专利名称：阿昔莫司双层渗透泵控释片及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂技术领域，涉及阿昔莫司双层渗透泵控释片及其制备方法。
背景技术：
阿昔莫司(acipimox)为烟酸的衍生物，其作用机制是抑制游离脂肪酸(FFA)从脂 肪组织中的分解，减少FFA自脂肪组织释放，从而降低甘油三脂合成，并通过抑制极低密度 脂蛋白(VLDL)和低密度脂肪蛋白(LDL)的合成，使血液中甘油三脂(TG)和总胆固醇(TC) 的浓度下降。 阿昔莫司作为一种新型广谱长效的调血脂药，具有良好的降脂作用，不良反应少， 耐受性好，能有效降低冠心病的危险。是目前为止烟酸类制剂中最有前途的调血脂药物，与 烟酸相比，它具有抗脂作用强；实用范围广；用量小，服用方便；副作用小，适于长期用药等 优点。 阿昔莫司胶囊由意大利Farmitalia Carol Erba公司研制开发，于1985年在意 大利上市，规格为250mg/粒，适应症为IIA、 IIB、 III、 IV和V型高脂蛋白血症，用量为一次 250mg，一日2-3次。该口服吸收迅速，不与血浆蛋白结合，不被代谢，主要以原型经尿排出。 服药后2h内血药浓度达峰值，半衰期为2h。半衰期短，有制成缓控释制剂的需要。将阿昔 莫司制成日服一次的渗透泵片，能使血药浓度更加平稳，且释药行为不受胃肠道环境、食物 等影响，体内外相关性好，而且减少服药次，能提高病人的依从性。因此，将阿昔莫司制成渗 透泵型控释片具有很大的临床和实际应用价值。且现有技术中并无将阿昔莫司制成双层渗 透泵控释片的相关报道。
发明内容
本发明的目的是提供阿昔莫司双层渗透泵控释片及其制备方法，该控释片中药 物的恒速释放，可克服普通制剂血药浓度的"峰谷"现象，从而使血药浓度更平稳，减少药物 毒副作用，减少服药次数，提高患者的依从性。
本发明是通过如下技术方案实现的 本发明由含有阿昔莫司的片芯和包裹在片芯外带有释药孔的半透包衣膜组成，所 述的片芯包括含药层和助推层，含药层组成为阿昔莫司250mg，混悬剂100mg 300mg，渗 透压活性物质10mg 80mg，润滑剂2mg 7mg，粘合剂适量；助推层组成为溶胀剂50mg 150mg，渗透压活性物质5mg 50mg ;半透包衣膜组成为(每100片用量)半透性高分子
材料10g 20g ;水溶性致孔剂2g 6g ;有机溶剂适量；包衣膜重量为片芯重量的6% 12% ;在包衣片的含药层侧用激光或机械钻打释药孔。 所述的渗透压活性物质选自氯化钠和/或氯化钾和/或硫酸镁和/或硫酸钠和/ 或蔗糖和/或乳糖和/或碳酸氢钠和/或甘露醇中的一种或几种。 所述的混悬剂选自选自分子量为100000 600000的聚氧乙烯和/或聚乙烯吡咯 烷酮和/或羧甲基淀粉钠和/或羟丙甲纤维素和/或海藻酸钠中的一种或几种。
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所述的润滑剂选自硬脂酸镁和/或滑石粉和/或微粉硅胶中的一种或几种。
所述的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮和/或羟丙甲基纤维素和/或无水乙醇和/或95 %的乙醇水溶液中的一种或几种。 所述的溶胀剂选自分子量为4000000 7000000的聚氧乙烯中的一种或几种。
所述的半透性高分子材料选自醋酸纤维素和/或乙基纤维素和/或丙烯酸树脂和/或聚氧乙烯和/或聚乙烯醇中的一种或几种。 所述的致孔剂选自平均分子量为1500 6000的聚乙二醇中的一种或几种。
