专利名称：具有生物活性的骨科填充组成物的制作方法
技术领域：
本发明是关于一种具有生物活性的骨科填充组成物，尤指一种可诱导细胞生长的生物活性骨科填充组成物。
背景技术：
传统的骨科填充物，例如TW-I227146 (相当于 US-6，251，139、CN-1306865)， 虽然具有促进骨细胞生长的功效，但功效相对较弱，因此在具有骨质疏松的患者，经常出现填充物被吸收速率大于促进骨细胞生长速率的状况。再如US-6，593，394，是以磷酸锶(strontium phosphate),配合 Bis-GMA 树脂(Bisphenol A diglycidylether dimethacrylate resin)，丰勾j^Ligf生白勺(bioactive bone cement), iKiMSiM^ 的熟成(curing)时间不易控制是最大的缺点。
发明内容
本发明的一目的在于提供一种具有生物活性的骨科填充组成物。本发明的另一目的在于提供一种可诱导骨细胞生长的生物活性骨科填充组成物。本发明又一目的在于提供一种含锶/钙磷酸盐的生物活性骨科填充组成物。本发明的再一目的在于提供一种含锶/钙磷酸盐和硫酸钙的生物活性骨科填充组成物。本发明的另一目的在于提供一种含锶/钙磷酸盐、硫酸钙和生物兼容性聚合物的生物活性骨科填充组成物。本发明的又一目的在于提供一种含锶/钙磷酸盐、硫酸钙和生物兼容性聚合物的生物活性骨水泥。本发明为一种具有生物活性的骨科填充组成物，其包含2wt%至70wt%锶/钙磷酸盐，其中锶占锶钙总量的摩尔比为2%至40% ’及30衬％至98衬％的硫酸钙，其中wt % 以锶/钙磷酸盐及硫酸钙的重量和为基准。上述所谓锶/钙磷酸盐，是指磷酸钙盐和磷酸锶盐的混合物、组成物、及/或共结晶物。其中磷酸钙盐指磷酸二钙(DCP，di-calcium phosphate)、磷酸三钙(TCP， tri-calcium phosphate)、磷酸四钙(TTCP，tetra-calcium phosphate)、及 / 或羟基磷灰石(HA，hydroxy-apatite)；而磷酸锶盐指磷酸二锶(TCP，di-strontiumphosphate)、磷酸 HIS (tri-strontium phosphate)、 舞酸四(tetra—strontiumphosphate)、及 / 或部分或全部被锶取代的羟基磷灰石(strontium-substitutedhydroxy-apatite)。锶/钙磷酸盐以磷酸钙盐和全部被锶取代的羟基磷灰石的混合物或组成物、磷酸钙盐和全部被锶取代的羟基磷灰石的共结晶物、部分被锶取代的羟基磷灰石为较佳，以部分被锶取代的羟基磷灰石为更佳，以下简称Sr/CaHA。 上述硫酸钙，其可为任意硫酸钙，例如为无水硫酸钙(calcium sulfateanhydrate)、 半水硫酸 丐(calcium sulfate hemihydrate)、二水硫酸 丐(calciumsulfate dihydrate)、或
3其混合物。上述该锶/钙磷酸盐含量为2 70wt %，以2. 5 35wt %为较佳。相对的硫酸钙的含量为30 98wt%，以65 97.较佳。上述该锶/钙磷酸盐，其中锶占锶钙总量的摩尔比为2%至40%，以2. 5%至30% 为较佳。该锶/钙磷酸盐，其制程为已知，例如参见US-6，593，394。上述骨科填充组成物，其可为任意型式的骨科填充组成物，例如粉末型式、颗粒型式、复合物料型式等。以粉末型式为例，例如以半水硫酸钙和Sr/CaHA的粉末，涂覆在经处理的骨头上，半水硫酸钙会和骨头上的水分反应(必要时，可预先加少量水，使粉末形成浆料)，形成二水硫酸钙(石膏)，使粉末型式的骨科填充组成物均勻涂覆于该骨头上；以颗粒型式为例，例如以半水硫酸钙和Sr/CaHA的粉末，加适当量的水，或以二水硫酸钙和Sr/ CaHA的粉末，加适当量的赋形剂，予以制粒(例如形成锭剂)，做为骨科填充组成物；以复合物料型式为例，例如以半水硫酸钙和Sr/CaHA的粉末，配合适当量的水，形成浆料，填充于支撑体(surport)的间隙中，在浆料固化后，成为具有骨引导(bone-inductive)功能的骨科填充组成物。上述骨科填充组成物，其可配合碎骨(bone graft)使用，亦可额外加入药品及/ 或营养剂等物料，一如已知技术(例如US-6，251，139)所述。上述骨科填充组成物，亦可额外加入其它物料，例如加入显影剂(例如硫酸钡)、血清、血浆或全血(参见TW-504376)。上述硫酸钙和锶/钙磷酸盐，虽然具有显影效果，但以进一步加入显影剂，例如硫酸钡为较佳，其中显影剂含量，以不超过40wt%为较佳，以不超过35wt%为更佳，以锶/钙磷酸盐、硫酸钙及显影剂的重量和为基准。