专利名称：二氮杂双环辛烷的酰胺及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及结合神经元烟碱乙酰胆碱受体和调节神经元烟碱乙酰胆碱受体的活 性的化合物，制备这些化合物的方法，含有这些化合物的药物组合物，和使用这些化合物治 疗多种病症和障碍(包括与中枢神经系统(CNS)的功能障碍有关的那些)的方法。
背景技术：
有治疗潜力的针对神经元烟碱受体(NNR)(亦称为烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)) 的化合物已成为若干评论的主题(参见，例如，Breining等人，Ann. Rep. Med. Chem. 40: 3(2005)，Hogg 禾口 Bertrand，Curr. Drug Targets :CNS Neurol. Disord. 3:123(2004)，Suto 禾口 Zacharias, Expert Opin. Ther. Targets 8 :61 (2004), Dani 等人’ Bioorg. Med. Chem. Lett. 14 :1837(2004)，Bencherif 禾口 Schmitt，Curr. DrugTargets :CNS Neurol. Disord. 1 349 (2002)，关于这样的教导，各自通过引用并入。在NNR配体被提出作为治疗法的各种 适应症中有认知障碍，其包括阿尔茨海默病、注意力缺陷障碍和精神分裂症(Newhouse 等 人’ Curr. Opin. Pharmacol. 4 36 (2004), Levin 禾口 Rezvani, Curr. DrugTargets CNS Neurol. Disord. 1 :423(2002), Graham 等人’ Curr. DrugTargets :CNS Neurol. Disord. 1 387(2002)，Ripoll 等人，Curr. Med. Res. Opin. 20(7) :1057(2004)以及 McEvoy 和 Allen, Curr. DrugTargets :CNS Neurol. Disord. 1 :433(2002))；疼痛和炎症(Decker 等人， Curr. Top. Med. Chem. 4 (3) :369(2004), Vincler, Expert Opin. Invest. Drugs 14(10) 1191 (2005)，Jain, Curr. Opin. Inv. Drugs 5 :76 (2004)，Miao 等人，Neuroscience 123 777(2004))；抑郁症和焦虑症(Shytle 等人，Mol. Psychiatry 7 =525(2002), Damaj 等人， Mol. Pharmacol. 66 :675 (2004)， Shytle 等人，Depress. Anxiety 16 :89 (2002))；神经变 性(0 ‘ Neill 等人，Curr. Drug Targets :CNS Neurol. Disord. 1 :399(2002)，Takata 等 人’ J. Pharmacol. Exp. Ther. 306 772 (2003)，Marrero 等人，J. Pharmacol. Exp. Ther. 309 16(2004))；中白金森病(Jonnala 禾口 Buccafusco，J. Neurosci. Res. 66 :565(2001))；成 癒(Dwoskin 禾口 Crooks，Biochem. Pharmacol. 63 89 (2002), Coe 等人，Bioorg. Med. Ch em. Lett. 15(22) :4889(2005))；肥胖症(Li 等人，Curr. Top. Med. Chem. 3 :899(2003))；以 及图雷特综合征(Sacco 等人，J. Psych oph armacol. 18(4) :457 Q004)，Young 等人，Clin. Ther. 23 (4) :532 (2001))，关于所述受体和提及的适应症的关系，这些参考文献各自通过引 用并入。某些烟碱化合物的局限性在于，它们与多种不希望的副作用有关，这是由于与多 种nAChR亚型的非特异性结合。例如，结合和刺激肌肉和神经节nAChR亚型可以导致副作 用，所述副作用可以限制特定烟碱结合化合物作为治疗剂的效用。本发明的化合物表现出 高程度的与a4i3 2nAChR亚型的结合和更低的对α 7、神经节和肌肉nAChR亚型的亲和力。 因而，这些化合物可以用作需要这种治疗的患者的a4i3 2nAChR的治疗调节剂，而不产生 由非特异性的nAChR亚型结合造成的副作用。
发明内容
本发明包括式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐
权利要求
1.由式I或式II表示的化合物，或其药学上可接受的盐其中
2.选自下述的化合物，或其药学上可接受的盐 3-(环戊烯-4-基羰基)-3，6-二氮杂双环[3. 2.1]辛烷， 3-(环丙基羰基)-3，6-二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷，3-(三氟乙酰基)-3，6-二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷，3-(甲氧基羰基)_3，6-二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷，(1S，5S) -3-(环丙基羰基)-3，6- 二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷，(1S，5S) -3-(环戊烯-4-基羰基)-3，6- 二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷，(1S，5S) -3-(四氢呋喃-3-基羰基)-3，6- 二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷，(1S，5S)-3-(三氟乙酰基)-3，6-二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷，(1R，5R) -3-(环丙基羰基)-3,6- 二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷，(1R，5R) -3-(环戊烯-4-基羰基)-3，6- 二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷，(1S，5S) -3-(环丁基羰基)-3，6- 二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷，(1S，5S) -3-(乙酰基)-3,6- 