阿昔莫司双层渗透泵控释片的制备方法包括以下步骤 (1)将药物与过80目筛的渗透压活性物质、混悬剂混合均匀后，用粘合剂制软材，20目筛制粒，湿粒干燥后，用18目筛整粒，干颗粒加润滑剂后即为含药层颗粒；将助推层成分溶胀剂、渗透压活性物质用同样方法制得助推层颗粒，通过两次压片即得双层渗透泵片心。 (2)按处方量称取半透性高分子材料和水溶性致孔剂，并分别溶解于500ml 1000ml的丙酮和20ml 40ml蒸馏水中，二者混合均匀形成包衣液，片芯置包衣锅内以一定压力喷雾包衣，包衣参数为喷雾速度5ml/min 6ml/min，锅内温度4(TC，包衣锅转速45r/min 50r/min，至满足增重后将包衣片置鼓风干燥箱内以除去残余溶剂；
(3)在所得包衣片含药层的一侧用激光或机械方法制备一个或两个直径为0. 5 1. Omm的孔，即得阿昔莫司双层渗透泵控释片。 本发明的优点运用本发明制备的渗透泵片，可以克服普通制剂服用次数多、血药浓度波动大的缺点，达到每日服用1次，维持血药浓度稳定的效果。
图1为阿昔莫司胶囊与双层渗透泵控释片在犬体内血药浓度的对比。 图2为实施例1的阿昔莫司双层渗透泵控释片的体外累积1211释放百分数_时间曲线。 图3为实施例2的阿昔莫司双层渗透泵控释片的体外累积12h释放百分数_时间曲线。 具体实施方法 实施例1 片芯处方 含药层 阿昔莫司 250mg 聚氧乙烯 200mg 甘露醇 20mg 硬脂酸镁 3mg 无水乙醇 适量
助推层 海藻酸钠 90mg 蔗糖 15mg
半透包衣膜处方醋酸纤维素 18g 聚乙二醇4000 4g 溶解包衣膜材料的溶剂处方 丙酮 lOOOmL 蒸馏水 20mL 制备工艺 将处方量的药物、分子量为200000的聚氧乙烯、甘露醇过80目筛，混合均匀，以无
水乙醇为粘合剂制作软材，20筛制粒，湿粒干燥后，18目筛整粒，干颗粒加润滑剂混匀后即得药层，同样的方法将获得助推层。将两层辅料分两次压制即得片芯。将醋酸纤维素与平均分子量为4000的聚乙二醇分别溶解于丙酮和水中并混合均匀，用包衣锅对片芯进行包衣，增重为7%，包衣完毕后在烘箱中4(TC固化12小时。然后在包衣片含药层侧用机械钻制备一个1. Omm直径释药小孔即得阿昔莫司双层渗透泵控释片。 实施例2 片芯处方 含药层 阿昔莫司 250mg 阿拉伯胶 300mg 氯化钠 30mg 硬脂酸镁 5mg 95%乙醇 适量 助推层 聚氧乙烯PEO WSR301 100mg 乳糖 10mg 半透包衣膜处方 乙基纤维素 20g 聚乙二醇6000 4g 溶解包衣膜材料的溶剂处方
丙酮 500mL 蒸馏水 30mL 制备工艺 将处方量的药物、阿拉伯胶、氯化钠过80目筛，混合均匀，以95%乙醇为粘合剂制
作软材，20目筛制粒，湿粒干燥后，18目筛整粒，干颗粒加润滑剂混匀后即得药层，同样的
方法将获得助推层。将两层辅料分两次压制即得片芯。将醋酸纤维素与平均分子量为6000
的聚乙二醇分别溶解于丙酮和水中并混合均匀，用包衣锅对片芯进行包衣，增重为6%，包
衣完毕后在烘箱中4(TC固化12小时。然后在包衣片含药层侧用机械钻制备一个1. Omm直
径释药小孔即得阿昔莫司双层渗透泵控释片。 实施例3 片芯处方
