专利名称：抗叶酸剂的叶酸受体结合轭合物的制作方法
抗叶酸剂的叶酸受体结合轭合物相关申请的交叉引用根据35 U. S. C. § 1. 119(e)，本申请要求于2008年9月17日提交的美国临时专禾Ij 申请序列第61/097，655号的权益，其公开内容在此整体通过引用并入。发明背景和概述叶酸(FA)，或维生素B9，是所有活细胞维持一碳途径正常代谢和核苷酸生物合成所需的必需营养物。这种配体对称作叶酸受体(FR)的细胞表面定向的糖蛋白表现出极高的亲和力(KD IOOpM)，该糖蛋白是从细胞外环境中捕捉其配体的糖基磷脂酰肌醇连接的蛋白。叶酸受体(FR)是与叶酸(FA)结合的肿瘤相关膜蛋白且能够在细胞内通过胞吞机制转运与叶酸结合的分子。结合之后，包围FR-配体复合物的质膜将立即内陷以形成内部囊泡，称作内体。囊泡腔的PH通过共定位在内体膜中的质子泵的作用稍微变低，且这种酸化作用可能介导着FR蛋白中的构象改变以释放其所结合的配体从而允许进入胞质。FR还是公认的肿瘤抗原；并且因此，已为了可能的治疗价值探索了开发其存在和功能的方法。FR-α在正常成人组织中的分布限于一些极化的上皮细胞的顶膜表面，包括肺、脉络丛和一些腺组织。在胚胎滋养层中和近端肾小管上皮细胞的腔表面上也是高表达，后者可能对于叶酸从尿中的重吸收是重要的。然而，在某些癌症类型中FR-α的表达增高。非黏液性卵巢癌(多数卵巢癌)是首个与“过表达”相关的肿瘤类型。一些研究证实了这些肿瘤的 80-90%过表达FR-α。其他妇科癌症(例如， 50%的子宫浆液性肿瘤)也过表达该受体。虽然子宫内膜组织亚型可能较不频繁地表达该受体，但目前为止它是子宫癌的最常见形式。因此，本文认为相当数量的子宫癌患者可能从一些形式的FR-靶向的治疗中受益。被报道的不同频率过表达FR-α的其他肿瘤包括小儿室管膜脑瘤、乳腺肿瘤、结肠肿瘤、肾肿瘤和肺肿瘤，以及间皮瘤。尽管常被公认的是FA可以和几乎任何分子轭合以介导FR-阳性细胞内部的递送， 但并不能预料所有的轭合物以同样的亲和力与FR结合。本文认为例如，与FA部分极接近地连接的大药物也许可以因为空间相互作用，改变FA进入FR的结合口袋的能力。并且，药物的性质也可能是重要的，因为FA分子内部的缔合也许产生可能不会将其自身适当定位进FR的弱结合的轭合物。在任何情况下，当FA将分子递送至靶标位点之后，FA便不再被使用了。因此，本文认为利用在治疗疾病状态中可能具有第二功能的不同的分子进行靶向将是有用的。本文发现了抗叶酸剂也能够靶向FR，并联合可释放连接体也能够将分子靶向递送到表达FR的细胞。然而，据报道在4°C测定时这种抗叶酸剂的相对亲和力是有较大差异的， 这妨碍了使用抗叶酸剂作为靶向配体。本文还非预期地发现与叶酸相比，抗叶酸剂对叶酸受体的相对亲和力是温度依赖的。并且，已发现一些抗叶酸剂的相对亲和力随渐增的温度而提高，而其他抗叶酸剂的相对亲和力随渐增的温度而下降。并且，还有其他抗叶酸剂的相对亲和力在渐增的温度下相对无变化。本文描述了包括轭合物的化合物、组合物和方法，所述轭合物包含结合叶酸受体的抗叶酸剂、至少一个可释放连接体和一种或多种药物，其中与叶酸相比，在4°C以上的温度时，比如在20°C以上的温度时，在25°C以上的温度时，在30°C以上的温度时，和/或在诸如哺乳动物的生理温度等生理相关的温度时，抗叶酸剂对叶酸受体具有高的相对亲和力。 本文还描述了包括轭合物的化合物、组合物和方法，所述轭合物包含结合叶酸受体的抗叶酸剂、至少一个可释放连接体和一种或多种药物，其中与叶酸相比，在4°C以上的温度时，比如在20°C以上的温度时，在25°C以上的温度时，在30°C以上的温度时，和/或在诸如哺乳动物的生理温度等生理相关的温度时，轭合物对叶酸受体具有高的相对亲和力。