专利名称：缩醛磷脂化合物、包含缩醛磷脂化合物的药物组合物和用于治疗衰老性疾病的方法
技术领域：
本发明涉及具有有用的生物化学、物理化学和临床特性的新型化学实体的合成和效用。更具体地，提供了一系列1-烷基，2-酰基甘油衍生物，它们可以用于治疗或预防疾病。本发明还涉及加入所述化合物的药物组合物和试剂盒。
背景技术：
众所周知的是许多不同种类的人类疾病诸如癌症、痴呆或认知功能减退随着年龄增长其发病率增加。从流行病学和统计学的角度来看，这些疾病经常看上去非常类似。然而，从临床的角度来看，癌症、痴呆和认知功能减退中的每一种均是非常不同的。目前，对于这些疾病的最大危险因素是受试者的年龄。此外，被充分确定的是大多数癌症、痴呆和认知功能减退具有很长的前驱期(5-15年)，在前驱期中疾病存在但处于亚临床表现。已经报道了与年龄相关的膜胆固醇增加η和线粒体膜胆固醇增加4Λ这些膜胆固醇的增加导致膜流动性下降2，离子通道功能下降6_8，一些膜结合酶如5’ -核苷酸酶9和α -分泌酶“1的活性降低，以及信号传导分子如一氧化氮的扩散特性改变“。遭受膜胆固醇增加的受试者证明具有增加的下述疾病的患病率神经变性疾病(例如，阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化和年龄相关的黄斑变性(age-relatedmacular degeneration))、认知损害、痴呆、癌症(例如，前列腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌和肾癌)、骨质疏松症、双相性精神障碍(bipolar disorder)和血管疾病(动脉粥样硬化、高胆固醇血症)。就具体疾病而言，阿尔茨海默病患者的脑膜中胆固醇以依赖于严重性的方式积累12_14。就此而言，降低膜胆固醇已经显示能减少和Y-分泌酶的活性，阻断淀粉状蛋白的致病性加工15-16。在分子水平上，胆固醇结合至淀粉状蛋白前体蛋白(APP)的跨膜结构域，激活APP至β-和Y-分泌酶中丰富的富含胆固醇的膜结构域的运输，导致淀粉状蛋白的生产17。由增加的胆固醇导致的突触膜改变也可能是利用膜磷脂支持胆碱能神经传递(自噬代谢(autocarmikilism)概念)中的重要因素18。早期使用他汀类药物也已经被提议用来减少阿尔茨海默病和帕金森病的发病率或延缓它们的发作19。胆固醇积累也出现在与年龄相关的黄斑变性相关的玻璃疣中2°。膜胆固醇也在癌症中增加21并且已经假设线粒体膜胆固醇的增加是导致与大多数癌细胞相关的瓦勃效应(Warburg effect)的缺陷22O瓦勃效应是癌细胞的确定特征，不象正常细胞几乎完全依赖于呼吸获取能量，癌细胞可以利用呼吸和糖酵解获取能量。除了胆固醇积累的复杂的不利膜作用以外，还存在增加的氧化固醇产生”。这些氧化固醇是细胞毒性的(凋亡和坏死)、促炎的、消耗GSH并诱发磷脂质病^_26。这些毒性氧化固醇可能参与其中的疾病包括神经变性疾病(神经元和脱髓鞘两者)、骨质疏松症、年龄相关的黄斑变性和心血管疾病，尤其是动脉粥样硬化23。目前减少胆固醇的临床治疗主要包括用他汀类药物抑制胆固醇合成或用依泽麦布(ezetimibe)阻断胆固醇从胃肠道的吸收。据发明人所了解，目前还没有药物能动员胆固醇从膜运输出去。发明概述本发明涉及用于治疗与异常膜胆固醇水平相关的衰老性疾病(disease ofaging)的化合物和方法。所述的化合物包括新型缩醛磷脂前体，该前体降低膜游离胆固醇水平并增加胆固醇酯化用于从细胞膜转运。因此这些化合物可用于减少遭受升高的膜胆固醇水平的受试者中的膜胆固醇水平。所述化合物还可以用来治疗或预防与增加的膜胆固醇相关的疾病诸如神经变性疾病(包括但不限于阿尔茨海默病，帕金森病，多发性硬化和年龄相关的黄斑变性)，认知损害，痴呆，癌症(包括但不限于，前列腺癌，肺癌，乳腺癌，卵巢癌和肾癌)，骨质疏松症，双相性精神障碍和血管疾病(包括但不限于动脉粥样硬化和高胆固醇血症)。