钙离子通道调节剂及其用途的制作方法

专利名称：钙离子通道调节剂及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及离子通道调节剂，更具体是抑制Cav电压门控的钙通道的孔形成(α) 亚单位和附属(Cavi3亚单位)蛋白间相互作用的化合物及其在治疗包括疼痛在内的多种 病症中的用途。
背景技术：
电压依赖性钙(Cav)通道引导钙离子根据膜电压的变化穿过细胞膜，因此可通过 调节(增加或减少)细胞的电活性调节细胞的兴奋性。Cavl. χ通道与骨骼(Cavl. 1)和心脏平滑肌收缩(Cavl. 2)以及神经内分泌释放 (Cav 1. 3和Cavl. 4)有关。Cav2. χ通道在神经递质释放(Cay2. 1和Cav2. 2)和神经元兴奋 性控制中(Cav2. 3)是重要的。属于Cavl. χ和Cav2. χ家族的Cav通道以其活化阈值定义 为高阈值，也分别称为L-或N-型通道。L-型Cav通道在药理学上通过其对于二氢吡啶类 的抑制敏感性定义。属于Cav3.x类的Cav通道(Cav3. 1, Cav3. 2, Cav3. 3)在低的多的膜电 压下活化，定义为低阈值或T型钙通道。Cav通道包括α 1亚单位，其形成通道的孔区域，Ca2+可从其中通过。有关家族 (Cavl. χ Cav2. χ Cav3. χ)间α 1亚单位保守的跨膜和孔结构域同一性低于40%，但在 一个家族内同一性超过70%，这导致难以鉴定可在药理学上区分这些相关的Cav通道亚型 的化合物。Cav通道β亚单位(Cav β )是与Cav通道α 1亚单位内源性相关的胞内蛋白，其 精细调节Cav通道的多种功能和电生理学/动力学性质\已有十种不同基因编码电压门控 Cav通道α 1亚单位“。迄今为止，已显示Cav β亚单位(Cav β 1，Cav β 2，Cav β 3，Cav β 4) 具有相互作用，并能调节Cavl. χ, Cav2. χ和Cav3. χ通道的功能活性"^’ν’ν 。Cav^亚单位的主要功能包括改变活化阈值和活化和失活的动力学，以及调节 Cav α 亚单位向细胞膜的运输。组合的α-β相互作用的主要效果依赖于这两种蛋白各自 的性质，因此将一种类型的Cav α亚单位与任一种β (1-4)亚单位组合将导致对通道功能 性表达和动力学的不同影响。因此，β亚单位可能是最终Cav电流调节的另一来源。哺乳动物的同源Cav通道α亚单位O^avl. x，Cav2. χ和Cav3. χ)由四个同源结构 域组成，各自包含6个跨膜片段。这些结构域可形成跨细胞质膜的四聚体蛋白复合物，从而 允许钙离子通过。这些Cav通道的四聚体蛋白复合物构成离子通道孔形成结构域。由跨膜Cav2通道亚单位四聚体组成的功能性钙通道可与细胞质附属(Cav β )蛋 白相关并受其调控，所述附属蛋白能调节离子通道孔形成结构域的功能(综述参见vii)。Cav β亚单位通过位于孔形成α -1亚单位结构域I和II之间的α相互作用结构 域(AID)与Cav通道α 1亚单位结合。Cav β亚单位与AID的结合可增加Cav通道到细胞 膜的运输并调节Cav电流的动力学。Cav2.2通道和疼痛Cav2. 2钙通道，也称为N-型通道，位于神经末稍树突和神经内分泌细胞，与神经递质释放有关vm。已有确凿证据表明其与疼痛有关。ω-Conotoxin-GVIA，一种特异性的 Cav2. 2肽阻断剂能阻断背角神经元的电诱发反应，其在神经受损的大鼠中进一步增强\ 此外，ω-conotoxin-GVIA对N-型钙通道的阻断还消除了受伤诱导的第二痛觉(wind-up) 以及治疗后现象(post-discharge phenomena)。这表明神经损伤导致N-型钙通道开放频 率增加或通道数增加。这些通道的阻断预期将减少神经损伤后增强的兴奋性神经递质释 放，由此抑制增强的疼痛感。神经元性Cav2. 2通道可结合任何Cav β亚单位，而心脏钙电流是Cavl. 2型，并且 其活性显示被Cav β 2蛋白调节x。Cav2. 2和Cav β 2的存在在嗜铬细胞中产生非失活电流， 而Cav2. 2与Cav β 3的结合产生失活电流。Cav2. 2显示优先与Cav β 3共集中，因为在兔脑 中，ω -conotoxin-GVIA结合位点由Cav β 3的抗体免疫沉淀xi。缺乏N-型Cav β 3亚单位 的小鼠显示Cav2. 2通道水平下降，与野生型比较时炎性疼痛的敏感性改变xii。此外，Cay β 3亚单位超极化活化的电压依赖的同时超极化Cav2. 2通道稳态失活 的电压依赖性xm ’xiv。这些通道位于脊髓背角中伤害性神经元的突触前末端，其调节关键前 伤害性神经递质例如谷氨酸盐和P物质的释放。与之一致，N-型通道的选择性阻断可用于 改善慢性疼痛xv。慢性疼痛的一个实例是带状疱疹后神经痛(PHN)，通常定义为在带状疱疹 相关皮疹消失后超过1个月的持续疼痛xvi。带状疱疹由水痘-带状疱疹病毒(VZV)引起， 可在原始感染消退后在颅或脊神经的背根神经节中持续数年。ω-conotoxin-MVIIA的合 成类似物I3RIALT对PHN、假性肢痛和耐受阿片样物质的HIV相关神经性疼痛患者是有效的
xvii。已描述了认为可通过作用于辅助蛋白、减少钙流兴奋性过度抑制慢性疼痛的化合 物。普瑞巴林于2004年12月30日获得了药品和食品管理局(FDA)批准，用于治疗糖尿病 性周围神经病变(DPN)和PHN相关的神经性疼痛。而且，普瑞巴林被批准用于局部癫痫发 作的成年患者的辅助治疗xviii’xix。普瑞巴林在结构上与加巴喷丁(Neurontin^Pfizer) 相关。这些化合物被认为能通过与另一附属亚单位(称为CI2-δ)作用而减少Cav2通道 亚单位的运输。普瑞巴林与α2-δ电压门控钙通道的结合亲和性比加巴喷丁高6倍χχ。厂 商声称50mg普瑞巴林约等于300mg加巴喷丁。不同于经典的孔形成结构域阻断剂，普瑞巴 林和加巴喷丁在不完全阻断钙通道的情况下改变通道功能，从而不改变全身血压和冠状动 脉血流变化。Cav2. 2通道和下泌尿道障碍膀胱过度活动不符合医学需求。膀胱过度活动的症状包括尿频、尿急、夜尿症(由 于需要排尿而打乱夜间睡眠)和由于突发和不能停止的排尿需求导致的意外尿失禁(欲望 性尿失禁)增加。欲望性尿失禁通常与逼尿肌(收缩排空膀胱的膀胱平滑肌)过度活动有 关。对于膀胱过度活动没有单一的病因学。在多种障碍例如中风、帕金森病、糖尿病、多发 性硬化、外周神经病变或脊髓损伤中发现神经学损伤导致的神经原性膀胱过度活动。在这 些情况下，逼尿肌的过度活动被称为逼尿肌反射亢进。排尿的生理学机制极为复杂，引起膀胱活动过度的确切机制尚未知晓。膀胱过度 活动可由膀胱感觉神经元的过敏导致，其由炎症、激素失调、前列腺肥大等产生。由脊髓的 骶区压碎性损伤或引起对进入脊髓时背根纤维损伤的疾病导致的感觉神经纤维的破坏也 能导致膀胱过度活动。此外，引起传导信号中断的脊髓或脑干损伤可导致排尿异常。因此，外周和中枢机制均可导致膀胱过度活动。Carbone等^00 之前报道了加巴喷丁对神经原性逼尿肌过度活动的效应xxi。该 研究显示使用加巴喷丁治疗后具有正效应和尿动力学参数的显著改善，其建议通过神经原 性和非神经原性的逼尿肌过度活动对照试验进一步研究该药物的效果。关于Cav2. 2通道在膀胱神经支配中的中枢作用的其他支持来源于一氧化氮(NO) 的发现，其通过传入神经释放，经cGMP信号转导途径作用，可调节神经支配膀胱的DRG神经 元中的N-型钙通道xxii。因此，Cav2. 2可能通过抑制兴奋性和/或膀胱传入神经中递质的 释放在介导NO的反射性膀胱活性的控制中起重要作用。这些研究总体表明，N-型钙通道的调节提供了在导致膀胱过度活动和尿失禁的逼 尿肌过度活动病症中减少膀胱兴奋性过度的新的方法。因此，Cav2. 2通道和Cav β 3附属蛋白间的蛋白-蛋白相互作用的新调节剂可提 供减少由Cav2. 2过表达产生的兴奋性过度的全新模式。所述初级传入神经元中兴奋过度 的减少预期能导致疼痛和下尿道病症的缓解。“Cavx”通道由至少10个成员组成，其包括下列哺乳动物通道之一 =Cavl. 1， Cavl. 2，Cavl. 3，Cavl. 4，Cav2. 1，Cav2. 2，Cav2. 3，Cav3. 1，Cav3. 2 或 Cav3. 3 以及其任何哺 乳动物或非哺乳动物等价物或变体(包括剪接变体)。"Cav^ ”蛋白可包括一种或多种下列哺乳动物亚单位=Cav^ 1, Cav^ 2, Cav β 3, Cav β 4及其任何哺乳动物或非哺乳动物等价物或变体(包括剪接变体)。在功能水平上，各Cavx通道和Cav β蛋白组合间的相互作用可提供功能性Cav通 道的多种特征调节(增加或减少)，包括但不限于(i) Cav通道到给定细胞类型质膜的转运 或伴侣“^^“’^和/或(ii)门控性质例如通道失活xxvii。Cav β亚单位也可通过改变Cav通道开放(传导状态)、关闭(非传导状态)和失 活状态(非传导状态)的时间和电压依赖性的机制对其他门控性质发挥作用。此外，特定Cav β亚单位和不同Cav通道的组合间的相互作用可提供对Cav通道 电流的差异调节(例如Cav2xxvm)。该现象可解释钙通道的多样性。然而，天然Cav通道的 确切亚单位组合以及具体通道的生理学作用在大多数情况下仍然是不清楚的。Cavx通道抑制剂在治疗、预防、抑制、改善或缓解多种病症或疾病状态中具有潜在 用途，所述病症或疾病状态包括“下泌尿道障碍”。下泌尿道障碍包括疼痛的(任何包括患者选择性描述的产生或 导致疼痛的感觉或症状的下泌尿道障碍)和非疼痛的下泌尿道障碍(任何包括感觉或症状 的下泌尿道障碍，所述感觉或症状包括轻微或一般性的不适，其选择性的描述为不产生或 导致疼痛)。“下泌尿道障碍”还包括任何特征为膀胱过度活动以及有和/或无尿失禁、尿 频、尿急和夜尿症的下泌尿道障碍。因此，下泌尿道障碍包括膀胱过度活动(包括逼尿肌过 度活动、逼尿肌功能失调、逼尿肌反射亢进、感觉尿急和逼尿肌过度活动的症状)、欲望性尿 失禁或尿欲望性失禁、压迫性尿失禁或尿压迫性失禁、包括诸如慢性排尿的尿梗阻症状、尿 不尽、不能排尿和/或需要用力以可接受频率排尿或诸如尿频和/或尿急的刺激性症状的 下泌尿道症状。下泌尿道障碍还包括神经学损伤导致的神经原性膀胱障碍，导致所述损伤 的病症包括但不限于中风、帕金森病、糖尿病、多发性硬化、外周神经病变或脊髓损伤。下泌 尿道障碍还包括前列腺炎、间质性膀胱炎、良性前列腺增生和脊髓损伤患者的痉挛性膀胱。
