专利名称：3-氨基咔唑化合物、含有它的药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及新的3-氨基咔唑化合物，含有它们的药物组合物，其制备方法，以 及用此类化合物制备用于治疗与前列腺素E2 (PGE2)生成有关的障碍的药物的用途，例如 炎症性过程、疼痛、发烧、肿瘤、阿尔茨海默病和动脉粥样硬化。更特别地，本发明涉及新的3-氨基咔唑的苯甲酰基衍生物，其可用于治疗或预 防与前列腺素E2 (PGE2)生成有关的障碍，例如炎症性过程、疼痛、发烧、肿瘤、阿尔茨 海默病和动脉粥样硬化。
现有技术前列腺素E2(PGE2)的价值在于它与其它的从花生四烯酸代谢生成的前列腺素类 激素(prostanoids) —同扮演的生物调节剂的角色以及炎症介质的角色。前列腺素类激素是一类包括前列腺素、血栓烷和前列环素的化合物。前列腺素 类激素是在邻近其释放位点的细胞上充当局部激素的脂质介质。前列腺素类激素主要通 过环加氧酶激活的酶氧化作用从花生四烯酸生成。环加氧酶(前列腺素G/H合酶)催化 PGG2和PGH2相继从花生四烯酸中的形成。然后PGH2借助于特殊的酶被转化成多种前 列腺素类激素。前列腺素020002)、前列腺素玛( 0氏)、前列腺素F2a (PGF2a)、前列 腺素I2 (PGI2)和血栓烷A2 (TXA2)以这种方式形成。除精液外，前列腺素类激素不蓄积。在多种刺激后(炎症性的、免疫的、激素 的、紫外线、肿瘤剂以及机械搅动)，前列腺素类激素被合成并释放入细胞外间隙，其从 那里进入血浆、尿液和其它生物液体(biologicalfluids)。前列腺素类激素在器官的功能性防御机制中和机体的完整性中都发挥重要作 用。这已经被胃肠道中的细胞保护作用，肾功能和微循环的调节，血小板聚集和凝血的 调节，参与免疫细胞分化和创伤修复、骨代谢和排卵所证实。特别地，应该强调PGI2的在内皮水平对于维持血管紧张以及预防血栓栓塞 和动脉粥样硬化而言是必不可少的血管保护作用，以及PGD2的抗炎和抗增殖作用， 其代谢物15d_PGJ2能够通过激活PPARy (过氧化物增殖物-激活受体_ Y )核受体 发挥抗炎作用(Inoue et al.，2000, "Feedback control of cyclooxygenase-2 expression throughPPARgamma" J.Biol.Chem.2000, 275(36) 28028-28032)。因此前列腺素类激素是生物调节剂，也是炎症和其它病理症状的重要介质。特别地，PGE2在炎症部位富集，并且是急性和慢性炎症的多种病理方面，例如 水肿、红斑形成、炎性疼痛、关节炎症和发烧形成的原因。事实上，PGE2代表强效促炎 剂和致痛剂。抗-PGE2抗体具有抗炎活性，缺乏PGE2受体的动物表现出对炎性刺激的反 应降低(Portanova et al., "Selective neutralization of prostaglandin E2 blocks inflammation, hyperalgesia, and interleukin 6 production in vivo”，J.Exp.Med. 1996, 184(3) 883 ； Ueno et al., "Major roles of prostanoid receptors IP andEP (3) in endotoxin-induced enhancement of pain perception” Biochem.Pharmacol.2001, 62(2) 157-160)并且对致发热刺激无发热反应(Ushikubi et al.， "Impaired febrile response in mice lacking theprostaglandin E receptor subtype EP3” Nature 1998，395 281-284)。目前使用的非甾类 抗炎药(NSAIDs)和选择性COX-2药物由于其对环加氧酶1 和2的抑制作用而通过非选择性抑制类花生酸(eicosanoids) (PGE2，PGD2, PGF2a, PGI2 和TXA2)的生成，从而减少炎症相关症状(Fitzgerald和Patrono，2001)。特别地，目前已上市的选择性COX-2药物与传统非甾类抗炎药(NSAIDs)相 比胃肠道毒性降低。然而，所述选择性COX-2药物减少血管前列环素(PGI2,其主要 从COX-2生成)的生成，改变了促血栓形成和抗血栓形成类花生酸之间的正常平衡， 而使之有利于促血栓形成(TXA2,主要从COX-I生成)，使血栓形成-心血管事件的 危险增力卩(S.Malhotra, MD, DM ； N.Shafiq, MD ； P.Pandhi, MD Medscape General Medicine6 (1), 2004 ； D.Mukherjee 禾口 E.J.Topol Cardiovascular risk and COX-2inhibitors， Arthritis Res.Ther.2003, 5 8-11-2002)。