专利名称：治疗疼痛和其他疾病的化合物和方法
技术领域：
本发明总体上涉及金属蛋白酶抑制化合物，特别涉及乙炔基(ethynyl)MMP抑制化合物。
背景技术：
炎症定义为血管组织对例如病原体、损伤的细胞或刺激物的有害刺激的复杂生物反应。排除有害刺激并启动组织愈合过程是机体的一种保护措施。炎症可以是急性的(早期反应阶段)或慢性的(长时间内发生)。急性炎症涉及多形核中性白细胞，而慢性炎症涉及单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和浆细胞(统称单核白细胞)。急性和慢性炎症的一个共同影响是痛觉，所述痛觉可以是神经性的或伤害应激性的(nociceptive)。与神经性疼痛有关的某些常见疾病有腰背痛、神经痛/纤维肌痛、糖尿病性神经病理性疼痛以及与多发性硬化症有关的疼痛。与伤害应激性疼痛有关的常见疾病有关节炎疼痛、特别是骨关节炎和风湿性关节炎、手术后疼痛、癌症有关的疼痛和HIV-有关的疼痛。基质金属蛋白酶(MMPs)是一族结构相关的含锌酶，已由报道其在例如胚胎发育、 生殖和组织重构的正常生理过程中介导结缔组织的降解。已提出MMPs的过表达或MMPs之间的不平衡是以细胞外基质或结缔组织的降解为特征的炎性、恶性和退行性疾病过程的影响因素。因此，在例如风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、牙周炎、多发性硬化症、齿龈炎、角膜表皮和胃溃疡、动脉粥样硬化、新生内膜增生(导致再狭窄和缺血性心脏病)和肿瘤转移的多种种炎性、恶性和退行性疾病中，MMPs是治疗性抑制剂的靶点。MMP_2(72kDa明胶酶/明胶酶A)降解基底膜的细胞外基质成分。它们的底物包括IV和V型胶原、纤维连接蛋白、弹性蛋白和变性的间质胶原。已显示归因于此蛋白酶的基质降解在诸如动脉粥样硬化、炎症、中风以及肿瘤生长和转移的疾病的发展中起着重要作用。然而，还没有太多文献证明MMP抑制剂，特别是匪P-2抑制剂在治疗疼痛中的用途。例如，山本(Yamamoto)以及合作者(Neuroscience Letters, 347 (2), (2003)，77-80)表明在大鼠福尔马林试验(一种炎症性疼痛模型)中鞘内注射MMP-2降低了 I期激越行为而不是II期行为，该镇痛作用被广谱的含异羟肟酸的MMP抑制剂0N0-4817拮抗(针对MMP-12，MMP-2, MMP-8, MMP-13, MMP-9, MMP-3 和 MMP-7，Kj 值分别是 0. 45，0. 73，1. 1，1. 1，2. 1，42 和 2500nM)。当单独给予 MMP抑制剂0N0-4817时，对大鼠福尔马林试验没有影响。近来，纪(Ji)以及合作者(NatureMedicine 14(13)，(2008)，331-336)通过脊神经结扎动物模型发现某些基质金属蛋白酶(MMPs)在损伤的早期阶段上调。具体地，他们发现在L5脊神经结扎(SNL)神经性疼痛模型的早期，MMP-9在损伤的背根神经节(DRG) 初级感觉神经元中上调(第一天，第3天后衰退)，MMP-2在该模型中具有延迟的响应(从第7天开始上调，在第21天仍然存在)。他们还发现匪 -2通过仏-13裂解以及星形细胞细胞外信号调节激酶(ERK)活化引起神经性疼痛。他们还发现内源性基质金属蛋白酶抑制剂(TIMP-I和TIMP-2)也在该模型中抑制神经性疼痛。小林(Kobayasbi)以及合作者 (Molecular and Cellular Neuroscience，39“2008)，619-627)近来也证实MMI3S 降解外周髓鞘碱性蛋白(MBP)，并且发现广谱的含异羟肟酸的MMP抑制剂(GM6001)减少机械损害。已在临床上测验基质金属蛋白酶的少数适应症。最突出地在关节炎和癌症方面。已进入用于肿瘤适应症的临床试验的抑制剂包括普马司他(AG3340 ；辉瑞(Agouron/ Pfizer))、BAY 12-9566(拜耳公司(Bayer Corp.))、巴马司他(BB-94 ；英国牛沣大学不列颠生物技术公司(British Biotech，Ltd，))、BMS-275291 (先前的D2163 ；细胞技术/百时美施贵宝(Celltech/Bristol-Myers Squibb))、马立马司他(BB 2516 ；英国牛沣大学不列颠生物技术公司 / 先灵葆雅(British Biotech, Ltd. /Schering-Plough))和 MMI270(B) (先前的CGS-27023A;诺华(Novartis))。