“焦虑和焦虑相关的病症”。焦虑和焦虑相关的病症包括但不限于，焦虑、一般焦虑 症、恐慌性焦虑、强制性障碍、社会恐怖、行为焦虑、创伤后精神紧张性(精神)障碍、急性应 激反应、适应失调、疑病障碍、离别焦虑障碍、广场恐怖症和特异性恐怖症。特定的焦虑相关 的恐怖症包括但不限于，动物、昆虫、风暴、驾驶、飞行、高度或立交桥、封闭或狭窄空间、水、 血或受伤恐惧以及极端恐惧打针或其他侵袭性医学或牙科手术。“癫痫”。癫痫包括但不限于，一种或多种下列发作简单的部分性癫痫发作、复杂 的部分性癫痫发作、二次普遍化癫痫发作、包括癫痫小发作、肌阵痉挛性癫痫发作、阵挛性 癫痫发作、强直性癫痫发作、强直阵挛发作和无张力性癫痫发作的普遍化癫痫发作。“疼痛症”。疼痛包括但不限于一种或多种下列病症急性疼痛，例如肌肉骨骼疼 痛、手术后疼痛和外科手术疼痛；慢性疼痛，例如慢性炎症疼痛(例如类风湿性关节炎和骨 关节炎)、神经性疼痛(例如疱疹后神经痛、三叉神经痛和感应维持疼痛)以及癌症相关的 疼痛和纤维肌痛；与偏头痛有关的疼痛；疼痛(慢性和急性)和/或发热和/或炎症例如风 湿热；与流感或其他病毒感染有关的症状，例如普通感冒；下背和颈痛；头痛；牙痛；扭伤和 劳损；肌炎；神经痛；滑膜炎；关节炎，包括类风湿性关节炎；退行性关节疾病，包括骨关节 炎；痛风和强直性脊柱炎；腱炎；粘液囊炎；皮肤相关病症，例如牛皮癣、湿疹、灼伤和皮肤 炎；损伤，例如运动损伤和外科和牙科手术导致的损伤。“心血管疾病”，例如心绞痛、高血压和充血性心力衰竭。“妇科疼痛”，例如痛经、分娩痛和子宫内膜异位有关的疼痛。“听觉系统障碍”，例如耳鸣。“偏头痛，，。“胃肠道障碍”，包括返流性食管炎、机能性消化不良、活动障碍(包括便秘和腹 泻)，以及肠应激综合症。“血管和内脏平滑肌障碍”，包括哮喘、肺动脉高压、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘 迫综合症、外周血管疾病(包括间歇性跛行)、静脉机能不全、阳痿、脑和冠状动脉痉挛以及 雷诺氏病。“细胞增殖障碍”包括再狭窄和癌症(包括白血病)；治疗或预防神经胶质瘤，包括 那些较低和较高的恶性肿瘤。“代谢性障碍”例如糖尿病(包括糖尿病视网膜病、糖尿病性肾病和糖尿病性神经 病)、胰岛素抵抗/不敏感和肥胖症。“失忆”包括阿尔茨海默病和痴呆。其他“CNS介导的运动功能障碍”包括帕金森病和运动失调。“眼部障碍”例如眼内高压。之前已披露，某些吲哚衍生物可用于治疗和预防某些病症，尤其是某些癌症和哮 喘以及其他过敏性病症(参见US 6，693，119和W098/09946)。然而，其公开的化合物范围 是有限的，未提示所述化合物具有Cavx阻断剂的活性，因此没有提示表明它们和其他吲哚 可用于治疗病症，所述病症的治疗和预防通过抑制Cavx通道实现。因此，需要鉴定Cavx通道阻断剂用于预防或治疗包括下泌尿道障碍和疼痛适应 症的多种疾病状态。发明描述
本发明的第一方面提供了通式(1)代表的化合物或其可药用盐或前药，其中R1，R2，R3和R4独立地选自氢原子、烷基、羟基烷基、卤素原子、卤代烷基、烷氧基、
卤代烷氧基、烷氧基羰基、羧基、羟基、硝基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、烷氧基 羰基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、氨基磺酰基和氰 基，或Rl至R4中任两个在环上相邻地基团可一起表示基团-O-(CH2)n-O-,其中η是1_3 的整数；R5是氢原子或烷基；
R6是氢原子或烷基；并且X选自下列基团(a)式0R7的基团，其中R7是氢原子或烷基，其任选被选自烷基磺酰基烷基、饱和 或部分不饱和的杂环基、烷氧基、羧基、硝基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、商素原子和烷 氧基羰基的取代基所取代，条件是当R7是氢或乙基时，R1，R2，R3和R4不能选自氢原子、卤 素原子和烷基；以及(b)式NR8R9的基团，其中R8和R9与其连接的氮原子一起构成饱和或部分不饱 和的杂环，其任选含有至少另一个选自氮、氧和硫原子的杂原子，所述饱和或部分不饱和的 杂环任选被一个或多个选自烷基、商素原子、商代烷基、烷氧基、烷氧基羰基、羧基、硝基、氨 基、单烷基氨基、二烷基氨基和羟基的取代基取代，条件是(i)当R8和R9与其连接的氮原子一起构成哌嗪基，并且一个或多个R1-R4选自氢
原子、羟基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基氨基、商素原子、烷氧基和烷基 时，哌嗪基4位的氮原子不能被烷基取代，(ii)当附，1 2，1 3，1 4，1 5和1 6各自为氢原子时3不能是未被取代的哌嗪基或未 被取代的吗啉代基，(iii)当R1，R2，R4，R5和R6各自为氢原子、R3选自氢原子、溴原子和羟基时，X不
能是甲氧基，(iv)当R2和R3各自为甲氧基或它们一起表示基团-O-CH2-O-,并且Rl，R4，R5 和R6各自是氢原子时，X不能是未被取代的哌啶基、未被取代的吗啉代基、未被取代的吡 咯烷基、未被取代的氮杂环庚烷基和未被取代的氮杂环辛烷基，或当R2和R3 —起表示基 团-O-CH2-O-并且Rl，R4，R5和R6各自是氢原子时，X不能是4-甲基哌嗪基团。
本发明优选的化合物包括(2)根据(1)的化合物及其可药用盐和前药，其中Rl，R2，R3和R4独立地选自氢 原子；具有1-6个碳原子的烷基；具有1-6个碳原子的羟基烷基；卤素原子；具有1-6个碳 原子的卤代烷基；具有1-6个碳原子的烷氧基；具有1-6个碳原子的卤代烷氧基；包含被具 有1-6个碳原子的烷氧基取代的羰基的烷氧基羰基；羧基；羟基；硝基；氨基；单烷基氨基， 其中烷基具有1-6个碳原子；二烷基氨基，其中各烷基相同或不同，具有1-6个碳原子；包 含羰基氨基的酰氨基，其中羰基被氢原子或具有1-6个碳原子的烷基取代；包含被具有1-6 个碳原子的烷氧基取代的羰基氨基的烷氧基羰基氨基；具有1-6个碳原子的烷基磺酰基； 芳基磺酰基，其中芳基部分具有5-14个碳原子，其任选被至少一个选自具有1-6个碳原子 的烷基、卤素原子、具有1-6个碳原子的卤代烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基、烷氧基具 有1-6个碳原子的烷氧基羰基、羧基、羟基、氨基、烷基具有1-6个碳原子的单烷基氨基、各 烷基可以相同或不同且具有1-6个碳原子的二烷基氨基、硝基、包含羰基氨基的酰氨基，其 中羰基被氢原子或具有1-6个碳原子的烷基取代、包含被具有1-6个碳原子的烷氧基取代 的羰基氨基的烷氧基羰基氨基、具有1-6个碳原子的烷基磺酰基、具有1-6个碳原子的烷 基磺酰基氨基和氰基取代；具有1-6个碳原子的烷基磺酰基氨基；芳基磺酰基氨基，其中芳 基部分具有5-14个碳原子，其任选被至少一个选自具有1-6个碳原子的烷基、卤素原子、具 有1-6个碳原子的卤代烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基、烷氧基具有1-6个碳原子的烷 氧基羰基、羧基、羟基、氨基、烷基具有1-6个碳原子的单烷基氨基、各烷基可以相同或不同 且具有1-6个碳原子的二烷基氨基、硝基、包含羰基氨基的酰氨基，其中羰基被氢原子或具 有1-6个碳原子的烷基取代、包含被具有1-6个碳原子的烷氧基取代的羰基氨基的烷氧基 羰基氨基、具有1-6个碳原子的烷基磺酰基、具有1-6个碳原子的烷基磺酰基氨基和氰基取 代；氨基磺酰基和氰基，或Rl至R4中任两个在环上相邻的基团可一起表示基团-O-(CH2) n-0_，其中η是1或2 ；(3)根据(1)的化合物及其可药用盐和前药，其中Rl，R2，R3和R4独立地选自氢 原子、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、卤素原子、具有1-4个碳原子 的羟基烷基、羟基、具有1-4个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的卤代烷氧基、具有 1-4个碳原子的氰基和烷基磺酰基，或Rl至R4中任两个在环上相邻的基团可一起表示基 团-O-CH2-O-；(4)根据(1)的化合物及其可药用盐和前药，其中Rl，R2，R3和R4独立地选自氢 原子、甲基、以及、异丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲氧基、 羟基甲基、羟基、氰基和甲基磺酰基或或Rl至R4中任两个在环上相邻的基团可一起表示基 团-O-CH2-O-；(5)根据(1)-(4)任一项的化合物及其可药用盐和前药，其中R5是氢或具有1-6 个碳原子的烷基；(6)根据(1)-(4)任一项的化合物及其可药用盐和前药，其中R5是氢或甲基；(7)根据(1)-(6)任一项的化合物及其可药用盐和前药，其中R6是氢或具有1-6 个碳原子的烷基；(8)根据(1)-(6)任一项的化合物及其可药用盐和前药，其中R6是氢或甲基；(9)根据(1)-⑶任一项的化合物及其可药用盐和前药，其中X是式0R7的基团，其中R7是氢原子或具有1-6个碳原子的烷基，其任选被下列基团取代包含被具有1-6个 碳原子的烷基磺酰基取代的具有1-6个碳原子的烷基的烷基磺酰基烷基；饱和或部分不饱 和的杂环基，其含有至少一个氮、氧或硫原子，是具有一个或多个环4-至14-元饱和或部 分不饱和的杂环基(包括桥接饱和或部分不饱和的具有一个或多个环的杂环基)，所述饱 和或部分不饱和的杂环基任选被至少一个选自下列的取代基取代具有1-6个碳原子的烷 基、卤素原子、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的卤代烷基和羰基；具有1-6 个碳原子的烷氧基；羧基；硝基；氨基；烷基具有1-6个碳原子的单烷基氨基；各烷基可以 相同或不同且具有1-6个碳原子的二烷基氨基；卤素原子和包含被具有1-6个碳原子的烷 氧基取代的羰基的烷氧基羰基，条件是当R7是氢或乙基时，Rl、R2、R3和R4不能选自氢原子、卤素原子和烷基；(10)根据(1)- 任一项的化合物及其可药用盐和前药，其中X是式0R7的基团， 其中R7是氢原子或具有1-4个碳原子的烷基，其可以任选的被选自下列的取代基取代包 含被具有1-4个碳原子的烷基磺酰基取代的具有1-4个碳原子的烷基的烷基磺酰基烷基； 以及饱和或部分不饱和的杂环基，其含有至少一个氮、氧或硫原子，是具有一个或多个环的 4-至8-元饱和或部分不饱和的杂环基(包括桥接饱和或部分不饱和的具有一个或多个环 的杂环基)，所述饱和或部分不饱和的杂环基任选被至少一个选自下列的取代基取代具 有1-4个碳原子的烷基、卤素原子和具有1-4个碳原子的烷氧基，条件是当R7是氢或乙基时，Rl、R2、R3和R4不能选自氢原子、卤素原子和烷基；(11)根据(1)- 任一项的化合物及其可药用盐和前药，其中X是式0R7的基团， 其中R7是氢原子、乙基、甲基磺酰基乙基或2-吗啉-4-基乙基。条件是当R7是氢或乙基时，Rl、R2、R3和R4不能选自氢原子、卤素原子和烷基；(12)根据(1)- 任一项的化合物及其可药用盐和前药，其中X是式NR8R9的基 团，其中R8和R9与其连接的氮原子一起构成具有一个或多个环的4-至14-元含氮的饱和 或部分不饱和的杂环(包括桥接饱和或部分不饱和的具有一个或多个环的杂环基，其任选 含有一个或多个额外的氮、氧或硫原子，所述饱和或部分不饱和的杂环任选被一个或多个 选自下列的取代基取代具有1-6个碳原子的烷基烷基、卤素原子、具有1-6个碳原子的卤 代烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基、包含被具有1-6个碳原子的烷氧基取代的羰基的烷氧 基羰基、羧基、硝基、氨基、烷基具有1-6个碳原子的单烷基氨基、各烷基可以相同或不同且 具有1-6个碳原子的二烷基氨基和羟基，条件是(i)当R8和R9与其连接的氮原子一起构成哌嗪基，并且一个或多个R1-R4选自氢 原子、羟基、硝基、氨基、烷基部分具有1-6个碳原子的烷基氨基、各烷基可以相同或不同且 具有1-6个碳原子的二烷基氨基、包含被具有1-6个碳原子的烷氧基取代的羰基氨基的烷 氧基羰基氨基、卤素原子、具有1-6个碳原子的烷氧基和具有1-6个碳原子的烷基时，哌嗪 基4位的氮原子不能被具有1-6个碳原子的烷基取代，(ii)当附，1 2，1 3，1 4，1 5和1 6各自为氢原子时3不能是未被取代的哌嗪基或未 被取代的吗啉代基，(iii)当R1，R2，R4，R5和R6各自为氢原子、R3选自氢原子、溴原子和羟基时，X不
