专利名称：从血液获取免疫球蛋白的系统和方法
技术领域：
本公开总的涉及用于获取和/或分离血液组分、包括例如免疫球蛋白(例如IgG) 的系统和方法。从供体分离的免疫球蛋白可以输送(例如直接输注)给受体。本公开总的还涉及经向受体施用由本公开的系统从供体分离的免疫球蛋白来治疗疾病或病症、包括与免疫缺陷有关的疾病或病症的方法。
背景技术：
免疫球蛋白(亦称抗体)是在脊椎动物的血液或其他体液中发现的特异性抗原结合蛋白，并主要起到防御外来物质诸如细菌和病毒入侵的作用。抗体可以具有被称为同种型的不同种类。在哺乳动物中，有五个抗体同种型，被称为IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，每个包含不同的效应功能。IgG提供针对入侵病原体的大部分基于抗体的免疫力。许多疾病和/或病症与免疫缺陷(例如IgG减少)或免疫调节缺陷(例如慢性炎症)有关。治疗可以包括施用促进抗体增殖和/或成熟的药剂。另外或者供选，这样的治疗还可以包括向免疫受损对象施用免疫球蛋白。但是，从供体获取免疫球蛋白的方法需要在一个或多个设施中进行若干处理步骤，而所述设施往往与供体和受体的位置不同，延误了输注并导致成本增加。因此，对于可以从供体获得免疫球蛋白并随后输注给受体而不需要异地处理的方法，存在着需要。发明_既述本申请提供了从血液获取免疫球蛋白的系统和方法。通过本公开的系统从血液获得的免疫球蛋白可用于治疗与免疫缺陷或免疫调节缺陷有关的许多疾病或病症(例如阿尔茨海默病(Alzheimer' s disease))。本申请提供了系统用于从供体的血液获取可药用的免疫球蛋白，所述系统包含被配置用于从供体向基质输送血液的第一导管，其中所述血液包含至少一种第一组分和至少一种第二组分，血液的所述第一组分包括免疫球蛋白，并且其中所述基质适合于结合免疫球蛋白；和被配置用于将来自第一导管的血液的至少一部分第二组分输送给供体的第二导管。在一些例子中，免疫球蛋白是IgG。在一些实施方案中，第一导管被配置用于将血液的第一组分输送给基质。在一些实施方案中，第一组分基本上是血浆。在一些实施方案中，第二组分基本上是细胞。在一些实施方案中，第二组分包含第二免疫球蛋白量。在一些实施方案中，第二免疫球蛋白量小于第一免疫球蛋白量。在一些实施方案中，第二免疫球蛋白量基本上是零。在一些实施方案中，输送给供体的血液的部分第二组分包含红血球。在一些实施方案中，输送给供体的血液的部分第二组分包含血小板。在一些实施方案中，第三导管被配置用于输送包含从所述基质分离的高浓度免疫球蛋白的产物。在一些实施方案中，产物(例如免疫球蛋白)包含治疗有效量的免疫球蛋白。在一些实施方案中，第三导管位于与第一导管或第二导管的设施不同的设施。在一些实施方案中，结合了免疫球蛋白的基质能够转移到第三导管的设施。在一些实施方案中，提供第四导管并被配置用于将产物(例如免疫球蛋白)输送给受体。在一些实施方案中，产物(例如免疫球蛋白)无需进一步处理即可向受体施用。在一些实施方案中，产物通过至少一个过程进行处理，供施用于受体。在一些实施方案中，所述处理选自调节产物中免疫球蛋白的浓度、从免疫球蛋白分离至少一部分IgG、将来自所述供体的产物与来自至少一个其他供体的产物组合、在液体中重构产物的免疫球蛋白、将产物灭菌和生产可药用产品。在一些实施方案中，将产物(例如免疫球蛋白)在第一导管或第二导管的设施以外的设施中进一步处理。在一些实施方案中，使用所述系统将产物(例如免疫球蛋白)与从小于十个供体获得的产物合并。在一些实施方案中，产物与从小于五个供体获得的产物合并。在一些实施方案中，免疫球蛋白可以从1至10个或更多的供体获得和合并。还提供了增加从单个供体获得的蛋白量用于蛋白产品(例如免疫球蛋白)的方法，所述方法包含从供体取血，所述血液包含至少一种第一组分和至少一种第二组分，其中所述第一组分包含蛋白；将所取出血液的第一组分暴露于适合结合所述蛋白的基质；将所取出血液的至少一部分第二组分返还给供体；和从所述基质分离包含高浓度所述蛋白的产物。在一些实施方案中，蛋白是免疫球蛋白。在其它例子中，免疫球蛋白是IgG。在一些实施方案中，从供体取血包括从供体取出的血液量足以从所述血液得到至少大约650毫升血浆。在一些实施方案中，从供体取血包括从供体取出至少两升血液。在一些实施方案中，从供体取血包括从供体连续取血，直至基本上全部供体血容量都至少一次暴露于基质。在一些实施方案中，从供体取血包括从供体连续取血，直至有效量的蛋白与所述基质结合。在一些实施方案中，从供体取血包括从供体相继取出至少两份血液。在一些实施方案中，从供体取出的至少一份血液是至少大约500毫升。在一些实施方案中，第一组分包含第二组分。在一些实施方案中，第一组分基本上是血浆。在一些实施方案中，第二组分基本上是细胞。在一些实施方案中，将所取出血液的第一组分暴露于基质包括将基本上所有供体血液的第一组分至少一次暴露于所述基质。在一些实施方案中，产物包括治疗有效量的蛋白。在一些实施方案中，第二组分包含第二蛋白量。在一些实施方案中，第二蛋白量小于第一蛋白量。在其他实施方案中，第二蛋白量基本上为零。在一些实施方案中，方法包括将所取出血液的至少一部分第一组分返还给供体。 在一些实施方案中，方法包括将所取出血液的所述部分第一组分进行处理，然后将所述部分返还给供体。在一些实施方案中，方法包括将所取出血液未与基质结合的部分返还给供体。在一些实施方案中，方法包括将所取出血液的基本上全部第二组分返还给供体。在一些实施方案中，所取出血液返还给供体的第二组分部分包括红血球。在一些实施方案中，所取出血液返还给供体的第二组分部分包括血小板。在一些实施方案中，至少重复取出血液和将所述血液的第一组分暴露于基质的步骤，直至有效量蛋白与基质结合。