通常，本文所描述的轭合物是共价的轭合物；然而，应理解的是，形成本文所描述的轭合物的部分的药物可以包括其他结合形式，所述其他结合形式包括但不限于复合物，比如金属螯合物，及其类似物。在一个实施方案中，本文描述了包括轭合物的化合物、组合物和方法，所述轭合物包含与叶酸相比，在本文所描述的一个或多个温度下，对叶酸受体具有为至少约0. 1，至少约0. 2，至少约0. 25，至少约0. 5的相对亲和力的抗叶酸剂。在另一个实施方案中，本文所描述的化合物、组合物和方法包括轭合物，与叶酸相比，所述轭合物在本文所描述的一个或多个温度下，对叶酸受体具有为至少约0. 05，至少约0. 1，至少约0. 2，至少约0. 25或至少约 0.5的相对亲和力。在另一个实施方案中，本文描述了评估对于FR的叶酸受体结合配体亲和力的方法。在一方面，结合亲和力是相对的并与叶酸相比。应理解的是，本文所描述的分析可用来通过与叶酸竞争叶酸受体结合配体和/或轭合物来评估与叶酸受体结合的相对选择性和/ 或特异性。应理解的是，这种相对亲和力可以用来选择能够结合FR的分子和选择包括FR 受体结合部分的轭合物。在另一个实施方案中，描述了包括下式的药物递送轭合物的本文所描述的化合物、组合物和方法AL(D)m其中A是结合叶酸受体的抗叶酸剂；L是单价的或多价的连接体，包括至少一个可释放连接体；每个D是药物；且m是从1至大约3的整数。应理解的是，当m大于1时，在每个情形中药物每个D是独立选择的。换言之，在每个情形中D可能是相同的药物或可能是不同的药物。在另一个实施方案中，本文所描述的组合物和方法对于在患者中治疗一种或多种病原性的细胞群是有用的。所述组合物包括治疗有效量的本文所描述的一种或多种轭合物，该轭合物任选地与一种或多种载体、赋形剂和/或稀释剂或它们的任何组合联合。所述方法包括施用有效量的本文所描述的一种或多种轭合物和/或本文所描述的一种或多种组合物的步骤。在另一个实施方案中，该组合物和方法对于治疗癌症和其他疾病是有用的。在另一个实施方案中，本文描述了化合物和组合物在制造药物中的应用，其中所述药物包括治疗有效量的本文所描述的用于在患者中治疗一种或多种病原性细胞群的一种或多种轭合物和/或本文所描述的一种或多种组合物。应理解的是，所述药物可以用于本文所描述的用于在患者中治疗一种或多种病原性细胞群的任何方法中。附图简述
图1.A图，基于KB细胞的相对亲和力分析。B图，无细胞的相对亲和力分析(分离的结合平板的叶酸受体)。两种分析都在无血清的条件下进行，平板置于冰床上。FA，( ·)。EC145, ( ■)。图2. A图，冰上的蝶酸。B图，37°C下的Pte。C图，冰上的LV。D图，37°C下的LV。 每项分析的进行都利用贴壁KB细胞作为FR来源，检验培养基中无血清。FA = Pte-y Glu, (· ) ；LV,(〇)；Pte( ■)。图3. A图，冰上的EC72。B图，37°C下的EC72。C图，冰上的EC17。D图，37°C下的EC17。每项分析的进行都利用贴壁KB细胞作为FR来源，检验培养基中无血清。FA或 Pte- y Glu, ( · ) ；EC72,(〇)；EC17 ( ■)。图4. A图，在渐增量的胎牛血清(FBS)存在下，FA与KB细胞的结合。B图和C图， 分别为 FA 和 EC145 的 RA(血清百分比0% ( · )，10% ( ■ )，25% ( ▲ )，50% ( □ )，75% (V ),100% (〇))。