此外，这些化合物可用于治疗由胆固醇转运蛋白诸如载脂蛋白E的异常基因表达所引起的疾病。这些缩醛磷脂前体包含甘油主链，所述主链在sn-ι处有烷基或烯基脂质取代且在sn-2处有酰基脂质取代。在Sn-3处提供极性取代基以改善药物性质(诸如提高稳定性和/或生物利用度，或用于配制成盐)。不希望受理论限制，认为在某些实施方案中，sn-3取代基被脂肪酶裂解，并且得到的1-烷基，2-酰基甘油或1-烯基，2-酰基甘油然后在内质网中被转变成缩醛磷脂，由此绕过(bypass)过氧化氢酶体区室，可以证明过氧化氢酶体的功能随着年龄增加而下降。因此，关于组合物，提供了式I化合物
权利要求
1. 一种根据式I的结构的化合物
2.权利要求1所述的化合物，其中&是CH3CH2(CH = CHCH2)6CH2-。
3.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由下列各项组成的组2-乙酰氧基-4-(2-((4Z，7Z，10Z, 13Z, 16Z, 19Z)- 二十二 _4，7，10，13，16，19-己酰氧基)_3_(十六烷氧基)丙氧基)-N，N, N-三甲基-4-氧代丁-1-铵( ？1-1009)，二十二-4，7，10，13， 16，19-己烯酸((4Z, 11,10Z, 13Z，16Z，19Z)-1-(5- ((R) -1，2- 二硫戊环 _3_ 基)戊酰氧基)-3-(十六烷氧基)丙-2-基)酯(PPI-IOll)和二十二_4，7，10，13，16，19-已烯酸((4Z, 7Z，10Z, 13Z，16Z，19Z)-1-(2-乙酰氨基_3_巯基丙酰氧基)_3_ (十六烷氧基)丙_2_基) 酯(PPI-1014)。
4. 一种药物组合物，所述药物组合物包含药用载体和式I化合物
5.权利要求4所述的药物组合物，其中&是CH3CH2(CH = CHCH2) 6CH2-。
6.权利要求4所述的药物组合物，其中所述化合物选自由下列各项组成的组2-乙酰氧基-4- (2- ((4Z, 11,10Z, 13Z，16Z，19Z) - 二十二 _4，7，10，13，16，19-己酰氧基)_3_ (十六烷氧基)丙氧基)-N，N, N-三甲基-4-氧代丁-1-铵( ？1-1009)，二十二-4，7，10，13， 16，19-已烯酸((4Z, 11,10Z, 13Z，16Z，19Z)-1-(5- ((R) -1，2- 二硫戊环 _3_ 基)戊酰氧基)-3-(十六烷氧基)丙-2-基)酯(PPI-1011)和二十二-4,7，10，13，16，19-己烯酸(4Z, 7Z，10Z, 13Z，16Z，19Z)-1-(2-乙酰氨基_3_巯基丙酰氧基)_3_ (十六烷氧基)丙_2_基) 酯(PPI-1014)。
7.一种治疗或预防与增加的膜胆固醇、增加的淀粉状蛋白或减少的缩醛磷脂水平相关的衰老性疾病的方法，所述方法包括向需要所述方法的患者施用有效量的式I化合物
8.权利要求7所述的方法，其中&是CH3CH2(CH = CHCH2)6CH2-。
9.权利要求7所述的方法，其中所述化合物选自由下列各项组成的组2-乙酰氧基-4-(2-((4Z，7Z，10Z, 13Z, 16Z, 19Z)- 二十二 _4，7，10，13，16，19-己酰氧基)_3_(十六烷氧基)丙氧基)-N，N, N-三甲基-4-氧代丁-1-铵( ？1-1009)，二十二-4，7，10，13， 16，19-己烯酸((4Z, 11,10Z, 13Z，16Z，19Z)-1-(5- ((R) -1，2- 二硫戊环 _3_ 基)戊酰氧基)-3-(十六烷氧基)丙-2-基)酯(PPI-1011)和二十二_4，7，10，13，16，19-己烯酸 G4Z，7Z，10Z, 13Z，16Z，19Z)-1-(2-乙酰氨基_3_巯基丙酰氧基)_3_ (十六烷氧基)丙_2_基) 酯(PPI-1014)。