在一些实施方案中，能够从基质分离有效量的蛋白。在一些实施方案中，所述方法的每个步骤都发生在同一设施中。在一些实施方案中，从基质分离产物发生在与所述方法的至少一个步骤不同的设施中。在一些实施方案中，至少取出血液和将所述血液的第一组分暴露于基质的步骤发生在适合于将供体与基质可操作地连接的流体回路中。在一些实施方案中，方法包括将产物施用于患者。在一些实施方案中，所述产物从少于十个供体的每一个获得。在一些实施方案中，所述产物从少于五个供体的每一个获得。在一些实施方案中，产物不进一步处理即施用于患者。在一些实施方案中，方法包括制备产物以施用于患者。在一些实施方案中，制备产物包括选自下列的至少一个步骤调节产物中蛋白的浓度、从所述蛋白分离至少一部分免疫球蛋白、将来自所述供体的产物与来自至少一个其他供体的产物组合、在液体中重构产物的蛋白、将产物灭菌和生产可药用
女口
广 PFt ο在一些实施方案中，制备产物包括下列的至少一种调节产物中蛋白的浓度、从所述蛋白分离至少一部分免疫球蛋白、将来自所述供体的产物与来自至少一个其他供体的产物组合、在液体中重构产物的蛋白、将产物灭菌或生产可药用产品。在一些实施方案中，制备待施用于患者的产物发生在与所述方法的至少一个其他步骤不同的设施中。还提供了组合物，所述组合物包含通过本公开的方法从少于十个供体的每一个获得的蛋白产物。在一些实施方案中，蛋白产物从少于五个供体的每一个获得。在一些实施方案中， 所述组合物被施用于患者。在一些实施方案中，所述组合物不进一步处理即施用于患者。还提供了治疗阿尔茨海默病的方法，所述方法包括施用有效量的组合物，其中所述组合物包含通过本公开的方法从至少一个供体获得的产物。在一些实施方案中，组合物包含从少于十个供体的每一个获得的产物。还提供了增加从单个供体获得的蛋白量用于蛋白产物的方法，所述方法包含在第一设施中从供体取血，所述血液包含至少一种第一组分和至少一种第二组分，其中所述第一组分包含蛋白；将所取出血液的第一组分暴露于第一设施中适合结合所述蛋白的基质；将所取出血液的至少一部分第二组分在第一设施中返还给供体；和在第二设施中从所述基质分离包含高浓度所述蛋白的产物。还提供了用一种或多种血液组分治疗患有疾病或病症的对象的方法，所述方法如下从供体取血；将来自供体血液的一种或多种血液组分在基质上分离成包含一种或多种供施用于所述对象的血液组分的第一级分和包含返还给供体的一种或多种血液组分的第二级分；获取供施用于对象的一种或多种血液组分的级分；将包含一种或多种血液组分的第二级分返还给供体；合并来自一个或多个供体的包含一种或多种血液组分的第一级分； 和向对象直接施用有效量的一种或多种合并的血液组分。在一些实施方案中，第一和第二级分可以从全血分离。在其他实施方案中，第一和第二级分可以从血浆分离。在一些实施方案中，在分子水平上而不是细胞水平上执行第一和第二级分的分离。在一些实施方案中，蛋白是免疫球蛋白。在其它实施方案中，免疫球蛋白是IgG。在一些实施方案中，从供体取血包括从供体取出的血液量足以从所述血液取得至少大约650毫升血浆。在一些实施方案中，从供体取血包括从供体取出至少两升血液。在一些实施方案中，从供体取血包括从供体连续取血直至基本上全部的供体血容量至少一次暴露于所述基质。在一些实施方案中，从供体取血包括从供体连续取血直至有效量的蛋白与所述基质结合。在一些实施方案中，从供体取血包括从供体相继取出至少两份血液。在一些实施方案中，从供体取出的至少一份血液是至少大约500毫升。在一些实施方案中，第一组分包含第二组分。在一些实施方案中，第一组分基本上是血浆。在一些实施方案中，第一组分基本上是细胞。在一些实施方案中，将所取出血液的第一组分暴露于基质包括将基本上所有供体血液的第一组分至少一次暴露于所述基质。 在一些实施方案中，产物包含治疗有效量的蛋白。在一些实施方案中，第二组分包含第二蛋白量。在一些实施方案中，第二蛋白量小于第一蛋白量。在其他实施方案中，第二蛋白量基本上为零。在一些实施方案中，方法包括将所取出血液的至少一部分第一组分返还给供体。 在一些实施方案中，方法包括处理所取出血液的所述部分第一组分，然后将所述部分返还给供体。在一些实施方案中，方法包括将一部分未与基质结合的所取出血液返还给供体。在一些实施方案中，方法包括将所取出血液的基本上所有第二组分返还给供体。在一些实施方案中，所取出血液返还给供体的第二组分部分包括红血球。在一些实施方案中，所取出血液返还给供体的第二组分部分包括血小板。在一些实施方案中，至少重复取出血液和将所述血液的第一组分暴露于基质的步骤，直至有效量的蛋白与基质结合。在一些实施方案中，能够从基质分离有效量的蛋白。在一些实施方案中，至少取出血液和将所述血液的第一组分暴露于基质的步骤， 发生在适合将供体与基质可操作地连接的流体回路中。在一些实施方案中，方法包括将产物施用于患者。在其它例子中，产物从少于十个供体的每一个获得。在一些实施方案中，蛋白产物从少于五个供体的每一个获得。在其他的实施方案中，所述产物不进一步处理即施用于患者。在一些例子中，蛋白产物从少于十个供体的每一个获得。在一些实施方案中，蛋白产物从少于五个供体的每一个获得。在一些实施方案中，方法包括制备产物以施用于患者。在一些实施方案中，制备产物包括选自下列的至少一个步骤调节产物中蛋白的浓度、从所述蛋白分离至少一部分免疫球蛋白、将来自所述供体的产物与来自至少一个其他供体的产物组合、在溶液中重构产物的蛋白、将产物灭菌和生产可药用产品。在一些实施方案中，制备产物包括下列的至少一种调节产物中蛋白的浓度、从所述蛋白分离至少一部分免疫球蛋白、将来自所述供体的产物与来自至少一个其他供体的产物组合、在溶液中重构产物的蛋白、将产物灭菌或生产可药用产品。在一些实施方案中，制备待施用于患者的产物发生在与第一设施和第二设施不同的设施中。还提供了组合物，所述组合物包含通过本公开的方法从少于十个供体的每一个获得的蛋白产物。在一些例子中，蛋白产物从少于五个供体的每一个获得。在一些实施方案中，所述组合物被施用于患者。在其他的实施方案中，所述组合物不进一步处理即施用于患者。