已经研究了多种3-氨基咔唑化合物选择性结合于人Y5受体并调节其活性的 能力。该活性使它们可用于治疗食欲和代谢性障碍，例如肥胖、神经性贪食症、神经 性厌食症、睡眠紊乱、吗啡依赖和癫痫发作(W001/07409 Al、WO 02/051806、WO 02/096902 和 US 6 399 631)。专利申请WO 2006/122 680描述了多种3_氨基咔唑化合物用于治疗与前列腺素 E2(PGE2)生成有关的障碍的用途。此外，专利申请W02007/014 687描述了多种新的 3-氨基咔唑化合物及其用于治疗与前列腺素E2 (PGE2)生成有关的障碍的用途。
发明内容
已经令人惊讶地发现，某些新的3-氨基咔唑化合物，除能够选择性抑制前列腺 素E2(PGE2)的生成外，还已经令人惊讶地表现出改进的生物利用度和药物代谢动力学性质。这些化合物能够减少PGE2的生成，因此在所有PGEJt为介质的病理症状，例 如炎症性过程(inflammatoryprocess)、疼痛、发烧、肿瘤、阿尔茨海默病和动脉粥样硬化
中都有活性。此外，这些化合物已经令人惊讶地显示出高度的代谢稳定性，高度体外吸收以 及高生物利用度。此类炎症性过程的典型例子为水肿、红斑、关节炎症、类风湿性关节炎和关节 病(arthrosis)。此类肿瘤的典型例子为结直肠癌和肺癌以及腺癌。本发明化合物选择性抑制PGE2W合成。该选择性具有抑制炎症、疼痛和发烧 的强效介质的优势，而不改变花生四烯酸级联中同时产生的其它前列腺素类激素，例如 PGF2a、TXA2, PGI2和PGD2W生成。因此以其它前列腺素类激素的活性为特点的器官 功能以及机体完整性的所有防御机制仍未改变。与传统非留类抗炎药类似，本发明化合物具有抗炎、解热、镇痛性质，因此在 诸如炎症、疼痛、发烧、类风湿性关节炎和关节病的病症中具有活性。此外，由于在文 献中已知PGE2参与肿瘤、阿尔茨海默病和动脉粥样硬化，本发明化合物也具有在预防和治疗这些病理症状中的应用。有利地，这些化合物与通过抑制环加氧酶而在前列腺素类激素之间不加以区分 的NSAIDs和选择性COX-2药物相比表现出较少的副作用。特别地，这些化合物可用于治疗和预防炎症性过程。特别地，本发明化合物表现出降低的胃肠道、肾和血管毒性。发明详述在第一个方面，本发明涉及具有下述通式⑴的3_氨基咔唑化合物
权利要求
1.3-氨基咔唑化合物，其特征在于具有下述通式⑴其中
2.根据权利要求1的3-氨基咔唑化合物，其特征在于Rl是氟或氯原子，或三氟甲基 或三氯甲基，并且R2是含有1到6个碳原子的直链或支链羟基烷基或含有1到4个碳原 子的直链或支链羰基烷基。
3.根据权利要求1的3-氨基咔唑化合物，其特征在于Rl和R2具有下述表1中给出 的含义表1
4.药物组合物，其特征在于含有治疗有效量的根据权利要求1-3中任一项的3-氨基 咔唑化合物、其药学上可接受的盐、其多晶型晶体形式、其立体异构体、其对映异构体 或其前药，以及至少一种药学上可接受的惰性赋形剂。
5.制备根据权利要求1-3中任一项的3-氨基咔唑化合物的方法，其特征在于包括下 列步骤a)使式(II)的胺与式(III)化合物反应
6.根据权利要求1-3中任一项的3-氨基咔唑化合物、其药学上可接受的盐、其多晶 型晶体形式、其立体异构体、其对映异构体或其前药在制备用于预防或治疗下述障碍的 药物中的用途，所述障碍选自由炎症性过程、疼痛、发烧、肿瘤、阿尔茨海默病和动脉 粥样硬化组成的组。
7.根据权利要求6的3-氨基咔唑化合物的用途，其特征在于所述炎症性过程选自由 水肿、红斑、关节炎症、类风湿性关节炎和关节病组成的组。
8.根据权利要求6的3-氨基咔唑化合物的用途，其特征在于所述肿瘤选自由直结肠 癌和肺癌以及腺癌组成的组。
9.在哺乳动物中治疗或预防炎症性过程、疼痛、发烧、肿瘤、阿尔茨海默病和动 脉粥样硬化的方法，包括给予有此需要的人治疗有效量的根据权利要求1-3中任一项的 3-氨基咔唑化合物、其药学上可接受的盐、其多晶型晶体形式、其立体异构体、其对映 异构体或其前药。
全文摘要
本发明涉及新的3-氨基咔唑化合物的苯甲酰基衍生物，含有它们的药物组合物，其制备方法，以及此类化合物在制备用于治疗或预防与前列腺素E2(PGE2)生成有关的障碍的药物中的用途，例如炎症性过程、疼痛、发烧、肿瘤、阿尔茨海默病和动脉粥样硬化。
文档编号A61P29/00GK102026973SQ200980117264
公开日2011年4月20日 申请日期2009年5月11日 优先权日2008年5月14日
发明者A·古格利尔莫蒂, B·加洛法罗, C·玛杰里, G·弗尔罗蒂, G·曼加诺, I·科勒塔, M·A·阿里希, N·卡佐尔拉, P·德拉戈内 申请人:方济各安吉利克化学联合股份有限公司