专利名称：取代的5,6-二氢-6-苯基苯并[f]异喹啉-2-胺化合物的制作方法
取代的5，6- 二氢-6-苯基苯并[F]异喹啉-2-胺化合物相关申请的交叉引用本申请要求2008年12月30日提出申请的美国临时申请61/141，439及2009年 11月12日提出申请的美国临时申请61/260，505的优先权及权益。这些申请案每一案的内容以引用方式全文并入本文。
背景技术：
癌症为美国第二大死因，仅次于心脏疾病(Cancer Facts and Figures 2004， American Cancer Society，he.)。尽管近来在癌症诊断及治疗有所进步，且若及早发现癌症尚有手术及放射线治疗可进行治疗，但目前针对转移性疾病的药物疗法大部分是缓解疾病，极少提供长期治疗。即使有新颖化疗法进入市场，但仍需要可有效使用于单一治疗或与现有药剂组合作为第一线治疗且对抗药性肿瘤作为第二线及第三线治疗的新颖药物。就定义来说，癌细胞属于异源物质。例如，在单一组织或细胞类型中，多重突变机制可能导致癌症的发展。如此，自起源于不同个体的相同组织及相同类型的肿瘤所取得的癌细胞之间经常存在异质性。经常可以观察到与某些癌症有关的突变机制在一类组织与另一类组织之间可能并不相同(例如经常观察到导致结肠癌的突变"机制"可能不同于经常观察到的导致白血病的"机制)。因此经常难以预测特定癌症是否会对特定化疗剂有所反应(Cancer Medicine，第 5 片反，Bast 等，B. C. Decker Inc.，Hamilton，Ontario)。调节正常细胞的生长及分化的细胞讯号转导路径的成份在该途径的调节异常时， 可导致细胞增生性病症或癌症的发展。细胞传递讯号的蛋白质的突变可能造成该蛋白质在细胞周期中以不恰当的程度或在不恰当的时间点被表达或活化，进而可能导致未受控制的细胞生长或细胞-细胞附着性质的变化。例如，受体酪氨酸激酶因为突变、基因重排、基因放大及受体和配位体两者的过度表达所导致的调节异常已影响到人类癌症的发生及进展。FGFR2是纤维母细胞生长因子受体家族的成员，其氨基酸序列在成员之间且在整个进化过程中被高度保留。FGFR家族成员在配位体亲和性及组织分布上彼此不同。代表性的全长蛋白质是由细胞外区域(该区是由三个类免疫球蛋白功能域所组成)、单一疏水性跨膜片段及细胞质的酪氨酸激酶功能区域所组成。该蛋白质的细胞外部分与纤维母细胞的生长因子相互作用，启动下游讯号，最后影响有丝分裂及分化。FGFR2基因的活性(表达)的改变与特定癌症有关。改变的基因表达可促进数种与癌症有关的事件，例如细胞增生、细胞移动及供养成长中的肿瘤的新血管的发展。FGFR2 基因是在某些类型的胃癌中活性异常(过度表达)，这种放大作用与对于标准临床方法的较差预后及反应有关。也于罹患前列腺癌的患者中发现FGFR2的异常表达。美国罹患乳癌的妇女中超过60%在此基因亦带有至少一个单一突变。因此，需要用于调节FGFR2及治疗增生性病症(包括癌症)的新颖化合物及方法。 本发明致力于该类需要。发明概述本发明的一部分提供了式I、II、III或IIIa的取代的5，6- 二氢-6-苯基苯并[F]异喹啉-2-胺化合物及制备式式I、II、III或IIIa的化合物的方法
权利要求
1. 一种式I的化合物
2.根据权利要求1的化合物，其是如式III或IIIa所示
3.根据权利要求2的化合物，其中I 。是为氰基。
4.根据权利要求2的化合物，其中R1是为H ；R2是为-T1-Q1 ；且Rpl、Rp2、Rp3> Rp4 及 Rp5 各自独立地为 H、卤素、-NR4I 5、-NR6C (0) R4 或-NR6S (0) 2礼。
5.根据权利要求4的化合物，其中T1为键结；且Q1为未经取代或经取代的苯基、或_C(0)0R7。
6.根据权利要求5的化合物，其中％为经一或多个基团取代的苯基，其中每一基团各自可相同或相异且选自羟基、卤素、硝基、氰基、未经取代或经取代Wc1-C6烷基、未经取代或经取代的C1-C6烷氧基。未经取代或经取代的C6-Cltl芳氧基、未经取代或经取代的C6-Cltl 芳基、包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、0或S的杂原子的未经取代或经取代的杂芳基、未经取代或经取代的C3-Cltl碳环及包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、0 或S的杂原子的未经取代或经取代的杂环。
7.根据权利要求6的化合物，其中该C1-C6烷基是经氨基取代，其中该氨基是经一或两个基团取代，该类基团各自可相同或相异且选自下述的基团未经取代或经取代的C1-Qg 基、未经取代或经取代的C6-Cltl芳基-C1-C6烷基、未经取代或经取代的杂芳基-C1-C6烷基、 未经取代或经取代的杂环-C1-C6烷基、未经取代或经取代的C6-Cltl芳基、包含一或两个5或 6员环及1至4个选自N、0或S的杂原子的未经取代或经取代的杂芳基、未经取代或经取代的C3-Cltl碳环及包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、0或S的杂原子的未经取代或经取代的杂环。
