫基、异己硫基等等。 如在此所使用，“低级链烷酰基”是指一种含有上述低级链烷酰基的链烷酰基 基团，即C2至C6的链烷酰基基团，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰 基、异戊酰基、新戊酰基等等。如在此所使用，“低级烷氧基羰基”是指一种含有上述低级烷氧基羰基的烷氧 基羰基基团，即C2至C6的烷氧基羰基基团，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异 丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基等等。如在此所使用，“任选地由氧取代的低级亚烷基”是指C2至C6的直链或支链 亚烷基基团，该基团可以被1个或多个(优选1个)氧代基团在一个可取代的任意位置取 代，例如亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、ι-氧代亚乙基、ι-氧代 三亚甲基、2-氧代三亚甲基、1-氧代四亚甲基、2-氧代四亚甲基等等。如在此所使用，“芳基”包括苯基、萘基等等。如在此所使用，“杂芳基”是指5或6元单环杂芳香族基团，该基团含有1个或 多个(优选1至3个)相同或不同的杂原子，这些杂原子选自下组，其组成为氧原子、 氮原子、以及硫原子；或稠合杂芳香族基团，其中上述单环杂芳香族基团与上述芳基基 团稠合，或与该相同或不同的上述单环杂芳香族基团相互稠合，例如吡咯基、呋喃基、 噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、1，2，3-三唑基、 1，2，4-三唑基、四唑基、噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3， 4-噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、 吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻 唑基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基(phthalazyl)、napthylidinyl、喹喔啉 基、噌啉基、蝶啶基、吡啶并[3，2-b]批啶基等等。如在此所使用，“低级烷氨基”是指一种由上述低级烷基取代的氨基基团，例 如，甲氨基、乙氨基、丙胺基、异丙氨基、丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基等等。如在此所使用，“二-低级烷氨基”是指一种由相同或不同的上述低级烷基取代
的氨基基团，例如，二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基、二丙基氨基、甲基丙基 氨基、二异丙基氨基等等。为了更详细地披露具有通式⑴的上述化合物，该化学式⑴中使用的不同符号 的解释参照优选的实施方案。Ar1代表可以被取代的芳基或杂芳基，该取代基选自下组，其组成为卤素、硝 基、低级烷基、卤(低级)烷基、羟基(低级)烷基、环(低级)烷基、低级链烯基、低 级烷氧基、卤(低级)烷氧基、低级烷硫基、羧基、低级链烷酰基、低级烷氧基羰基、任 选地由氧取代的低级亚烷基、以及通过化学式-Q_Ar2代表的一种基团。如在此所使用，“可以被取代的芳基或杂芳基，该取代基选自下组，其组成 为卤素、硝基、低级烷基、卤(低级)烷基、羟基(低级)烷基、环(低级)烷基、 低级链烯基、低级烷氧基、卤(低级)烷氧基、低级烷硫基、羧基、低级链烷酰基、低 级烷氧基羰基、任选地由氧取代的低级亚烷基、以及通过化学式-Q_Ar2代表的一种基团 Q-Ar2"是指未取代的上述芳基或上述杂芳基，或在一个或多个可取代的任意位置上具有 一个或多个取代基的上述芳基或上述杂芳基。上述取代基可以(相同地或不同地)是选自下组的1个或多个(优选1个或2个)，该组的构成为卤素、硝基、低级烷基、卤(低 级)烷基、羟基(低级)烷基、环(低级)烷基、低级链烯基、低级烷氧基、卤(低级) 烷氧基、低级烷硫基、羧基、低级链烷酰基、低级烷氧基羰基、任选地由氧取代的低级 亚烷基、以及具有化学式-Q_Ar2的一种基团。 作为上述取代基的卤素原子优选地包括氟原子、氯原子等等。作为上述取代基的低级烷基优选地包括甲基、乙基、丙基、异丙基等等。作为上述取代基的卤(低级)烷基优选地包括二氟甲基、三氟甲基等等。作为上述取代基的羟基(低级)烷基优选地包括羟甲基、2_羟乙基、1-羟 基-1-甲基乙基等等。作为上述取代基的环(低级)烷基优选地包括环丙基、环丁基等等。作为上述取代基的低级链烯基优选地包括乙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯
其绝绝寸寸。作为上述取代基的低级烷氧基优选地包括甲氧基、乙氧基等等。作为上述取代基的卤(低级)烷氧基优选地包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲
氧基等等ο作为上述取代基的低级烷硫基优选地包括甲硫基、乙硫基等等。作为上述取代基的低级链烷酰基优选地包括乙酰基、丙酰基等等。作为上述取代基的低级烷氧基羰基优选地包括甲氧羰基、乙氧羰基等等。作为上述取代基的任选地由氧取代的低级亚烷基优选地包括1-氧代四亚甲基等寸。在作为上述取代基的一个具有化学式-Q_Ar2的基团中，Ar2代表可被取代的芳 基或杂芳基，该取代基选自下组，其组成为卤素、氰基、低级烷基、卤(低级)烷基、 羟基(低级)烷基、羟基、低级烷氧基、卤(低级)烷氧基、低级烷氨基、二-低级烷氨 基、低级链烷酰基以及芳基；Q代表单键或羰基。如在此使用，“可以被取代的芳基或杂芳基，该取代基选自下组，其组成为 卤素、氰基、低级烷基、卤(低级)烷基、羟基(低级)烷基、羟基、低级烷氧基、卤 (低级)烷氧基、低级烷氨基、二-低级烷氨基、低级链烷酰基以及芳基”是指未取代的 上述芳基或上述杂芳基，或在一个或多个可取代的任意位置上具有取代基的上述芳基或 上述杂芳基。上述取代基可以(相同或不同地)是选自下组的一个或不少于2个(优选 1或2个)，该组的构成为卤素、氰基、低级烷基、卤(低级)烷基、羟基(低级)烷 基、羟基、低级烷氧基、卤(低级)烷氧基、低级烷氨基、二-低级烷氨基、低级链烷酰 基以及芳基。作为上述取代基的卤素原子优选地包括氟原子、氯原子等等。作为上述取代基的低级烷基优选地包括甲基、乙基、丙基、异丙基等等。作为上述取代基的卤(低级)烷基优选地包括二氟甲基、三氟甲基等等。作为上述取代基的羟基(低级)烷基优选地包括羟甲基、2_羟乙基、1-羟 基-1-甲基乙基等等。作为上述取代基的低级烷氧基优选地包括甲氧基、乙氧基等等。