10.权利要求7所述的方法，其中所述衰老性疾病选自由下列各项组成的组神经变性，认知损害，痴呆，癌症和血管疾病。
11.权利要求10所述的方法，其中所述神经变性疾病选自由下列各项组成的组阿尔茨海默病，帕金森病和年龄相关的黄斑变性。
12.权利要求10所述的方法，其中所述癌症选自由下列各项组成的组前列腺癌，肺癌，乳腺癌，卵巢癌和肾癌。
13.权利要求10所述的方法，其中所述血管疾病选自由下列各项组成的组动脉粥样硬化和高胆固醇血症。
14.一种通过在PlsEtn缺乏系统或PlsEtn充足系统中将PlsEtn水平增加至对照水平之上来治疗或预防由缩醛磷脂缺乏介导的衰老性疾病的方法，所述在PlsEtn缺乏系统或PlsEtn充足系统中将PlsEtn水平增加至对照水平之上通过下述进行向需要所述方法的患者施用有效量的式I化合物
15.权利要求14所述的方法，其中&是CH3CH2(CH = CHCH2)6CH2-。
16.一种治疗或预防由胆固醇转运蛋白的异常基因表达引起的疾病的方法，所述方法
17.权利要求16所述的方法，其中&是CH3CH2(CH = CHCH2)6CH2-。
18.权利要求16所述的方法，其中所述胆固醇转运蛋白是载脂蛋白E。
19.式I化合物 其中R3选自由下列各项组成的组脂肪酸，肉碱，乙酰基-D/L-肉碱，硫代肉碱，乙酰基-D/ L-硫代肉碱，肌酸，去甲肉碱，磷酸胆碱，硫辛酸，二氢硫辛酸，磷酸乙醇胺，磷酸丝氨酸， N-乙酰半胱氨酸，取代的或未被取代的氨基酸基团和下面所示结构的基团
20.权利要求19所述的用途，其中民是CH3CH2(CH = CHCH2)6CH2-。
21.权利要求19所述的用途，其中所述衰老性疾病选自由下列各项组成的组神经变性，认知损害，痴呆，癌症和血管疾病。
22.权利要求21所述的用途，其中所述神经变性疾病选自由下列各项组成的组阿尔茨海默病，帕金森病和年龄相关的黄斑变性。
23.权利要求21所述的用途，其中所述癌症选自由下列各项组成的组前列腺癌，肺癌，乳腺癌，卵巢癌和肾癌。
24.权利要求21所述的用途，其中所述血管疾病选自由下列各项组成的组动脉粥样硬化和高胆固醇血症。
25.式I化合物
26.权利要求25所述的用途，其中&是CH3CH2(CH = CHCH2)6CH2-。
27.式I化合物
28.权利要求27所述的用途，其中&是CH3CH2(CH = CHCH2)6CH2-。
29.权利要求27所述的用途，其中所述胆固醇转运蛋白是载脂蛋白E。
30.权利要求19-29中任一项所述的用途，其中所述化合物选自由下列各项组成的组2-乙酰氧基-4-(2-((4Z，7Z，10Z, 13Z，16Z，19Z) - 二十二 -4，7，10，13，16，19-己酰氧基)-3-(十六烷氧基)丙氧基)-N, N，N-三甲基4-氧代丁 -1-铵(PPI-1009)，二十二 -4， 7，10，13，16，19-己烯酸((4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-1-(5-((R)-1，2- 二硫戊环 _3_ 基) 戊酰氧基)-3-(十六烷氧基)丙-2-基)酯(PPI-1011)和二十二 _4，7，10，13，16，19-己烯酸((4Z, 11,10Z, 13Z，16Z，19Z) -I- (2-乙酰氨基_3_巯基丙酰氧基)_3_ (十六烷氧基) 丙-2-基)酯(PPI-1014)。
31.一种制备根据式II的结构的化合物
32.权利要求31所述的方法，其中所述保护基团是硅烷保护基团。
33.权利要求32所述的方法，其中所述硅烷保护基团是叔丁基二甲基甲硅烷基卤化