能是甲氧基，
(iv)当R2和R3各自为甲氧基或它们一起表示基团-O-CH2-O-,并且Rl，R4，R5 和R6各自是氢原子时，X不能是未被取代的哌啶基、未被取代的吗啉代基、未被取代的吡 咯烷基、未被取代的氮杂环庚烷基和未被取代的氮杂环辛烷基，或当R2和R3 —起表示基 团-O-CH2-O-并且Rl，R4，R5和R6各自是氢原子时，X不能是4-甲基哌嗪基团；(13)根据(1)-(8)任一项的化合物及其可药用盐和前药，其中X是式NR8R9的基 团，其中R8和R9与其连接的氮原子一起构成具有一个或多个环的4-至8-元含氮的饱和 或部分不饱和的杂环(包括桥接饱和或部分不饱和的具有一个或多个环的杂环基，其任选 含有一个或多个额外的氮、氧或硫原子，所述饱和或部分不饱和的杂环任选被一个或多个 选自下列的取代基取代具有1-4个碳原子的烷基烷基、卤素原子、具有1-4个碳原子的卤 代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、包含被具有1-4个碳原子的烷氧基取代的羰基的烷氧 基羰基、羧基、硝基、氨基、烷基具有1-4个碳原子的单烷基氨基、各烷基可以相同或不同且 具有1-4个碳原子的二烷基氨基和羟基，条件是(i)当R8和R9与其连接的氮原子一起构成哌嗪基，并且一个或多个R1-R4选自氢 原子、羟基、硝基、氨基、烷基部分具有1-4个碳原子的烷基氨基、各烷基可以相同或不同且 具有1-4个碳原子的二烷基氨基、包含被具有1-4个碳原子的烷氧基取代的羰基氨基的烷 氧基羰基氨基、卤素原子、具有1-4个碳原子的烷氧基和具有1-4个碳原子的烷基时，哌嗪 基4位的氮原子不能被具有1-6个碳原子的烷基取代，(ii)当Rl，R2，R3，R4，R5和R6各 自为氢原子时，X不能是未被取代的哌嗪基或未被取代的吗啉代基，(iii)当R1，R2，R4，R5和R6各自为氢原子、R3选自氢原子、溴原子和羟基时，X不 能是甲氧基，(iv)当R2和R3各自为甲氧基或它们一起表示基团-O-CH2-O-,并且Rl，R4，R5 和R6各自是氢原子时，X不能是未被取代的哌啶基、未被取代的吗啉代基、未被取代的吡 咯烷基、未被取代的氮杂环庚烷基和未被取代的氮杂环辛烷基，或当R2和R3 —起表示基 团-O-CH2-O-并且Rl，R4，R5和R6各自是氢原子时，X不能是4-甲基哌嗪基团；(14)根据(1)- 任一项的化合物及其可药用盐和前药，其中X是式NR8R9的基 团，其中其中R8和R9与其连接的氮原子一起构成具有一个或多个环的4-至8-元含氮的饱 和或部分不饱和的杂环(包括桥接饱和或部分不饱和的具有一个或多个环的杂环基，其任 选含有额外的氮、氧或硫原子，所述饱和或部分不饱和的杂环任选被一个或多个选自羟基、 甲基和乙基的取代基取代，(i)当R8和R9与其连接的氮原子一起构成哌嗪基，并且一个或多个R1-R4选自氢 原子、羟基、硝基、氨基、烷基部分具有1-4个碳原子的烷基氨基、各烷基可以相同或不同且 具有1-4个碳原子的二烷基氨基、包含被具有1-4个碳原子的烷氧基取代的羰基氨基的烷 氧基羰基氨基、卤素原子、具有1-4个碳原子的烷氧基和具有1-4个碳原子的烷基时，哌嗪 基4位的氮原子不能被具有1-6个碳原子的烷基取代，(ii)当附，1 2，1 3，1 4，1 5和1 6各自为氢原子时3不能是未被取代的哌嗪基或未 被取代的吗啉代基，(iii)当R1，R2，R4，R5和R6各自为氢原子、R3选自氢原子、溴原子和羟基时，X不
能是甲氧基，
(iv)当R2和R3各自为甲氧基或它们一起表示基团-O-CH2-O-,并且Rl，R4，R5 和R6各自是氢原子时，X不能是未被取代的哌啶基、未被取代的吗啉代基、未被取代的吡 咯烷基、未被取代的氮杂环庚烷基和未被取代的氮杂环辛烷基，或当R2和R3 —起表示基 团-O-CH2-O-并且Rl，R4，R5和R6各自是氢原子时，X不能是4-甲基哌嗪基团；(15)根据(1)-(8)任一项的化合物及其可药用盐和前药，其中X是式NR8R9的基 团，其中R8和R9与其连接的氮原子一起构成吗啉环、4-羟基哌啶环、哌嗪环、N-甲基-3， 8-二氮杂二环[3. 2. 1]辛环、3-甲基_3，8-二氮杂-二环[3. 2. 1]辛环或8-甲基-3，8-二 氮杂-二环[3. 2. 1]辛环，条件是当Rl，R2，R3，R4，R5和R6为氢原子时，X不能是哌嗪或 吗啉；(16)根据⑴的化合物及其可药用盐和前药，其中R1，R2，R3和R4独立地选自氢原子、具有1_4个碳原子的烷基、具有1_4个碳原子 的烷氧基、卤素原子、具有1-4个碳原子的羟基烷基、羟基、具有1-4个碳原子的卤代烷基、 具有1-4个碳原子的卤代烷氧基、氰基和具有1-4个碳原子的烷基磺酰基，或Rl至R4中任 两个在环上相邻的基团可一起表示基团-O-CH2-O-；R5是氢或具有1-6个碳原子的烷基；R6是氢或具有1-6个碳原子的烷基；并且X是式0R7的基团，其中R7是氢原子或具有1_4个碳原子的烷基，其可以任选的 被选自下列的取代基取代包含被具有1-4个碳原子的烷基磺酰基取代的具有1-4个碳原 子的烷基的烷基磺酰基烷基；以及饱和或部分不饱和的杂环基，其含有至少一个氮、氧或硫 原子，是具有一个或多个环的4-至8-元饱和或部分不饱和的杂环基(包括桥接饱和或部 分不饱和的具有一个或多个环的杂环基)，所述饱和或部分不饱和的杂环基任选被至少一 个选自下列的取代基取代具有1-4个碳原子的烷基、卤素原子和具有1-4个碳原子的烷氧 基，条件是当R7是氢或乙基时，Rl, R2，R3和R4不能选自氢原子、卤素原子和烷基；(17)根据⑴的化合物及其可药用盐和前药，其中Rl, R2，R3和R4独立的选自氢原子、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲 基、氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲氧基、羟基甲基、羟基、氰基和甲基磺酰基，或者Rl至R4 中任两个在环上相邻的基团可一起表示基团-O-CH2-O-；R5是氢或甲基；R6是氢或甲基；并且X是式0R7的基团，其中R7是氢原子、乙基、甲基磺酰基乙基或2-吗啉-4-基乙 基，条件是当R7是氢或乙基时，Rl, R2，R3和R4不能选自氢原子、氟原子、溴原子、氯 原子、甲基和乙基；(18)根据(1)的化合物及其可药用盐和前药，其中R1，R2，R3和R4独立地选自氢原子、具有1_4个碳原子的烷基、具有1_4个碳原子 的烷氧基、卤素原子、具有1-4个碳原子的羟基烷基、羟基、具有1-4个碳原子的卤代烷基、 具有1-4个碳原子的卤代烷氧基、氰基和具有1-4个碳原子的烷基磺酰基，或Rl至R4中任 两个在环上相邻的基团可一起表示基团-O-CH2-O-；
R5是氢或具有1-6个碳原子的烷基；R6是氢或具有1-6个碳原子的烷基；并且X是式NR8R9的基团，其中R8和R9与其连接的氮原子一起构成具有一个或多个环 的4-至8-元含氮的饱和的杂环(包括桥接饱和或部分不饱和的具有一个或多个环的杂环 基)，其任选含有一个额外的氮、氧或硫原子，所述饱和的杂环任选被一个或多个选自羟基、 甲基和乙基的取代基取代，条件是(i)当R8和R9与其连接的氮原子一起构成哌嗪基，并且一个或多个R1-R4选自氢 原子、羟基、硝基、氨基、烷基部分具有1-4个碳原子的烷基氨基、各烷基可以相同或不同且 具有1-4个碳原子的二烷基氨基、包含被具有1-4个碳原子的烷氧基取代的羰基氨基的烷 氧基羰基氨基、卤素原子、具有1-4个碳原子的烷氧基和具有1-4个碳原子的烷基时，哌嗪 基环4位的氮原子不能被具有1-6个碳原子的烷基取代，(ii)当附，1 2，1 3，1 4，1 5和1 6各自为氢原子时3不能是未被取代的哌嗪基或未 被取代的吗啉代基，(iii)当R1，R2，R4，R5和R6各自为氢原子、R3选自氢原子、溴原子和羟基时，X不
能是甲氧基，(iv)当R2和R3各自为甲氧基或它们一起表示基团-O-CH2-O-,并且Rl，R4，R5 和R6各自是氢原子时，X不能是未被取代的哌啶基、未被取代的吗啉代基、未被取代的吡 咯烷基、未被取代的氮杂环庚烷基和未被取代的氮杂环辛烷基，或当R2和R3 —起表示基 团-O-CH2-O-并且Rl，R4，R5和R6各自是氢原子时，X不能是4-甲基哌嗪基团；(19)根据⑴的化合物及其可药用盐和前药，其中R1，R2，R3和R4独立的选自氢 原子、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲氧基、 羟基甲基、羟基、氰基和甲基磺酰基，或者Rl至R4中任两个在环上相邻的基团可一起表示 基团-O-CH2-O-；R5是氢或甲基；R6是氢或甲基；并且X是式NR8R9的基团，其中其中R8和R9与其连接的氮原子一起构成吗啉环、4_羟 基哌啶环、哌嗪环、N-甲基-3，8-二氮杂二环[3. 2. 1]辛环、3-甲基-3，8-二氮杂-二环 [3. 2. 1]辛环或8-甲基-3，8- 二氮杂-二环[3. 2. 1]辛环，条件是当Rl，R2，R3，R4，R5和R6为氢原子时，X不能是哌嗪或吗啉；(20)根据(1)的化合物及其可药用盐和前药，其选自2-氧-2-(6-三氟甲氧基-IH-吲哚-基)乙酸，2-(6-羟基甲基-IH-吲哚-3-基)_2_氧乙酸，2-(6-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-2-氧乙酸-(2-吗啉-4-基乙基)酯，2-(6-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-2-氧乙酸-(2-甲烷磺酰基乙基)酯，2- (7-氟-IH-吲哚-3-基)_2_ 氧乙酸，2-(6-甲基-IH-吲哚-3-基)-2-氧乙酸，2- (6-异丙基-IH-吲哚-3-基)_2_氧乙酸，2-氧-2-(6-(三氟甲基)-IH-吲哚-3-基)乙酸，