许多含异羟肟酸的MMP抑制剂在人体内表现出非常广的毒性。例如，含异羟肟酸部分的马立马司他在人体内表现出时间依赖和剂量依赖的肌肉骨骼毒性(关节痛、肌痛、腱炎)。马立马司他的其他毒性包括腹水、播散性癌、发冷、 胆管炎、晕眩、呼吸困难、水肿、疲劳、发烧、胃肠不适(厌食、恶心、呕吐、腹泻、便秘)、胃肠出血、头痛、烧心、肝毒性、血钙过多、高血糖、皮疹和呼吸急促。不清楚许多MMP抑制剂表现出的毒性是否是由于异羟肟酸部分的原因，然而，已知使用不含异羟肟酸基团的MMP抑制剂能够减少许多潜在的代谢障碍。已在人体内试验的专门用于治疗癌症的少数不含异羟肟酸的化合物之一是基于色氨酸的酸性S-3304 ((R) -3-(1氢-吲哚基)-2- (5-对甲苯乙炔基-噻吩-2-磺酰氨基)-丙酸)((R) -3-(lH-Indol-3-yl) -2- (5-p-tolylethynyl-th iophene-2-sulfonylamino)-propionic acid)，没有在动物和人中发现肌肉骨骼毒性的证据。然而，已发现S-3304在人体内产生如头痛、嗜睡、呕吐、恶心和胃肠痛这样的不良反应事件(S 冯 玛丽(van Marie, S.)等，Int. J. Clin. Pharmacol. Ther 2005 ；43 :282-293)。 对本化合物在人血液内的进一步分析发现数种羟基化代谢物的形成(Α·Α·基亚波里 (Chiapppori，A. A.)等，Clin. Cancer Res. 2007，13 (7)，2091-2099)。两种主要的代谢物涉及色氨酸部分的吲哚环周围的羟基化。另一个代谢物涉及分子的甲苯甲基部分的羟基化。 已知降低这种代谢引起的羟基化率可以降低S3304的代谢障碍和/或提高该化合物的总体生物利用度，并可能使得提高目标组织的暴露。库什纳(Kushner)以及合作者(DJ 库什纳(Kushner，DJ. ) ；A ·贝克(Baker,A.)； T .G.邓斯托尔(Dunstal 1，T. G.)，Can J. Physiol Pharmacol, 77 (2), (1999) ρ· 79-88)已介绍如何将氘结合在药物中可以经常降低代谢引起的转化水平的实例，尤其是那些由细胞色素Ρ450介导的转化。这种细胞色素Ρ450引起的代谢率的降低有时可直接转化为生物利用度的提高。其原因是由于药物中氘对氢的原子替换改变了药物碳-氘键的强度，同时其 3D表面保持非常类似于非氘化的形式。氘替换氢能引起可改变药物的药物代谢动力学的同位素效应。在C-H键断裂决定速率的反应中，C-D类似物的同样的反应也会降低。例如， 施耐德(Schneider)以及合作者(F ·施耐德(Scheneider，F.)等，BiRDS Pharma GmbH, Arzneimittel Forschung (2006), 56 (4), p. 295-300)已表明，用氘(在位置 2'，3，，4'， 5 ‘和6 ‘)替换C0X-2抑制剂罗非昔布(4- (4-甲基磺酰苯基)-3-苯基-2 (5H)-呋喃酮) (4-(4-methylsulfonylphenyl)-3-phenyl-5H-furan-2-one)的芳香环之一周围的氢原子，提高了药物的口服生物利用度，而不影响其C0X-2选择性。如果在基于色氨酸的酸性 S-3304上使用这种策略，可降低其对于细胞色素P-450羟基化的敏感性，最终提高其总生物利用度并可能提高其目标组织化合物浓度。将氘结合到药物中的另一个可能的影响在于其多态性(即不同的晶型)。例如，广田(Hirota)禾口漆原(Urushibara) (Bulletin of the Chemical Society of Japan, 32(7), (1959),703-706)已表明在别肉桂酸(Allocinnamie acid)上将单个乙烯氢替换为氖能改变分子的熔点和χ-射线衍射图的强度。