本公开提供了通过本公开的方法获得的免疫球蛋白在制造治疗阿尔茨海默病的药剂中的应用。
图1显示了从供体的全血分离血浆组分和将来自血浆的免疫球蛋白输注给受体。图2显示将来自供体的血液组分输送给受体。图3显示从供体的全血分离免疫球蛋白和将分离的免疫球蛋白输注给受体。图4显示将来自供体的血液组分输送给受体。详细说明本公开提供了从供体的血液获取可药用的免疫球蛋白供直接输注给受体的系统。 已经发现，可能是使用基质从供体获得、包括分离免疫球蛋白，所述免疫球蛋白可以用来直接输入受体，而不需要在与供体和受体位置分开的一个或多个位置进行处理。分离的免疫球蛋白可用来治疗、包括改善阿尔茨海默病和/或与免疫缺陷和/或免疫调节缺陷有关的疾病。本公开提供了从供体的血液获取可药用的免疫球蛋白的系统，在某些例子中，所述免疫球蛋白然后可以直接输注给受体。所述系统包含被配置用于将来自供体的血液输送到基质的第一导管，其中所述血液包含至少一种第一组分和至少一种第二组分，血液的第一组分包括免疫球蛋白，并且其中所述基质适合于结合免疫球蛋白；和被配置用于将来自第一导管的血液的至少一部分第二组分输送给供体的第二导管。第一导管可以被配置用于将血液的第一组分输送给基质。任选的，可以配置第三导管用于输送包含从所述基质分离的高浓度免疫球蛋白的产物。该第三导管所位于的设施可以不同于第一导管或第二导管的设施。任选的，可以配置第四导管用于将产物输送给受体。本公开还提供了增加从单个供体获得的蛋白量用于蛋白产品的方法，所述方法包含从供体取血，所述血液包含至少一种第一组分和至少一种第二组分，其中所述第一组分包含蛋白；将所取出血液的第一组分暴露于适合结合所述蛋白的基质；将所取出血液的至少一部分第二组分返还给供体；和从所述基质分离包含高浓度所述蛋白的产物。任选的，方法可以包括将所取出血液的一部分第一组分返还给供体。方法可以包括将产物(例如免疫球蛋白)加以或不加以进一步处理而施用给患者。本公开还提供了通过施用有效量的组合物治疗阿尔茨海默病和/或与免疫缺陷有关的疾病或病症的方法，其中所述组合物包含通过本公开的方法从至少一个供体获得的产物(例如免疫球蛋白)。所述组合物可以加以或不加以进一步处理而施用给患者。本公开还提供了增加从单个供体获得的蛋白(例如免疫球蛋白)量用于蛋白产物的方法，所述方法如下在第一设施中从供体取血，血液包含至少一种第一组分和至少一种第二组分，其中所述第一组分包含蛋白；将所取出血液的第一组分在第一设施中暴露于适合结合所述蛋白的基质；在第一设施中将所取出血液的至少一部分第二组分返还给供体； 和在第二设施中从所述基质分离包含高浓度所述蛋白的产物。本公开还提供了用一种或多种血液组分治疗患有疾病或病症的对象的方法，所述方法从供体取血；将来自供体全血的一种或多种血液组分在基质上分离成包含一种或多种供施用于所述对象的血液组分(例如IgG)的第一级分和包含返还给供体的一种或多种血液组分的第二级分；获取供施用于对象的一种或多种血液组分的级分；将包含一种或多种血液组分的第二级分返还给供体；合并来自一个或多个供体的包含一种或多种血液组分的第一级分；和向对象直接施用有效量的一种或多种合并的血液组分。在一些实施方案中， 第一和/或第二级分是分离的蛋白质和/或分子。虽然在实践或检验本公开中可以使用与本文所述的类似或等效的任何方法和材料，但描述的是优选的方法和材料。在本文使用时，没有数量限制的指示物包括复数指示物，除非上下文明确另有其它表示。本文使用的所有技术和科学术语与本公开所属技术领域的普通技术人员通常所了解的含意相同，除非明确另有其它表示。从血液获取免疫球蛋白的系统本公开还提供了从供体的血液获取可药用的免疫球蛋白(例如IgG)的系统，所述免疫球蛋白供输入一个或多个受体。系统可以包含被配置用于将血液从供体输送到基质的第一导管。血液可以包含至少一种第一组分(例如基本上是血浆)和至少一种第二组分(例如基本上是细胞)，其中血液的所述第一组分包含免疫球蛋白。基质可以适合结合免疫球蛋白(例如A蛋白)。第一导管可以被配置用于将血液的第一组分(例如血浆)输送给基质。所取出血液的第一组分可以暴露于基质，直至基本上供体的所有血液都已经至少一次接触所述基质为止。第二导管可以被配置用于将来自第一导管的至少一部分第二血液组分输送给供体。取出血液和将所述血液的第一组分暴露于基质的步骤可以发生在适合将供体与基质可操作地连接起来的流体回路中。任选的，第三导管配置可以被配置用于输送从所述基质分离的产物(例如免疫球蛋白)。第三导管所位于的设施可以不同于第一导管或第二导管的设施。结合了免疫球蛋白的基质能够转移到第三导管的设施。任选的，可以配置第四导管用于向受体输送产物。本公开的系统可用来从供体获得、包括分离免疫球蛋白，用于输入受体(例如患者)中。示例性的方法可以包括从供体获取血液，处理血液，从所述血液分离免疫球蛋白， 和将免疫球蛋白输入受体或包装免疫球蛋白供制造。任选的，缺少免疫球蛋白的血液可以转回供体。方法的步骤在下面更详细地论述。1.从供体获取血液可以通过本技术领域任何已知的方法，从供体获得血液组分(例如免疫球蛋白， 诸如IgG)。对可能的供体可筛查可能造成他们的血液使用不安全的一切。