34.权利要求31所述的方法，其中所述溶剂包含二甲基甲酰胺(DMF)。
35.权利要求31所述的方法，其中所述反应在的温度下进行。
36.权利要求35所述的方法，其中所述反应在约20°C下进行。
37.权利要求35所述的方法，其中使所述反应进行至多20小时。
38.一种根据式II的结构的化合物
40.权利要求39所述的方法，其中&是CH3CH2(CH = CHCH2)6CH2-。
41.权利要求39所述的方法，其中所述化合物选自由下列各项组成的组2-乙酰氧基-4-Q-G4Z，7Z，10Z, 13Z, 16Z, 19Z)- 二十二 _4，7，10，13，16，19-己酰氧基)_3_(十六烷氧基)内氧基)-N，N，N-三甲基-4-氧代丁-1-铵(PPI-1009)，二十二 _4，7，10，13， 16，19-己烯酸((4Z, 11,10Z, 13Z，16Z，19Z)-1-(5- ((R) -1，2- 二硫戊环 _3_ 基)戊酰氧基)-3-(十六烷氧基)丙-2-基)酯(PPI-1011)和二十二_4，7，10，13，16，19-己烯酸((4Z, 7Z，10Z, 13Z，16Z，19Z)-1-(2-乙酰氨基_3_巯基丙酰氧基)_3_ (十六烷氧基)丙_2_基) 酯(PPI-1014)。
42. 一种治疗或预防血管疾病的方法，所述血管疾病选自由下列各项组成的组动脉粥样硬化和高胆固醇血症，所述方法包括向需要所述方法的患者施用有效量的式I化合物R1和&相同或不同并且选自烷基或烯基烃链，所述烷基或烯基烃链选自由下列各项组成的组CH3 (CH2) 3-, CH3 (CH2) 5_，CH3 (CH2)厂，CH3 (CH2) 9_，CH3 (CH2) n-，CH3 (CH2) 13_，CH3 (CH2) 15_， CH3(CH2)17-, CH3 (CH2)19-, CH3(CH2)21-, CH3 (CH2)23-, CH3(CH2)3CH = CH(CH2)7-, CH3(CH2)5CH =CH(CH2)7-, CH3(CH2)7CH = CH(CH2)7-, CH3(CH2)4CH = CHCH2CH = CH(CH2)7-, CH3CH2CH = CHCH2CH = CHCH2CH = CH (CH2) 7_，CH3CH2 (CH = CH)-, CH3 (CH2) 3 (CH = CH)-, CH3 (CH2) 5 (CH = CH) -，CH3 (CH2) 7 (CH = CH) -，CH3 (CH2) 9 (CH = CH) -，CH3 (CH2) n (CH = CH) -，CH3 (CH2) 13 (CH = CH) -，CH3 (CH2) 15 (CH = CH) -，CH3 (CH2) 17 (CH = CH) -，CH3 (CH2) 19 (CH = CH) -，CH3 (CH2) 21 (CH = CH) -，CH3 (CH2) 3CH = CH (CH2) 5 (CH = CH)-, CH3 (CH2) 5CH = CH (CH2) 5 (CH = CH)-, CH3 (CH2) 7CH =CH (CH2)5 (CH = CH)-, CH3(CH2)4CH = CHCH2CH = CH (CH2)5 (CH = CH)，CH3CH2CH = CHCH2CH =CHCH2CH = CH (CH2)5 (CH = CH)-, CH3(CH2)3CH = CH(CH2)7-, CH3(CH2)5CH = CH(CH2)7-, CH3(CH2)7CH = CH(CH2)7-, CH3 (CH2)4 (CH = CHCH2) 2 (CH2) 6_，CH3CH2 (CH = CHCH2) 3 (CH2) 6_， CH3 (CH2)4 (CH = CHCH2) 4 (CH2) 2-, CH3CH2 (CH = CHCH2) 5 (CH2) 2_，CH3(CH2)7CH = CH(CH2)11,和 CH3CH2 (CH = CHCH2) 6CH2-；R3选自由下列各项组成的组脂肪酸，肉碱，乙酰基-D/L-肉碱，硫代肉碱，乙酰基-D/ L-硫代肉碱，肌酸，去甲肉碱，磷酸胆碱，硫辛酸，二氢硫辛酸，磷酸乙醇胺，磷酸丝氨酸， N-乙酰半胱氨酸，取代的或未被取代的氨基酸基团和下面所示结构的基团