林(Lin)和吉罗瑞(Guillory) (Journal of Pharmaceutical Science, Vol. 59(7), (2006),972-979)已表明，相比其对应的非氘化的形式，磺胺-d4针对其各种晶态表现出较小的相变热和熔融热。最后，克劳福德(Crawford)以及合作者(S ·克劳福德(Crawford，S·)等，Angewandte Chemie International Edition)， 48(4)，(2009),755-757)最近表明，充分氘化的嘧啶的晶型呈现非氘化的母体仅能在高压下获得的独特构造。他们的工作清楚地表明了用氘替换氢改变了相邻分子中多个原子之间的相互作用强度，引起晶体排列改变成为更积极有利的。晶体排列的这种改变或同质异像体(polymorph)可允许改善溶解性和提高生物利用度。公开了一系列含有苯基乙炔基-噻吩官能团和不具有异羟肟酸功能的MMP抑制化合物。此外，本发明涉及本说明书中的化合物以及用于治疗患者疼痛的方法。
发明内容
本发明涉及一类新的含炔药剂。具体说，本发明提供一类新的含苯基乙炔基-噻吩基团的MMP抑制化合物，其表现出有效的MMP抑制活性。本发明提供由通式(I)表示的一类新的炔类抑制化合物
权利要求
1.具有式(I)的化合物
2.根据权利要求1所述的化合物， 其特征在于Y选自由以下各项组成的群组
3.选自由以下各项组成的群组的化合物
4.具有式(II)的化合物
5.选自由以下各项组成的群组的化合物
6.药物组合物，其特征在于，包含有效量的权利要求1所述的化合物以及药学上可接受的载体。
7.抑制金属蛋白酶的方法，其特征在于，包含给予需要抑制金属蛋白酶的对象选自由式(I)化合物组成的群组的化合物
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述金属蛋白酶一或多次选自由MMP-1、 MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-9、MMP-12 和 MMP-13 组成的群组。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述金属蛋白酶是MMP-2、MMP-9或二者。
10.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述金属蛋白酶是MMP-2酶。
11.治疗MMP介导的状况的方法，其特征在于，包含给予需要这样治疗的对象有效量的式⑴化合物
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述状况选自由对疼痛增加的或过度的敏感；急性疼痛；灼伤痛；非典型颜面疼痛；神经性疼痛；背痛；复杂区域疼痛综合征I和 II ；关节炎疼痛；运动损伤疼痛；与病毒感染有关的疼痛；幻肢痛；产痛；癌症疼痛；化疗后疼痛冲风后疼痛；手术后疼痛；生理性疼痛；炎性痛；急性炎症；内脏痛；神经性疼痛；神经痛；痛性糖尿病神经病变；创伤性神经损伤；脊髓损伤；麻痹；衰老；再灌注损伤；外伤； 组织的化学品暴露或氧化损伤；伤口愈合；皮肤美容以及麻醉药耐受或麻醉药停药组成的群组。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述对疼痛增加的或过度的敏感选自由痛觉过敏、灼痛和痛觉异常组成的群组。
14.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述与病毒感染有关的疼痛选自由HIV 疼痛、脊髓灰质炎后遗症和疱疹后神经痛组成的群组。
15.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述内脏痛选自由心绞痛、肠易激综合征和炎性肠病组成的群组。
16.治疗由MMP介导的疾病的方法，其特征在于，包含给予需要这样治疗的对象有效量的式⑴化合物
17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，所述疾病选自由以下组成的群组风湿性关节炎、骨关节炎、腹主动脉瘤、癌症、炎症、动脉硬化症、多发性硬化症、慢性阻塞性肺部疾病、眼睛疾病、神经系统疾病、精神疾病、血栓病、细菌感染、帕金森病、疲劳、震颤、糖尿病视网膜病变、视网膜血管病、痴呆、心肌病、肾小管损伤、糖尿病、精神病、运动障碍、色素异常、耳聋、炎性和纤维化综合征、肠道综合征、过敏、阿尔茨海默病、动脉斑块形成、牙周疾病、病毒感染、中风、动脉硬化症、心血管疾病、痔疮以及疾病引起的疼痛。