筛查可以包括检验可通过输血传播的疾病，包括HIV和病毒性肝炎。还可以对供体询问病史和给予简短的体格检查，以确信献血不会危害它们的健康。抽血的量和方法不同，但是典型的献血可以是大约500毫升全血。可以手工或用仅取特定的血液部分的自动化设备完成收集。血液可以从静脉和/或动脉抽取。所述血液可以与柠檬酸钠、磷酸盐、葡萄糖、和/或腺嘌呤混合，保持血液不凝固。可以通过从供体连续取血，直至有效量的免疫球蛋白与基质(参见例如基于PA 柱的免疫吸附(Immunosorba ，Fresenius Medical Care,德国)或基于抗体的IgG免疫吸附(Ig-Therasorb，PlasmaSelect, Teterow，德国))结合，从所述供体取得免疫球蛋白。合适的基质可以包括金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)A蛋白或链球菌(Str印t0C0CCus)G蛋白。可以从供体取出足量的血液，以从所述血液(例如至少两升血液) 取得至少大约650毫升的血浆。可以从供体取血，直至基本上全部的供体血容量至少一次暴露于所述基质为止。柱已经与金黄色葡萄球菌A蛋白偶联，A蛋白与人类IgG的某些亚类结合 (Immunosorba Excorim ,Lund，瑞典)。在一些例子中，A蛋白或G蛋白可以与琼脂糖偶联。目前通过将受体的血浆灌流过这些金黄色葡萄球菌A蛋白偶联柱，实现某些IgG亚类的除去。柱基质材料可以通过(1)用无菌无热原质水进行一系列漂洗来减少生物负荷， 然后通过(2)在不会熔化基质材料的条件下，优选在< 2bar下115°C至少20分钟，进行蒸汽灭菌(直至Ftl = 6)。所有灭菌程序可以在带有手套箱、里面放有类别100，000的清洁室的无菌隔离器内部进行。重复取血和将血液的第一组分暴露于基质的步骤，直至有效量的免疫球蛋白、包括例如IgG与基质结合为止。有效量的免疫球蛋白是能够治疗对象(例如受体)的疾病或病症的免疫球蛋白量。2.处理和制备分离的血液组分血液组分(例如免疫球蛋白)，本文称为产物，可以加以或不加以处理施用于受体。处理可以包括，例如，调节产物中免疫球蛋白的浓度、从免疫球蛋白分离至少一部分IgG、将来自所述供体的产物与来自至少一个其他供体的产物组合、在液体中重构产物的免疫球蛋白、产物灭菌和/或生产可药用产品。处理一种或多种血液组分，例如免疫球蛋白，可以在与第一导管或第二导管的设施不同的设施中进行。用于蛋白产品的从单个供体获得的蛋白(例如免疫球蛋白，诸如IgG)量可以如下增加从供体取血，所述血液包含至少一种第一组分和至少一种第二组分，其中所述第一组分包含蛋白；将所取出血液的第一组分暴露于适合结合所述蛋白的基质；将所取出血液的至少一部分第二组分返还给供体；和从所述基质分离包含高浓度所述蛋白的产物。可以如下制备产物调节产物中蛋白的浓度、从蛋白分离至少一部分免疫球蛋白、 将来自所述供体的产物与来自至少一个其他供体的产物组合、在液体中重构产物的蛋白、 产物灭菌和/或生产可药用产品。制备待施用于患者的产物可以发生在与所述方法的至少一个其他步骤不同的设施中。3.从血液分离免疫球蛋白可以使用本技术领域已知的任何方法，从全血中分离免疫球蛋白，包括例如使用免疫球蛋白结合蛋白，例如A蛋白。例如使用A蛋白结合IgG的适当方法记述在美国专利 No. 5，817，528中。A蛋白在固定化时，可用于从血清或其他样品提纯抗体，或在免疫沉淀期间，特异性结合溶液中的抗体/抗原复合物。免疫球蛋白结合蛋白可以固定在珠子例如琼脂糖上。结合的免疫球蛋白可以用低PH缓冲液洗脱。优选的洗脱缓冲液包括(1) 5mM 柠檬酸一钠 /IOmM 柠檬酸，pH 2. 8 ；(2) 5mM 柠檬酸一钠 /63mM 柠檬酸，pH 2. 2 ；(3) 5mM 乙酸钠 / 乙酸，pH 2. 8 ；
(4) 0. Im 甘氨酸-HCl pH 2. 0-4. 5 ；
(5) 0. 5M 精氨酸 pH 3. 8-4. 4 ；和(6) 0. 36M 精氨酸 pH 4. 4。4.向受体输注免疫球蛋白免疫球蛋白可以依照已知的方法施用于受体，包括例如人类患者，所述方法例如静脉内施用，例如作为团注或通过在一定时间内连续输注，通过肌内、腹膜内、脑脊内、皮下、关节内、滑膜内、鞘内或口服途径。优选静脉内、腹膜内或皮下施用免疫球蛋白，特别优选皮下或腹膜内途径。缺少一种或多种血液组分(例如免疫球蛋白)的血液可以返还给供体。未与基质结合的一部分取出的血液可以返还给供体。所取出血液的第一组分部分可以进行处理，然后将该部分返还给供体。所取出血液的基本上所有第二组分都可以返还给供体。所取出血液返还给供体的第二组分部分可以包括红血球和/或血小板。治疗方法本公开提供了通过将用本公开的方法获得的一种或多种血液组分输入受体(例如患者)中来治疗与免疫缺陷有关的疾病和/或病症的方法。可以通过本公开方法治疗的疾病包括原发性和继发性免疫缺陷病。示例性的继发性免疫缺陷病包括例如狼疮/SLE、纤维肌痛、自身免疫病、糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化症、克罗恩病(Chrohn' s disease)、AIDS、癌症、ITP、贫血、肉样瘤病、白血病、EBV、HPV 禾口雷诺病(Reynauds)。其他可以通过本公开方法治疗的疾病包括Kowasocki综合征、狼疮和阿尔茨海默病。其他的治疗方案可以联合施用人源化vWF抗体。联合施用包括使用分开的制剂或单个药物制剂共同施用，和以任一顺序相继施用，其中优选有一段时间这两种(或所有)活性剂同时发挥它们的生物活性。