D图，0%或10%血清对EC140的RA的影响。图5.化合物抗皮下KB肿瘤的活性Ομπιο /kg TIW/两周；垂直虚线代表给药的最后一天):(a)对照；(b)EC(^82(CB3717)0/5 完全响应；(c)EC1452/5 完全响应；(d) EC02845/5完全响应。图6.每个检验组中被处理的动物的重量改变百分比O μ mol/kg TIW/两周；垂直虚线代表给药的最后一天):(a)对照；(b)EC(^82(CB3717)0/5完全响应；(c)EC1452/5完全响应；(d)EC02845/5完全响应。图 7.相对亲和力分析(10% 血清/FDRPMI) :FA ( · ) 1.000 ；EC284( ■ )0. 148 ； EC283(〇)0. 002。图8.相对亲和力分析(10 % 血清 /FDRPMI) :(a)FA( · ) 1. 000 ； (b) EC282( · )0. 148。图9. EC282抗KB细胞的活性(72小时连续分析):A图· IC505nM。B图· IC5019nM。图10. EC0284抗KB细胞的活性(2小时处理/72小时分析)(a)EC0284+过量叶酸；(b)EC0284o发明详述在一个实施方案中，描述了式AL(D)m的药物递送轭合物，其中A是结合叶酸受体的抗叶酸剂；L是单价的或多价的连接体，包括至少一个可释放连接体；每个D是药物；且m是从1至大约3的整数。应理解的是， 当m大于1时，在每个情形中的每个D可能是相同的药物或是彼此不同的药物。在另一个实施方案中，单价的或多价的连接体L包括至少两个可释放连接体。在前述的每一种的一个变化形式中，单价的或多价的连接体包括至少一个非二硫化物的可释放连接体。在另一个实施方案中，本文所描述的轭合物包括与叶酸相比，在本文所描述的一个或多个温度下对叶酸受体具有为至少约0. 1，至少约0. 2，至少约0. 25或至少约0. 5的相对亲和力的抗叶酸剂。在另一个实施方案中，与叶酸相比，本文所描述的轭合物在本文所描述的一个或多个温度下对叶酸受体具有为至少约0. 05，至少约0. 1，至少约0. 2，至少约 0. 25或至少约0. 5的相对亲和力。在另一个实施方案中，化合物、组合物和方法包括含有结合叶酸受体的抗叶酸剂、至少一个可释放连接体和一种或多种药物的轭合物，其中与叶酸相比，在4°C以上的温度时，比如在20°C以上的温度时，在25°C以上的温度时，在30°C以上的温度时，和/或在诸如哺乳动物的生理温度等生理相关的温度时，抗叶酸剂对叶酸受体具有高的相对亲和力。本文还描述了包括轭合物的化合物、组合物和方法，所述轭合物包含结合叶酸受体的抗叶酸剂、至少一个可释放连接体和一种或多种药物，其中与叶酸相比， 在4°C以上的温度时，比如在20°C以上的温度时，在25°C以上的温度时，在30°C以上的温度时，和/或在诸如哺乳动物的生理温度等生理相关的温度时，轭合物对叶酸受体具有高的相对亲和力。通常，本文所描述的轭合物是共价的轭合物；然而，应理解的是，形成本文所描述的轭合物的部分的药物可以包括其他的结合形式，包括但不限于复合物，比如金属螯合物，及其类似物。应理解的是，可通过任何常规方法，或可选地通过经修改适合于测量相对亲和力的本文所描述的方法，在4°C以上的温度时，比如在20°C以上的温度时，在25°C以上的温度时，在30°C以上的温度时，和/或在诸如哺乳动物的生理温度等生理相关的温度下对本文所描述的抗叶酸剂和/或轭合物的相对亲和力进行确定。