专利名称：Pde10抑制剂以及相关组合物和方法
技术领域：
本发明一般地涉及具有与PDElO抑制剂同样活性的化合物，还涉及含有该化合物 的组合物，以及通过向有需要的温血动物给予这样的化合物以治疗各种疾病的方法。相关技术说明环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)代表酶的较大超家族，已知PDE具有模块结构，其 带有与羧基末端接近的保守催化域，并且调节域或基序通常靠近氨基末端。PDE超家 族目前包括i^一个PDE家族中的大于二十个不同的基因亚群(Lugnier，C. ,"Cyclic nucleotide phosphodiesterase (PDE) superfamily -.a new target for the development of specific therapeutic agents.(环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)超家族特效治疗剂的新 目标)” Pharmacol Ther. 2006 Mar ； 109 (3) :366-98)。最近由三个不同的研究组同时报道公开了一种PDE，PDE10 (Fujishige等， "Cloning and characterization of a novel human phosphodiesterase that hydrolyzes both cAMP and cGMP (PDE10A)(水解 cAMP 和 cGMP 的新颖人类磷酸二酯 酶(PDE10A)的克隆及表征)，”J Biol Chem 1999,274 :18438-18445 ；Loughney 等， "Isolation and characterization of PDE10A,a novel human 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase (PDE10A,新颖的人类3，，5，-环核苷酸磷酸二酯酶的分离和表 征)，，，Gene 1999, 234 :109-117 ;Soderling 等，"Isolation and characterization of a dual-substrate phosphodiesterase gene family :PDE10A(双底物磷酸二酯酶基因家族 PDE10A 的分离和表征)，”Proc Natl Acad Sci USA 1999,96 :7071-7076) PDE10 具有同 时水解cAMP和cGMP的能力；然而，cAMP的Km约为0. 05 μ M，而cGMP的Km为3 μ M。此外，对 cAMP水解的Vmax比cGMP的低五倍。由于这些动力学，PDE10对cGMP的水解在体外被cAMP 有效抑制，这表明PDE10可以在体内发挥抑制cAMP的cGMP磷酸二酯酶的作用。与PDE8或 PDE9不同，PDE10由具有2. 6μΜ IC5tl (50%抑制浓度)的IBMX抑制。(参见Soderling和 Beavo, "Regulation of cAMP and cGMP signaling :new phosphodiesterases and new functions (cAMP和cGMP的信号调节新的磷酸二酯酶和新的功能)，"Current Opinion in Cell Biology，2000，12 :174-179)。PDElO包含两个氨基末端结构域，其类似于PDE2、PDE5和PDE6的cGMP结合域，其 是贯穿于多种蛋白质的保守结构域。由于此结构域的宽泛的保守，其目前被称为GAF结构域(对于GAF蛋白cGMP结合磷酸二酯酶；蓝藻细菌(cyncAacterial)鱼腥藻(Anabaena) 腺苷酸环化酶；以及大肠杆菌转录调节子fhlA)。尽管在PDE2、PDE5和PDE6中，GAF结 构域结合cGMP，在所有情况下这可能不是该结构域的首要功能(如，不认为大肠杆菌合成 cGMP)。