二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷，(1R，5R)-3-(三氟乙酰基)-3，6-二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷，(1R，5R) -3-(乙酰基)-3,6- 二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷，(1R，5R) -3-(环丁基羰基)-3,6- 二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷，(1S，5 -3-(2，2-二甲基丙酰基)-3，6-二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷，(1R，5R)-3-(2，2-二甲基丙酰基)-3，6-二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷，(1S，5S) -3-(甲氧基羰基)-3，6- 二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷，(1S，5S) -3-(异丙氧基羰基)_3，6- 二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷，(1S，5S) -3- (4-氟苯氧基羰基)-3，6- 二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷，(1S，5S) -3- (2-甲氧基乙氧基羰基)-3,6- 二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷，(1R，5R) -3- (2-甲氧基乙氧基羰基)-3,6- 二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷，(1R，5R) -3- (4-氟苯氧基羰基)-3，6- 二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷，(1S，5S) -3-(丙酰基)-3，6- 二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷，(15，55)-3-(丁酰基)-3，6二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷，(1S，5S) -3- (2-甲基丙酰基)-3,6- 二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷，(1S，5S) -3-(环戊基羰基)-3，6- 二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷，E-(lS，5S)-3-(3-戊烯酰基)_3，6-二氮杂双环[3. 2.1]辛烷，(1S，5S) -3-(乙氧基羰基)-3,6 二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷，(lS，5S)-3-(甲磺酰基)_3，6-二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷，(1S，5S)-3-(异丙基磺酰基)-3，6-二氮杂双环[3. 2.1]辛烷，(1S，5S)-3-(苯磺酰基)-3，6-二氮杂双环[3. 2.1]辛烷，(15，55)-3-(4-氟苯磺酰基)-3，6-二氮杂双环[3. 2.1]辛烷，(15，55)-3-(4-氯苯磺酰基)-3，6-二氮杂双环[3. 2.1]辛烷，(lS,5S)-3-(4-甲氧基苯磺酰基)_3，6-二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷，(1S，5S) -3- (2-甲基环丙基羰基)-3，6- 二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷，(1S，5S) -3- (2，2- 二甲基环丙基羰基)_3，6- 二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷，(1S，5S) -3- (2，2- 二氟环丙基羰基)_3，6- 二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷，(lS，5S)-3-(螺[2.3]己-1-基羰基)_3，6-二氮杂双环[3.2. 1]辛烷，(1S，5S) -3-(戊酰基)-3，6- 二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷，(1R，5R) -3-(异丙氧基羰基)-3,6- 二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷，(1R，5R) -3-(甲氧基羰基)-3,6- 二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷，(1R，5R) -3-(乙氧基羰基)-3,6- 二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷，(1S，5S)-3_(N-乙基氨基甲酰基)_3，6-二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷，(1S，5S)-3-(N-烯丙基氨基甲酰基)-3，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷，(15，55)-3-(^(4-氟苯基)氨基甲酰基)_3，6-二氮杂双环[3. 2.1]辛烷，(1S，5S)-3-(N-烯丙基硫代氨甲酰基)-3，6-二氮杂双环[3.2. 1]辛烷，(1S，5S) -3- (3-甲基丁酰基)-3,6- 二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷，(1S，5S) -3-(正丙氧基羰基)-3,6- 二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷，(1R，5R) -3-(环丙基羰基)-6-甲基-3，6- 二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷，(1S，5S)-3-O，2，3，3-四甲基环丙基羰基)-3，6-二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷，(1S，5S) -3-(顺式-2-氟环丙基羰基)_3，6- 二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷，(1S，5S) -3-(反式-2-氟环丙基羰基)_3，6- 二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷，(1S，5S) -3- (3-氟丙酰基)-3，6- 二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷，(1S，5S)-3-(3，3，3-三氟丙酰基)-3，6-二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷，(lS，5S)-3-(乙基磺酰基)-3，6_ 二氮杂双环[3. 