2- (5,6- 二甲氧基-IH-吲哚_3_基)_2_氧乙酸，2-(6-乙氧基-IH-吲哚-3-基)-2-氧乙酸，2-(6-羟基-IH-吲哚-3-基)_2_氧乙酸，2- (6-氰基-IH-吲哚-3-基)_2_氧乙酸，2-(6-(甲基磺酰基)-IH-吲哚-3-基)-2-氧乙酸，2-氧-2-(6-(三氟甲基)-IH-吲哚-3-基)乙酸乙酯，以及2-氧-2-(6-(三氟甲氧基)-IH-吲哚-3-基)乙酸乙酯。(21)根据权利要求1的式(1)的化合物或可药用盐或前药，其选自1-(4-羟基哌啶-1-基)-2-(6-甲氧基_1Η_吲哚_3_基)-乙烷_1，2_ 二酮，1-(5-氟-IH-吲哚-3-基)_2_吗啉代乙烷_1，2- 二酮，1-(6-氟-IH-吲哚-3-基)_2_吗啉代乙烷_1，2- 二酮，1-(7-氟-IH-吲哚-3-基)_2_吗啉代乙烷_1，2- 二酮，1-(6-氯-IH-吲哚-3-基)_2_吗啉代乙烷_1，2- 二酮，1-(5-溴-IH-吲哚-3-基)-2-吗啉代乙烷_1，2- 二酮，1-(1-甲基-IH-吲哚-3-基)-2-吗啉代乙烷-1，2-二酮，1-(6-甲基-IH-吲哚-3-基)-2-吗啉代乙烷-1，2-二酮，1-(2-甲基-IH-吲哚-3-基)-2-吗啉代乙烷-1，2-二酮，1-(6-乙基-IH-吲哚-3-基)-2-吗啉代乙烷-1，2-二酮，1-(6-异丙基-IH-吲哚-3-基)-2-吗啉代乙烷_1，2_ 二酮，1-吗啉代-2-(6-(三氟甲基)-IH-吲哚-3-基)乙烷_1，2_ 二酮，1-(5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-2-吗啉代乙烷_1，2-二酮，1-(6-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-2-吗啉代乙烷_1，2-二酮，1-(6-乙氧基-IH-吲哚-3-基)-2-吗啉代乙烷_1，2-二酮，1-(5,6- 二甲氧基-IH-吲哚-3-基)~2~吗啉代乙烷-1,2- 二酮，1-(5H_[1，3] 二恶唑并[4,5-f]吲哚 _7_ 基)_2_ 吗啉代乙烷-1，2_ 二酮，1-吗啉代-2-(6-(三氟甲氧基)-IH-吲哚-3-基)乙烷_1，2_ 二酮，1-(6-(甲基磺酰基)-IH-吲哚-3-基)-2-吗啉代乙烷-1，2-二酮，1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(6-(三氟甲氧基)-1Η-吲哚-3-基)乙烷_1，2_ 二 酮，1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(6-(三氟甲基)-IH-吲哚-3-基)乙烷_1，2_ 二酮，1-(6-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-2-哌嗪-1-基-乙烷-1，2-二酮，1-(2-甲基-IH-吲哚-3-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙烷_1，2-二酮，1-(5H_[1，3] 二恶唑并[4,5-f]吲哚 _7_ 基)-2- -甲基哌嗪 基)乙烷 _1， 2-二酮，1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(6-(甲基磺酰基)-1Η-吲哚-3-基)乙烷_1，2_ 二 酮，3-[2-甲基哌嗪-1-基)-2-氧-乙酰基]-IH-吲哚-6-腈，1-(6-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-2-(3-甲基-3，8- 二氮杂-二环[3-2. 1] 辛-8-基)-乙烷-1，2-二酮，以及
1-(6-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-2-(8-甲基-3，8- 二氮杂二 环[3. 2. 1]辛-3-基)_-乙烷-1，2-二酮·
(22) N-甲基哌嗪化合物或其可药用盐或前药，其选自
1-(6-羟基-IH-吲哚-3-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1，2--二酮，
1--(4-氟-IH-吲哚-3-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙烧-1，2-“—二酮，
1--(5-氟-IH-吲哚-3-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙烧-1，2-“—二酮，
1-(6-氟-IH-吲哚-3-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙烧-1，2-“—二酮，
1--(J-氟-IH-吲哚-3-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙烧-1，2-“—二酮，
1-(6-氯-IH-吲哚-3-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙烧-1，2-“—二酮，
1--(1-甲基-IH-吲哚-3-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1，2--二酮，
1-(6-甲基-IH-吲哚-3-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1，2--二酮，
1-(6-乙基-IH-吲哚-3-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1，2--二酮，
1-(6-异丙基-IH-吲哚-3-基)-2- (4-甲基哌嗪-1-基)乙烷_-1，2-二酮，
1--(5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-2- (4-甲基哌嗪-1-基)乙烷_-1，2-二酮，
1-(6-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-2- (4-甲基哌嗪-1-基)乙烷_-1，2-二酮
1-(6-乙氧基-IH-吲哚-3-基)-2- (4-甲基哌嗪-1-基)乙烷_-1，2-二酮，以及
1--(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(6-(甲基磺酰基)-IH-吲哚-3-基)乙烷-1，2- 二
酮·对于本发明的式(1)化合物，通常最优选的化合物是那些其中X选自式NR8R9的 基团，其中R8和R9与其连接的氮原子一起构成饱和或部分不饱和的杂环，其任选含有至少 另一个选自氮、氧和硫原子的杂原子，所述饱和或部分不饱和的杂环任选被一个或多个选 自烷基、卤素原子、卤代烷基、烷氧基、烷氧基羰基、羧基、硝基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨 基和羟基的取代基取代。本发明更具体优选的化合物是0 的N-甲基哌嗪化合物。本发明的第二方面提供了包含可药用稀释剂或载体和活性成分的药物组合物，其 中所述活性成分是根据(I)-Ol)任一项的式(1)化合物或根据0 的N-甲基哌嗪化合 物或其可药用盐或前药，条件是所述组合物不含有1- (1H-吲哚-3-基)-2-吗啉代乙烷-1， 2-二酮。本发明的第三方面提供了根据(1)421)任一项的式(1)化合物或根据02) 的N-甲基哌嗪化合物或其可药用盐或前药作为药物的用途，条件是所述化合物不是 1-(1H-吲哚-3-基)-2-吗啉代乙烷-1，2- 二酮。本发明的第四方面提供了根据(I)-Ol)任一项的式(1)化合物或其可药用盐或 前药在制备预防或治疗炎性和免疫性疾病的药物中的用途。本发明的第五方面提供了根据(1)421)任一项的式(1)化合物或其可药用盐或 前药在制备预防或治疗细胞增殖障碍的药物中的用途。本发明的第六方面提供了式(Ia)的化合物或其可药用盐或前药在制备预防或治 疗与Cavx通道有关疾病的药物中的用途。其中
权利要求
1.通式(1)代表的化合物或其可药用盐或前药，其中
2.根据权利要求1的化合物及其可药用盐和前药，其中R1，R2，R3和R4独立地选自氢 原子；具有1-6个碳原子的烷基；具有1-6个碳原子的羟基烷基；卤素原子；具有1-6个碳 原子的卤代烷基；具有1-6个碳原子的烷氧基；具有1-6个碳原子的卤代烷氧基；包含被具有1-6个碳原子的烷氧基取代的羰基的烷氧基羰基；羧基；羟基；硝基；氨基；单烷基氨基， 其中烷基具有1-6个碳原子；二烷基氨基，其中各烷基相同或不同，具有1-6个碳原子；包 含羰基氨基的酰氨基，其中羰基被氢原子或具有1-6个碳原子的烷基取代；包含被具有1-6 个碳原子的烷氧基取代的羰基氨基的烷氧基羰基氨基；具有1-6个碳原子的烷基磺酰基； 芳基磺酰基，其中芳基部分具有5-14个碳原子，其任选被至少一个选自具有1-6个碳原子 的烷基、卤素原子、具有1-6个碳原子的卤代烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基、烷氧基具 有1-6个碳原子的烷氧基羰基、羧基、羟基、氨基、烷基具有1-6个碳原子的单烷基氨基、各 烷基可以相同或不同且具有1-6个碳原子的二烷基氨基、硝基、包含羰基氨基的酰氨基，其 中羰基被氢原子或具有1-6个碳原子的烷基取代、包含被具有1-6个碳原子的烷氧基取代 的羰基氨基的烷氧基羰基氨基、具有1-6个碳原子的烷基磺酰基、具有1-6个碳原子的烷基 磺酰基氨基和氰基取代；具有1-6个碳原子的烷基磺酰基氨基；芳基磺酰基氨基，其中芳基 部分具有5-14个碳原子，其任选被至少一个选自具有1-6个碳原子的烷基、卤素原子、具 有1-6个碳原子的卤代烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基、烷氧基具有1-6个碳原子的烷 氧基羰基、羧基、羟基、氨基、烷基具有1-6个碳原子的单烷基氨基、各烷基可以相同或不同 且具有1-6个碳原子的二烷基氨基、硝基、包含羰基氨基的酰氨基，其中羰基被氢原子或具 有1-6个碳原子的烷基取代、包含被具有1-6个碳原子的烷氧基取代的羰基氨基的烷氧基 羰基氨基、具有1-6个碳原子的烷基磺酰基、具有1-6个碳原子的烷基磺酰基氨基和氰基取 代；氨基磺酰基和氰基，或Rl至R4中任两个在环上相邻的基团可一起表示基团-O-(CH2)n-O-,其中η是1或2。
3.根据权利要求1的化合物及其可药用盐和前药，其中Rl，R2，R3和R4独立地选自 氢原子、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、卤素原子、具有1-4个碳原 子的羟基烷基、羟基、具有1-4个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的卤代烷氧基、具有 1-4个碳原子的氰基和烷基磺酰基，或Rl至R4中任两个在环上相邻的基团可一起表示基 团-O-CH2-O-。
4.根据权利要求1的化合物及其可药用盐和前药，其中R1，R2，R3和R4独立地选自氢原子、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲氧基、 羟基甲基、羟基、氰基和甲基磺酰基或或Rl至R4中任两个在环上相邻的基团可一起表示基 团-O-CH2-O-。