43.权利要求42所述的方法，其中&是CH3CH2(CH = CHCH2) 6CH2-。
44.权利要求42所述的方法，其中所述化合物选自由下列各项组成的组2-乙酰氧基-4-(2-((4Z,7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)- 二十二 _4，7，10，13，16，19-己酰氧基)_3_(十六烧氧基)丙氧基)-N，N, N-三甲基-4-氧代丁-1-铵( ？1-1009)，二十二-4，7，10，13， 16，19-己烯酸((4Z, 11,10Z, 13Z，16Z，19Z)-1-(5- ((R) -1，2- 二硫戊环 _3_ 基)戊酰氧基)-3-(十六烷氧基)丙-2-基)酯(PPI-1011)和二十二_4，7，10，13，16，19-己烯酸 G4Z， 7Z，10Z, 13Z，16Z，19Z)-1-(2-乙酰氨基_3_巯基丙酰氧基)_3_ (十六烷氧基)丙_2_基) 酯(PPI-014)。
45.式I化合物包括所述化合物的外消旋物或分离的立体异构体和所述化合物的药用盐或药用酯，用于治疗或预防神经变性疾病的用途，所述神经变性疾病选自由阿尔茨海默病，帕金森病和年龄相关的黄斑变性组成的组，其中R1和&相同或不同并且选自烷基或烯基烃链，所述烷基或烯基烃链选自由下列各项组成的组CH3 (CH2) 3", CH3 (CH2) 5_，CH3 (CH2)厂，CH3 (CH2) 9_，CH3 (CH2) n-，CH3 (CH2) 13_，CH3 (CH2) 15_， CH3(CH2)17-, CH3 (CH2)19-, CH3(CH2)21-, CH3 (CH2)23-, CH3(CH2)3CH = CH(CH2)7-, CH3(CH2)5CH =CH(CH2)7-, CH3(CH2)7CH = CH(CH2)7-, CH3(CH2)4CH = CHCH2CH = CH(CH2)7-, CH3CH2CH = CHCH2CH = CHCH2CH = CH (CH2) 7_，CH3CH2 (CH = CH)-, CH3 (CH2) 3 (CH = CH)-, CH3 (CH2) 5 (CH = CH) -，CH3 (CH2) 7 (CH = CH) -，CH3 (CH2) 9 (CH = CH) -，CH3 (CH2) n (CH = CH) -，CH3 (CH2) 13 (CH = CH) -，CH3 (CH2) 15 (CH = CH) -，CH3 (CH2) 17 (CH = CH) -，CH3 (CH2) 19 (CH = CH) -，CH3 (CH2) 21 (CH = CH) -，CH3 (CH2) 3CH = CH (CH2) 5 (CH = CH)-, CH3 (CH2) 5CH = CH (CH2) 5 (CH = CH)-, CH3 (CH2) 7CH =CH (CH2)5 (CH = CH)-, CH3(CH2)4CH = CHCH2CH = CH (CH2)5 (CH = CH)，CH3CH2CH = CHCH2CH =CHCH2CH = CH (CH2)5 (CH = CH)-, CH3(CH2)3CH = CH(CH2)7-, CH3(CH2)5CH = CH(CH2)7-, CH3(CH2)7CH = CH(CH2)7-, CH3 (CH2)4 (CH = CHCH2) 