作为上述取代基的卤(低级)烷氧基优选地包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲
氧基等等ο 作为上述取代基的低级烷氨基优选地包括甲氨基、乙氨基等等。作为上述取代基的二 _低级烷氨基优选地包括二甲氨基、二乙氨基等等。作为上述取代基的低级链烷酰基优选地包括乙酰基、丙酰基等等。作为上述取代基的芳基优选地包括苯基等等。Ar2的一个或多个取代基优选地包括卤素、氰基、低级烷基、卤(低级)烷基、 羟基(低级)烷基、羟基、卤(低级)烷氧基等等。Ar2中的芳基优选地包括苯基等等，并且杂芳基包括咪唑基、吡啶基、苯并呋喃 基、喹啉基等等。因此，具有化学式-Q-Ar2的基团包括，例如，苯基、2_氟苯基、3_氟苯基、 4-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、 4-氯苯基、2-氰基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-甲基苯基、3-甲 基苯基、4-甲基苯基、2-氟-5-甲基苯基、3-氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲 基苯基、4-三氟甲基苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基、3-氟-5-甲氧苯 基、3-氟甲氧苯基、3-二氟甲氧苯基、3-(2_羟乙基)苯基、3-羟甲基苯基、3-(1_羟 基-1-甲基乙基)苯基、3-羟苯基、4-羟苯基、2-咪唑基、1-乙基-2-咪唑基、1，2， 4-噻二唑-5-基、1，3，4-噻二唑-2-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-乙 基-4-吡啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、7-苯并 [b]呋喃基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、8-喹啉基、苯 甲酰基、2-吡啶基羰基等等，并且优选苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、3，5-二氟苯基、
3-氯苯基、4-氯苯基、3-氰基苯基、3-三氟甲苯基、3-二氟甲氧苯基、3-(2-羟乙基) 苯基、3-羟苯基、4-羟苯基、1-乙基-2-咪唑基、2-吡啶基、7-苯并[b]呋喃基、2-喹 啉基、3-喹啉基、苯甲酰基、2-吡啶基羰基等等。Ar1的取代基优选地包括卤素、低级烷基、卤(低级)烷基、低级链烯基、低级 链烷酰基、任选地由氧取代的低级亚烷基以及具有化学式-Q-Ar2的基团等等。Ar1中的芳基优选地包括苯基等等并且Ar1的杂芳基包括吡咯基、咪唑基、吡唑 基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡啶基、吡嗪 基、嘧啶基、1，2，4-三嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、吡啶并[3，2-b]批 啶基等等。因此，Ar1包括，例如，3-氟苯基、4_氟苯基、3，4_ 二氟苯基、3_氯苯基、
4-氯苯基、3，4-二氯苯基、4-乙酰基苯基、5-氧代-5，6，7，8-四氢-2萘基、4-乙 酰基-3-三氟甲苯基、4-(1_乙基-2-咪唑基)苯基、3-(2_吡啶基)苯基、3-(4_吡啶 基)苯基、4-(2-吡啶基)苯基、4-(3-吡啶基)苯基、4-(2-乙基-4-吡啶基)苯基、 4-(4_嘧啶基)苯基、4-苯甲酰基苯基、4-(2-吡啶基羰基)苯基、1-苯基-3-吡咯基、 1-苯基-4咪唑基、1-(2-氟苯基)-4-咪唑基、1-(3-氟苯基)-4-咪唑基、1-(4_氟苯 基)-4_咪唑基、1-(2，3-二氟苯基)-4_咪唑基、1-(2，4-二氟苯基)-4_咪唑基、 1_(3，5-二氟苯基)-4-咪唑基、1-(3-氯苯基)-4-咪唑基、1-(2-氰基苯基)-4-咪唑 基、1-(3_氰基苯基)-4_咪唑基、1-(4-氰基苯基)-4-咪唑基、1-(3_三氟甲苯基)-4_咪唑基、l-[3-(l-羟基-1-甲基乙基)苯基]-4-咪唑基、1-(3-甲氧基苯基)-4_咪唑 基、1-(2_ 二氟甲氧苯基)-4_咪唑基、1-(3_ 二氟甲氧苯基)-4_咪唑基、1-(4_ 二氟甲 氧基-苯基)-4_咪唑基、1-(2_吡啶基)-4_咪唑基、1-(4_苯并[b]呋喃基)-4_咪唑 基、1-(5_苯并[b]呋喃基)-4_咪唑基、1-(7_苯并[b]呋喃基)-4_咪唑基、1-(2_喹 啉基)-4-咪唑基、1-(3-喹啉基)-4-咪唑基、1-(4-喹啉基)-4-咪唑基、1-(5_喹啉 基)-4-咪唑基、1-(6-喹啉基)-4-咪唑基、1-(8-喹啉基)-4-咪唑基、1-苯基-3-吡 唑基、5-苯基-3-吡唑基、1-苯基-4-吡唑基、1-(2_氟苯基)-3_吡唑基、5-(2_氟 苯基)-3-吡唑基、5-(3-氟苯基)-3-吡唑基、1-(3-氟苯基)-4-吡唑基、1-(4_氟苯 基)-3_吡唑基、5-(4_氟苯基)-3_吡唑基、5-(2_氯苯基)-3_吡唑基、5_(3_氯苯 基)-3-吡唑基、5-(4-氯苯基)-3-吡唑基、5-(2-二氟甲氧苯基)-3-吡唑基、5-(3-二氟 甲氧苯基)-3-吡唑基、2-甲基-5-苯基-3-卩比唑基、5-(2-吡啶基)-3-吡唑基、5-(2-喹 啉基)-3-吡唑基、5-(3-喹啉基)-3-吡唑基、4-苯基-2-噻唑基、5-苯基-2-噻唑基、 5- (3-氯苯基)-2-噻唑基、5- (4-氯苯基)-2-噻唑基、5- (4-甲氧基苯基)-2-噻唑基、 5-(2_吡啶基)-2_噻唑基、2-苯基-4-噻唑基、4-苯基-2-噁唑基、5-苯基-2-噁唑 