如本文所用的，术语“抗叶酸剂”通常指为叶酸代谢的抑制物、拮抗物或其他调节物的任何化合物，比如二氢叶酸还原酶(DHFR)、甘氨酰胺核苷酸转甲酰基酶(GARTF)、叶酰聚谷氨酸合成酶(FPGQ和胸苷酸合成酶(化)或叶酸受体拮抗剂的抑制和/或拮抗。应理解的是，抗叶酸剂可以与以上任何一种中的叶酸结合位点结合，或与影响叶酸或其他化合物与以上任何一种中的叶酸结合位点结合的另外的位点结合。如本文所用的，术语“结合叶酸受体”通常指选择性地或特异性地结合叶酸受体的化合物。在另一个实施方案中，结合叶酸受体的抗叶酸剂选自LV，L-亚叶酸(L-5-甲酰四氢叶酸)；5-CH3-THF,5-甲基四氢叶酸；FA，叶酸；PteGlu，蝶酰谷氨酸(FA) ；MTX，氨甲蝶呤；2-dMTX，2-脱氨-MTX ； 2-CH3-MTX，2-脱氨-2-甲基-MTX ；AMT,氨蝶呤；2-dAMT，2-脱氨-AMT ；2-CH3-AMT，2-脱氨-2-甲基-AMT ； 10-EdAM, 10-乙基-10-脱氮氨蝶呤；PT523， N α - (4-氨基-4-脱氧蝶酰基)-N δ -(半邻苯二甲酰基)-L-鸟氨酸；DDATHF，5，10- 二脱氮-5，6，7，8，-四氢叶酸；5-d (i) H4PteGlu，5-脱氮-5,6,7,8-四氢异叶酸；N9-CH3-5_d (i) H4PteGlu，N9-甲基 _5_ 脱氮-5，6，7，8-四氢异叶酸；5-dPteHCysA，Na-(5-脱氮蝶酰基)-L-高半胱氨酸；5-dPteAPBA, N a - (5-脱氮蝶酰基)-DL-2-氨基_4_磷酸基丁酸； 5-dPte0rn ,Na -(5-脱氮蝶酰基)_L_ 鸟氨酸；5_dH4PteHCy sA，Na -(5-脱氮-5,6,7,8- 0 氢蝶酰基)-L-高半胱氨酸；5-dH4PteAPBA, N a - (5-脱氮-5，6，7，8-四氢蝶酰基)-DL-2-氨基-4-磷酸基丁酸；5-dH4Pte0rn，N a -(5-脱氮-5，6，7，8-四氢蝶酰基)-L-鸟氨酸； CB3717，NlO-炔丙基-5，8-二脱氮叶酸；ICI-198，583，2-脱氨基-2-甲基-NlO-炔丙基-5,8- 二脱氮叶酸；4-H-ICI-198, 583，4-脱氧-ICI-198，583 ；4-0CH3-ICI-198，583， 4-甲氧基-ICI-198, 583 ；Glu-to-Val-ICI-198, 583 ；缬氨酸-ICI-198 ；583 ； Glu-to-Sub-ICI-198, 583，2-氨基-辛二酸-ICI-198，583 ；7-CH3-ICI-198，583，7-甲基-ICI-198, 583 ；ZD1694，N_[5 (N-(3，4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基-甲基)氨基)2-噻吩基)]-L-谷氨酸；2-NH2-ZD1694，2-氨基-ZD1694 ；BW1843U89, (S) -2 [5-(((1, 2-二氢-3-甲基-1-氧代苯并(f)喹唑啉-9-基)甲基)氨基)-1-氧代-2-异吲哚啉基]-戊二酸；LY231514，N- (4- (2-氨基-4，7- 二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-D] 嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰基]-L-谷氨酸；IAHQ，5，8-二脱氮异叶酸；2-dIAHQ，2-脱氨基-IAHQ ； 2-CH3-dIAHQ，2-脱氨基 _2_ 甲基-IAHQ ；5_d ⑴ PteGlu，5-脱氮异叶酸； N9-CH3-5-d (i) PteGlu, N9-甲基 _5_ 脱氮异叶酸；N9-CH0-5_d (i) PteGlu，N9-甲酰基 _5_ 脱氮异叶酸；AG337，3，4- 二氢-2-氨基-6-甲基-4-氧代-5- (4-吡啶基硫代)喹唑啉 (quanazoline)；和AG377，2，4_ 二氨基-6_[Ν_ (苯基磺酰基)苯甲基)乙基)氨基]喹唑啉。