8.根据权利要求7的化合物，其中该氨基是经一或两个未经取代或经取代的C1-C6烷基取代，该类烷基是选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基或正己基。
9.根据权利要求8的化合物，其中该C1-C6烷基是经选自甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基Wc1-C6烷氧基取代。
10.根据权利要求7的化合物，其中该氨基是经一或两个未经取代或经取代WC3-Cltl碳环取代，该等碳环是选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
11.根据权利要求7的化合物，其中该氨基是经两个基团取代，该基团各自可相同或相异且选自下述的基团未经取代或经取代的C1-C6烷基，其是选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基或正己基；及未经取代或经取代的C3-Cltl碳环，其是选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
12.根据权利要求6的化合物，其中该C1-C6烷基是经选自下述的未经取代或经取代的杂环取代吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、异恶唑烷基、三唑烷基、四氢呋喃基、 哌啶基、哌嗪基、吗啉基。
13.根据权利要求5的化合物，其中Q1是为-C(O)OR7，其中R7是为-K3 ；T3是为未经取代或经取代的C1-C6烷基连接基；Q3是为H、羟基、卤素、未经取代或经取代的C1-C6烷基、未经取代或经取代的C1-C6烷氧基、未经取代或经取代的C6-Cltl芳氧基、未经取代或经取代的氨基、未经取代或经取代的 C1-C6烷基氨基、未经取代或经取代的二 -C1-C6烷基氨基、未经取代或经取代的C6-Cltl芳基、 包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、0或S的杂原子的未经取代或经取代的杂芳基、 未经取代或经取代的C3-Cltl碳环或包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、0或S的杂原子的未经取代或经取代的杂环。
14.根据权利要求13的化合物，其中T3是为甲基、乙基或正丙基连接基。
15.根据权利要求14的化合物，其中( 是为H。
16.根据权利要求14的化合物，其中( 是为未经取代或经取代的C1-C6烷基氨基，该烷基氨基是选自二乙基氨基、二甲基氨基、二丙基氨基或二丁基氨基。
17.根据权利要求5的化合物，其中艮1、‘、1^、1^4及1^5各自独立地为!1或选自氟、氯或溴的卤素。
18.根据权利要求4的化合物，其中T1是为未经取代或经取代的C1-C6烷基连接基；且Q1是为未经取代或经取代的二 -C1-C6烷基氨基或包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、0或S的杂原子的未经取代或经取代的杂环。
19.根据权利要求18的化合物，其中该未经取代或经取代的二-C1-C6烷基氨基是选自二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基或二异丙基氨基。
20.根据权利要求18的化合物，其中该未经取代或经取代的杂环是选自吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、异恶唑烷基、三唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、 氮杂环庚烷基、四氢哌喃基或二氢苯并二恶嗪基。
21.根据权利要求18的化合物，其中I pl、Rp2、Rp3>Rp4及Rp5各自独立地为 H、-NR4R5, -NR6C (0) R4, -NR6S (0) 2R4。
22.根据权利要求21的化合物，其中R6是为H ；R4 是为-T2-Q2 ；T2是为未经取代或经取代的C1-C6烷基连接基，或键结；且Q2是为未经取代或经取代的苯基。
23.根据权利要求22的化合物，其中％是为经一或多个基团取代的苯基，该基团各自可相同或相异且选自下述的基团羟基、卤素、硝基、氰基、未经取代或经取代Wc1-C6烷基、未经取代或经取代的C1-C6烷氧基、未经取代或经取代的C6-Cltl芳氧基、未经取代或经取代的C6-Cltl芳基、包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、0或S的杂原子的未经取代或经取代的杂芳基、未经取代或经取代的C3-Cltl碳环及包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、0或S的杂原子的未经取代或经取代的杂环。