本领域技术人员在考虑本技术领域普通技术人员将已知的若干因素的基础上，可以确定免疫球蛋白优选的有效剂量的选择(例如通过临床试验)。这样的因素包括待治疗或预防的疾病、牵涉的症状、患者的体重、患者的免疫状态和技术人员已知反映施用药物组合物的准确度的其他因素。制剂采用的精确的剂量也取决于给药途径和癌症的严重度，并且应该根据执业医师的判断和每个患者的情况来决定。有效剂量可以从来源于体外或动物模型试验系统的剂量-反应曲线推断。对于免疫球蛋白而言，施用于患者的剂量典型是0. lmg/kg至100mg/kg患者体重。 优选，施用于患者的剂量典型在0. lmg/kg至20mg/kg患者体重之间，更优选为lmg/kg至 10mg/kg患者体重。总的来说，由于针对外来多肽的免疫应答，人类和人源化免疫球蛋白在人体内的半衰期比其他物种的抗体长。因此，人免疫球蛋白的剂量较低和施用频率较低往往是可能的。治疗有效量或有效量可以是指对改善或预防症状有效、或延长受治对象的存活的量。治疗有效量的确定完全在本领域技术人员的能力内，特别是在借鉴本文提供的详细公开内容的情况下。本文描述的治疗有效量包括有效治疗与对象的免疫缺陷有关的疾病或病症的免疫球蛋白量。治疗有效剂量或有效剂量可以是指有效改善或预防症状、或延长受治对象的存活的剂量。本文描述的治疗有效剂量包括有效治疗与对象免疫缺陷有关的疾病或病症的免疫球蛋白剂量。药物组合物提供了包含一种或多种分离的血液组分(例如免疫球蛋白，诸如IgG)的药物制剂。通过将具有所需纯度的免疫球蛋白与任选的可药用载体、赋形剂或稳定剂(《Remington 药物学》(Remington' s Pharmaceutical Sciences)第 I6 版，Osol, Α.编著(I98O))混合，可以制备供储存的冻干制剂或水溶液形式的免疫球蛋白制剂。可接受的载体、赋形剂或稳定剂在使用剂量和浓度下对受体是无毒的，包括缓冲剂诸如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸；抗氧化剂包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(诸如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六烃季铵；苯扎氯铵，苄索氯铵；苯酚，丁醇或苯甲醇；烷基对羟基苯甲酸酯例如对羟苯甲酸甲酯或丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和间甲酚)；低分子量(小于大约10 个残基)多肽；蛋白质例如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸例如甘氨酸、谷氨酰胺、天门冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖，二糖，和其他糖类，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂例如EDTA ；糖例如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；盐形成反离子例如钠；金属络合物(例如Zn-蛋白质络合物)；和/或非离子型表面活性剂例如TWEEN 、PLURONICS 或聚乙二醇(PEG)。本文的制剂也可以根据治疗的具体指征的需要，包含一种以上活性物质，优选活性互补并且彼此没有不利影响的那些。免疫球蛋白也可以分别在胶体药物输送系统(例如脂质体、白蛋白微球体、微乳液、纳米粒子和纳米囊)或在大乳液中，通过团聚技术或通过界面聚合截留在制备的微囊中，例如羟甲基纤维素或明胶微囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微囊。这样的技术公开在 《Remington 药物学》(Remington' s Pharmaceutical Sciences)第 16 版，Osol, Α.编著 (1980)。可以制备缓释制剂。缓释制剂的适当例子包括含有免疫球蛋白的固态疏水性聚合物的半渗透基质，所述基质是成形物品的形式，例如膜或微囊。缓释基质的例子包括聚酯、水凝胶{例如聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)，或聚(乙烯醇))、聚交酯(美国专利 No. 3，773，919)、L-谷氨酸和、乙基-L-谷氨酸的共聚物、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯、 可降解的乳酸-羟基乙酸共聚物例如LUPRON DEP0 (由乳酸-羟基乙酸共聚物和乙酸亮丙瑞林构成的可注射微球)、和聚-D-(-)-3-羟丁酸。用于体内施用的制剂应该是无菌的。这可以通过无菌过滤膜过滤来实现。制品本申请提供了含有一种或多种血液组分的制品。所述制品可以包含容器和在容器上或容器附带的标签或包装说明书。适当的容器包括例如瓶子、小瓶或注射器。容器可以由各种各样的材料例如玻璃或塑料形成。容器容纳着可以有效治疗与免疫缺陷有关的疾病或病症的组合物，并可以具有无菌入口(例如容器可以是静脉溶液袋或具有可被皮下注射针头刺穿的塞子的小瓶)。组合物中至少一种活性剂可以是本文描述的分离的免疫球蛋白。 标签或包装说明书可以表明所述组合物可以用于治疗选定的病症，例如免疫缺陷。在一个实施方案中，标签或包装说明书可以表明，包含所述免疫球蛋白的组合物可以用来治疗与免疫缺陷有关的疾病或病症。此外，所述制品可以包含(a)其内包含组合物的第一容器，其中所述组合物包含本文的免疫球蛋白，和(b)其内包含组合物的第二容器，其中所述组合物包含免疫球蛋白以外的治疗剂。在本公开这个实施方案中的制品可以进一步包含包装说明书，表明所述第一和第二组合物可组合使用，以治疗与免疫缺陷有关的疾病或病症。供选地或另外地，制品可以进一步包含第二(或第三)容器，所述容器包含可药用缓冲液，例如抑菌注射用水 (BffFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格(Ringer' s)液和葡萄糖溶液。它可以进一步包含从商业和使用者观点来看合乎需要的其他材料，包括其他缓冲剂、稀释剂、过滤器、针头和注射器。