5.根据权利要求1-4任一项的化合物及其可药用盐和前药，其中R5是氢或具有1-6个 碳原子的烷基。
6.根据权利要求1-4任一项的化合物及其可药用盐和前药，其中R5是氢或甲基。
7.根据权利要求1-6任一项的化合物及其可药用盐和前药，其中R6是氢或具有1-6个 碳原子的烷基。
8.根据权利要求1-6任一项的化合物及其可药用盐和前药，其中R6是氢或甲基。
9.根据权利要求1-8任一项的化合物及其可药用盐和前药，其中X是式0R7的基团，其 中R7是氢原子或具有1-6个碳原子的烷基，其任选被下列基团取代包含被具有1-6个碳 原子的烷基磺酰基取代的具有1-6个碳原子的烷基的烷基磺酰基烷基；饱和或部分不饱和 的杂环基，其含有至少一个氮、氧或硫原子，是具有一个或多个环4-至14-元饱和或部分不 饱和的杂环基(包括桥接饱和或部分不饱和的具有一个或多个环的杂环基)，所述饱和或部分不饱和的杂环基任选被至少一个选自下列的取代基取代具有1-6个碳原子的烷基、 卤素原子、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的卤代烷基和羰基；具有1-6个 碳原子的烷氧基；羧基；硝基；氨基；烷基具有1-6个碳原子的单烷基氨基；各烷基可以相 同或不同且具有1-6个碳原子的二烷基氨基；卤素原子和包含被具有1-6个碳原子的烷氧 基取代的羰基的烷氧基羰基，条件是当R7是氢或乙基时，Rl、R2、R3和R4不能选自氢原子、卤素原子和烷基。
10.根据权利要求1-8任一项的化合物及其可药用盐和前药，其中X是式0R7的基团， 其中R7是氢原子或具有1-4个碳原子的烷基，其可以任选的被选自下列的取代基取代包 含被具有1-4个碳原子的烷基磺酰基取代的具有1-4个碳原子的烷基的烷基磺酰基烷基； 以及饱和或部分不饱和的杂环基，其含有至少一个氮、氧或硫原子，是具有一个或多个环的 4-至8-元饱和或部分不饱和的杂环基(包括桥接饱和或部分不饱和的具有一个或多个环 的杂环基)，所述饱和或部分不饱和的杂环基任选被至少一个选自下列的取代基取代具 有1-4个碳原子的烷基、卤素原子和具有1-4个碳原子的烷氧基，条件是当R7是氢或乙基时，Rl、R2、R3和R4不能选自氢原子、卤素原子和烷基。
11.根据权利要求1-8任一项的化合物及其可药用盐和前药，其中X是式0R7的基团， 其中R7是氢原子、乙基、甲基磺酰基乙基或2-吗啉-4-基乙基，条件是当R7是氢或乙基时，Rl、R2、R3和R4不能选自氢原子、卤素原子和烷基。
12.根据权利要求1-8任一项的化合物及其可药用盐和前药，其中X是式NR8R9的基 团，其中R8和R9与其连接的氮原子一起构成具有一个或多个环的4-至14-元含氮的饱和 或部分不饱和的杂环(包括桥接饱和或部分不饱和的具有一个或多个环的杂环基，其任选 含有一个或多个额外的氮、氧或硫原子，所述饱和或部分不饱和的杂环任选被一个或多个 选自下列的取代基取代具有1-6个碳原子的烷基烷基、卤素原子、具有1-6个碳原子的卤 代烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基、包含被具有1-6个碳原子的烷氧基取代的羰基的烷氧 基羰基、羧基、硝基、氨基、烷基具有1-6个碳原子的单烷基氨基、各烷基可以相同或不同且 具有1-6个碳原子的二烷基氨基和羟基，条件是(i)当R8和R9与其连接的氮原子一起构成哌嗪基，并且一个或多个R1-R4选自氢原 子、羟基、硝基、氨基、烷基部分具有1-6个碳原子的烷基氨基、各烷基可以相同或不同且具 有1-6个碳原子的二烷基氨基、包含被具有1-6个碳原子的烷氧基取代的羰基氨基的烷氧 基羰基氨基、卤素原子、具有1-6个碳原子的烷氧基和具有1-6个碳原子的烷基时，哌嗪基 4位的氮原子不能被具有1-6个碳原子的烷基取代，( )当Rl，R2，R3，R4，R5和R6各自为氢原子时，X不能是未被取代的哌嗪基或未被取 代的吗啉代基，(iii)当Rl，R2，R4，R5和R6各自为氢原子、R3选自氢原子、溴原子和羟基时，X不能是甲氧基，(iv)当R2和R3各自为甲氧基或它们一起表示基团-O-CH2-O-,并且Rl，R4，R5和 R6各自是氢原子时，X不能是未被取代的哌啶基、未被取代的吗啉代基、未被取代的吡咯 烷基、未被取代的氮杂环庚烷基和未被取代的氮杂环辛烷基，或当R2和R3 —起表示基 团-O-CH2-O-并且Rl，R4，R5和R6各自是氢原子时，X不能是4-甲基哌嗪基团。
13.根据权利要求1-8任一项的化合物及其可药用盐和前药，其中X是式NR8R9的基 团，其中R8和R9与其连接的氮原子一起构成具有一个或多个环的4-至8-元含氮的饱和 或部分不饱和的杂环(包括桥接饱和或部分不饱和的具有一个或多个环的杂环基)，其任 选含有一个或多个额外的氮、氧或硫原子，所述饱和或部分不饱和的杂环任选被一个或多 个选自下列的取代基取代具有1-4个碳原子的烷基烷基、卤素原子、具有1-4个碳原子的 卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、包含被具有1-4个碳原子的烷氧基取代的羰基的烷 氧基羰基、羧基、硝基、氨基、烷基具有1-4个碳原子的单烷基氨基、各烷基可以相同或不同 且具有1-4个碳原子的二烷基氨基和羟基，条件是(i)当R8和R9与其连接的氮原子一起构成哌嗪基，并且一个或多个R1-R4选自氢原 子、羟基、硝基、氨基、烷基部分具有1-4个碳原子的烷基氨基、各烷基可以相同或不同且具 有1-4个碳原子的二烷基氨基、包含被具有1-4个碳原子的烷氧基取代的羰基氨基的烷氧 基羰基氨基、卤素原子、具有1-4个碳原子的烷氧基和具有1-4个碳原子的烷基时，哌嗪基 4位的氮原子不能被具有1-6个碳原子的烷基取代，( )当Rl，R2，R3，R4，R5和R6各自为氢原子时，X不能是未被取代的哌嗪基或未被取 代的吗啉代基，(iii)当Rl，R2，R4，R5和R6各自为氢原子、R3选自氢原子、溴原子和羟基时，X不能是甲氧基，(iv)当R2和R3各自为甲氧基或它们一起表示基团-O-CH2-O-,并且Rl，R4，R5和 R6各自是氢原子时，X不能是未被取代的哌啶基、未被取代的吗啉代基、未被取代的吡咯 烷基、未被取代的氮杂环庚烷基和未被取代的氮杂环辛烷基，或当R2和R3 —起表示基 团-O-CH2-O-并且Rl，R4，R5和R6各自是氢原子时，X不能是4-甲基哌嗪基团。
14.根据权利要求1-8任一项的化合物及其可药用盐和前药，其中X是式NR8R9的基 团，其中其中R8和R9与其连接的氮原子一起构成具有一个或多个环的4-至8-元含氮的饱 和或部分不饱和的杂环(包括桥接饱和或部分不饱和的具有一个或多个环的杂环基，其任 选含有额外的氮、氧或硫原子，所述饱和或部分不饱和的杂环任选被一个或多个选自羟基、 甲基和乙基的取代基取代，条件是(i)当R8和R9与其连接的氮原子一起构成哌嗪基，并且一个或多个R1-R4选自氢原 子、羟基、硝基、氨基、烷基部分具有1-4个碳原子的烷基氨基、各烷基可以相同或不同且具 有1-4个碳原子的二烷基氨基、包含被具有1-4个碳原子的烷氧基取代的羰基氨基的烷氧 基羰基氨基、卤素原子、具有1-4个碳原子的烷氧基和具有1-4个碳原子的烷基时，哌嗪基 4位的氮原子不能被具有1-6个碳原子的烷基取代，( )当Rl，R2，R3，R4，R5和R6各自为氢原子时，X不能是未被取代的哌嗪基或未被取 代的吗啉代基，(iii)当Rl，R2，R4，R5和R6各自为氢原子、R3选自氢原子、溴原子和羟基时，X不能是甲氧基，(iv)当R2和R3各自为甲氧基或它们一起表示基团-O-CH2-O-,并且Rl，R4，R5和 R6各自是氢原子时，X不能是未被取代的哌啶基、未被取代的吗啉代基、未被取代的吡咯烷基、未被取代的氮杂环庚烷基和未被取代的氮杂环辛烷基，或当R2和R3 —起表示基 团-O-CH2-O-并且Rl，R4，R5和R6各自是氢原子时，X不能是4-甲基哌嗪基团。
15.根据权利要求1-8任一项的化合物及其可药用盐和前药，其中X是式NR8R9的基 团，其中R8和R9与其连接的氮原子一起构成吗啉环、4-羟基哌啶环、哌嗪环、N-甲基-3， 8-二氮杂二环[3. 2. 1]辛环、3-甲基_3，8-二氮杂-二环[3. 2. 1]辛环或8-甲基-3，8-二 氮杂-二环[3. 2. 1]辛环，条件是当Rl，R2，R3，R4，R5和R6为氢原子时，X不能是哌嗪或 吗啉。
16.根据权利要求1的化合物及其可药用盐和前药，其中R1，R2，R3和R4独立地选自氢原子、具有1_4个碳原子的烷基、具有1_4个碳原子的烷 氧基、卤素原子、具有1-4个碳原子的羟基烷基、羟基、具有1-4个碳原子的卤代烷基、具有 1-4个碳原子的卤代烷氧基、氰基和具有1-4个碳原子的烷基磺酰基，或Rl至R4中任两个 在环上相邻的基团可一起表示基团-O-CH2-O-； R5是氢或具有1-6个碳原子的烷基； R6是氢或具有1-6个碳原子的烷基；并且X是式0R7的基团，其中R7是氢原子或具有1-4个碳原子的烷基，其可以任选的被选自 下列的取代基取代包含被具有1-4个碳原子的烷基磺酰基取代的具有1-4个碳原子的烷 基的烷基磺酰基烷基；以及饱和或部分不饱和的杂环基，其含有至少一个氮、氧或硫原子， 是具有一个或多个环的4-至8-元饱和或部分不饱和的杂环基(包括桥接饱和或部分不饱 和的具有一个或多个环的杂环基)，所述饱和或部分不饱和的杂环基任选被至少一个选自 下列的取代基取代具有1-4个碳原子的烷基、卤素原子和具有1-4个碳原子的烷氧基， 条件是当R7是氢或乙基时，Rl, R2，R3和R4不能选自氢原子、卤素原子和烷基。
17.根据权利要求1的化合物及其可药用盐和前药，其中Rl, R2，R3和R4独立的选自氢原子、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、氟 原子、氯原子、溴原子、三氟甲氧基、羟基甲基、羟基、氰基和甲基磺酰基，或者Rl至R4中任 两个在环上相邻的基团可一起表示基团-O-CH2-O-； R5是氢或甲基； R6是氢或甲基；并且X是式0R7的基团，其中R7是氢原子、乙基、甲基磺酰基乙基或2-吗啉-4-基乙基， 条件是当R7是氢或乙基时，R1，R2，R3和R4不能选自氢原子、氟原子、溴原子、氯原子、 甲基和乙基。