有趣的是，PDElO的体外结合研究表明cGMP结合的解离常数(Kd)远高于9 μ M。因 为不认为cGMP的体内浓度能够达到大多数细胞中的这么高的水平，其很可能是通过调节 增加了 cGMP的PDElO亲合性，或者在PDElO中的GAF结构域的首要功能可能是其它而并非 cGMP结合。PDE家族的酶抑制剂已广泛地用于治疗用途的宽泛指示。PDE指示剂报道的治疗 用途包括变态反应、突出的肺部疾病(obtrusive lung disease)、高血压、肾癌、咽峡炎、充 血性心力衰竭、抑郁症与勃起功能障碍(W0 01/41807 A2)。PDE的其它抑制剂已披露用于 治疗缺血性心脏疾病(第5，693，652号美国专利)。更具体地说，已披露将PDElO的抑制剂 用于治疗某些神经和精神性疾病，其包括帕金森氏病、亨廷顿氏症、精神分裂症、妄想症、药 物诱发性精神病和惊恐以及强迫症(第2003/0032579号美国专利申请)。已经显示PDElO 在脑区域的神经元中高水平地存在，所述脑区域的神经元与很多神经和精神疾病相关。通 过抑制PDElO的活性，在神经元中cAMP和cGMP的水平提高，由此这些神经元起作用的能力 得以改善。因此，相信PDElO的抑制用于不同种类的疾病状况或疾病的治疗，其将受益于神 经元内cAMP和cGMP水平的提高，包括上述那些神经的、精神病的、焦虑和/或运动障碍。尽管关于PDElO的抑制已取得了进展，但在该领域中对于PDElO抑制剂仍存在需 求，还需要治疗受益于此的各种疾病状况和/或疾病。发明简述简要地讲，本发明基本上涉及具有与PDElO抑制剂同样活性的化合物，还涉及它 们制备和使用的方法，还涉及含有它们的药物组合物。在一个实施方案中，该化合物具有以下通用结构(I)
权利要求
1.用于抑制温血动物中PDElO的方法，其包括向所述动物给予有效量的具有以下结构 ⑴的化合物
2.用于治疗有需要的温血动物中的神经疾病的方法，其包括向所述动物给予有效量的 具有以下结构(I)的化合物
3.如权利要求2所述的方法，其中所述神经疾病选自精神障碍、焦虑性障碍、运动障碍 和/或神经疾病，例如帕金森氏病、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病、脑炎、恐怖症、癫痫、失语 症、贝尔氏麻痹、脑性瘫痪、睡眠障碍、疼痛、妥瑞氏综合症、精神分裂症、妄想症、双相性精 神障碍、创伤后应激障碍、药物诱发性精神病、惊恐症、强迫症、注意力缺陷症、破坏性行为 障碍、自闭症、抑郁症、痴呆、认知障碍、癫痫、失眠症和多发性硬化。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述神经疾病为精神分裂症。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述神经疾病为创伤后应激障碍。
6.如权利要求1至5中任一权利要求所述的方法，其中所述化合物具有以下结构 (II)
7.如权利要求6所述的方法，其中R4和&相同或不同，并且独立地为氢或CV6烃基。
8.如权利要求6或7所述的方法，其中R4和&为氢。
9.如权利要求6至8中任一权利要求所述的方法，其中R1为Cp6烃基。
10.如权利要求9所述的方法，其中R1为甲基。
11.如权利要求9所述的方法，其中R1为乙基。
12.如权利要求9所述的方法，其中R1为异丙基。
13.如权利要求6至12中任一权利要求所述的方法，其中R3为取代的苯基。
14.如权利要求13所述的方法，其中R3为3，4，5-三甲氧基苯基。
15.如权利要求13所述的方法，其中R3为4-溴-3，5-二甲氧基苯基。
16.如权利要求6至15中任一权利要求所述的方法，其中&为取代或未取代的苯基。
17.如权利要求16所述的方法，其中&为4-吗啉基苯基。
18.如权利要求16所述的方法，其中&为4-(1Η-吡唑-1-基)苯基。
19.如权利要求6至15中任一权利要求所述的方法，其中&为取代或未取代的萘基。
20.如权利要求6至15中任一权利要求所述的方法，其中&为取代或未取代的杂芳基。
