专利名称：用于治疗胃肠道的炎性病况的噁唑烷酮的制作方法
用于治疗胃肠道的炎性病况的噁唑烷酮本发明涉及凝血因子)(a的选择性抑制剂，特别是式(I)的噁唑烷酮，用于治疗和 /或预防胃肠道的炎性病况的用途，所述炎性病况如炎性肠疾病(IBD)和腹部疾病和/或 与炎性肠疾病(IBD)和/或腹部疾病相关的病症如血栓栓塞事件(包括例如肺栓塞(PE)， 动脉和静脉血栓形成，心肌梗死，中风)，以及其用于制备用于治疗和/或预防炎性肠疾病 (IBD)和/或腹部疾病和/或与炎性肠疾病(IBD)和/或腹部疾病相关的病症如血栓栓塞 事件的药物的用途。业已从W0-A-01/047919中了解到式(I)的噁唑烷酮，尤其是了解其用作凝血因子 Xa的选择性抑制剂和用作抗凝血剂。式(I)的噁唑烷酮选择性地抑制凝血因子Xa。已有可能证明因子叙抑制剂在多 种动物模型(参见 U. Sinha, P. Ku, J. Malinowski, B. Yan Zhu, R. M. Scarborough, C. K. Marlowe, P. W. Wong, P. Hua Lin, S.J. Hollenbach,因子 Xa 与凝血酶抑制剂在静 脉和动静脉血栓形成模型中的抗血栓形成和止血能力(Antithrombotic and hemostatic capacity of factor Xa versus thrombin inhibitors in models of venous and arteriovenous thrombosis) , European Journal of Pharmacology 2000, 395, 51-59； A. Betz, la^Xa^fjjiJ^IJ^if^M(Recent advances in Factor Xa inhibitors), Expert Opin. Ther. Patents 2001，11，1007; K. Tsong Tan, A. Makin, G. Y. H. Lip,因子 X 抑制齐U (Factor X inhibitors), Exp. Opin. Investig. Drugs 2003，12，799; J. Ruef, H. A. Katus,Wfliilifil^^^MI (New antithrombotic drugs on the horizon) , Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 781 ； Μ. Μ. Samama,合成的直 接和间接因子 Xa 抑制剂(Synthetic direct and indirect factor Xa inhibitors), Thrombosis Research 2002, 106，V267; M. L. Quan, J. M. Smallheer, 口服活性因子Xa 抑制剂的特征，新发展(The race to an orally active Factor Xa inhibitor, Recent advances), J. Current Opinion in Drug Discovery & Development 2004, 7, 460-469) 中和对患者的临床研究中(The Ephesus Study, Blood 2000，96，490a; The Penthifra Study, Blood 2000, 96, 490a; The Pentamaks Study, Blood 2000, 96, 490a-491a; The Pentathlon Study, Blood 2000, 96卷，491a)有抗血栓形成的效果。因此，因子Xa 抑制剂可优选地用于预防和/或治疗血栓病的药物中。选择性因子叙抑制剂开启了广阔的治疗空间。已有可能在多种动物模型中 证明选择性因子)(a抑制剂具有抗血栓的效果，不会或者很少会延长出血时间(参见RJ Leadly,凝血因子Xa抑制生物学背景和基本原理(Coagulationfactor Xa inhibition: biological background and rationale), Curr. Top. Med. Chem. 2001, 1, 151-159)。 因此，不需要选择性因子fe抑制剂类的抗凝血剂的单独给药。炎性肠疾病(IBD)主要地涵盖克罗恩氏病和溃疡性结肠炎以及少数具有不确 定的结肠炎的患者。它们是胃肠道的慢性炎性疾病。在溃疡性结肠炎中的炎症是主要 地集中在粘膜和粘膜下层，而在克罗恩氏病中炎症贯穿从粘膜到浆膜的整个肠壁。溃疡 性结肠炎限于结肠，因此结肠切除术是治病程序，虽然一些患者随后可能患回肠袋炎症(pouchitis)。