本发明亦指一种具有生物活性的骨水泥组成物，其包含一高分子组成物，用以构成骨水泥的主体；及前述本发明的骨科填充组成物，用以实质上均勻分布于该骨水泥的主体中，其含其中该高分子组成物的重量百分比为30wt%至70wt%;该骨科填充组成物的重量百分比为70wt%至30wt%，以该高分子组成物及骨科填充组成物的重量和为基准。上述该高分子组成物可为任意已知的骨水泥用聚合物，包括市售或自己调制的骨水泥用聚合物，诸如聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA，poly-methyl-methacrylates), Bis-GMA(bisphenoI-A diglycidylether dimethacrylate)等，以 PMMA 为较佳。本发明所使用的高分子组成物PMMA，可为任意市售的医药级PMMA，例如购自爱尔兰Howmedica 国际公司(HowmedicaInternational S. de R. L. , Raheen Bussiness Park Limerick,
Ireland)，商品名为Surgical Simplex P，其为二剂型，其中一剂为液剂，内含19. 5毫升 MMA(methy 1-methacrylates)的单体(monomer)、0. 5 毫升 N，N-二甲基对甲苯胺(N， N-dimethyl pare toluidine)、1. 5 克对苯二酚(hydroquinone)，另一剂为粉剂，内含 30. 0 克甲基丙烯酸甲酉旨-苯乙烯共聚物(methyl methacrylate-styrenecopolymer,内含1. 7% 过苯甲酸，benzoyl peroxide)、4. 0克硫酸钡；其调制方法类同一般PMMA调制方法，参见该产品所附说明。上述该骨科填充组成物一如前述。当该高分子组成物为亲水性时，例如高分子组成物为Bi s-GMA (b i spheno 1-Adiglycidylether dimethacrylate)系列组成物，该高分子组成物和该骨科填充组成物可以均勻混合。但该高分子组成物为疏水性时，例如高分子组成物为聚甲基丙烯酸甲酯 (PMMA)系列组成物，该高分子组成物和该骨科填充组成物不容易均勻混合，此时可加生物兼容的界面活性剂，例如透明质酸(hyaluronic acid)或其盐类(参见TW-200603842)，或强力搅拌，使该高分子组成物和该骨科填充组成物可以均勻混合。
图IA为实施例1的SD雌鼠胫骨的改良式麦克尼欧染色分析(modifiedMc. neal tetrachrome stain) M片。图IB为实施例1的SD雌鼠胫骨的金姆赛/伊红染色(Giemsa and Eosinsurface stain)分析照片。图2A为实施例2的SD雌鼠胫骨的改良式麦克尼欧染色分析(modifiedMc. neal tetrachrome stain) M片。图2B为实施例2的SD雌鼠胫骨的金姆赛 stain)分析照片。图3为实施例3的SD雌鼠胫骨的金姆赛 stain)分析照片。图4为实施例4的SD雌鼠胫骨的金姆赛 stain)分析照片。图5为实施例5的SD雌鼠胫骨的金姆赛 stain)分析照片。图6为实施例6的SD雌鼠胫骨的改良式麦克尼欧染色分析(ModifiedMc. Neal tetrachrome stain) M片。图7为实施例7的SD雌鼠胫骨的改良式麦克尼欧染色分析(ModifiedMc. Neal tetrachrome stain) M片。图8为实施例8的SD雌鼠胫骨的改良式麦克尼欧染色分析(modifiedMc. neal tetrachrome stain) M片。附图标记110 旧骨头 120 新生的骨头130 植入物 140 旧骨头150 长入新骨头
具体实施例方式为进一步说明本发明，兹以较佳实施例说明如下实施例1 以9. 0克半水硫酸钙(购自台湾中央医疗股份有限公司，产品名Osteo-G，下同)， 和1. 0克Sr/CaHA(依US-6，593，394所述方法制造，下同)，其中该Sr/CaHA的锶含量为 20mOl%，钙含量为80mOl%，加3毫升水调制成浆料，再模制成小圆柱状(d = 2. 4mm, 1 = 5. 0mm)植入物。将该植入物植入8周大的SD雌鼠(female SD rat)的胫骨。