21.如权利要求1至5中任一权利要求所述的方法，其中所述化合物具有以下结构 (III)
22.如权利要求21所述的方法，其中R4和&相同或不同，并且独立地为氢或CV6烃基。
23.如权利要求21或22所述的方法，其中R4和&为氢。
24.如权利要求21至23中任一权利要求所述的方法，其中R1为Cp6烃基。
25.如权利要求M所述的方法，其中R1为甲基。
26.如权利要求M所述的方法，其中R1为乙基。
27.如权利要求M所述的方法，其中R1为异丙基。
28.如权利要求21至27中任一权利要求所述的方法，其中R3为取代的苯基。
29.如权利要求观所述的方法，其中R3为3，4，5-三甲氧基苯基。
30.如权利要求观所述的方法，其中民为4-溴-3，5-二甲氧基苯基。
31.如权利要求21至30中任一权利要求所述的方法，其中&为取代或未取代的苯基。
32.如权利要求31所述的方法，其中&为4-吗啉基苯基。
33.如权利要求31所述的方法，其中&为4-(1Η-吡唑-1-基)苯基。
34.如权利要求21至30中任一权利要求所述的方法，其中&为取代或未取代的萘基。
35.如权利要求21至30中任一权利要求所述的方法，其中&为取代或未取代的杂芳基。
36.用于抑制温血动物中PDElO的方法，其包括向所述动物给予有效量的具有以下结 构(IV)的化合物
37.用于治疗有需要的温血动物中的神经疾病的方法，其包括向所述动物给予有效量 的具有以下结构(IV)的化合物
38.如权利要求37所述的方法，其中所述神经疾病选自精神障碍、焦虑性障碍、运动障 碍和/或神经疾病，例如帕金森氏病、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病、脑炎、恐怖症、癫痫、失 语症、贝尔氏麻痹、脑性瘫痪、睡眠障碍、疼痛、妥瑞氏综合症、精神分裂症、妄想症、双相性 精神障碍、创伤后应激障碍、药物诱发性精神病、惊恐症、强迫症、注意力缺陷症、破坏性行 为障碍、自闭症、抑郁症、痴呆、认知障碍、癫痫、失眠症和多发性硬化。
39.如权利要求38所述的方法，其中所述神经疾病为精神分裂症。
40.如权利要求38所述的方法，其中所述神经疾病为创伤后应激障碍。
41.如权利要求36至40中任一权利要求所述的方法，其中&和&相同或不同，并且 独立地为氢或Cp6烃基。
42.如权利要求36至41中任一权利要求所述的方法，其中&和&为氢。
43.如权利要求36至42中任一权利要求所述的方法，其中R1为氢。
44.如权利要求36至42中任一权利要求所述的方法，其中R1为C^6烃基。
45.如权利要求44所述的方法，其中R1为甲基。
46.如权利要求44所述的方法，其中R1为乙基。
47.如权利要求44所述的方法，其中R1为异丙基。
48.如权利要求36至47中任一权利要求所述的方法，其中R3为取代的苯基。
49.如权利要求48所述的方法，其中民为3，4，5-三甲氧基苯基。
50.如权利要求48所述的方法，其中民为4-溴-3，5-二甲氧基苯基。
51.如权利要求36至50中任一权利要求所述的方法，其中&为取代或未取代的苯基。
52.如权利要求51所述的方法，其中&为4-吗啉基苯基。
53.如权利要求51所述的方法，其中&为4-(1Η-吡唑-1-基)苯基。
54.如权利要求36至50中任一权利要求所述的方法，其中&为取代或未取代的萘基。
55.具有以下结构(II)的化合物
56.如权利要求55所述的化合物，其中R4和&相同或不同，并且独立地为氢或Cp6烃
57.如权利要求55或56所述的化合物，其中R4和&为氢。
58.如权利要求55至57中任一权利要求所述的化合物，其中R1为C^6烃基。
59.如权利要求58所述的化合物，其中R1为甲基。
60.如权利要求58所述的化合物，其中R1为乙基。
61.如权利要求58所述的化合物，其中R1为异丙基。
62.如权利要求55至61中任一权利要求所述的化合物，其中R3为取代的苯基。
63.如权利要求62所述的化合物，其中民为3，4，5-三甲氧基苯基。
64.如权利要求62所述的化合物，其中R3为4-溴-3，5-二甲氧基苯基。