2.1]辛烷，(1S，5S)-3-(正丙基磺酰基)-3，6-二氮杂双环[3. 2.1]辛烷，(1S，5S)-3-(正丁基磺酰基)-3，6-二氮杂双环[3. 2.1]辛烷，6-(环丙基羰基)-3，6-二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷，6-(环戊烯-4-基羰基)-3，6-二氮杂双环[3. 2.1]辛烷，(1S，5R) -6-(环丙基羰基)-3，6- 二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷，(1S，5R) -6-(顺式-2-氟环丙基羰基)_3，6- 二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷，(1S，5R) -6-(反式-2-氟环丙基羰基)_3，6- 二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷，(1S，5R) -6-(环丁基羰基)-3，6- 二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷，(15，5幻-6-(丁酰基)-3，6-二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷，(lS,5R)-6-(2-甲基丙酰基)_3，6-二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷，(15，5幻-6-(丙酰基)-3，6-二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷，(1S，5R) -6-(甲氧基羰基)-3，6- 二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷，(1S，5R) -6-(乙氧基羰基)-3,6- 二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷，(lS，5R)-6-(乙酰基)_3，6-二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷，(1R，5S) -6-(环丙基羰基)-3，6- 二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷，(1R，5S) -6-(顺式-2-氟环丙基羰基)_3，6- 二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷，(1R，5S) -6-(反式-2-氟环丙基羰基)_3，6- 二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷，(1R，5S) -6-(环丁基羰基)-3，6- 二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷，(1R，5S) -6- (2-甲基丙酰基)-3,6- 二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷，(1R，5S) -6- (3-氟丙酰基)-3,6- 二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷，(1R，5S) -6-(甲氧基羰基)-3，6- 二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷，(1R，5S) -6-(乙氧基羰基)-3,6- 二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷，和(1R，5S) -6-(乙酰基)-3,6- 二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷。
3.根据权利要求1或2中任一项的化合物在药物生产中的应用。
4.治疗中枢神经系统障碍和功能障碍的方法，包括给需要这种治疗的哺乳动物施用治 疗有效量的根据权利要求1或2中任一项的化合物。
5.权利要求4的方法，其中所述障碍选自与年龄有关的记忆缺陷、轻度认知损害、早 老性痴呆、早发性阿尔茨海默病、老年性痴呆、阿尔茨海默型痴呆、雷维小体性痴呆、血管性 痴呆、阿尔茨海默病、中风、AIDS痴呆复征、注意力缺陷障碍、注意力缺陷伴多动障碍、诵读 困难、精神分裂症、精神分裂症样精神障碍、分裂情感性障碍、精神分裂症中的认知缺陷、和 精神分裂症中的认知功能障碍。
6.权利要求5的方法，其中所述障碍选自轻度至中度阿尔茨海默型痴呆、注意力缺陷 障碍、注意力缺陷伴多动障碍、轻度认知损害、与年龄有关的记忆缺陷、精神分裂症中的认 知缺陷、和精神分裂症中的认知功能障碍。
7.药物组合物，包含根据权利要求1或2中任一项的化合物、和一种或多种药学上可接 受的载体。
8.根据权利要求7的药物组合物在药物生产中的应用，所述药物用于治疗中枢神经系 统障碍和功能障碍。
9.治疗炎症、与细菌和/或病毒感染有关的炎症反应、疼痛、代谢综合征、自身免疫障 碍、成瘾和肥胖症的方法，所述方法包括给需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的根 据权利要求1或2中任一项的化合物。
全文摘要
本发明涉及结合神经元烟碱乙酰胆碱受体和调节神经元烟碱乙酰胆碱受体的活性的化合物，制备这些化合物的方法，含有这些化合物的药物组合物，和使用这些化合物治疗多种病症和障碍(包括与中枢神经系统(CNS)的功能障碍有关的那些)的方法。
文档编号A61K31/407GK102143963SQ200980134439
公开日2011年8月3日 申请日期2009年9月2日 优先权日2008年9月5日
发明者A·马祖洛夫, B·S·巴蒂, D·科宝, D·约翰尼斯, J·D·斯皮克, J·克鲁西克, J-P·斯特拉钦, P·S·哈蒙德, 肖云德, 苗蓝 申请人:塔加西普特公司