在另一个实施方案中，结合叶酸受体的抗叶酸剂选自氨蝶呤、氨甲蝶呤、雷替曲塞(raltitrexed，也称为 TOMUDEX，ZD 1694)、普来曲塞(plevitrexed，也称为 BGC 9331 ； ZD9331)、培美曲塞(pemetrexed，也称作 ALIMTA，LY231514)、洛美曲索(lometrexol， 5，10_ 二脱氮四氢叶酸)和相关的含二肽配体的环戊二烯并[g]喹唑啉、CB3717、 CB300945 (也称作BGC 945)和其立体异构体，比如6-R，S-BGC 945、CB300638 (也称作BGC 638)，和BW1843U89。示例性的抗叶酸剂的制备在Bavetsias等人，2000 ；Bavetsias等人， 2002 ；Gibbs 等人，2005 ；Henderson 等人，2006 Jackman 等人，2004 ；和 Theti 等人，2003 中描述。以上的出版物、和本文所引用的其他每项出版物在此通过引用并入。在另一个实施方案中，结合叶酸受体的抗叶酸剂选自氨蝶呤、氨甲蝶呤、CB3717、普来曲塞、雷替曲塞、BGC 945、培美曲塞及其类似物。在另一个实施方案中，抗叶酸剂选自CB3717、普来曲塞、雷替曲塞和5-Me-THF。在另一个实施方案中，抗叶酸剂选自BGC 945, BGC 638和BGC 9331。在另一个实施方案中，抗叶酸剂是在大约20°C或更高的温度下对叶酸受体具有大约0. 1或更高的相对亲和力的化合物。在另一个实施方案中，抗叶酸剂选自2-CH3-dIAHQ、 5-dPteAPBA、5-dPte0rn、N9-CH0-5_d⑴ PteGlu、2_dIAHQ、7-CH3-ICI-198583、 Glu-to-Val-ICI-198583、Glu-to-Sub-ICI-198583、4-Me0-ICI_198583、ICI-198583、 5-dH4PteHCysA、N9-CH3-5_d (i) H4PteGlu、5_d (i) H4PteGlu、5-CH3_THF、N9-CH3-5_d (i) PteGlu、5-d(i)PteGlu、IAHQ, LY231514、BW1843U89、2-NH2-ZD1694、ZD1694、CB3717、 5-dH4Pte0rn、5-dH4PteAPBA、5-dPteHCysA 和 DDATHF。在另一个实施方案中，抗叶酸剂是在大约20°C或更高的温度下对叶酸受体具有大约0. 2或更高的相对亲和力的化合物。在另一个实施方案中，抗叶酸剂选自N9-CH0-5-d(i) PteGlu、2-dIAHQ、7-CH3-ICI-198583、Glu-to-Val-ICI-198583、Glu-to-Sub-ICI-198583、