克罗恩氏病，相比之下，可以涉及胃肠道的任何部分，尽管最通常涉及小肠 和结肠的远端。因此，发炎部分的切除术不能治疗克罗恩氏病。在北欧和北美洲的白种人 群中出现的IBD的发生率最高，其中对于各疾病的发生率为约5/100，000和流行率是大约 50/100, 000。发作的峰值年龄在15和25岁之间，第二个较少的峰值在55和65岁之间，但 是其也在儿童期出现。其中牵涉遗传起因，因为IBD的最重要的危险因素是阳性家族史。在 IBD中，淋巴细胞，巨噬细胞，和其它免疫系统细胞渗透固有层。对触发免疫反应的抗原的充 分探索必将鉴定特定的微生物病原体。病理学在溃疡性结肠炎中，炎症在直肠内开始，在 近端扩展一定距离，然后突然地停止，在所牵涉的和未牵涉的粘膜之间有明显的划界。在温 和的疾病中，存在表面的磨损，而在更严重的疾病中，溃疡可能较大但是在表面并且仅仅在 非常恶劣的疾病中穿透粘膜肌层。在溃疡性结肠炎中的大多数病理发现限于粘膜和粘膜下 层；固有肌层仅仅在爆发性的疾病中受到影响。在克罗恩氏病中，肠壁变厚并且坚硬。肠系 膜，其变厚、水肿、和收缩，将肠固定在一个位置中。透壁炎症可以引起在肠的相邻环之间的 粘合。肠的全部层都变厚，腔变窄。临床症状溃疡性结肠炎腹泻，通常连同在大便中的血 液。肠运动是频繁的但是体积小(由于发炎直肠的应激性)。尿急和大便失禁会限制患者在 社会中发挥作用的能力。其它症状包括发烧和疼痛，其可以在较低象限(lower quadrant) 中或在直肠里。发烧，不适，和重量损失可能在严重的情况中出现且可能比腹泻对患者发挥 作用的能力具有更大的影响。克罗恩氏病主要的症状是腹泻，腹痛，和重量损失；该三种 症状任一都可能在给定个体中最为突出。腹泻在几乎所有患有克罗恩氏病的情况中都出 现。克罗恩氏病，类似于溃疡性结肠炎，是复发性的和缓解性的疾病。约30%的患有轻度至 中度活性的克罗恩氏病的安慰剂-治疗的患者在4个月内得到缓解。反之，处于缓解期而 未接受治疗的患者，约30%在1年内复发和50%在2年复发。当前的治疗止泻试剂(例如 洛哌丁胺或地芬诺酯)，抗胆碱能药(例如颠茄酊剂，可利啶，溴丙胺太林，和盐酸双环胺)， 止泻药和解痉药的组合(例如粉状阿片和颠茄)。长期使用疼痛的麻醉药不应该是IBD处 理的一部分。有时抗抑郁药可能是有益的。非类固醇类抗炎药物可能加重IBD的临床活性 并且应该谨慎地使用。营养处理在溃疡性结肠炎中仅仅起到微小作用。患者应该避免恶化 其症状的特定食品，典型地是高纤维食品。包含5-氨基水杨酸(5-ASA)的试剂(例如柳氮 磺吡啶，奥沙拉秦，和巴柳氮，安萨科和颇得斯安)是溃疡性结肠炎疗法的支柱且在对克罗 恩氏病的处理中起到微小作用。口服或直肠给药的全身的或非全身的皮质类固醇(例如泼 尼松，布地奈德)，在轻度至中度溃疡性结肠炎和克罗恩氏病中是有效的。免疫调节剂药物 通过阻挡淋巴细胞增殖、活化、或效应物机理起作用，例如硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤(6-MP)， 孢菌素和甲氨蝶呤。硫唑嘌呤和6-MP在活性克罗恩氏病的治疗中和在保持缓解方面是有 效的；其在溃疡性结肠炎中的作用不那么清楚。抗生素仅仅在特定的情况中。抗肿瘤坏死 因子抗体(例如英夫利昔单抗)。 IBD的病理生理特征涵盖倾向于血栓栓塞的促凝血的血液状态[Lam， Gastroenterology 1975，68，245-251]。然而，临床研究没能显示在溃疡性结肠炎中对 于未分级肝素的临床益处[Panes, Gastroenterology 2000, 4，903-8]。相比之下，实 验和临床研究已经显示在非防止凝血的浓度中低剂量低分子量肝素的有益效果，暗示了 不同于抗凝作用的提供益处的药物效果[Dotan，Alimen Pharmacol Ther 2001, 15， 1687-1697; Dotan, Digestive Diseases and Sciences 2001， 46， 2239-2244]。