基、4-(2_氟甲氧苯基)-2_噁唑基、4-(3_氟甲氧苯基)-2_噁唑基、5-苯基-3-异噁 唑基、3-苯基-5-异噁唑基、3-(2-氯苯基)-5-异噁唑基、3-(3-氯苯基)-5-异噁唑 基、3-(4_氯苯基)-5_异噁唑基、3-(2_吡啶基)-5_异噁唑基、2-苯基-1，2，3-三 唑基-4-基、5-苯基-1，2，4-噻二唑基-3-基、5-苯基-1，3，4-噻二唑基-2-基、 5-(3_氯苯基)-1，3，4-噻二唑基-2-基、5-(2_吡啶基)-1，3，4-噻二唑基-2-基、 5-(2-乙基-4-吡啶基)-1，3，4-噻二唑基-2-基、5-苯基-2-卩比啶基、6-苯基-3-吡啶 基、2-苯基-4-吡啶基、5-(2_吡啶基)-2-吡啶基、5_苯甲酰基_2_吡啶基、6-苯甲酰 基-3-吡啶基、5-氯-2-吡嗪基、5- (2-甲基-1-丙烯基)-2-吡嗪基、5-乙酰基-2-吡 嗪基、5-丙酰基-2-吡嗪基、5-苯基-2-吡嗪基、5-(3-羟基苯基)-2-吡嗪基、5-(4-羟 基苯基)-2_吡嗪基、5-(1，2，4-噻二唑基-5-基)-2_吡嗪基、5-(1，3，4-噻二唑 基-2-基)-2-吡嗪基、5- (2-吡啶基)-2-吡嗪基、5- (3-吡啶基)-2-吡嗪基、5- (5-嘧 啶基)-2-吡嗪基、5- (3-喹啉基)-2-吡嗪基、5-苯甲酰基-2-吡嗪基、5- (2-吡啶基羰 基)-2-吡嗪基、5-乙酰-2-嘧啶基、6-苯基-4-嘧啶基、2-苯基-5-嘧啶基、5-(2-氟 苯基)-2-嘧啶基、5-(3-氟苯基)-2-嘧啶基、5-(4-氟苯基)-2-嘧啶基、5-(2-氯苯 基)-2-嘧啶基、5-(3-氯苯基)-2-嘧啶基、5-(4-氯苯基)-2-嘧啶基、5-(2-甲基苯 基)-2-嘧啶基、5-(3-甲基苯基)-2-嘧啶基、5-(2-氟甲基苯基)-2-嘧啶基、5-(3-氟 甲基苯基)-2-嘧啶基、5-(2-三氟甲苯基)-2-嘧啶基、5-(3-三氟甲苯基)-2-嘧啶基、 5-(4_三氟甲苯基)-2_嘧啶基、5-(2_羟基甲基苯基)-2_嘧啶基、5-(3_羟基甲基苯 基)-2-嘧啶基、5-(2-羟基苯基)-2-嘧啶基、5-(3-羟基苯基)-2-嘧啶基、5-(2-甲氧基苯基)-2_嘧啶基、5-(3_甲氧基苯基)-2_嘧啶基、5-(4_甲氧基苯基)-2_嘧啶基、 5-(2_氟甲氧苯基)-2_嘧啶基、5-(3_氟甲氧苯基)-2_嘧啶基、5-(2_氟-5-甲基苯 基)-2-嘧啶基、5-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-嘧啶基、6-苯基-3-哒嗪基、6-苯基-1， 2，4-三嗪-3-基、5-氯-2-苯并噁唑基、5-氟-2-苯并噻唑基、4-甲基-2-苯并噻唑 基、2-甲基-5-苯并噻唑基、4-甲氧基-2-苯并噻唑基、3-喹啉基、6-喹啉基、7-甲 基-2-喹啉基、2-甲基-6-喹啉基、6-氯-2-喹喔啉基、吡啶并[3，2-b]批啶-2-基、7-三氟甲基吡啶并[3，2-b]吡啶-2-基、7-二氟甲氧基吡啶并[3，2-b]吡啶-2-基、7-乙 酰吡啶并[3，2-b]吡啶-2-基等等，优选3，4-二氯苯基、4-乙酰苯基、5-氧代-5，6， 7, 8-四氢-2-萘基、4-乙酰-3-三氟甲苯基、4-(1-乙基-2-咪唑基)苯基、4-苯甲酰 基苯基、4-(2-吡啶基羰基)苯基、1-苯基-3-吡咯基、1-苯基-4-咪唑基、1-(2_氟苯 基)-4-咪唑基、1-(3，5-二氟苯基)-4-咪唑基、1-(3-氯苯基)-4-咪唑基、1_(3_氰基 苯基)-4_咪唑基、1-[3-(2_羟基乙基)苯基|-4-咪唑基、1-(3-二氟甲氧苯基)-4-咪唑 基、1-(7-苯并[b]呋喃基)-4-咪唑基、1-(2-喹啉基)-4-咪唑基、1-(3-喹啉基)-4-咪 唑基、1-苯基-3-卩比唑基、5-苯基-3-卩比唑基、1-苯基-4-卩比唑基、1-(3-氟苯基)-4-吡 唑基、1-(4-氟苯基)-3-吡唑基、5-(4-氯苯基)-3-吡唑基、5-(3-喹啉基)-3-吡唑基、 5-苯基-2-噻唑基、3-苯基-5-异噁唑基、5-(2-甲基-1-丙烯基)-2-吡嗪基、5-苯 基-2-吡嗪基、5-(3-羟基苯基)-2-吡嗪基、5-(4-羟基苯基)-2-吡嗪基、5-(2-吡啶 基)-2_吡嗪基、5-苯甲酰基-2-吡嗪基、5-苯基-2-嘧啶基、5-(2-氟苯基)-2-嘧啶 基、5-(3-氟苯基)-2-嘧啶基、5-(3-氯苯基)-2-嘧啶基、5-(3-三氟甲基-苯基)-2-嘧 啶基、5-氯-2-苯并噁唑基、4-甲基-2-苯并噻-唑基、7-甲基-2-喹啉基、7-三氟 甲基吡啶并[3，2-b]批啶-2-基等等，特别是1-苯基-3-吡唑基、5-苯基-3-吡唑基、 5-苯基-2-吡嗪基、5-(3_羟基苯基)-2_吡嗪基、5-(4_羟基苯基)-2_吡嗪基、5-苯 基-2-嘧啶基、5-(2-氟苯基)-2-嘧啶基、5-(3-氟苯基)-2-嘧啶基、7-三氟-甲基吡 啶并[3，2-b]吡啶-2-基等等。 η代表0或1，0是优选的。Τ、U、V以及W独立地代表氮原子或次甲基，它们可以有选自下组的一个取代 基，该组的构成为卤素、低级烷基、羟基、以及低级烷氧基，其中它们中至少二种代 表所述次甲基基团。如在此所使用，“可以具有选自下组的一种取代基的次甲基，该组的构成为 卤素、低级烷基、羟基、以及低级烷氧基”是指未取代的次甲基或具有选自下组的一种 取代基的次甲基，该组的构成为卤素、低级烷基、羟基、以及低级烷氧基。作为上述取代基的卤素原子优选地包括氟原子、氯原子等等。作为上述取代基的低级烷基优选地包括甲基、乙基等等。作为上述取代基的低级烷氧基优选地包括甲氧基、乙氧基等等。上述取代基优选地包括卤素等等。Τ、U、V以及W优选的方式包括，例如，Τ、U、V以及W是独立地次甲基，