含药层 阿昔莫司 250mg 聚氧乙烯 150mg 乳糖 10mg 微粉硅胶 3mg 无水乙醇 适量 助推层 聚氧乙烯 130mg 氯化钠 17mg 半透包衣膜处方 醋酸纤维素 12g 丙烯酸树脂 8 聚乙二醇1500 5g 溶解包衣膜材料的溶剂处方 丙酮 lOOOmL 蒸馏水 30mL 制备工艺 将处方量的药物、分子量为500000的聚氧乙烯、乳糖过80目筛，混合均匀，以无水乙醇为粘合剂制作软材，20目筛制粒，湿粒干燥后，18目筛整粒，干颗粒加润滑剂混匀后即得药层，同样的方法将获得助推层。将两层辅料分两次压制即得片芯。将醋酸纤维素、丙烯酸树脂与平均分子量为1500的聚乙二醇分别溶解于丙酮和水中并混合均匀，用包衣锅对片芯进行包衣，增重为8^，包衣完毕后在烘箱中4(TC固化12小时。然后在包衣片含药层侧用机械钻制备一个1. Omm直径释药小孔即得阿昔莫司双层渗透泵控释片。实施例4片芯处方含药层阿昔莫司250mg聚氧乙烯吡咯烷酮160mg氯化钠10mg微粉硅胶3mg无水乙醇适量助推层聚氧乙烯120mg乳糖20mg半透包衣膜处方醋酸纤维素12g丙烯酸树脂8聚乙二醇60002.化溶解包衣膜材料的溶剂处方
丙酮 lOOOmL 蒸馏水 30mL 制备工艺 将处方量的药物、聚氧乙烯吡咯烷酮、氯化钠过80目筛，混合均匀，以无水乙醇为 粘合剂制作软材，20目筛制粒，湿粒干燥后，18目筛整粒，干颗粒加润滑剂混匀后即得药 层，同样的方法将获得助推层。将两层辅料分两次压制即得片芯。将醋酸纤维素、丙烯酸树 脂与平均分子量为6000的聚乙二醇分别溶解于丙酮和水中并混合均匀，用包衣锅对片芯 进行包衣，增重为9%，包衣完毕后在烘箱中4(TC固化12小时。然后在包衣片含药层侧用 机械钻制备一个1. Omm直径释药小孔即得阿昔莫司双层渗透泵控释片。
实施例5 阿昔莫司双层渗透泵家犬体内药动学研究 以市售的普通胶囊为参比制剂，以自制双层渗透泵制剂为受试制剂，对阿昔莫司 双层渗透泵片进行了家犬体内药动学的研究。受试家犬禁食12h后于服药前4h进食， 自身对照，随机交叉口服自制阿昔莫司双层渗透泵或市售普通胶囊各500mg，给药间隔为 一周。实验前，在家犬前肢小影静脉处安置一滞留针，给药前取空白血，给药后胶囊和渗 透泵分别于0. 5、1、1. 5、2、3、4、5、6、7、8、10、12、16、24、36h各时间点取前肢静脉血3 4ml。采用高效液相色谱法，对6只健康家犬体内血药浓度进行了实际测定，单剂量给药结 果显示阿昔莫司双层渗透泵控释片和市售普通胶囊的血药浓度曲线下面积为AUC。—36分 别为112. 9±6. 780、 110. 7±23. 75 y g. h/ml ;最大血药浓度C隨分别为13. 95±1. 068、 37. 35±6. 140ii g/ml ;达峰时间T隨分别为6. 333±1. 367、2. 5±0. 5478h ;双层渗透泵片 与普通胶囊的相对生物利用度为102. 0%;经方差分析和双单侧t检验及90%置信区间分 析，阿昔莫司双层渗透泵制剂与市售普通胶囊生物等效，与普通胶囊相比Cmax降低，Tmax延 长，表明其具有良好的缓控释效果。图1是阿昔莫司胶囊与双层渗透泵控释片在犬体内血 药浓度的对比。
权利要求
一种阿昔莫司双层渗透泵控释片，它由含有阿昔莫司的片芯和包裹在片芯外带有一个或两个释药孔的半透包衣膜组成，其特征在于所述的片芯由含药层和助推层组成，每片含药层组成为阿昔莫司250mg，渗透压活性物质10mg～80mg，混悬剂100mg～300mg，润滑剂2mg～7mg，粘合剂适量；助推层组成为溶胀剂50mg～150mg，渗透压活性物质5mg～50mg；所述的半透包衣膜组成为半透性高分子材料10g～20g，水溶性致孔剂2g～6g，有机溶剂适量；所述的包衣膜重量为片芯重量的6％～12％；所述的释药孔在片的含药层侧，孔径为0.5mm～1.0mm。