实施例实施例1 向受体输注来自供体血浆的免疫球蛋白免疫球蛋白可以从供体获得，包括分离，并用来输入受体。在示例性的方法中，首先通过本技术领域任何已知的方法从受体获得血液。然后从供体血液分离血浆，并灭菌灭活病毒。接着，将灭菌过的血浆与A蛋白基质接触。或者， 交替柱可用来捕获IgG。所述柱可以洗涤，洗脱的IgG进入另一个柱(参见例如图2)。或者，可以使用具有A蛋白或另一种免疫球蛋白捕获配体的中空纤维膜(参见例如图3和4)。 任选的，IgG较少的血浆和血液可以返还给供体。捕获的IgG可以在献血期间从基质洗脱或从所献的血中分离。洗脱可以预定与献血分开或与献血同时。洗脱的IgG可以用于输入受体或用于制造IgG用于散装分配。洗脱的IgG可以浓缩至10%，并将pH调节到略酸性的 pH，例如pH 4.5。然后，可以向IgG添加赋形剂和缓冲液，产生药物组合物。所述组合物可以放置在无菌容器中并用于输入受体。(参见，例如图1)。上面描述的本主题的各方面可以单独或在与一种或多种其他方面的组合中是有益的。不受限于上文的描述，根据本文主题的一个方面，提供了用于从供体的血液获取可药用免疫球蛋白的系统，其包含第一导管和第二导管。第一导管被配置用于将血液从供体输送到基质，其中所述血液包含至少一种第一组分和至少一种第二组分，所述血液的第一组分包括免疫球蛋白，并且其中所述基质适合于结合免疫球蛋白。第二导管被配置用于将来自第一导管的至少一部分第二血液组分输送给供体。根据可以与任何前述方面一起使用或组合的另一个方面，免疫球蛋白是IgG。根据可以与任何前述方面一起使用或组合的另一个方面，第一导管被配置用于将血液的第一组分输送到基质。根据可以与任何前述方面一起使用或组合的另一个方面，第一组分基本上是血浆。根据可以与任何前述方面一起使用或组合的另一个方面，第二组分基本上是细胞。根据可以与任何前述方面一起使用或组合的另一个方面，第二组分包含第二免疫球蛋白量。根据可以与前一方面一起使用或组合的另一个方面，第二免疫球蛋白量少于第一免疫球蛋白量。
根据可以与前一方面一起使用或组合的另一个方面，第二免疫球蛋白量基本上为零。根据可以与任何前述方面一起使用或组合的另一个方面，输送给供体的血液的第二组分部分包含红血球。根据可以与前一方面一起使用或组合的另一个方面，输送给供体的血液的第二组分部分包含血小板。根据可以与任何前述方面一起使用或组合的另一个方面，系统包含第三导管，该导管被配置用于输送包含从所述基质分离的高浓度免疫球蛋白的产物。根据可以与前一方面一起使用或组合的另一个方面，产物包含治疗有效量的免疫球蛋白。根据可以与前两个方面的任一个一起使用或组合的另一个方面，第三导管所位于的设施不同于第一导管或第二导管的设施。根据可以与前三个方面的任一个一起使用或组合的另一个方面，结合了免疫球蛋白的基质能够转移到第三导管的设施。根据可以与前四个方面的任一个一起使用或组合的另一个方面，系统包含被配置用于将产物输送给受体的第四导管。根据可以与前五个方面的任一个一起使用或组合的另一个方面，产物不进一步处理即施用于受体。根据可以与前六个方面的任一个一起使用或组合的另一个方面，产物通过至少一种处理加以处理，以施用于受体。根据可以与前一方面一起使用或组合的另一个方面，所述处理选自调节产物中免疫球蛋白的浓度、从免疫球蛋白分离至少一部分IgG、将来自所述供体的产物与来自至少一个其他供体的产物组合、在液体中重构产物的免疫球蛋白、将产物灭菌和生产可药用产品。根据可以与前两个方面的任一个一起使用或组合的另一个方面，产物在第一导管或第二导管的设施以外的设施中进一步处理。根据可以与前十个方面的任一个一起使用或组合的另一个方面，使用所述系统将产物与从少于十个供体获得的产物合并，或使用所述系统将产物与从少于五个供体获得的产物合并。不受限于上文的描述，根据本文主题的另一个方面，提供了增加从单个供体获得的蛋白量用于蛋白产品的方法，所述方法包含从供体取血，所述血液包含至少一种第一组分和至少一种第二组分，其中所述第一组分包含蛋白；将所取血液的第一组分暴露于适合结合所述蛋白的基质；将所取血液的至少一部分第二组分返还给供体；和从所述基质分离包含高浓度所述蛋白的产物。根据可以与任何前述方面一起使用或组合的另一个方面，免疫球蛋白是IgG。根据可以与任何前述方面一起使用或组合的另一个方面，第一导管被配置用于将血液的第一组分输送给基质。根据可以与任何前述方面一起使用或组合的另一个方面，第一组分基本上是血浆。根据可以与任何前述方面一起使用或组合的另一个方面，第二组分基本上是细胞。根据可以与任何前述方面一起使用或组合的另一个方面，第二组分包含第二免疫球蛋白量。根据可以与前一方面一起使用或组合的另一个方面，第二免疫球蛋白量少于第一免疫球蛋白量。根据可以与前一方面一起使用或组合的另一个方面，第二免疫球蛋白量基本上为零。根据可以与任何前述方面一起使用或组合的另一个方面，输送给供体的血液的第二组分部分包含红血球。