任选地具有上述取代基(优选卤素)；或Τ、U、V以及W其中之一是氮原子。X代表次甲基或氮。Y代表亚氨基，它可以由低级烷基或氧取代。如在此所使用，“可以由低级烷基取代的亚氨基”是指未取代的亚氨基或由低 级烷基取代的亚氨基。上述低级烷基优选地包括甲基、乙基等等。Y优选是未取代的亚氨基或氧，特别是氧。如在此所使用，术语“药学上可接受的盐类”是指从药学上可接受的无毒的碱 类或酸类(包括无机或有机碱类和无机或有机酸类)制备的药学上可接受的以及普通的盐类，例如，一种到羧基基团上的碱加成盐(当该化合物具有羧基基团时)、或一种到氨 基或碱性杂环基上的酸加成盐(当该化合物具有氨基或碱性杂环基基团时)，包括季铵 盐类。衍生自无机碱类的盐类包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁 盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等等。特别优选的是铵盐、钙盐、镁盐、钾盐以 及钠盐类。衍生自药学上可接受的有机无毒碱类的盐类包括以下物质的盐类伯胺、仲 胺、以及叔胺、取代的胺类(包括天然发生的取代的胺类)、环胺类、以及碱性离子交换 树脂类，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’ 二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙 氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、还原 葡糖胺、葡糖胺、组氨酸、海巴明(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲葡糖胺、吗啉、 哌嗪、哌啶、聚胺树脂类、普鲁卡因、嘌呤类、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨 丁三醇等等。术语“药学上可接受的盐”进一步包括所有可接受的盐类，例如醋酸盐、 乳糖酸盐、苯磺酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、苹果酸盐、碳酸氢盐、马来酸盐、硫酸氢 盐、扁桃酸盐、酒石酸氢盐、甲磺酸盐、硼酸盐、甲基溴化物、溴化物、甲基硝酸盐、 乙二胺四乙酸钙、甲基硫酸盐、右旋樟脑磺酸盐、粘液酸盐、碳酸盐、萘磺酸盐、氯化 物、硝酸盐、克拉维酸盐、N-甲葡糖胺、柠檬酸盐、铵盐、二盐酸化物、油酸盐、乙二 胺四乙酸盐、草酸盐、乙二磺酸盐、扑酸盐(恩波酸盐)、十二烷基硫酸盐、棕榈酸盐、 乙磺酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、磷酸盐/ 二磷酸盐、葡庚糖酸盐、聚半乳糖醛酸盐、 葡萄糖酸盐、水杨酸盐、谷氨酸盐、硬脂酸盐、甘苯胂盐(glycollyarsanilate)、硫酸盐、 己基雷琐辛盐、次醋酸盐、海巴明、琥珀酸盐、氢溴化物、单宁酸盐、盐酸盐、酒石酸 盐、羟萘甲酸盐、茶氯酸盐、碘化物、甲苯磺酸盐、三氟醋酸盐、异硫代硫酸盐、三乙 碘化物、乳酸盐、巴莫酸盐(panoate)、戊酸盐等等，它们可以被用作一种改变溶解度或 水解特性的一种剂型或用于持续释放或前药配制品中。“药学上可接受的盐类”包括那些衍生自以下有机和无机酸类的盐，例如 醋酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、丙二酸、葡糖酸、盐酸、氢溴酸、磷 酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、以及类似已知的可接受的酸类。如在此所使用，“受试者”是指一种动物，优选一种哺乳动物，最优选的是人 类。术语“对其有需要的受试者”是如被一位研究者、兽医、医生或其他临床医生所确 定的一位需要治疗或预防的受试者。在一个实施方案中，一种对其有需要的受试者是一 种哺乳动物，例如人类。在另一个实施方案中，一种对其有需要的受试者是一位癌症患
者ο对于根据本发明的预防性给药的需要或需求是通过使用熟知的危险因子而确定 的。一种单一化合物的有效量是由主管该病例的医师在最终的分析中确定的，但是取决 于多个因素，例如有待治疗的确切的疾病、该疾病以及患者所遭受的其他疾病或病况的 严重程度、所选择的给药途径、该患者可能伴随地需要的其他药物和治疗、以及在该医 师的判断中的其他因素。如在此所使用，“治疗有效量”表示该活性化合物的一个量，该量将在一种组 织、系统、受试者、或人类中引出所希望的生物学或医学响应，包括该接受治疗的病症 的症状(全部或部分的)减轻。本发明的新颖的治疗方法是用于本领域普通技术人员已 知的病症。
如在此所使用，“预防有效量”表示该活性化合物的一个量，该量将在一种组 织、系统、受试者、或人类中引出所希望的生物学或医学响应，该响应是所寻求的以预 防在一个处于发展癌症的危险中的受试者中癌症的发作。如在此所使用的，“抗肿瘤有效量”表示一个足以直接抑制肿瘤细胞生长(例 如，增生)或存活的量。例如，一个足以诱导肿瘤凋亡的量。如在此所使用的，“抗血管形成有效量”是一个足以抑制血管形成的量。如在此所使用，“直接抑制一种肿瘤的生长”表示直接通过诱导该肿瘤的细胞 的死亡(例如，凋亡)或通过抑制该肿瘤的细胞的生长(例如，增生)而抑制肿瘤生长。如在此所使用的，一种“选择性NPY5R拮抗剂”是一种结合至或拮抗NPY5R 的化合物，并且相对于其他NPY受体亚型对于NPY5R具有至少约1000倍的选择性。相 对于其他NPY受体亚型，优选的选择性NPY5R拮抗剂对于NPY5R具有至少2500倍、 至少5000倍、或至少7500倍的选择性。例如，一种优选的选择性NPY5R拮抗剂，反 式-N-[l_(2-氟苯基)-3_吡唑基]-3_氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3Η)，1’ -环己 烷]_4，甲酰胺(MK-0557)，对于人类NPY5R具有1.3nM的Ki，浓度为10 μ M时并不显 著地结合人类NPY1R、人类NPY2R、人类NPY4R或小鼠NPY6R，并且相对于其他NPY 受体亚型对于NPY5R具有大于7500倍的选择性。(参见，Erondu etal.，Cell Metabolism 4 275-282(2006))。如在此所使用的，一种“化学治疗剂”是指在一种主要癌症治疗(例如手术、 放射)之前、之中或之后给予的协助治疗(例如根除癌细胞、控制癌细胞、抑制转移) 一种癌症的一种抗癌剂。