18.根据权利要求1的化合物及其可药用盐和前药，其中R1，R2，R3和R4独立地选自氢原子、具有1_4个碳原子的烷基、具有1_4个碳原子的烷 氧基、卤素原子、具有1-4个碳原子的羟基烷基、羟基、具有1-4个碳原子的卤代烷基、具有 1-4个碳原子的卤代烷氧基、氰基和具有1-4个碳原子的烷基磺酰基，或Rl至R4中任两个 在环上相邻的基团可一起表示基团-O-CH2-O-； R5是氢或具有1-6个碳原子的烷基； R6是氢或具有1-6个碳原子的烷基；并且X是式NR8R9的基团，其中R8和R9与其连接的氮原子一起构成具有一个或多个环的 4-至8-元含氮的饱和的杂环(包括桥接饱和或部分不饱和的具有一个或多个环的杂环基)，其任选含有一个额外的氮、氧或硫原子，所述饱和的杂环任选被一个或多个选自羟基、 甲基和乙基的取代基取代，条件是(i)当R8和R9与其连接的氮原子一起构成哌嗪基，并且一个或多个R1-R4选自氢原 子、羟基、硝基、氨基、烷基部分具有1-4个碳原子的烷基氨基、各烷基可以相同或不同且具 有1-4个碳原子的二烷基氨基、包含被具有1-4个碳原子的烷氧基取代的羰基氨基的烷氧 基羰基氨基、卤素原子、具有1-4个碳原子的烷氧基和具有1-4个碳原子的烷基时，哌嗪基 环4位的氮原子不能被具有1-6个碳原子的烷基取代，( )当Rl，R2，R3，R4，R5和R6各自为氢原子时，X不能是未被取代的哌嗪基或未被取 代的吗啉代基，(iii)当Rl，R2，R4，R5和R6各自为氢原子、R3选自氢原子、溴原子和羟基时，X不能是甲氧基，(iv)当R2和R3各自为甲氧基或它们一起表示基团-O-CH2-O-,并且Rl，R4，R5和 R6各自是氢原子时，X不能是未被取代的哌啶基、未被取代的吗啉代基、未被取代的吡咯 烷基、未被取代的氮杂环庚烷基和未被取代的氮杂环辛烷基，或当R2和R3 —起表示基 团-O-CH2-O-并且Rl，R4，R5和R6各自是氢原子时，X不能是4-甲基哌嗪基团。
19.根据权利要求1的化合物及其可药用盐和前药，其中Rl, R2，R3和R4独立的选自氢原子、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、氟 原子、氯原子、溴原子、三氟甲氧基、羟基甲基、羟基、氰基和甲基磺酰基，或者Rl至R4中任 两个在环上相邻的基团可一起表示基团-O-CH2-O-； R5是氢或甲基； R6是氢或甲基；并且X是式NR8R9的基团，其中其中R8和R9与其连接的氮原子一起构成吗啉环、4-羟基哌 啶环、哌嗪环、N-甲基-3，8-二氮杂二环[3. 2. 1]辛环、3-甲基-3，.8-二氮杂-二环[3. 2. 1] 辛环或8-甲基_3，8-二氮杂-二环[3. 2. 1]辛环，条件是当Rl，R2，R3，R4，R5和R6为氢 原子时，X不能是哌嗪或吗啉。
20.根据权利要求1的化合物及其可药用盐和前药，其选自.2-氧-2-(6-三氟甲氧基-IH-吲哚-基)乙酸，.2-(6-羟基甲基-IH-吲哚-3-基)-2-氧乙酸，.2-(6-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-2-氧乙酸-(2-吗啉-4-基乙基).2-(6-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-2-氧乙酸-(2-甲烷磺酰基乙基).2-(7-氟-IH-吲哚-3-基)-2-氧乙酸，.2-(6-甲基-IH-吲哚-3-基)-2-氧乙酸，.2-(6-异丙基-IH-吲哚-3-基)-2-氧乙酸，.2-氧-2-(6-(三氟甲基)-IH-吲哚-3-基)乙酸.2-(5，6- 二甲氧基-IH-吲哚-3-基)-2-氧乙酸，.2-(6-乙氧基-IH-吲哚-3-基)-2-氧乙酸，.2-(6-羟基-IH-吲哚-3-基)-2-氧乙酸，.2-(6-氰基-IH-吲哚-3-基)-2-氧乙酸，.2-(6-(甲基磺酰基)-IH-吲哚-3-基)-2-氧乙!睃，2-氧-2- (6-(三氟甲基)-IH-吲哚-3-基)乙酸乙酯，以及2-氧-2- (6-(三氟甲氧基)-IH-吲哚-3-基)乙酸乙酯。
21.根据权利要求1的式(1)的化合物或可药用盐或前药，其选自-(4-羟基哌啶-1-基)-2-(6-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-(5-氟-IH-吲哚-3-基)-2-吗啉代乙烷-1,2-二酮，-(6-氟-IH-吲哚-3-基)-2-吗啉代乙烷-1,2-二酮，-(7-氟-IH-吲哚-3-基)-2-吗啉代乙烷-1,2-二酮，-(6-氯-IH-吲哚-3-基)-2-吗啉代乙烷-1,2-二酮，-(5-溴-IH-吲哚-3-基)-2-吗啉代乙烷-1,2-二酮，-(1-甲基-IH-叼丨哚-3-基)-2-吗啉代乙烷-1，2- 二酮，-(6-甲基-IH-叼丨哚-3-基)-2-吗啉代乙烷-1，2- 二酮，-(2-甲基-IH-叼丨哚-3-基)-2-吗啉代乙烷-1，2- 二酮，-(6-乙基-IH-叼丨哚-3-基)-2-吗啉代乙烷-1，2- 二酮，-(6-异丙基-IH-叼丨哚-3-基)-2-吗啉代乙烷-1，2- 二酮，-吗啉代-2- (6-(三氟甲基)-IH-吲哚-3-基)乙烷-1，2- 二酮，-(5-甲氧基-IH-叼丨哚-3-基)-2-吗啉代乙烷-1，2- 二酮，-(6-甲氧基-IH-叼丨哚-3-基)-2-吗啉代乙烷-1，2- 二酮，-(6-乙氧基-IH-叼丨哚-3-基)-2-吗啉代乙烷-1，2- 二酮，-(5,6- 二甲氧基-IH-叼丨哚-3-基)-2-吗啉代乙烷-1，2- 二酮，-(5H-[1，3] 二恶唑并[4，5-f]吲哚-7-基)-2-吗啉代乙烷_1，2-二酮，-吗啉代-2- (6-(三氟甲氧基)-IH-吲哚-3-基)乙烷-1，2- 二酮，-(6-(甲基磺酰基)-IH-叼丨哚-3-基)-2-吗啉代乙烷-1，2- 二酮，-(4-甲基哌嗪-1-基)-2- (6-(三氟甲氧基)-IH-叼丨哚-3-基)乙烷-1，2- 二酮，-(4-甲基哌嗪-1-基)-2- (6-(三氟甲基)-IH-吲哚-3-基)乙烷-1，2- 二酮，-(6-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-2-哌嗪-1-基-乙烷-1，2-二酮，-(2-甲基-IH-吲哚-3-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮，-(5H-[1，3] 二恶唑并[4，5-f]吲哚-7-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙烷_1，2_ 二-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(6-(甲基磺酰基)-IH-吲哚-3-基)乙烷-1，2-二酮， -[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧-乙酰基]-IH-吲哚-6-腈， -(6-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-2-(3-甲基-3，8-二氮杂-二环[3. 2. 1]辛_8_基)-乙 烷-12-二酮，以及-(6-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-2-(8-甲基-3，8-二氮杂-二环[3. 2. 1]辛_3_基)-乙 烷-1,2-二酮·
22. N-甲基哌嗪化合物或其可药用盐或前药，其选自 -(6-羟基-IH-吲哚-3-基)-2- (4-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1，2- 二酮， -(4-氟-IH-吲哚-3-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮， -(5-氟-IH-吲哚-3-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮，1-(6-氟-IH-吲哚-3-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮， 1-(7-氟-IH-吲哚-3-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮， 1-(6-氯-IH-吲哚-3-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮， 1-(1-甲基-IH-吲哚-3-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮， 1-(6-甲基-IH-吲哚-3-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮， 1-(6-乙基-IH-吲哚-3-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮， 1-(6-异丙基-IH-吲哚-3-基)-2- (4-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1，2- 二酮， 1-(5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮， 1-(6-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮 1-(6-乙氧基-IH-吲哚-3-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮，以及 1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(6-(甲基磺酰基)-IH-吲哚-3-基)乙烷-1，2-二酮。
23.包含可药用稀释剂或载体和活性成分的药物组合物，其中所述活性成分是根据权 利要求1-21任一项的式(1)化合物或根据权利要求22的N-甲基哌嗪化合物或其可药用 盐或前药，条件是所述组合物不含有1- (1H-吲哚-3-基)-2-吗啉代乙烷-1，2- 二酮。
24.根据权利要求1-21任一项的式⑴化合物或根据权利要求22的N-甲基 哌嗪化合物或其可药用盐或前药作为药物的用途，条件是所述化合物不是1-(1H-吲 哚-3-基)-2-吗啉代乙烷-1，2- 二酮。
25.根据权利要求1-21任一项的式(1)化合物或其可药用盐或前药在制备预防或治疗 炎性和免疫性疾病的药物中的用途。
26.根据权利要求1-21任一项的式(1)化合物或其可药用盐或前药在制备预防或治疗 细胞增殖障碍的药物中的用途。
27.式(Ia)的化合物或其可药用盐或前药在制备预防或治疗与Cavx通道有关疾病的 药物中的用途。其中
28.权利要求27中所定义的式(Ia)的化合物或其可药用盐或前药在制备预防或治疗 通过Cavx通道打开得以改善的病症或疾病的药物中的用途。
29.权利要求27中所定义的式(Ia)的化合物或其可药用盐或前药在制备预防或治疗 通过Cavx通道抑制得以改善的病症或疾病的药物中的用途。
30.权利要求27中所定义的式(Ia)的化合物或其可药用盐或前药在制备预防或治疗 下泌尿道障碍的药物中的用途。
31.权利要求27中所定义的式(Ia)的化合物或其可药用盐或前药在制备预防或治疗 焦虑和焦虑相关病症的药物中的用途。
32.权利要求27中所定义的式(Ia)的化合物或其可药用盐或前药在制备预防或治疗 癫痫的药物中的用途。
33.权利要求27中所定义的式(Ia)的化合物或其可药用盐或前药在制备预防或治疗 疼痛障碍的药物中的用途。