根据可以与前一方面一起使用或组合的另一个方面，输送给供体的血液的第二组分部分包含血小板。根据可以与任何前述方面一起使用或组合的另一个方面，系统包含第三导管，该导管被配置用于输送包含从所述基质分离的高浓度免疫球蛋白的产物。根据可以与前一方面一起使用或组合的另一个方面，产物包含治疗有效量的免疫球蛋白。根据可以与前两方面的任一个一起使用或组合的另一个方面，第三导管所位于的设施不同于第一导管或第二导管的设施。根据可以与前三方面的任一个一起使用或组合的另一个方面，结合了免疫球蛋白的基质能够转移到第三导管的设施。根据可以与前四方面的任一个一起使用或组合的另一个方面，产物不进一步处理即施用于受体。根据可以与前五方面的任一个一起使用或组合的另一个方面，产物通过至少一种处理加以处理，以施用于受体。根据可以与前一方面一起使用或组合的另一个方面，所述处理选自调节产物中免疫球蛋白的浓度、从免疫球蛋白分离至少一部分IgG、将来自所述供体的产物与来自至少一个其他供体的产物组合、在液体中重构产物的免疫球蛋白、将产物灭菌和生产可药用产品。根据可以与前两方面的任一个一起使用或组合的另一个方面，产物在第一导管或第二导管的设施以外的设施中进一步处理。根据可以与前十方面的任一个一起使用或组合的另一个方面，使用所述系统将产物与从少于十个供体获得的产物合并，或使用所述系统将产物与从少于五个供体获得的产物合并。根据可以与任何前述方面一起使用或组合的另一个方面，方法包括在所述方法的至少一个其他步骤使用的设施以外的设施中制备待施用于患者的产物。不受限于上文的描述，根据本文主题的另一个方面，提供了包含通过本文公开的任一方法从少于十个供体的每一个获得的蛋白产物的组合物。根据可以与前一方面一起使用或组合的另一个方面，所述蛋白产物从少于五个供体的每一个获得。根据可以与前两方面的任一个一起使用或组合的另一个方面，所述组合物施用于
^^ ο
根据可以与前三方面的任一个一起使用或组合的另一个方面，所述组合物不进一步处理即施用于患者。不受限于上文的描述，根据本文主题的另一个方面，提供了治疗阿尔茨海默病的方法，所述方法包括施用有效量的组合物，其中所述组合物包含通过本文提供的任一种方法从至少一个供体获得的产物。根据可以与前一方面一起使用或组合的另一个方面，所述组合物包含从少于十个供体的每一个获得的产物。根据可以与前两方面的任一个一起使用或组合的另一个方面，在第一设施中执行从供体取血、将所取血液的第一组分暴露于适合结合所述蛋白的基质和将所取血液的至少一部分第二组分返还给供体的步骤，并且其中在第二设施中执行从所述基质分离包含高浓度所述蛋白的产物的步骤。不受限于上文的描述，根据本文主题的另一个方面，还提供了用一种或多种血液组分治疗患有疾病或病症的对象的方法，所述方法包含从供体取血；将来自供体血液的一种或多种血液组分在基质上分离成包含一种或多种供施用于对象的血液组分的第一级分和包含返还给供体的一种或多种血液组分的第二级分；获取供施用于对象的一种或多种血液组分的级分；将包含一种或多种血液组分的第二级分返还给供体；合并来自一个或多个供体的包含一种或多种血液组分的第一级分；和向对象直接施用有效量的一种或多种合并的血液组分。根据可以与前一方面一起使用或组合的另一个方面，收集的血液组分是IgG。根据可以与任何前述方面一起使用或组合的另一个方面，第一级分和第二级分从全血分离。根据可以与任何前述方面一起使用或组合的另一个方面，第一级分和第二级分从血浆分离。根据可以与任何前述方面一起使用或组合的另一个方面，第一和第二级分的分离在分子水平上执行。虽然本公开已经参考各种具体的材料、程序和例子加以描述和图解，但是要理解， 本公开不局限于为该目的而选择的材料和程序的具体组合。本技术领域的技术人员将领会，可以隐含这样的细节的许多变化。说明书和实施例旨在被认为是仅仅示例性的，本公开的真正范围和精神由所附权利要求指出。本申请提到的所有参考文献、专利和专利申请都以其全文引入作为参考。
权利要求
1.从供体的血液获取可药用免疫球蛋白的系统，所述系统包含被配置用于从供体向基质输送血液的第一导管，其中所述血液包含至少一种第一组分和至少一种第二组分，血液的所述第一组分包括免疫球蛋白，并且其中所述基质适合于结合免疫球蛋白；和被配置用于将来自第一导管的血液的至少一部分第二组分输送给供体的第二导管。
2.权利要求1的系统，其中免疫球蛋白是IgG。
3.权利要求1的系统，其中第一导管被配置用于将血液的第一组分输送给基质。
4.权利要求1的系统，其中第一组分基本上是血浆。
5.权利要求1的系统，其中第二组分基本上是细胞。
6.权利要求1的系统，其中第二组分包含第二免疫球蛋白量。
7.权利要求6的系统，其中第二免疫球蛋白量少于第一免疫球蛋白量。
8.权利要求7的系统，其中第二免疫球蛋白量基本上为零。
9.权利要求1的系统，其中输送给供体的血液的第二组分部分包含红血球。
10.权利要求1的系统，其中输送给供体的血液的第二组分部分包含血小板。
11.权利要求1的系统，其包括第三导管，该导管被配置用于输送包含从所述基质分离的高浓度免疫球蛋白的产物。
12.权利要求11的系统，其中产物包含治疗有效量的免疫球蛋白。
13.权利要求11的系统，其中第三导管所位于的设施不同于第一导管或第二导管的设施。
14.权利要求11的系统，其中结合有免疫球蛋白的基质能够转移到第三导管的设施。
15.权利要求11的系统，其包括被配置用于将产物输送给受体的第四导管。
16.权利要求11的系统，其中产物不进一步处理即施用于受体。
17.权利要求11的系统，其中产物通过至少一种处理加以处理，以施用于受体。