化学治疗剂的例子包括烷化剂类(例如，氮芥、亚硝基脲类、 烷基磺酸盐类、三嗪类、乙撑亚胺类)、抗代谢药类(例如，5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培 他滨、6-巯基嘌呤、氨甲喋呤(metotrexate)、吉西他滨、阿糖胞苷、氟达拉滨、培美曲 塞)、蒽环类(例如，柔红霉素、阿霉素、表柔比星、依达比星)、拓扑异构酶I或II抑 制剂类(例如托泊替康、伊立替康、依托泊苷、替尼泊苷)、有丝分裂抑制剂类(例如， 紫杉烷类、埃坡霉素类、长春花碱类、雌氮芥)、ATP-竞争性抑制剂类(例如，Polo样 激酶1、200464(Bi 2536))等等，以及激酶抑制剂类，包括但不限于有丝分裂激酶类。如在此所定义的，一个“协同量”或“协同有效量”是产生了基于质量作用 定律大于所预期的相加作用的两种或多种药剂的一个量。一个协同量或协同有效量具 有小于1的联合指数(Cl <1)。优选地，该协同量或协同有效量具有一个动.85(例 如0.7至0.85)、《0.7(例如0.3至0.7)、《0.3 (例如0.1至0.3)或《0.1的Cl。Cl、用 于计算CI的方法以及对于使CI以及协同、相加和拮抗组合可视而有用的曲线图描述 于 Chou，T-C., Theoretical Basis, Experimental Design, andComputerized Simulation of Synergism and Antagonism in Drag Combination Studies, Pharmacological Reviews 58 (3) 621-681 (2006)。具体地，普通的收件人指向于第二节关于用于计算CI的方法以及对于 使CI以及协同、相加和拮抗组合可视而有用的曲线图。Chou，T-C.，Theoretical Basis, Experimental Design, and ComputerizedSimulation of Synergism and Antagonism in Drug Combination Studies, Pharmacological Reviews 58 (3) 621-681(2006)的全部传授内容， 包括在此确切提及的部分，通过引用结合在此。治疗方法
技术领域：
本发明提供了使用一种选择性的NPY5R拮抗剂用于治疗在对其有需要的受试者 中的癌症的多种方法。本发明还提供了使用一种化学治疗剂与一种选择性的NPY5R拮抗 剂相组合用于治疗在对其有需要的受试者中的癌症的多种方法。因此，本发明的一个方面涉及一种治疗在一个对其有需要的受试者中的癌症 (例如，乳腺癌、肺癌、前列腺癌、脑癌、结肠癌)的方法，包括给予该受试者一个治疗 有效量的具有化学式⑴的选择性NPY5R拮抗剂或一种其药学上可接受的盐，
HH其中Ar1是选自下组，其组成为(1)芳基，禾口(2)杂芳基，其中该芳基和杂芳基基团是未取代的或任选地由一种取代基取代，该取代基选 自下组，其组成为(a)卤素，(b)硝基，(c)低级烷基，(d)卤(低级)烷基，(e)羟基(低级)烷基，(f)环(低级)烷基，(g)低级链烯基，(h)低级烷氧基，(i)卤(低级)烷氧基，(j)低级烷硫基，(k)羧基，⑴低级链烷酰基，(m)低级烷氧基羰基，(η)任选地由氧取代的低级亚烷基，以及(o) -Q-Ar2 ；Ar2是选自下组，其组成为(1)芳基，禾口(2)杂芳基，
其中芳基和杂芳基是未被取代的或任选地由一种取代基取代，该取代基选自下 组，其组成为(a)卤素，(b)氰基，(C)低级烷基，(d)卤(低级)烷基，(e)羟基(低级)烷基，(f)羟基，(g)低级烷氧基，(h)卤(低级)烷氧基，(i)低级烷氨基，(j) 二-低级烷氨基，(k)低级链烷酰基，和(1)芳基;η是 或 1;Q是选自由单键或羰基组成的组；Τ、U、V、和W是各自独立地选自下组，其组成为(1)氮，禾口(2)次甲基，其中该次甲基基团是未被取代的或任选地由一种取代基取代，该取代基选自下 组，其组成为(a)卤素，(b)低级烷基，(c)羟基，禾口(d)低级烷氧基；并且其中T、U、V、和W中的至少二者是次甲基；X是选自下组，其组成为(1)氮，禾口(2)次甲基；禾口Y是选自下组，其组成为(1)亚氨基，未被取代或任选地由低级烷基取代，以及(2)氧。在优选的具有化学式(I)的化合物中，T、V、W以及X为次甲基，U为氮，η 为0并且Y为氧。一种优选的具有化学式⑴的选择性NPY5R拮抗剂是反式-N-[l_(2-氟苯 基)-3_吡唑基]-3_氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3Η)，1’ -环己烷]_4’甲酰胺，也被 称为 ΜΚ-0557。
权利要求
1. 一种治疗在对其有需要的受试者体内的癌症的方法，包括对所述受试者给予一个 治疗有效量的一种化合物或其药学上可接受的盐，该化合物具有以下结构
2.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症是选自下组，其组成为癌、肉瘤、黑 色素瘤、纤维肉瘤、成神经细胞瘤、横纹肌肉瘤、淋巴瘤、髓样癌、内皮癌、上皮癌、 乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、膀胱癌、皮肤癌、前列腺癌、脑癌、子宫内膜癌、卵巢癌、 肺癌、以及肾癌。
3.—种治疗在对其有需要的受试者体内的乳腺癌、肺癌、脑癌、前列腺癌、或结 肠癌的方法，包括对所述受试者给予一个治疗有效量的一种化合物或其药学上可接受的 盐，该化合物具有以下结构其中Ar1是选自下组，其组成为(1)芳基，和(2)杂芳基，其中该芳基和杂芳基基团是未取代的或任选地由一种取代基取代，该取代基选自下 组，其组成为(a)卤素，(b)硝基，(C)低级烷基，(d)卤(低级)烷基，(e)羟基(低级)烷基，(f)环(低级)烷基，(g)低级链烯基，(h)低级烷氧基，ω卤(低级)烷氧基， Φ低级烷硫基， (k)基，⑴低级链烷酰基，(m)低级烷氧基羰基，(η)任选地由氧取代的低级亚烷基，以及(0)-Q-Ar2；Ar2是选自下组，其组成为(1)芳基，和(2)杂芳基，其中芳基和杂芳基是未被取代的或任选地由一种取代基取代，该取代基选自下组， 其组成为(a)卤素，(b)氰基，(C)低级烷基，(d)卤(低级)烷基，(e)羟基(低级)烷基，(f)羟基，(g)低级烷氧基，(h)卤(低级)烷氧基， ω低级烷氨基，Φ 二-低级烷氨基， (k)低级链烷酰基，以及 ⑴芳基； η是 或1 ；Q是选自由单键或羰基组成的组；Τ、U、V、和W是各自独立地选自下组，其组成为(1)氮，以及(2)次甲基，其中该次甲基基团是未被取代的或任选地由一种取代基取代，该取代基选自下组， 其组成为(a)卤素，(b)低级烷基， (C)羟基，和(d)低级烷氧基；并且其中T、U、V、和W中的至少二者是次甲基； X是选自下组，其组成为(1)氮，以及(2)次甲基；并且Y是选自下组，其组成为(1)亚氨基，未被取代或任选地由低级烷基取代，以及(2)氧。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述化合物是反式-N-[l_(2-氟苯基)-3_吡唑 基]-3-氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3Η)，1’ -环己烷]_4’甲酰胺、或一种其药学上 可接受的盐。