2 (CH2) 6_，CH3CH2 (CH = CHCH2) 3 (CH2) 6_， CH3 (CH2)4 (CH = CHCH2) 4 (CH2) 2-, CH3CH2 (CH = CHCH2) 5 (CH2) 2_，CH3(CH2)7CH = CH(CH2)11,和 CH3CH2 (CH = CHCH2) 6CH2-；R3选自由下列各项组成的组脂肪酸，肉碱，乙酰基-D/L-肉碱，硫代肉碱，乙酰基-D/ L-硫代肉碱，肌酸，去甲肉碱，磷酸胆碱，硫辛酸，二氢硫辛酸，磷酸乙醇胺，磷酸丝氨酸， N-乙酰半胱氨酸，取代的或未被取代的氨基酸基团和下面所示结构的基团
46.权利要求45所述的用途，其中&是CH3CH2(CH = CHCH2) 6CH2-。
47.权利要求45所述的用途，其中所述化合物选自由下列各项组成的组2-乙酰氧基 4-(2-((4Z，7Z，10Z, 13Z，16Z，19Z)- 二十二 -4,7,10，13，16，19-己酰氧基)_3_(十六烷氧基)丙氧基)-N，N，N-三甲基-4-氧代丁-1-铵(卩卩1-1009)，二十二-4，7，10，13，16，19-己烯酸((4Z, 7Z，10Z, 13Z，16Z，19Z)-1-(5- ((R)-1，2- 二硫戊环 _3_ 基)戊酰氧基)~3~ (十六烧氧基)丙-2-基)酯(PPI-1011)和二十二-4,7，10，13，16，19-己烯酸((4Z，7Z，10Z，13Z， 16Ζ，19Ζ)-1-(2-乙酰氨基-3-巯基丙酰氧基)-3-(十六烷氧基)丙_2_基)酯(PPI-1014)。
48.式I化合物
49.权利要求48所述的用途，其中&是CH3CH2(CH = CHCH2) 6CH2-。
50.权利要求48所述的用途，其中所述化合物选自由下列各项组成的组2-乙酰氧基-4-(2-((4Z,7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)- 二十二 _4，7，10，13，16，19-己酰氧基)_3_(十六烧氧基)丙氧基)-N，N, N-三甲基-4-氧代丁-1-铵( ？1-1009)，二十二-4，7，10，13， 16，19-己烯酸((4Z, 11,10Z, 13Z，16Z，19Z)-1-(5- ((R) -1，2- 二硫戊环 _3_ 基)戊酰氧基)-3-(十六烷氧基)丙-2-基)酯(PPI-1011)和二十二_4，7，10，13，16，19-己烯酸 G4Z， 7Z，10Z, 13Z，16Z，19Z)-1-(2-乙酰氨基_3_巯基丙酰氧基)_3_(十六烷氧基)丙_2_基) 酯(PPI-1014)。
全文摘要
本文描述了式I的1-烷基、2-酰基甘油衍生物的合成路线和治疗用途当施用于哺乳动物生物系统时所述式I的1-烷基、2-酰基甘油衍生物导致特异性sn-2取代的乙醇胺缩醛磷脂的细胞浓度增加，其不依赖于所述系统的醚脂质合成能力。特异性sn-2取代的种类以此方式升高的水平可以导致膜胆固醇水平下降和淀粉状蛋白分泌的减少。这些化合物可以用于治疗或预防与增加的膜胆固醇、增加的淀粉状蛋白和减少的缩醛磷脂水平相关的衰老性疾病，诸如神经变性(包括阿尔茨海默病，帕金森病和年龄相关的黄斑变性)、认知损害、痴呆、癌症(例如，前列腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌和肾癌)、骨质疏松症、双相性精神障碍和血管疾病(诸如动脉粥样硬化、高胆固醇血症)。
文档编号A61K31/385GK102369193SQ200980157183
公开日2012年3月7日 申请日期2009年12月18日 优先权日2008年12月22日
发明者保罗·L·伍德, 皮尔逊·阿希亚霍努, 达扬·古德诺, 里希凯什·曼基迪, 阿明·卡恩·M 申请人:菲诺梅诺米发现公司