4-Me0-ICI-198583,ICI-198583,5-dH4PteHCysA, N9_CH3_5_d (i)H4PteGlu、5_d(i) H4PteGlu、5-CH3-THF、N9-CH3-5_d (i) PteGlu、5_d (i) PteGlu、IAHQ、LY231514、BW1843U89、 2-NH2-ZD1694、ZD1694、CB3717、5-dH4Pte0rn、5-dH4PteAPBA、5_dPteHCysA 和 DDATHF。在另一个实施方案中，抗叶酸剂是在大约20°C或更高的温度下对叶酸受体具有大约0. 5或更高的相对亲和力的化合物。在另一个实施方案中，抗叶酸剂选自N9-CH3-5-d(i) PteGlu、5-d(i)PteGlu、IAHQ、LY231514、BW1843U89、2-NH2_ZD1694、ZD1694、CB3717、
5-dH4Pte0rn、5-dH4PteAPBA、5-dPteHCysA和 DDATHF。在另一个实施方案中，抗叶酸剂选自5-dPteAPBA、5_dPte0rn和2-CH3-IAHQ。 在另一个实施方案中，抗叶酸剂选自5-d(i)H4PteGlu、N9-CH3-5_d⑴H4PteGlu、 ICI-198583、4-Me0-ICI-198583、Glu-to-Val-ICI-198583, Glu-to-Sub-ICI-198583、 7-CH3-ICI-198583、N9-CH0-5_d(i)PteGlu 和 2d_IAHQ。在另一个实施方案中，抗叶酸剂选自5-d⑴PteGlu、N9-CH3-5_d⑴PteGlu、培美曲塞、CB3717、雷替曲塞、2-去甲基-2-NH2-雷替曲塞、BW1834U89、IAHQ、5-dH4PteHCysA、dH4PteAPBA、dH4Pte0rn 和 DDATHF。在另一个实施方案中，抗叶酸剂是叶酸的脱氮或二脱氮类似物，包括其还原的衍生物。在另一个实施方案中，抗叶酸剂是CB3717。在另一个实施方案中，抗叶酸剂是5-Me-THF。可选地，在另一个实施方案中，抗叶酸剂不是甲酰四氢叶酸。可选地，在另一个实施方案中，抗叶酸剂不是蝶酸。可选地，在另一个实施方案中，抗叶酸剂不是培美曲塞。可选地，在另一个实施方案中，抗叶酸剂不是氨甲蝶呤。在另一个实施方案中，抗叶酸剂是下式的化合物其中X = PO (OH) 2 (5-dPteAPBA)、CH2NH2 (5-dPte0rn)或 SO2OH (5-dPteHCysA)。在另一个实施方案中，抗叶酸剂是下式的化合物其中χ = N、Y = NH2、R = H(5-d(i)PteGlu)，X = N、Y = NH2、R = CH3(N9-CH3-5_d(i) PteGlu)，X = N、Y = NH2、R = CHO (N9-CH0-5_d (i) PteGlu)，X = CH, Y = NH2、R = H(IAHQ)， X = CH、Y = H、R = H(2-dIAHQ)，或 X = CH、Y = CH3、R = H(2-CH3-dIAHQ)。在另一个实施方案中，抗叶酸剂是下式的化合物其中X = OH、R = H、Y = Glu (ICI-198583)，X = OCH3、R = H、Y = Glu (4-Me0-ICI-198583), X = 0H、R = H、Y =缬氨酸(Glu-to-Val-ICI-198583)，X = OH、R =H、Y =辛二酸(Glu-Sub-ICI-198583)，或 X = 0H、R = CH3、Y = Glu (7-CH3-ICI_198583)。在另一个实施方案中，抗叶酸剂是下式的化合物
9 CO2H其中X = PO (OH) 2 (5-dH4PteAPBA)、CH2NH2 (5_dH4Pte0rn)或 SO2OH (5-dH4PteHCysA)。在另一个实施方案中，抗叶酸剂是下式的化合物