5.一种诱导肿瘤死亡的方法，包括将所述肿瘤的细胞与治疗有效量的一种化合物或 其药学上可接受的盐相接触，该化合物具有以下结构
6.如权利要求5所述的方法，其中所述化合物是反式-N-[l_(2-氟苯基)-3_吡唑 基]-3-氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3Η)，1’ -环己烷]_4’甲酰胺、或一种其药学上 可接受的盐。
7.如权利要求5所述的方法，其中所述肿瘤是选自下组，其组成为乳腺肿瘤、肺 肿瘤、脑肿瘤、前列腺肿瘤、以及结肠肿瘤。
8.如权利要求5所述的方法，其中所述肿瘤死亡是肿瘤凋亡。
9.一种直接抑制肿瘤生长的方法，包括使所述肿瘤的细胞与一个治疗有效量的一种 化合物或其药学上可接受的盐相接触，该化合物具有以下结构其中Ar1是选自下组，其组成为(1)芳基，和(2)杂芳基，其中该芳基和杂芳基基团是未取代的或任选地由一种取代基取代，该取代基选自下 组，其组成为(a)卤素,(b)硝基，(C)低级烷基，(d)卤(低级)烷基，(e)羟基(低级)烷基，(f)环(低级)烷基，(g)低级链烯基，(h)低级烷氧基，ω卤(低级)烷氧基，Φ低级烷硫基，(k)羧基，⑴低级链烷酰基，(m)低级烷氧基羰基，(η)任选地由氧取代的低级亚烷基，以及(0)-Q-Ar2；Ar2是选自下组，其组成为(1)芳基，和(2)杂芳基，其中芳基和杂芳基是未被取代的或任选地由一种取代基取代，该取代基选自下组， 其组成为(a)卤素，(b)氰基，(C)低级烷基，(d)卤(低级)烷基，(e)羟基(低级)烷基，(f)羟基，(g)低级烷氧基，(h)卤(低级)烷氧基， ω低级烷氨基，Φ 二-低级烷氨基， (k)低级链烷酰基，以及 ⑴芳基； η是 或1 ；Q是选自由单键或羰基组成的组；Τ、U、V、和W是各自独立地选自下组，其组成为(1)氮，和(2)次甲基，其中该次甲基基团是未被取代的或任选地由一种取代基取代，该取代基选自下组， 其组成为(a)卤素，(b)低级烷基，(C)羟基，和(d)低级烷氧基；并且其中T、U、V、和W中的至少二者是次甲基； X是选自下组，其组成为(1)氮，和(2)次甲基；和Y是选自下组，其组成为(1)亚氨基，未被取代或任选地由低级烷基取代，以及(2)氧。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述化合物是反式-N-[l-(2-氟苯基)-3_吡唑 基h3-氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3Η)，1’ -环己烷]_4’甲酰胺、或一种其药学上 可接受的盐。
11.如权利要求9所述的方法，其中所述肿瘤是选自下组，其组成为乳腺肿瘤、肺 肿瘤、脑肿瘤、前列腺肿瘤、以及结肠肿瘤。
12.—种化合物或其药学上可接受的盐用于制造一种治疗癌症的药物的用途，该化合 物具有以下结构其中
13. —种化合物或其药学上可接受的盐用于制造一种治疗癌症的药物的用途，该癌症 选自下组，其组成为乳腺癌、肺癌、脑癌、前列腺癌、以及结肠癌，该化合物具有以 下结构
14. 一种化合物或其药学上可接受的盐用于制造一种诱导肿瘤死亡的药物的用途，该 化合物具有以下结构Ar1是选自下组，其组成为(1)芳基，和(2)杂芳基，其中该芳基和杂芳基基团是未取代的或任选地由一种取代基取代，该取代基选自下 组，其组成为(a)卤素，(b)硝基，(C)低级烷基，(d)卤(低级)烷基，(e)羟基(低级)烷基，(f)环(低级)烷基，(g)低级链烯基，(h)低级烷氧基，ω卤(低级)烷氧基，Φ低级烷硫基，(k)羧基，⑴低级链烷酰基，(m)低级烷氧基羰基，(η)任选地由氧取代的低级亚烷基，以及(0)-Q-Ar2；Ar2是选自下组，其组成为(1)芳基，和(2)杂芳基，其中芳基和杂芳基是未被取代的或任选地由一种取代基取代，该取代基选自下组， 其组成为(a)卤素，(b)氰基，(C)低级烷基，(d)卤(低级)烷基，(e)羟基(低级)烷基，(f)羟基，(g)低级烷氧基，(h)卤(低级)烷氧基， ω低级烷氨基，Φ 二-低级烷氨基， (k)低级链烷酰基，以及 ⑴芳基； η是 或1 ；Q是选自由单键或羰基组成的组；T、U、V、和W是各自独立地选自下组，其组成为(1)氮，和(2)次甲基，其中该次甲基基团是未被取代的或任选地由一种取代基取代，该取代基选自下组， 其组成为(a)卤素，(b)低级烷基， (C)羟基，和(d)低级烷氧基；并且其中T、U、V、和W中的至少二者是次甲基； X是选自下组，其组成为(1)氮，和(2)次甲基；和Y是选自下组，其组成为(1)亚氨基，未被取代或任选地由低级烷基取代，以及(2)氧。
15. —种化合物或其药学上可接受的盐用于制造一种抑制肿瘤生长的药物的用途，该 化合物具有以下结构