18.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述状况是神经性疼痛。
19.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述状况是骨关节痛。
20.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述状况是炎性疼痛。
21.药物组合物，其特征在于，包含； A)有效量的式⑴化合物
22.药物组合物，其特征在于，包含有效量的权利要求4所述的化合物以及药学上可接受的载体。
23.抑制金属蛋白酶的方法，其特征在于，包含给予需要抑制金属蛋白酶的对象式 (II)化合物
24.根据权利要求23所述的方法，其特征在于，所述金属蛋白酶一或多次选自由 MMP-l、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-9、MMP-12 和 MMP-13 组成的群组。
25.根据权利要求23所述的方法，其特征在于，所述金属蛋白酶是MMP-2、MMP-9或二者ο
26.根据权利要求23所述的方法，其特征在于，所述金属蛋白酶是MMP-2酶。
27.治疗MMP介导的状况的方法，其特征在于，包含给予需要这样治疗的对象有效量的式(II)化合物
28.根据权利要求27所述的方法，其特征在于，所述状况选自由对疼痛增加的或过度的敏感；急性疼痛；灼伤痛；非典型颜面疼痛；神经性疼痛；背痛；复杂区域疼痛综合征I和 II ；关节炎疼痛；运动损伤疼痛；与病毒感染有关的疼痛；幻肢痛；产痛；癌症疼痛；化疗后疼痛冲风后疼痛；手术后疼痛；生理性疼痛；炎性痛；急性炎症；内脏痛；神经性疼痛；神经痛；痛性糖尿病神经病变；创伤性神经损伤；脊髓损伤；麻痹；衰老；再灌注损伤；外伤； 组织的化学品暴露或氧化损伤；伤口愈合；皮肤美容以及麻醉药耐受或麻醉药停药组成的群组。
29.根据权利要求观所述的方法，其特征在于，所述对疼痛增加的或过度的敏感选自由痛觉过敏、灼痛和痛觉异常组成的群组。
30.根据权利要求观所述的方法，其特征在于，所述与病毒感染有关的疼痛选自由HIV 疼痛、脊髓灰质炎后遗症和疱疹后神经痛组成的群组。
31.根据权利要求观所述的方法，其特征在于，所述内脏痛选自由心绞痛、肠易激综合征和炎性肠病组成的群组。
32.治疗由MMP介导的疾病的方法，其特征在于，包含给予需要这样治疗的对象有效量的式(II)化合物
33.根据权利要求32所述的方法，其特征在于，所述疾病选自由以下组成的群组风湿性关节炎、骨关节炎、腹主动脉瘤、癌症、炎症、动脉硬化症、多发性硬化症、慢性阻塞性肺部疾病、眼睛疾病、神经系统疾病、精神疾病、血栓病、细菌感染、帕金森病、疲劳、震颤、糖尿病视网膜病变、视网膜血管病、痴呆、心肌病、肾小管损伤、糖尿病、精神病、运动障碍、色素异常、耳聋、炎性和纤维化综合征、肠道综合征、过敏、阿尔茨海默病、动脉斑块形成、牙周疾病、病毒感染、中风、动脉硬化症、心血管疾病、痔疮以及疾病引起的疼痛。
34.根据权利要求观所述的方法，其特征在于，所述状况是神经性疼痛。
35.根据权利要求观所述的方法，其特征在于，所述状况是骨关节痛。
36.根据权利要求观所述的方法，其特征在于，所述状况是炎性疼痛。
37.药物组合物，其特征在于，包含
38.药物组合物，其特征在于，包含至少一种选自由以下组成的群组的化合物
全文摘要
本发明总体上涉及含炔的药剂，特别涉及基于苯基乙炔基-噻吩的金属蛋白酶抑制剂化合物。更特别地，本发明提供了新型MMP抑制化合物，其表现出相对于目前已知的MMP抑制剂治疗疼痛和例如癌症的其他疾病增强的效力、代谢稳定性和/或降低的毒性。另外，本发明涉及用于治疗患者疼痛的方法，包含给予患者减少疼痛有效量的本发明化合物。
文档编号A61P19/02GK102325768SQ200980157184
公开日2012年1月18日 申请日期2009年12月21日 优先权日2008年12月23日
发明者欧文·萨克洛伊奇 申请人:阿奎卢斯制药公司