34.权利要求27中所定义的式(Ia)的化合物或其可药用盐或前药在制备预防或治疗 妇科医学疼痛的药物中的用途。
35.权利要求27中所定义的式(Ia)的化合物或其可药用盐或前药在制备预防或治疗 心律失常的药物中的用途。
36.权利要求27中所定义的式(Ia)的化合物或其可药用盐或前药在制备预防或治疗 血栓事件的药物中的用途。
37.权利要求27中所定义的式(Ia)的化合物或其可药用盐或前药在制备预防或治疗 心血管疾病的药物中的用途。
38.权利要求27中所定义的式(Ia)的化合物或其可药用盐或前药在制备预防或治疗 听觉系统障碍的药物中的用途。
39.权利要求27中所定义的式(Ia)的化合物或其可药用盐或前药在制备预防或治疗 偏头痛的药物中的用途。
40.权利要求27中所定义的式(Ia)的化合物或其可药用盐或前药在制备预防或治疗 胃肠道障碍的药物中的用途。
41.权利要求27中所定义的式(Ia)的化合物或其可药用盐或前药在制备预防或治疗 血管和内脏平滑肌障碍的药物中的用途。
42.权利要求27中所定义的式(Ia)的化合物或其可药用盐或前药在制备预防或治疗 代谢性障碍的药物中的用途。
43.权利要求27中所定义的式(Ia)的化合物或其可药用盐或前药在制备预防或治疗记忆丧失的药物中的用途。
44.权利要求27中所定义的式(Ia)的化合物或其可药用盐或前药在制备预防或治疗 CNS介导的运动功能障碍的药物中的用途。
45.权利要求27中所定义的式(Ia)的化合物或其可药用盐或前药在制备预防或治疗 眼部障碍的药物中的用途。
46.根据权利要求27-45任一项的用途，其中X是式0R7的基团，其中R7是氢原子或或具有1-6个碳原子的烷基，其任选被下列基团取代包含被具有1-6 个碳原子的烷基磺酰基取代的具有1-6个碳原子的烷基的烷基磺酰基烷基；饱和或部分不 饱和的杂环基，其含有至少一个氮、氧或硫原子，是具有一个或多个环4-至14-元饱和或部 分不饱和的杂环基(包括桥接饱和或部分不饱和的具有一个或多个环的杂环基)，所述饱 和或部分不饱和的杂环基任选被至少一个选自下列的取代基取代具有1-6个碳原子的烷 基、卤素原子、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的卤代烷基和羰基；具有1-6 个碳原子的烷氧基；羧基；硝基；氨基；烷基具有1-6个碳原子的单烷基氨基；各烷基可以 相同或不同且具有1-6个碳原子的二烷基氨基；卤素原子和包含被具有1-6个碳原子的烷 氧基取代的羰基的烷氧基羰基，或者X是式NR8R9的基团，其中R8和R9与其连接的氮原子一起构成具有一个或多个环的 4-至14-元含氮的饱和或部分不饱和的杂环(包括桥接饱和或部分不饱和的具有一个或多 个环的杂环基)，其任选含有一个或多个额外的氮、氧或硫原子，所述饱和或部分不饱和的 杂环任选被一个或多个选自下列的取代基取代具有1-6个碳原子的烷基、卤素原子、具有 1-6个碳原子的卤代烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基、包含被具有1-6个碳原子的烷氧基 取代的羰基的烷氧基羰基、羧基、硝基、氨基、烷基具有1-6个碳原子的单烷基氨基、各烷基 可以相同或不同且具有1-6个碳原子的二烷基氨基和羟基。
47.根据权利要求27-45任一项的用途，其中X是式0R7的基团，其中R7是氢原子或具有1-4个碳原子的烷基，其可以任选的被选自下列的取代基取代包 含被具有1-4个碳原子的烷基磺酰基取代的具有1-4个碳原子的烷基的烷基磺酰基烷基； 以及饱和或部分不饱和的杂环基，其含有至少一个氮、氧或硫原子，是具有一个或多个环的 4-至8-元饱和或部分不饱和的杂环基(包括桥接饱和或部分不饱和的具有一个或多个环 的杂环基)，所述饱和或部分不饱和的杂环基任选被至少一个选自下列的取代基取代具 有1-4个碳原子的烷基、卤素原子和具有1-4个碳原子的烷氧基，或者X是式NR8R9的基团，其中R8和R9与其连接的氮原子一起构成具有一个或多个环的 4-至8-元含氮的饱和或部分不饱和的杂环(包括桥接饱和或部分不饱和的具有一个或多 个环的杂环基)，其任选含有一个或多个额外的氮、氧或硫原子，所述饱和或部分不饱和的 杂环任选被一个或多个选自下列的取代基取代具有1-4个碳原子的烷基烷基、卤素原子、 具有1-4个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、包含被具有1-4个碳原子的烷 氧基取代的羰基的烷氧基羰基、羧基、硝基、氨基、烷基具有1-4个碳原子的单烷基氨基、各 烷基可以相同或不同且具有1-4个碳原子的二烷基氨基和羟基。
48.根据权利要求27-45任一项的用途，其中X是式0R7的基团，其中R7是氢原子、乙基、甲基磺酰基乙基或2-吗啉-4-基乙基，或X是式NR8R9的基团，其中R8和R9与其连接的氮原子一起构成具有一个或多个环的4-至8-元含氮的饱和的杂环(包括桥接饱和或部分不饱和的具有一个或多个环的杂环 基)，其任选还包括一个额外的氮、氧或硫原子，所述饱和的杂环基任选被一个或多个选自 羟基、甲基和乙基的取代基所取代。
49.根据权利要求27-45任一项的用途，其中X是是式0R7的基团，其中 R7是氢原子、乙基、甲基磺酰基乙基或2-吗啉-4-基乙基，或X是式NR8R9的基团，其中R8和R9与其连接的氮原子一起构成吗啉环、4-羟基哌啶环、 哌嗪环、N-甲基_3，8-二氮杂二环[3. 2. 1]辛环、3-甲基_3，8-二氮杂-二环[3. 2. 1]辛 环或8-甲基-3，8- 二氮杂-二环[3. 2. 1]辛环。
50.根据权利要求20或权利要求21的式(1)化合物或其可药用盐或前药根据权利要 求25或权利要求沈的用途。
51.根据权利要求20或权利要求21的式(1)化合物，根据权利要求22的N-Me哌嗪化 合物或下列化合物或其可药用盐或前药根据权利要求27-45任一项的用途2- (4-氟-IH-吲哚-3-基)-2-氧乙酸，2- (5-氟-IH-吲哚-3-基)-2-氧乙酸，2- (6-氟-IH-吲哚-3-基)-2-氧乙酸，2- (6-氯-IH-吲哚-3-基)-2-氧乙酸，2- (5-溴-IH-吲哚-3-基)-2-氧乙酸，2- (6-溴-IH-吲哚-3-基)-2-氧乙酸，2-(1-甲基-IH-吲哚-3-基)-2-氧乙酸，2-(2-甲基-IH-吲哚-3-基)-2-氧乙酸，2-(5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-2-氧乙酸，2-(6-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-2-氧乙酸，2-(1Η-吲哚-3-基)-2-氧乙酸乙酯，2-(6-氟-IH-吲哚-3-基)-2-氧乙酸乙酯，2-(6-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-2-氧乙酸乙酯，1-(5-溴-IH-吲哚-3-基)-2- (4-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1，2- 二酮，1-(2-甲基-IH-吲哚-3-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮，以及1-(5,6- 二甲氧基-IH-吲哚-3-基)-2- (4-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1，2- 二酮。
52.在需要的患者中预防或治疗炎性或免疫性疾病的方法，包括向所述患者施用有效 量的根据权利要求1-21任一项的式(1)化合物或其可药用盐或前药。
53.预防或治疗细胞增殖障碍的方法，包括向所述患者施用有效量的根据权利要求 1-21任一项的式(1)化合物或其可药用盐或前药。
54.预防或治疗与Cavx通道有关疾病的方法，包括向所述患者施用有效量的式(Ia)的 化合物或其可药用盐或前药。其中
55.预防或治疗通过Cavx通道打开得以改善的病症或疾病的方法，包括向所述患者施 用有效量的根据权利要求M所定义的式(Ia)的化合物或其可药用盐或前药。
56.预防或治疗通过Cavx通道抑制得以改善的病症或疾病的方法，包括向所述患者施 用有效量的根据权利要求M所定义的式(Ia)的化合物或其可药用盐或前药。
57.预防或治疗下泌尿道障碍的方法，包括向所述患者施用有效量的根据权利要求M 所定义的式(Ia)的化合物或其可药用盐或前药。
58.预防或治疗焦虑和焦虑相关病症的方法，包括向所述患者施用有效量的根据权利 要求M所定义的式(Ia)的化合物或其可药用盐或前药。
59.预防或治疗癫痫的方法，包括向所述患者施用有效量的根据权利要求M所定义的 式(Ia)的化合物或其可药用盐或前药。
60.预防或治疗疼痛障碍的方法，包括向所述患者施用有效量的根据权利要求M所定 义的式(Ia)的化合物或其可药用盐或前药。
61.预防或治疗妇科医学疼痛的方法，包括向所述患者施用有效量的根据权利要求M 所定义的式(Ia)的化合物或其可药用盐或前药。
62.预防或治疗心律失常的方法，包括向所述患者施用有效量的根据权利要求M所定义的式(Ia)的化合物或其可药用盐或前药。
63.预防或治疗血栓事件的方法，包括向所述患者施用有效量的根据权利要求M所定 义的式(Ia)的化合物或其可药用盐或前药。
64.预防或治疗心血管疾病的方法，包括向所述患者施用有效量的根据权利要求M所 定义的式(Ia)的化合物或其可药用盐或前药。
65.预防或治疗听觉系统障碍的方法，包括向所述患者施用有效量的根据权利要求M 所定义的式(Ia)的化合物或其可药用盐或前药。
66.预防或治疗偏头痛的方法，包括向所述患者施用有效量的根据权利要求M所定义 的式(Ia)的化合物或其可药用盐或前药。
67.预防或治疗胃肠道障碍的方法，包括向所述患者施用有效量的根据权利要求M所 定义的式(Ia)的化合物或其可药用盐或前药。
68.预防或治疗血管和内脏平滑肌障碍的方法，包括向所述患者施用有效量的根据权 利要求M所定义的式(Ia)的化合物或其可药用盐或前药。
69.预防或治疗代谢性障碍的方法，包括向所述患者施用有效量的根据权利要求M所 定义的式(Ia)的化合物或其可药用盐或前药。
70.预防或治疗记忆丧失的方法，包括向所述患者施用有效量的根据权利要求M所定 义的式(Ia)的化合物或其可药用盐或前药。
71.预防或治疗CNS介导的运动功能障碍的方法，包括向所述患者施用有效量的根据 权利要求M所定义的式(Ia)的化合物或其可药用盐或前药。
72.预防或治疗眼部障碍的方法，包括向所述患者施用有效量的根据权利要求M所定 义的式(Ia)的化合物或其可药用盐或前药。