16. 一种化合物或其药学上可接受的盐用于治疗癌症的用途，该化合物具有以下结其中Ar1是选自下组，其组成为(1)芳基，和(2)杂芳基，其中该芳基和杂芳基基团是未取代的或任选地由一种取代基取代，该取代基选自下 组，其组成为(a)卤素，(b)硝基，(C)低级烷基，(d)卤(低级)烷基，(e)羟基(低级)烷基，(f)环(低级)烷基，(g)低级链烯基，(h)低级烷氧基，ω卤(低级)烷氧基，Φ低级烷硫基，(k)羧基，⑴低级链烷酰基，(m)低级烷氧基羰基，(η)任选地由氧取代的低级亚烷基，以及(0)-Q-Ar2；Ar2是选自下组，其组成为(1)芳基，和(2)杂芳基，其中芳基和杂芳基是未被取代的或任选地由一种取代基取代，该取代基选自下组， 其组成为 (a)卤素，(b)氰基， (C)低级烷基，(d)卤(低级)烷基，(e)羟基(低级)烷基，(f)羟基，(g)低级烷氧基，(h)卤(低级)烷氧基， ω低级烷氨基，Φ 二-低级烷氨基， (k)低级链烷酰基，以及 ⑴芳基； η是 或1 ；Q是选自由单键或羰基组成的组；Τ、U、V、和W是各自独立地选自下组，其组成为(1)氮，和(2)次甲基，其中该次甲基基团是未被取代的或任选地由一种取代基取代，该取代基选自下组， 其组成为(a)卤素，(b)低级烷基， (C)羟基，和(d)低级烷氧基；并且其中T、U、V、和W中的至少二者是次甲基； X是选自下组，其组成为(1)氮，和(2)次甲基；和Y是选自下组，其组成为(1)亚氨基，未被取代或任选地由低级烷基取代，以及(2)氧。
17. 一种化合物或其药学上可接受的盐用于治疗一种癌症的用途，该癌症选自下组， 其组成为乳腺癌、肺癌、脑癌、前列腺癌、以及结肠癌，该化合物具有以下结构
18. 一种化合物或其药学上可接受的盐用于诱导肿瘤死亡的用途，该化合物具有以下 结构Tw \(CH2〉0其中Ar1是选自下组，其组成为(1)芳基，和(2)杂芳基，其中该芳基和杂芳基基团是未取代的或任选地由-组，其组成为(a)卤素，(b)硝基，(C)低级烷基，(d)卤(低级)烷基，(e)羟基(低级)烷基，(f)环(低级)烷基，(g)低级链烯基，-种取代基取代，该取代基选自下(h)低级烷氧基，ω卤(低级)烷氧基，Φ低级烷硫基，(k)羧基，⑴低级链烷酰基，(m)低级烷氧基羰基，(η)任选地由氧取代的低级亚烷基，以及(0)-Q-Ar2；Ar2是选自下组，其组成为(1)芳基，和(2)杂芳基，其中芳基和杂芳基是未被取代的或任选地由一种取代基取代，该取代基选自下组， 其组成为(a)卤素，(b)氰基，(C)低级烷基，(d)卤(低级)烷基，(e)羟基(低级)烷基，(f)羟基，(g)低级烷氧基，(h)卤(低级)烷氧基， ω低级烷氨基，Φ 二-低级烷氨基， (k)低级链烷酰基，和 ⑴芳基； η是 或1 ；Q是选自由单键或羰基组成的组；Τ、U、V、和W是各自独立地选自下组，其组成为(1)氮，和(2)次甲基，其中该次甲基基团是未被取代的或任选地由一种取代基取代，该取代基选自下组， 其组成为(a)卤素，(b)低级烷基， (C)羟基，和(d)低级烷氧基；并且其中T、U、V、和W中的至少二者是次甲基； X是选自下组，其组成为 (1)氮，和(2)次甲基；和 Y是选自下组，其组成为(1)亚氨基，未被取代或任选地由低级烷基取代，以及(2)氧。
19. 一种化合物或其药学上可接受的盐用于抑制肿瘤生长的用途，该化合物具有以下 结构
20.如权利要求12-19中任一项的用途，其中所述化合物是反式-N-[l_(2-氟苯 基)-3_吡唑基]-3_氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3Η)，1’ -环己烷]_4’甲酰胺。
21.—种在对其有需要的受试者体内抑制血管形成的方法，包括对所述受试者给予一 个治疗有效量的一种化合物或其药学上可接受的盐，该化合物具有以下结构
22.如权利要求21所述的方法，其中所述化合物是反式-N-[l_(2-氟苯基)-3_吡唑 基]-3-氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3Η)，1’ -环己烷]_4’甲酰胺、或一种其药学上 可接受的盐。
23.一种治疗在对其有需要的受试者体内的一种血管形成介导的疾病的方法，该疾病 选自下组，其组成为癌症、糖尿病失明、与年龄相关的黄斑变性、炎症性肠病、肉样 瘤病、类风湿关节炎以及银屑病，包括对所述受试者给予一个治疗有效量的一种化合物 或其药学上可接受的盐，该化合物具有以下结构
24.如权利要求23所述的方法，其中所述化合物是反式-N_[l-(2-氟苯基)-3_吡唑 基]-3-氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3Η)，1’ -环己烷]_4’甲酰胺、或一种其药学上 可接受的盐。
25.一种化合物或其药学上可接受的盐用于制造一种抑制血管形成的药物的用途，该 化合物具有以下结构其中Ar1是选自下组，其组成为(1)芳基，和(2)杂芳基，其中该芳基和杂芳基基团是未取代的或任选地由一种取代基取代，该取代基选自下 组，其组成为(a)卤素，(b)硝基，(C)低级烷基，(d)卤(低级)烷基，(e)羟基(低级)烷基，(f)环(低级)烷基，(g)低级链烯基，(h)低级烷氧基，ω卤(低级)烷氧基，Φ低级烷硫基，(k)羧基，⑴低级链烷酰基，(m)低级烷氧基羰基，(η)任选地由氧取代的低级亚烷基，以及(0)-Q-Ar2；Ar2是选自下组，其组成为(1)芳基，和(2)杂芳基，其中芳基和杂芳基是未被取代的或任选地由一种取代基取代，该取代基选自下组， 其组成为(a)卤素，(b)氰基，(C)低级烷基，(d)卤(低级)烷基，(e)羟基(低级)烷基，(f)羟基，(g)低级烷氧基，(h)卤(低级)烷氧基， ω低级烷氨基，Φ 二-低级烷氨基， (k)低级链烷酰基，和 ⑴芳基； η是 或1 ；Q是选自由单键或羰基组成的组；Τ、U、V、和W是各自独立地选自下组，其组成为(1)氮，和(2)次甲基，其中该次甲基基团是未被取代的或任选地由一种取代基取代，该取代基选自下组， 其组成为(a)卤素，(b)低级烷基， (C)羟基，和(d)低级烷氧基；并且其中T、U、V、和W中的至少二者是次甲基；X是选自下组，其组成为(1)氮，和(2)次甲基；和Y是选自下组，其组成为(1)亚氨基，未被取代或任选地由低级烷基取代，以及(2)氧。
26. 一种化合物或其药学上可接受的盐用于治疗一种血管形成介导的疾病的用途，该 疾病选自下组，其组成为癌症、糖尿病失明、与年龄相关的黄斑变性、炎症性肠病、 肉样瘤病、类风湿关节炎以及银屑病，该化合物具有以下结构
27. 一种治疗在对其有需要的受试者中的癌症的方法，包括对所述受试者给予一个治 疗有效量的一种化学治疗剂和一个治疗有效量的一种化合物或其药学上可接受的盐，该 化合物具有以下结构