10
权利要求
1.一种式ALDm的靶向递送轭合物，其中A是抗叶酸剂；L是含有至少一个可释放连接体的连接体；m是1到大约3 ；且每个D是独立选择的药物，其中所述轭合物在大约 200C /250C /300C /生理温度以上的温度与叶酸相比具有大约0. 05或更高的叶酸受体相对亲和力。
2.如权利要求1所述的轭合物，其中所述轭合物与叶酸相比具有大约0.1或更高的叶酸受体相对亲和力。
3.如权利要求1所述的轭合物，其中所述轭合物与叶酸相比具有大约0.2或更高的叶酸受体相对亲和力。
4.如权利要求1所述的轭合物，其中所述轭合物与叶酸相比具有大约0.5或更高的叶酸受体相对亲和力。
5.一种式ALDm的靶向递送轭合物，其中A是抗叶酸剂；L是含有至少一个可释放连接体的连接体；m是1到大约3 ；且每个D是独立选择的药物，其中所述抗叶酸剂在大约 200C /250C /300C /生理温度以上的温度与叶酸相比具有大约0. 1或更高的叶酸受体相对亲和力。
6.如权利要求5所述的轭合物，其中所述抗叶酸剂与叶酸相比具有大约0.2或更高的叶酸受体相对亲和力。
7.如权利要求5所述的轭合物，其中所述抗叶酸剂与叶酸相比具有大约0.25或更高的叶酸受体相对亲和力。
8.如权利要求5所述的轭合物，其中所述抗叶酸剂与叶酸相比具有大约0.5或更高的叶酸受体相对亲和力。
9.如权利要求1-8任一项所述的轭合物，其中m是1或2。
10.如权利要求1-8任一项所述的轭合物，其中m是1。
11.如权利要求1-8任一项所述的轭合物，其中所述连接体还包括至少一个非二硫化物的可释放连接体。
12.如权利要求1-8任一项所述的轭合物，其中所述连接体还包括至少两个可释放连接体。
13.如前述权利要求所述的轭合物，其中至少一个可释放连接体不是二硫化物。
14.如权利要求1-8任一项所述的轭合物，其中所述抗叶酸剂具有
15.如权利要求1-8任一项所述的靶向递送轭合物，其中所述抗叶酸剂具有下式其中 X = PO (OH) 2、CH2NH2 或 S020H。
16.如权利要求1-8任一项所述的靶向递送轭合物，其中所述抗叶酸剂具有下式
17.如权利要求1-8任一项所述的靶向递送轭合物，其中所述抗叶酸剂具有下式
18.如权利要求1-8任一项所述的靶向递送轭合物，其中所述抗叶酸剂具有下式
19.如权利要求1-8任一项所述的靶向递送轭合物，其中所述抗叶酸剂具有下式
20.如权利要求1-8任一项所述的靶向递送轭合物，其中至少一个D选自由长春花生物碱、微管溶素、丝裂霉素和埃坡霉素组成的组。
21.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-8任一项所述的靶向递送轭合物、和一种或多种载体、赋形剂、稀释剂和其组合。
22.—种治疗患者中病原性细胞群的方法，所述方法包括向患者施用有效量的权利要求1-8任一项所述的靶向递送轭合物或其组合物、或其包含一种或多种载体、赋形剂、稀释剂和其组合的组合物的步骤。
23.如前述权利要求所述的方法，其中所述病原性细胞群是癌症。
全文摘要
描述了抗叶酸剂、可释放连接体与药物的轭合物，和含有该轭合物的药物组合物。该轭合物对于治疗由病原性细胞群引起的疾病是有用的。还描述了治疗这种疾病的方法。
文档编号A61P11/06GK102215844SQ200980142532
公开日2011年10月12日 申请日期2009年9月17日 优先权日2008年9月17日
发明者C·P·利蒙, I·R·弗拉霍夫, 菲利普·斯图尔特·罗 申请人:恩多塞特公司, 普渡研究基金会