73.根据权利要求M-72任一项的方法，其中X是式0R7的基团，其中R7是氢原子或具有1-6个碳原子的烷基，其任选被下列基团取代包含被具有1-6个 碳原子的烷基磺酰基取代的具有1-6个碳原子的烷基的烷基磺酰基烷基；饱和或部分不饱 和的杂环基，其含有至少一个氮、氧或硫原子，是具有一个或多个环4-至14-元饱和或部 分不饱和的杂环基(包括桥接饱和或部分不饱和的具有一个或多个环的杂环基)，所述饱 和或部分不饱和的杂环基任选被至少一个选自下列的取代基取代具有1-6个碳原子的烷 基、卤素原子、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的卤代烷基和羰基；具有1-6 个碳原子的烷氧基；羧基；硝基；氨基；烷基具有1-6个碳原子的单烷基氨基；各烷基可以 相同或不同且具有1-6个碳原子的二烷基氨基；卤素原子和包含被具有1-6个碳原子的烷 氧基取代的羰基的烷氧基羰基，或者X是式NR8R9的基团，其中R8和R9与其连接的氮原子一起构成具有一个或多个环的 4-至14-元含氮的饱和或部分不饱和的杂环(包括桥接饱和或部分不饱和的具有一个或多 个环的杂环基)，其任选含有一个或多个额外的氮、氧或硫原子，所述饱和或部分不饱和的 杂环任选被一个或多个选自下列的取代基取代具有1-6个碳原子的烷基、卤素原子、具有 1-6个碳原子的卤代烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基、包含被具有1-6个碳原子的烷氧基 取代的羰基的烷氧基羰基、羧基、硝基、氨基、烷基具有1-6个碳原子的单烷基氨基、各烷基 可以相同或不同且具有1-6个碳原子的二烷基氨基和羟基。
74.根据权利要求M-72任一项的方法，其中X是式0R7的基团，其中R7是氢原子或具有1-4个碳原子的烷基，其可以任选的被选自下列的取代基取代包 含被具有1-4个碳原子的烷基磺酰基取代的具有1-4个碳原子的烷基的烷基磺酰基烷基； 以及饱和或部分不饱和的杂环基，其含有至少一个氮、氧或硫原子，是具有一个或多个环的 4-至8-元饱和或部分不饱和的杂环基(包括桥接饱和或部分不饱和的具有一个或多个环 的杂环基)，所述饱和或部分不饱和的杂环基任选被至少一个选自下列的取代基取代具 有1-4个碳原子的烷基、卤素原子和具有1-4个碳原子的烷氧基，或者X是式NR8R9的基团，其中R8和R9与其连接的氮原子一起构成具有一个或多个环的 4-至8-元含氮的饱和或部分不饱和的杂环(包括桥接饱和或部分不饱和的具有一个或多 个环的杂环基)，其任选含有一个或多个额外的氮、氧或硫原子，所述饱和或部分不饱和的 杂环任选被一个或多个选自下列的取代基取代具有1-4个碳原子的烷基烷基、卤素原子、 具有1-4个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、包含被具有1-4个碳原子的烷 氧基取代的羰基的烷氧基羰基、羧基、硝基、氨基、烷基具有1-4个碳原子的单烷基氨基、各 烷基可以相同或不同且具有1-4个碳原子的二烷基氨基和羟基。
75.根据权利要求M-72任一项的方法，其中X是式0R7的基团，其中 R7是氢原子、乙基、甲基磺酰基乙基或2-吗啉-4-基乙基，或X是式NR8R9的基团，其中R8和R9与其连接的氮原子一起构成具有一个或多个环的 4-至8-元含氮的饱和的杂环(包括桥接饱和或部分不饱和的具有一个或多个环的杂环 基)，其任选还包括一个额外的氮、氧或硫原子，所述饱和的杂环基任选被一个或多个选自 羟基、甲基和乙基的取代基所取代。
76.根据权利要求M-72任一项的方法，其中X是式0R7的基团，其中 R7是氢原子、乙基、甲基磺酰基乙基或2-吗啉-4-基乙基，或X是式NR8R9的基团，其中R8和R9与其连接的氮原子一起构成吗啉环、4-羟基哌啶环、 哌嗪环、N-甲基_3，8-二氮杂二环[3. 2. 1]辛环、3-甲基_3，8-二氮杂-二环[3. 2. 1]辛 环或8-甲基-3，8- 二氮杂-二环[3. 2. 1]辛环。
77.根据权利要求52或53的方法，包括向需要的患者施用有效量的根据权利要求20 或21的式(1)化合物或其可药用的盐或前药。
78.根据权利要求M-72任一项的方法，包括向需要的患者施用有效量的根据权利要 求20或21的式(1)化合物、根据权利要求22的N-Me哌嗪化合物或选自以下列的化合物 或其可药用盐或前药2- (4-氟-IH-吲哚-3-基)-2-氧乙酸， 2- (5-氟-IH-吲哚-3-基)-2-氧乙酸， 2- (6-氟-IH-吲哚-3-基)-2-氧乙酸， 2- (6-氯-IH-吲哚-3-基)-2-氧乙酸， 2- (5-溴-IH-吲哚-3-基)-2-氧乙酸， 2- (6-溴-IH-吲哚-3-基)-2-氧乙酸， 2-(1-甲基-IH-吲哚-3-基)-2-氧乙酸， 2-(2-甲基-IH-吲哚-3-基)-2-氧乙酸， 2-(5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-2-氧乙酸， 2-(6-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-2-氧乙酸，2-(1Η-吲哚-3-基)-2-氧乙酸乙酯，2-(6-氟-IH-吲哚-3-基)-2-氧乙酸乙酯，2-(6-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-2-氧乙酸乙酯，1-(5-溴-IH-吲哚-3-基)-2- (4-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1，2- 二酮，1-(2-甲基-IH-吲哚-3-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮，和1-(5,6- 二甲氧基-IH-吲哚-3-基)-2- (4-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1，2- 二酮。
79.根据权利要求1-21任一项的式(1)化合物或其可药用盐或前药在预防和治疗权利 要求25或沈中所述疾病或病症中的用途。
80.权利要求27中定义的式(Ia)化合物或其可药用盐或前药在预防和治疗权利要求 27-45中所述任意疾病或病症中的用途。
81.包含可药用稀释剂或载体和活性成分的药物组合物在预防和治疗权利要求25或 26中所述疾病或病症中的用途，所述活性成分是根据权利要求1-21任一项的式(1)化合物 或其可药用盐或前药。
82.包含可药用稀释剂或载体和活性成分的药物组合物在预防和治疗权利要求27-45 中所述任意疾病或病症中的用途，所述活性成分是权利要求27中定义的式(Ia)化合物或 其可药用盐或前药。
83.包含可药用稀释剂或载体和至少两种活性成分的药物组合物，其中所述活性成分 包括至少一种根据权利要求1-21任一项的式(1)化合物或其可药用盐或前药，一种权利要 求22中定义的N-甲基哌嗪衍生物或其可药用盐或前药，或权利要求27定义的式(Ia)化 合物或其可药用盐或前药与至少一种选自下列化合物的组合:M受体拮抗剂、β 3肾上腺素 能受体激动剂、神经激肽K受体拮抗剂、vanilloid VRl激动剂、钙通道α2δ配体、钾通道 活化剂、钙通道抑制剂、钠通道阻断剂、血清素和去甲肾上腺素重吸收活化剂(SNRIs)、5-ΗΤ 拮抗剂、alpha-Ι肾上腺素受体拮抗剂、三环抗抑郁药、N-甲基_D_天冬氨酸(NMDA)受体 拮抗剂、大麻素受体激动剂、抗惊厥剂、醛糖还原酶抑制剂、类罂粟碱、α肾上腺素受体激动 剂、Ρ2Χ受体拮抗剂、酸传感离子通道调节剂、NGF受体调节剂、烟酰乙酰胆碱受体调节剂、 突触小泡蛋白2Α配体和非甾体抗炎药(NSAIDs)。
84.包括可药用稀释剂或载体和活性成分组合的药物组合物，其中所述活性成分包括 至少一种根据权利要求1-21任一项的式(1)化合物或其可药用盐或前药，一种权利要求22 中定义的N-甲基哌嗪衍生物或其可药用盐或前药，或权利要求27定义的式(Ia)化合物或 其可药用盐或前药与至少一种选自下列化合物的组合M受体拮抗剂、β 3肾上腺素能受体 激动剂、神经激肽K受体拮抗剂、vanilloid VRl激动剂、钙通道α 2 δ配体、钾通道活化剂、 钙通道抑制剂、钠通道阻断剂、血清素和去甲肾上腺素重吸收活化剂(SNRIs)、5-ΗΤ拮抗剂 和alpha-Ι肾上腺素受体拮抗剂。
85.包括可药用稀释剂或载体和活性成分组合的药物组合物，其中所述活性成分包括 至少一种根据权利要求1-21任一项的式(1)化合物或其可药用盐或前药，一种权利要求22 中定义的N-甲基哌嗪衍生物或其可药用盐或前药，或权利要求27定义的式(Ia)化合物或 其可药用盐或前药与至少一种选自下列化合物的组合神经激肽K受体拮抗剂、vanilloid VRl激动剂、钙通道α2δ配体、钾通道活化剂、钙通道抑制剂、钠通道阻断剂、血清素和去 甲肾上腺素重吸收活化剂(SNRIs)、三环抗抑郁药、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂、大麻素受体激动剂、抗惊厥剂、醛糖还原酶抑制剂、类罂粟碱、α肾上腺素受体激动剂、 Ρ2Χ受体拮抗剂、酸传感离子通道调节剂、NGF受体调节剂、烟酰乙酰胆碱受体调节剂、突触 小泡蛋白2Α配体和非甾体抗炎药(NSAIDs)。
86.至少一种根据权利要求1-21任一项的式(1)化合物或其可药用盐或前药，权利 要求22中定义的N-甲基哌嗪衍生物或其可药用盐或前药，或权利要求27定义的式(Ia) 化合物或其可药用盐或前药与至少一种选自下列的化合物在制备预防或治疗下泌尿道障 碍的药物中的用途M受体拮抗剂、β 3肾上腺素能受体激动剂、神经激肽K受体拮抗剂、 vanilloid VRl激动剂、钙通道α2δ配体、钾通道活化剂、钙通道抑制剂、钠通道阻断剂、 血清素和去甲肾上腺素重吸收活化剂(SNRIs)、5-ΗΤ拮抗剂和alpha-Ι肾上腺素受体拮抗 剂。
87.至少一种根据权利要求1-21任一项的式(1)化合物或其可药用盐或前药，权利要 求22中定义的N-甲基哌嗪衍生物或其可药用盐或前药，或权利要求27定义的式(Ia)化合 物或其可药用盐或前药与至少一种选自下列的化合物在制备预防或治疗疼痛的药物中的 用途神经激肽K受体拮抗剂、vanilloid VRl激动剂、钙通道α2δ配体、钾通道活化剂、 钙通道抑制剂、钠通道阻断剂、血清素和去甲肾上腺素重吸收活化剂(SNRIs)、三环抗抑郁 药、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂、大麻素受体激动剂、抗惊厥剂、醛糖还原酶抑 制剂、类罂粟碱、α肾上腺素受体激动剂、Ρ2Χ受体拮抗剂、酸传感离子通道调节剂、NGF受 体调节剂、烟酰乙酰胆碱受体调节剂、突触小泡蛋白2Α配体和非留体抗炎药(NSAIDs)。
88.根据权利要求83-85任一项的药物组合物在预防或治疗任何权利要求25-45所述 疾病中的用途。
全文摘要
根据下式(I)的化合物和盐其是Cavx通道阻断剂，可用于治疗包括疼痛在内的多种病症。
文档编号A61K31/404GK102143946SQ200980134503
公开日2011年8月3日 申请日期2009年7月3日 优先权日2008年7月3日
发明者恩戈-特里·沃, 斯文加·布尔卡特, 朱莉·伊莱恩·坎斯费尔德, 理查德·爱德华·阿默, 纳瓦兹·穆罕默德·康, 雷蒙德·约翰·博费 申请人:莱克特斯制药有限公司