/ 伊红染色(Giemsa and Eosinsurface / 伊红染色(Giemsa and Eosinsurface / 伊红染色(Giemsa and Eosinsurface / 伊红染色(Giemsa and Eosinsurface
植入12周后，取出植入部位组织切片，进行金姆赛/伊红染色(Giemsa andEosin surface stain)分析，禾口改良式麦克尼欧染色分析(Modified Mc. Nealtetrachrome stain)、结果参见图1A、1B。图IA中，左侧(标号110)为旧骨头(original bone)，右侧 (标号120)为新生的骨头(new bone)，显示确实已经长出新骨头；图IB中，植入物(130) 附近的旧骨头(140)中，长入新骨头(150)，显示该植入物对骨头有骨诱导作用(bone inductive)，不是单纯的骨传导作用(boneconductive)而已。实施例2 以 8. 0 克半水硫酸钙，和 2. 0 克 Sr/CaHA(Sr = IOmol%, Ca = 90mol% )，加 3 毫升水调制成浆料，再模制成小圆柱状(d = 2. 4mm, 1 = 5. 0mm)植入物。将该植入物植入8 周大的SD雌鼠(Sprague-Dawley Rat)的胫骨。植入12周后，取出植入部位组织切片，进行金姆赛/伊红染色(Giemsa andEosin surface stain)分析，禾口改良式麦克尼欧染色分析(Modified Mc. Nealtetrachrome stain)，结果参见图2A、2B。图2A、2B中类同图IE、IF显示该植入物对骨头有骨诱导作用 (bone inductive)，f^ Jpi屯白勺(boneconductive) (fig。实施例3 5 类同实施例2，但组成物配方如表1 表1 实施例3 5植入物组成
权利要求
1.一种具有生物活性的骨科填充组成物，其包含2wt%至70wt%锶/钙磷酸盐，其中锶占锶钙总量的摩尔比为2%至40% ’及30衬％至98衬％的硫酸钙，其中以锶/钙磷酸盐及硫酸钙的重量和为基准。
2.如权利要求1所述的骨科填充组成物，其中该锶/钙磷酸盐的含量为2.5wt%至 35wt%。
3.如权利要求1所述的骨科填充组成物，其中该锶/钙磷酸盐中的锶占锶钙总量的摩尔比为2. 5%M 30%。
4.如权利要求1所述的骨科填充组成物，其中该硫酸钙的含量为65wt%至97.5wt%0
5.如权利要求1 4中任一项所述的骨科填充组成物，其中该锶/钙磷酸盐为Sr/ CaHA。
6.如权利要求1或4所述的骨科填充组成物，其中该硫酸钙为半水硫酸钙、二水硫酸钙或其混合物。
7.如权利要求1所述的骨科填充组成物，其进一步含不超过40wt%的显影剂，以锶/ 钙磷酸盐、硫酸钙及显影剂的重量和为基准。
8.一种具有生物活性的骨水泥组成物，其包含一高分子组成物，用以构成骨水泥的主体；及如权利要求1所述的一种骨科填充组成物，用以均勻分布于该骨水泥的主体中；其中该高分子组成物的重量百分比为30wt%至70wt%;该骨科填充组成物的重量百分比为70wt%至30wt%，以该高分子组成物及骨科填充组成物的重量和为基准。
9.如权利要求8所述的骨水泥组成物，其中该锶/钙磷酸盐的含量为2.5wt%至 35wt%。
10.如权利要求8所述的骨水泥组成物，其中该锶/钙磷酸盐中的锶占锶钙总量的摩尔比为 2. 5%M 30%。
11.如权利要求8、9或10所述的骨水泥组成物，其中该锶/钙磷酸盐为Sr/CaHA。
12.如权利要求8所述的骨水泥组成物，其中该高分子组成物的重量百分比为30wt% 至40wt%，以该高分子组成物及骨科填充组成物的重量和为基准。
13.如权利要求8所述的骨水泥组成物，其中该骨科填充组成物进一步含不超过 40wt%的显影剂，以锶/钙磷酸盐、硫酸钙及显影剂的重量和为基准。
14.如权利要求13所述的骨水泥组成物，其中该显影剂为硫酸钡，其含量不超过 35wt%。
15.如权利要求12所述的骨水泥组成物，其中该高分子组成物为PMMA。
全文摘要
本发明是关于一种具有生物活性的骨科填充组成物，尤指一种可诱导细胞生长的生物活性骨科填充组成物。一种具有生物活性的骨科填充组成物，其包含2wt％至70wt％锶/钙磷酸盐，其中锶占锶钙总量的摩尔比为2.5％至40％；及30wt％至98wt％的硫酸钙，其中wt％以锶/钙磷酸盐及硫酸钙的重量和为基准。
文档编号A61L27/54GK102210887SQ20101014166
公开日2011年10月12日 申请日期2010年4月1日 优先权日2010年4月1日
发明者林圣富, 林智一 申请人:英属维京群岛商冠亚股份有限公司