专利名称：用7,8-二羟基黄酮及其衍生物治疗各种病症的制作方法
用7,8-二羟基黄酮及其衍生物治疗各种病症 本发明在来自美国国立卫生研究院的基金第RO1-NS045627号下的政府资助作 出。政府具有本发明中的一些权益。本申请要求2008年7月25日提交的美国临时申请第61/083，658号；2008年8 月15日提交的美国临时申请第61/089，260号；和2008年12月1日提交的美国临时申请 第61/118，910号的权益。前面申请的全部公开内容据此通过引用并入。背景每年神经系统病症和神经精神病症如抑郁、焦虑、肌萎缩侧索硬化和中枢神经损 伤等折磨了数百万人，其引起包括以下的许多症状体重变化、减少的精力、头痛、消化问 题、慢性痛、麻痹和在某些情况下死亡。作为治疗神经系统病症和神经精神病症提出的一类生长因子是神经营养因子，其 包括脑源性神经营养因子(BDNF)。据认为BDNF对包括以下的各种神经元群体具有神经营 养作用感觉神经元、运动神经元、黑质的多巴胺能神经元和基底前脑的胆碱能神经元，它 们与几种神经系统病症和神经精神病症有关。临床前证据表明BDNF可用作各种神经系统 病症和神经精神病症的治疗剂；然而，这样的肽治疗的体内不稳定性限制了其有效性。神经营养因子也适用代谢性病症。已知酪氨酸激酶受体trkB或其天然配体之一 (例如，BDNF或神经营养因子-4(NT4))突变导致啮齿类和人类严重的饮食过量和肥胖。已 经显示trkB配体如BDNF或NT4的施用在几个小鼠肥胖症模型中以剂量依赖性方式抑制食 欲和体重。积累的证据表明TrkB信号传导直接调节食欲、代谢和味道偏好。因此TrkB激 动剂作为代谢病症的潜在治疗剂出现。概述提供了用于治疗包括神经系统病症、神经精神病症(例如，焦虑或抑郁)和代谢病 症(例如，肥胖症)的病症的新化合物和方法。该方法包括向受治疗者施用治疗有效量的 7，8_ 二羟基黄酮或其衍生物。例如，提供了关于治疗受治疗者中抑郁、焦虑或肥胖或减少受 治疗者中抑郁、焦虑或肥胖的风险的第一方法，其包括选择患有抑郁、焦虑或肥胖或处于发 展抑郁、焦虑或肥胖的风险中的受治疗者，并向受治疗者施用治疗有效量的7，8_ 二羟基黄 酮或其衍生物。提供了促进受治疗者中神经保护的进一步的方法，其包括选择需要神经保 护的受治疗者，并向受治疗者施用治疗有效量的7，8_ 二羟基黄酮或其衍生物。还提供了激活神经元上TrkB受体的方法。该方法包括提供具有TrkB受体的神经 元，然后使TrkB受体在体外与足以激活TrkB受体的量的7，8- 二羟基黄酮或其衍生物接 触。神经元可以是例如哺乳动物细胞。还提供了可用于本文描述的方法的化合物。这些化合物具有以下式
权利要求
1.一种治疗受治疗者的抑郁、焦虑或肥胖或减少受治疗者的抑郁、焦虑或肥胖的风险 的方法，包括选择患有抑郁、焦虑或肥胖或处于发展抑郁、焦虑或肥胖的风险中的受治疗者；并且 向所述受治疗者施用治疗有效量的7，8- 二羟基黄酮或其衍生物。
2.一种促进受治疗者的神经保护的方法，包括 选择需要神经保护的受治疗者；并且向所述受治疗者施用治疗有效量的7，8- 二羟基黄酮或其衍生物。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述需要神经保护的受治疗者患有肌萎缩性侧索硬化。
4.如权利要求2所述的方法，其中所述需要神经保护的受治疗者患有中枢神经系统损伤。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述中枢神经系统损伤是脑损伤。
6.如权利要求4所述的方法，其中所述中枢神经系统损伤是脊髓损伤。
7.如权利要求4所述的方法，其中所述中枢神经系统损伤是中风。
8.如权利要求1或2所述的方法，其中所述7,8-二羟基黄酮或其衍生物被口服施用。
9.如权利要求1或2所述的方法，其中所述7，8-二羟基黄酮或其衍生物被注射施用。
10.一种激活神经元上TrkB受体的方法，包括 提供具有TrkB受体的神经元；并且使所述TrkB受体在体外与足以激活所述TrkB受体的量的7，8- 二羟基黄酮或其衍生 物接触。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述神经元是哺乳动物细胞。
12.—种组合物，其包含7，8- 二羟基黄酮或其衍生物和抗抑郁剂。
13.—种组合物，其包含7，8- 二羟基黄酮或其衍生物和抗焦虑剂。
14.一种用于促进神经保护或治疗受治疗者的抑郁、焦虑或肥胖症或降低受治疗者的 抑郁、焦虑或肥胖症的风险的化合物，或其药学上可接受的盐或前药，所述化合物具有下 式其中
15.如权利要求14所述的化合物，其中A用氢取代，X不是0、-OR4、-NR5R6或卤素。
16.如权利要求14所述的化合物，其中-NR6R7是-N(CH3)2。
17.如权利要求14所述的化合物，其中所述卤素是氟或氯。
18.如权利要求14所述的化合物，其中R2之一是
19.如权利要求14所述的化合物，其中A是
20.如权利要求14所述的化合物，其中A是
全文摘要
提供了涉及TrkB受体活化的新的化合物和方法。该方法包括体内或体外施用治疗有效量的7，8-二羟基黄酮或其衍生物。特别地，提供了用于治疗包括神经系统病症、神经精神病症和代谢病症(例如，肥胖症)的病症的方法和化合物。例如，提供了治疗受治疗者中的抑郁、焦虑或肥胖或减少受治疗者中的抑郁、焦虑或肥胖的风险的第一方法，其包括选择患有抑郁、焦虑或肥胖或处于发展抑郁、焦虑或肥胖的风险中的受治疗者，并向受治疗者施用治疗有效量的7，8-二羟基黄酮或其衍生物。还提供了促进受治疗者的神经保护的进一步的方法，其包括选择需要神经保护的受治疗者，并向受治疗者施用治疗有效量的7，8-二羟基黄酮或其衍生物。
文档编号A61P25/24GK102143744SQ200980134395
公开日2011年8月3日 申请日期2009年7月23日 优先权日2008年7月25日
发明者叶克强 申请人:爱默蕾大学