腹部疾病，其由对谷蛋白(gluten)的耐受性所引起，是影响上部小肠(十二指肠 和空肠)并使得绒毛变平的炎性自身免疫性疾病。腹部疾病与营养物、矿物质和脂溶性维 生素吸收障碍有关并且症状包括腹泻、肠膨胀，腹痛重量损失、贫血和疲劳。主要的处理是 严格依附于终生的无谷蛋白饮食，并且继续暴露于甚至少量的谷蛋白都可能增加与腹部疾 病相关的并发症的风险。还发现腹部疾病与血栓栓塞事件的增加风险有关[Ludvigsson Br J Haematol 2007， 139， 121—127]。除了它们在激活引起高凝状态和血栓形成的凝血系统中的重要作用外，业已知道 因子叙和凝血酶表现出不同的多效性效果。因此，它们是诱导增殖的有效的有丝分裂原。 它们诱导和/或增强血管收缩。经凝血酶发出的信号使得促炎症的细胞因子释放出来。除 了它们对凝血的抑制，用因子)(a抑制剂的治疗可抑制因子)(a和凝血酶的有丝分裂、血管收 缩和炎性刺激，凝血酶的抑制是通过抑制凝血酶的产生实现的。现已令人惊讶地发现凝血因子的选择性抑制剂，特别地是式(I)的噁唑烷酮， 也适合治疗和/或预防胃肠道的炎性病况如炎性肠疾病(IBD)和腹部疾病和/或与炎性肠 疾病(IBD)和/或腹部疾病相关的病症。本发明因此涉及选择性因子叙抑制剂用于制备药物或药学组合物的用途，用于 治疗和/或预防胃肠道的炎性病况如炎性肠疾病(IBD)和腹部疾病和/或与炎性肠疾病 (IBD)和/或腹部疾病相关的病症。因此，本发明尤其涉及式(I)的化合物及它们药学上可接受的盐、溶剂合物和盐 的溶剂合物在制备治疗和/或预防胃肠道的炎性病况如炎性肠疾病(IBD)和腹部疾病和/ 或与炎性肠疾病(IBD)和/或腹部疾病相关的病症的药物或药学组合物中的用途
O
2 Jl
rW
H ⑴，
WN
式中
R1是2-噻吩，在其第5位上被选自氯、溴、甲基或三氟甲基的基团取代， R2 是 D-A- 其中
基团"Α"是亚苯基； 其中
以上限定的基团"Α"可任选地被选自氟、氯、硝基、氨基、三氟甲基、甲基或氰基的基团 在相对于噁唑烷酮的连接位的间位上取代一次或两次，
基团"D"是经氮原子与"Α"连接的饱和的5或6元杂环，基团"D"含有直接邻近相连 的氮原子的羰基，且其中，环碳成员可被选自S、N和0系列的杂原子替代。
在此方面特别优选的同样是具有下式的化合物5-氯-N- ({(5S) -2-氧 代-3- [4- (3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺(carboxamide) (利伐沙班(rivaroxaban) ； 实施例 1)
权利要求
1.式(I)的化合物及它们药学上可接受的盐、溶剂合物和盐的溶剂合物在制备治疗和 /或预防胃肠道的炎性病况如炎性肠疾病(IBD)和腹部疾病和/或与炎性肠疾病(IBD)和 /或腹部疾病相关的病症的药物或药学组合物中的用途
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，式(I)的化合物是5-氯-N-({(5S)-2-氧 代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺，
3.根据权利要求1或2的式(I)的化合物的用途，其特征在于炎性肠疾病(IBD)是克 罗恩氏病，溃疡性结肠炎和/或胃肠道的慢性炎性疾病。
4.根据权利要求1或2的式(I)的化合物的用途，其特征在于与炎性肠疾病(IBD)和/ 或腹部疾病相关的病症是主动脉和静脉血栓栓塞事件、肺栓塞(PE)、心肌梗死和/或中风。
5.治疗和/或预防人或动物体的胃肠道的炎性病况如炎性肠疾病(IBD)和腹部疾病 和/或与炎性肠疾病(IBD)和/或腹部疾病相关的病症的方法，该方法使用有效量的至少 一种如权利要求1或2所述的式(I)的化合物或药物，所述的药物包括至少一种如权利要 求1或2所述的式(I)的化合物以及一种或多种药学上可接受的助剂或赋形剂。
6.根据权利要求5的治疗和/或预防胃肠道的炎性病况的方法，所述病况如炎性肠疾病(IBD)和腹部疾病和/或与炎性肠疾病(IBD)和/或腹部疾病相关的病症，其特征在于 炎性肠疾病(IBD)是克罗恩氏病，溃疡性结肠炎和/或胃肠道的慢性炎性疾病。
7.根据权利要求5的治疗和/或预防胃肠道的炎性病况的方法，所述病况如炎性肠疾 病(IBD)和腹部疾病和/或与炎性肠疾病(IBD)和/或腹部疾病相关的病症，其特征在于与 炎性肠疾病(IBD)和/或腹部疾病相关的病症是主动脉和静脉血栓栓塞事件，肺栓塞(PE)， 心肌梗死和/或中风。
全文摘要
本发明涉及凝血因子Xa的选择性抑制剂，特别是式(I)的噁唑烷酮，用于治疗和/或预防胃肠道的炎性病况的用途，所述炎性病况如炎性肠疾病(IBD)和腹部疾病和/或与炎性肠疾病(IBD)和/或腹部疾病相关的病症如血栓栓塞事件(包括例如肺栓塞(PE)，动脉和静脉血栓形成，心肌梗死，中风)，以及其用于制备用于治疗和/或预防炎性肠疾病(IBD)和/或腹部疾病和/或与炎性肠疾病(IBD)和/或腹部疾病相关的病症如血栓栓塞事件的药物的用途。
文档编号A61P1/00GK102143745SQ200980134586
公开日2011年8月3日 申请日期2009年6月23日 优先权日2008年7月4日
发明者E·佩茨伯恩, F·麦唐纳, 德根菲尔德 G·冯, S·勒里希, W·蒂勒曼 申请人:拜耳先灵制药股份公司