2. 根据权利要求1所述的阿昔莫司双层渗透泵控释片，其特征在于所述的渗透压活性物质选自氯化钠和/或氯化钾和/或硫酸镁和/或硫酸钠和/或蔗糖和/或乳糖和/或碳酸氢钠和/或甘露醇中的一种或几种。
3. 根据权利要求1所述的阿昔莫司双层渗透泵控释片，其特征在于所述的含药层混悬剂选自分子量为100000 600000的聚氧乙烯和/或聚乙烯吡咯烷酮和/或羧甲基淀粉钠和/或羟丙甲纤维素和/或海藻酸钠中的一种或几种。
4. 根据权利要求1所述的阿昔莫司双层渗透泵控释片，其特征在于所述的润滑剂选自硬脂酸镁和/或滑石粉和/或微粉硅胶中的一种或几种，所述的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮和/或羟丙甲基纤维素和/或无水乙醇和/或95%乙醇水溶液中的一种或几种。
5. 根据权利要求1所述的阿昔莫司双层渗透泵控释片，其特征在于所述的溶胀剂选自分子量为4000000 7000000的聚氧乙烯中的一种或几种。
6. 根据权利要求1所述的阿昔莫司双层渗透泵控释片，其特征在于所述的半透性高分子材料选自醋酸纤维素和/或乙基纤维素和/或丙烯酸树脂和/或聚氧乙烯和/或聚乙烯醇中的一种或几种。
7. 根据权利要求1所述的阿昔莫司双层渗透泵控释片，其特征在于所述的水溶性致孔剂选自聚乙二醇1500和/或聚乙二醇4000和/或聚乙二醇6000中的一种或几种。
8. —种如权利要求1所述的阿昔莫司双层渗透泵控释片的制备方法，其特征在于包括以下步骤(1) 按处方量称取阿昔莫司、渗透压活性物质、混悬剂、润滑剂和粘合剂，将药物与过80目筛的渗透压活性物质、混悬剂混合均匀后，用粘合剂制软材，20目筛制粒，湿粒干燥后，用18目筛整粒，干颗粒加润滑剂后即为含药层颗粒；将助推层成分溶胀剂、渗透压活性物质用同样方法制得助推层颗粒，通过两次压片即得双层渗透泵片芯；(2) 按处方量称取半透性高分子材料，溶解于500ml 1000ml的丙酮中，称取水溶性致孔剂溶解于20ml 40ml蒸馏水中，二者混合均匀形成包衣液，片芯置包衣锅内以一定压力喷雾包衣，包衣参数为喷雾速度5ml/min 6ml/min，锅内温度40°C ，包衣锅转速45r/min 50r/min，至满足增重后将包衣片置鼓风干燥箱内以除去残余溶剂；(3) 在所得包衣片含药层的一侧用激光或机械方法制备一个或两个直径为0.5 1. Omm的孔，即得阿昔莫司双层渗透泵控释片。
全文摘要
本发明属于药物制剂技术领域，公开了一种阿昔莫司双层渗透泵控释片及其制备方法。该制剂由片芯及包裹在片芯外带有释药孔的控释衣膜构成。其中药层组成阿昔莫司250mg，混悬剂100mg～300mg，渗透压活性物质10mg～80mg，润滑剂2mg～7mg，粘合剂适量；助推层组成溶胀剂50mg～150mg，渗透压活性物质5mg～50mg；半透包衣膜组成为半透性高分子材料10g～20g，水溶性致孔剂2g～6g，有机溶剂适量；包衣膜重量为片芯重量的6％～12％；在包衣片的含药层侧用激光或机械钻制备1～2个释药孔。本发明通过调整片芯和衣膜处方，可有效地调节药物恒速的释放速率，从而获得平稳的血药浓度，减少服药次数，提高了患者的依从性，可达到良好的调脂作用。
文档编号A61K9/30GK101791300SQ20101013005
公开日2010年8月4日 申请日期2010年3月23日 优先权日2010年3月23日
发明者关津, 刘岩, 刘强, 庞茗之, 杨星钢, 潘卫三 申请人:沈阳药科大学