65.如权利要求55至64中任一权利要求所述的化合物，其中&为取代的苯基。
66.如权利要求65所述的化合物，其中&为4-吗啉基苯基。
67.如权利要求65所述的化合物，其中&为4-(1Η-吡唑-1-基)苯基。
68.如权利要求55至64中任一权利要求所述的化合物，其中&为取代或未取代的萘基。
69.如权利要求55至64中任一权利要求所述的化合物，其中&为取代或未取代的杂方基。
70.药物组合物，其包含权利要求55至69中任一权利要求所述的化合物和药物可接受 的载体或稀释剂。
71.具有以下结构(III)的化合物
72.如权利要求71所述的化合物，其中R4和&相同或不同，并且独立地为氢或Cp6烃
73.如权利要求71或72所述的化合物，其中R4和&为氢。
74.如权利要求71至73中任一权利要求所述的化合物，其中队为Cp6烃基。
75.如权利要求74所述的化合物，其中队为甲基。
76.如权利要求74所述的化合物，其中R1为乙基。
77.如权利要求74所述的化合物，其中R1为异丙基。
78.如权利要求71至77中任一权利要求所述的化合物，其中R3为取代的苯基。
79.如权利要求78所述的化合物，其中民为3，4，5-三甲氧基苯基。
80.如权利要求78所述的化合物，其中R3为4-溴-3，5-二甲氧基苯基。
81.如权利要求71至80中任一权利要求所述的化合物，其中&为取代或未取代的苯基。
82.如权利要求81所述的化合物，其中&为4-吗啉基苯基。
83.如权利要求81所述的化合物，其中&为4-(1Η-吡唑-1-基)苯基。
84.如权利要求71至80中任一权利要求所述的化合物，其中&为取代或未取代的萘基。
85.如权利要求71至80中任一权利要求所述的化合物，其中&为取代或未取代的杂方基。
86.药物组合物，其包含权利要求71中85中任一权利要求所述的化合物和药物可接受 的载体或稀释剂。
87.具有以下结构(IV)的化合物
88.具有以下结构(IV)的化合物
89.如权利要求87或88所述的化合物，其中R4和&相同或不同，并且独立地为氢、C^6 烃基或Cp6卤代烃基。
90.如权利要求87至89中任一权利要求所述的化合物，其中&和&为氢。
91.如权利要求87至90中任一权利要求所述的化合物，其中R1为氢。
92.如权利要求87至90中任一权利要求所述的化合物，其中R1为Cp6烃基。
93.如权利要求92所述的化合物，其中R1为甲基。
94.如权利要求92所述的化合物，其中R1为乙基。
95.如权利要求92所述的化合物，其中R1为异丙基。
96.如权利要求92所述的化合物，其中R1为环丙基。
97.如权利要求87至96中任一权利要求所述的化合物，其中R3为4-溴-3，5-二甲氧基本基。
98.如权利要求87至97中任一权利要求所述的化合物，其中&为4-吗啉基苯基。
99.如权利要求87至97中任一权利要求所述的化合物，其中&为4-(1H-吡唑-1-基)苯基。
100.药物组合物，其包含权利要求87至99中任一权利要求所述的化合物和药物可接 受的载体或稀释剂。
全文摘要
本发明公开了抑制PDE10的化合物，其具有治疗不同疾病状况的功效，所述疾病状况包括(但不限于)精神障碍、焦虑性障碍、运动障碍和/或神经疾病，例如帕金森氏病、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病、脑炎、恐怖症、癫痫、失语症、贝尔氏麻痹、脑性瘫痪、睡眠障碍、疼痛、妥瑞氏综合症、精神分裂症、妄想症、药物诱发性精神病和惊恐症、强迫症。还提供了所述化合物的药物可接受的盐、立体异构体、溶剂合物和前药。还公开了含有与药物可接受的载体结合的化合物的组合物，以及涉及将其用于在有需要的温血动物中抑制PDE10的方法。
文档编号A61K31/54GK102143752SQ200980134364
公开日2011年8月3日 申请日期2009年8月4日 优先权日2008年8月5日
发明者尼尔·S·库特歇尔, 尼尔·托马斯·惠勒, 珍妮弗·林恩·盖奇 申请人:奥默罗斯公司