24.根据权利要求4的化合物，其是选自
25. 根据权利要求1的化合物，其是如式II所示
26.如权利要求沈项的化合物，其中 R1是为H ；R2 是为-T1-Q1 ；G 是为-S (0) -、-C (0) -、-C (0) NR6-或-(CH2) m-； &是为H且 m是为 或1。
27.根据权利要求沈的化合物，其中T1是为未经取代或经取代的C1-C6烷基连接基； Q1是为H或未经取代或经取代的苯基；且 R3是为H或未经取代或经取代的苯基。
28.根据权利要求27的化合物，其中T1是为甲基连接基。
29.根据权利要求观的化合物，其中％是为H。
30.根据权利要求四的化合物，其中民是为经一或多个基团取代的苯基，该等基团各自可相同或相异且选自下述的基羟基、卤素、硝基、氰基、未经取代或经取代的C1-C6烷基、 未经取代或经取代的C1-C6烷氧基、未经取代或经取代的C6-Cltl芳氧基、氨基、未经取代或经取代的C1-C6烷基氨基、未经取代或经取代二 -C1-C6烷基氨基及未经取代或经取代的C1-C6烷基羰基氨基。
31.根据权利要求30的化合物，其中民是为经一或多个基团取代的苯基，该等基团各自可相同或相异且选自下述的基团卤素、氰基、未经取代的C1-C6烷基及未经取代的C1-C6烷基氧基。
32.根据权利要求28的化合物，其中R3是为H；G是为-(CH2)m-；且m为0。
33.根据权利要求32的化合物，其中％是为经一或多个基团取代的苯基，该基团各自可相同或相异且选自下述的基团羟基、卤素、硝基、氰基、未经取代或经取代的C1-C6烷基、未经取代或经取代的C1-C6烷基氧基、未经取代或经取代的C6-Cltl芳氧基、未经取代或经取代的C6-Cltl芳基、包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、0或S的杂原子的未经取代或经取代的杂芳基、未经取代或经取代的C3-Cltl碳环及包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、0或S的杂原子的未经取代或经取代的杂环。
34.根据权利要求沈的化合物，其是选自
35.根据权利要求1的化合物，其中该化合物是选自表1至23中任一者的化合物。
36.一种药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1或35的化合物或其盐、溶剂合物、水合物或前药及医药上可接受的载体或赋形剂。
37.一种治疗细胞增生性病症的方法，其包含对有需要治疗的个体给予治疗有效量的如权利要求36的组合物，其中治疗该细胞增生性病症。
38.根据权利要求37的方法，其中该细胞增生性病症是癌前期病状。
39.根据权利要求37的方法，其中该细胞增生性病症是血液肿瘤或恶性肿瘤。
40.根据权利要求37的方法，其中该细胞增生性病症是实体肿瘤。
41.根据权利要求37的方法，其中该细胞增生性病症是癌症。
42.根据权利要求41的方法，其中该癌症为肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、 乳癌、胰脏癌、前列腺癌、肾脏癌、子宫颈癌、脑癌、胃癌、膀胱癌、子宫内膜癌、子宫癌、肠癌、 肝癌、慢性骨髓性白血病、黑色素瘤、卵巢癌、移位相关性肾细胞癌(RCC)、软组织腺泡状肉瘤(ASPQ、透明细胞肉瘤(CCQ或肝细胞癌。
43.根据权利要求41的方法，其中该癌症是转移性癌症。
44.根据权利要求37的方法，其中该个体是人。
45.根据权利要求37的方法，其进一步包含给予治疗有效量的第二种抗增生剂。
46.根据权利要求45的方法，其中该第二种抗增生剂是激酶抑制剂、烷基化剂、抗生素、抗新陈代谢剂、解毒剂、干扰剂、多株或单株抗体、HER2抑制剂、组蛋白去乙酰酶抑制剂、 激素、有丝分裂抑制剂、MTOR抑制剂、紫杉烷或紫杉烷衍生物、芳香酶抑制剂、蒽环类药、微管标靶药物、拓扑异构酶毒性药物或胞嘧啶核苷类似物药物。
47.根据权利要求45的方法，其中该第二种抗增生剂是(3札収)-3-(5，6-二氢-4!1-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5-二酮。
48.根据权利要求37的方法，其进一步包含给予放射线治疗。
全文摘要
本发明涉及取代的5，6-二氢-6-苯基苯并[F]异喹啉-2-胺化合物及合成该类化合物的方法。本发明也涉及含有经取代的5，6-二氢-6-苯基苯并[F]异喹啉-2-胺化合物的药物组合物及对有需要治疗的个体给予该类化合物及药物组合物以治疗细胞增生性病症(例如癌症)的方法。
文档编号A61K31/55GK102325755SQ200980156889
公开日2012年1月18日 申请日期2009年12月30日 优先权日2008年12月30日
发明者D·凡瑟尔, E·克雷尔, M·坦丹, M·艾希威尔, N·威斯特伦德, N·那娒德夫, R·帕玛, S·M·阿利, S·伊希拉杰, 刘彦斌, 吉恩-马克·拉比尔, 吴惠, 杨瑞洋 申请人:阿奎利公司