28.如权利要求27所述的方法，其中所述癌症是选自下组，其组成为癌、肉瘤、 黑色素瘤、纤维肉瘤、成神经细胞瘤、横纹肌肉瘤、淋巴瘤、髓样癌、内皮癌、上皮 癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、膀胱癌、皮肤癌、前列腺癌、脑癌、子宫内膜癌、卵巢 癌、肺癌、以及肾癌。
29.如权利要求27所述的方法，其中所述化合物是反式-N_[l-(2-氟苯基)-3_吡唑 基]-3-氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3Η)，1’ -环己烷]_4’甲酰胺、或一种其药学上 可接受的盐。
30.如权利要求27所述的方法，其中该化学治疗剂是5-FU或200464(Bi 2536)。
31.一种诱导肿瘤死亡的方法，包括将所述肿瘤的细胞与一个治疗有效量的一种化学 治疗剂和一个治疗有效量的一种化合物或其药学上可接受的盐相接触，该化合物具有以 下结构
32.如权利要求31所述的方法，其中所述化合物是反式-N-[l_(2-氟苯基)-3_吡唑 基]-3-氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3Η)，1’ -环己烷]_4’甲酰胺、或一种其药学上 可接受的盐。
33.如权利要求32的方法，其中所述肿瘤是选自下组，其组成为乳腺肿瘤、肺肿 瘤、脑肿瘤、前列腺肿瘤、以及结肠肿瘤。
34.如权利要求32所述的方法，其中所述肿瘤死亡是肿瘤凋亡。
35.一种直接抑制一种肿瘤的生长的方法，包括将所述肿瘤的细胞与一个治疗有效量 的一种化学治疗剂和一个治疗有效量的一种化合物或其药学上可接受的盐相接触，该化 合物具有以下结构
36.如权利要求35所述的方法，其中所述化合物是反式-N_[l-(2-氟苯基)-3_吡唑 基]-3-氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3Η)，1’ -环己烷]_4’甲酰胺、或一种其药学上 可接受的盐。
37.如权利要求35所述的方法，其中所述肿瘤是选自下组，其组成为一种乳腺肿 瘤、肺肿瘤、脑肿瘤、前列腺肿瘤、以及结肠肿瘤。
38.—种化学治疗剂和一种化合物或其药学上可接受的盐用于制造一种治疗癌症的药 物的用途，该化合物具有以下结构
39. —种化学治疗剂和一种化合物或其药学上可接受的盐用于制造一种治疗癌症的 药物的用途，该癌症选自下组，其组成为乳腺癌、肺癌、脑癌、前列腺癌、以及结肠 癌；该化合物具有以下结构
40.—种化学治疗剂和一种化合物或其药学上可接受的盐用于制造一种诱导肿瘤死亡 的药物的用途，该化合物具有以下结构其中Ar1是选自下组，其组成为(1)芳基，和(2)杂芳基，其中该芳基和杂芳基基团是未取代的或任选地由一种取代基取代，该取代基选自下 组，其组成为(a)卤素，(b)硝基，(C)低级烷基，(d)卤(低级)烷基，(e)羟基(低级)烷基，(f)环(低级)烷基，(g)低级链烯基，(h)低级烷氧基，ω卤(低级)烷氧基，Φ低级烷硫基，(k)羧基，⑴低级链烷酰基，(m)低级烷氧基羰基，(η)任选地由氧取代的低级亚烷基，以及(0)-Q-Ar2；Ar2是选自下组，其组成为(1)芳基，和(2)杂芳基，其中芳基和杂芳基是未被取代的或任选地由一种取代基取代，该取代基选自下组，其组成为(a)卤素，(b)氰基，(C)低级烷基，(d)卤(低级)烷基，(e)羟基(低级)烷基，(f)羟基，(g)低级烷氧基，(h)卤(低级)烷氧基， ω低级烷氨基，Φ 二-低级烷氨基， (k)低级链烷酰基，和 ⑴芳基； η是 或1 ；Q是选自由单键或羰基组成的组；Τ、U、V、和W是各自独立地选自下组，其组成为(1)氮，和(2)次甲基，其中该次甲基基团是未被取代的或任选地由一种取代基取代，该取代基选自下组， 其组成为(a)卤素，(b)低级烷基， (C)羟基，和(d)低级烷氧基；并且其中T、U、V、和W中的至少二者是次甲基； X是选自下组，其组成为(1)氮，和(2)次甲基；和Y是选自下组，其组成为(1)亚氨基，未被取代或任选地由低级烷基取代，以及(2)氧。
41. 一种化学治疗剂和一种化合物或其药学上可接受的盐用于制造一种抑制肿瘤生长 的药物的用途，该化合物具有以下结构
42. 一种化学治疗剂和一种化合物或其药学上可接受的盐用于治疗癌症的用途，该化 合物具有以下结构
43.—种化学治疗剂和一种化合物或其药学上可接受的盐用于治疗一种癌症的用途， 该癌症选自下组，其组成为乳腺癌、肺癌、脑癌、前列腺癌、以及结肠癌，该化合物 具有以下结构其中Ar1是选自下组，其组成为(1)芳基，和(2)杂芳基，其中该芳基和杂芳基基团是未取代的或任选地由一种取代基取代，该取代基选自下 组，其组成为(a)卤素，(b)硝基，(C)低级烷基，(d)卤(低级)烷基，(e)羟基(低级)烷基，(f)环(低级)烷基，(g)低级链烯基，(h)低级烷氧基，ω卤(低级)烷氧基，Φ低级烷硫基，(k)羧基，⑴低级链烷酰基，(m)低级烷氧基羰基，(η)任选地由氧取代的低级亚烷基，以及(0)-Q-Ar2；Ar2是选自下组，其组成为(1)芳基，和(2)杂芳基，
44. 一种化学治疗剂和一种化合物或其药学上可接受的盐用于诱导肿瘤死亡的用途， 该化合物具有以下结构
45.—种化学治疗剂和一种化合物或其药学上可接受的盐用于抑制肿瘤生长的用途， 该化合物具有以下结构
46.如权利要求38-45中任一项所述的用途，其中所述化合物是反式-N-[l_(2-氟苯 基)-3_吡唑基]-3_氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3Η)，1’ -环己烷]_4’甲酰胺。
47.如权利要求1所述的方法，其中该癌症是霍奇金淋巴瘤。
48.如权利要求12所述的用途，其中该癌症是霍奇金淋巴瘤。
全文摘要
本发明涉及用于治疗癌症的多种方法，这是通过对一位对其有需要的受试者给予一个治疗有效量的具有化学式(I)的化合物，如选择性的NPY5R拮抗剂MK-0557(反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’甲酰胺)，或它的一种药学上可接受的盐。这些方法可进一步包括对该位对其有需要的受试者给予一种化学治疗剂。
文档编号A61P35/00GK102014900SQ200980115801
公开日2011年4月13日 申请日期2009年3月10日 优先权日2008年3月11日
发明者潘国华 申请人:大学健康网络