18.权利要求17的系统，其中所述处理选自调节产物中免疫球蛋白的浓度、从免疫球蛋白分离至少一部分IgG、将来自所述供体的产物与来自至少一个其他供体的产物组合、在液体中重构产物的免疫球蛋白、将产物灭菌和生产可药用产品。
19.权利要求17的系统，其中产物在第一导管或第二导管的设施以外的设施中进一步处理。
20.权利要求11的系统，其中使用所述系统将产物与从少于十个供体获得的产物合并。
21.权利要求20的系统，其中使用所述系统将产物与从少于五个供体获得的产物合并。
22.增加从单个供体获得的蛋白量用于蛋白产品的方法，所述方法包含从供体取血，所述血液包含至少一种第一组分和至少一种第二组分，其中所述第一组分包含蛋白；将所取血液的第一组分暴露于适合结合所述蛋白的基质； 将所取血液的至少一部分第二组分返还给供体；和从所述基质分离包含高浓度所述蛋白的产物。
23.权利要求22的方法，其中蛋白是免疫球蛋白。
24.权利要求23的方法，其中免疫球蛋白是IgG。
25.权利要求22的方法，其中从供体取血包括从供体取出的血液量足以从所述血液取得至少大约650毫升血浆。
26.权利要求22的方法，其中从供体取血包括从供体取出至少两升血液。
27.权利要求22的方法，其中从供体取血包括从供体连续取血，直至基本上全部的供体血容量都至少一次暴露于基质。
28.权利要求22的方法，其中从供体取血包括从供体连续取血，直至有效量的蛋白与所述基质结合。
29.权利要求22的方法，其中从供体取血包括从供体相继取出至少两份血液。
30.权利要求四的方法，其中至少一份从供体取出的血液为至少大约500毫升。
31.权利要求22的方法，其中第一组分包含第二组分。
32.权利要求22的方法，其中第一组分基本上是血浆。
33.权利要求22的方法，其中第二组分基本上是细胞。
34.权利要求22的方法，其中将所取血液的第一组分暴露于基质包括将基本上所有供体血液的第一组分至少一次暴露于所述基质。
35.权利要求22的方法，其中产物包含治疗有效量的蛋白。
36.权利要求22的方法，其中第二组分包含第二蛋白量。
37.权利要求36的方法，其中第二蛋白量少于第一蛋白量。
38.权利要求37的方法，其中第二蛋白量基本上为零。
39.权利要求22的方法，其包括将所取血液的至少一部分第一组分返还给供体。
40.权利要求39的方法，其包括在将所取血液的第一组分部分返还给供体之前处理所述部分。
41.权利要求22的方法，其包括将未与基质结合的一部分所取血液返还给供体。
42.权利要求22的方法，其包括将所取血液的基本上所有第二组分返还给供体。
43.权利要求22的方法，其中所取血液返还给供体的第二组分部分包含红血球。
44.权利要求22的方法，其中所取血液返还给供体的第二组分部分包含血小板。
45.权利要求22的方法，其中至少重复取出血液和将所述血液的第一组分暴露于基质的步骤，直至有效量的蛋白与基质结合。
46.权利要求45的方法，其中所述方法的每个步骤都发生在同一设施中。
47.权利要求22的方法，其中从基质分离产物发生在不同于所述方法的至少一个步骤的设施中。
48.权利要求22的方法，其中至少取出血液和将所述血液的第一组分暴露于基质的步骤发生在适合将供体与基质可操作地连接起来的流体回路中。
49.权利要求22的方法，其包括向患者施用所述产物。
50.权利要求49的方法，其中所述产物从少于十个供体的每一个获得。
51.权利要求50的方法，其中所述产物从少于五个供体的每一个获得。
52.权利要求49的方法，其中所述产物不进一步处理即施用于患者。
53.权利要求22的方法，其包括制备待施用于患者的产物。
54.权利要求53的方法，其中制备产物包括选自下列的至少一个步骤调节产物中蛋白的浓度、从所述蛋白分离至少一部分免疫球蛋白、将来自所述供体的产物与来自至少一个其他供体的产物组合、在液体中重构产物的蛋白、将产物灭菌和生产可药用产品。
55.权利要求53的方法，其中制备产物包括选自下列的至少一种调节产物中蛋白的浓度、从所述蛋白分离至少一部分免疫球蛋白、将来自所述供体的产物与来自至少一个其他供体的产物组合、在液体中重构产物的蛋白、将产物灭菌或生产可药用产品。
56.权利要求53的方法，其中制备待施用于患者的产物发生在不同于所述方法的至少一个其他步骤的设施中。
57.一种组合物，其包含通过权利要求22的方法从少于十个供体的每一个获得的蛋白产物。
58.权利要求57的组合物，其中所述蛋白产物从少于五个供体的每一个获得。
59.权利要求57的组合物，其中所述组合物施用于患者。
60.权利要求59的组合物，其中所述组合物不进一步处理即施用于患者。
61.权利要求22的方法，其中在第一设施中执行从供体取血、将所取血液的第一组分暴露于适合结合所述蛋白的基质和将所取血液的至少一部分第二组分返还给供体的步骤， 并且其中在第二设施中执行从所述基质分离包含高浓度所述蛋白的产物的步骤。
全文摘要
本发明公开内容总的涉及用于从供体血液获取可药用免疫球蛋白的系统，所述系统包含被配置用于从供体向基质输送血液的第一导管，其中所述血液包含至少一种第一组分和至少一种第二组分，血液的所述第一组分包括免疫球蛋白，并且其中所述基质适合于结合免疫球蛋白；和被配置用于将来自第一导管的血液的至少一部分第二组分输送给供体的第二导管。
文档编号A61M1/34GK102256641SQ200980151670
公开日2011年11月23日 申请日期2009年12月18日 优先权日2008年12月19日
发明者弗朗西斯科·M·罗萨三世, 拉里·贝克斯, 沙伦·波克罗平斯基, 肖恩·F·拜尔斯托, 辛杜·拉马钱德兰, 闵京允 申请人:巴克斯特医疗保健股份有限公司, 巴克斯特国际公司