专利名称：一种靶向至白色脂肪组织治疗代谢综合征的新型靶向药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及生物医学技术领域，具体地涉及一种靶向至白色脂肪组织治疗代谢综 合征的新型靶向药物。
背景技术：
随着经济的发展、生活水平的提高，肥胖已成为全球流行性疾病，而肥胖和胰岛素 抵抗、2型糖尿病、高血压病、脂质代谢紊乱等一系列疾病密切相关，在临床上常聚集发生， 被称为代谢综合征。而国内外的调查资料均显示代谢综合征的发病率正以惊人的速度逐年 增加。代谢综合征的每个组成成份都是动脉粥样硬化(冠心病、脑卒中)的高危因素，80% 代谢综合征患者死于心脑血管疾病，因此日本学者又称腹型肥胖、糖耐量异常或糖尿病、高 血压、高甘油三酯血症为“死亡四重奏”。因此临床上迫切地需要有效的治疗手段来有效阻 止代谢综合征的形成和进展。临床发现，代谢综合征具有“类库欣综合征”的临床特征(腹型肥胖、胰岛素抵抗、 2型糖尿病、高血压、脂质代谢紊乱)，由于库欣综合征是由糖皮质激素(glucocorticoids， GC)分泌过多所致，因而代谢综合征和糖皮质激素作用异常也非常相关。近来研究发现，局部组织存在着调节GC代谢的关键酶——11 β -羟化类固醇脱氢 酶1 (11 β -HSD1)，它可将无活性的可的松转化为有活性的氢化可的松，增强局部组织GC的 作用，因而又称11 β -HSDl为GC的局部放大器。目前研究认为，11 β -HSDl在代谢综合征 发生中起关键作用，虽然代谢综合征患者血循环中GC水平正常甚至下降，由于11 β -HSDl 的作用可使脂肪等局部组织有活性的氢化可的松水平增高、GC作用增强，导致肥胖等代谢 综合征的特征。国外研究提示，脂肪组织过度表达11 β -HSDl的转基因大鼠，尽管其血浆氢 化可的松水平正常，但脂肪组织氢化可的松水平升高，高脂喂养后具明显代谢综合征特征。 在肥胖的大鼠和人群也都发现脂肪组织的11 β -HSDlmRNA表达增加，而肝脏等其它部位的 11 β -HSDl表达下降。上述研究提示，脂肪组织11 β -HSDl水平增高，加强了 GC在脂肪细胞 的作用，促进前脂肪细胞分化，从而导致肥胖及代谢综合征，可见，局部11 β-HSDl水平增 高是发生代谢综合征的关键因素。另外，对11 β -HSDl基因敲除小鼠的研究证实，虽然其血循环糖皮质激素水平升 高，但由于脂肪组织中的有活性的氢化可的松水平下降，不但使小鼠的胰岛素敏感性增加、 甘油三酯水平下降，而且可以使脂肪组织分泌的降低胰岛素敏感性的细胞因子-抵抗素和 肿瘤坏死因子水平下降、提高胰岛素敏感性的细胞因子-脂联素水平升高。临床研究也发 现，在肥胖者和2型糖尿病患者体内，11 β -HSDl抑制剂可改善胰岛素抵抗并降低血糖，因 此更进一步地说明11 β -HSDl是治疗代谢综合征的新靶点。但是糖皮质激素除了影响代谢外，也是重要的免疫调节因子，具有抗炎和免疫抑 制的作用。当抑制一些组织(如血管内皮、免疫细胞等)的11 β-HSDl活性时，虽然能够对 代谢综合征的治疗起积极效果，但是与此同时由于组织内有活性氢化可的松水平的降低， 使得免疫反应增强、内源性抗炎作用被削弱，从而对机体造成不利影响。众所周知，曾经极力推荐的绝经后女性的雌激素替代治疗，由于明显增加的心血管疾病事件，2年前已在美国 停用。Cohen等(Medcial Hypotheses, 2005)综述了近来的雌激素替代治疗研究后指出，雌 激素替代治疗之所以使糖尿病发病率减少的同时却使心脏病、中风、血栓、乳腺癌、哮喘发 病率增加，和雌二醇抑制了多个组织的11 β-HSDl活性有关，其在提高胰岛素敏感性、改善 代谢的同时，也促发了血管和肺部的内源性炎症反应，从而增加了心血管疾病的发生。新近 的研究也证实，11 β -HSDl除了在脂肪、肝脏等组织表达外，还表达于淋巴细胞上，并影响细 胞凋亡和免疫功能。可见，11 β -HSDl分布于多种组织，且其在各组织中的作用也不同，因而 在体内全面的抑制11 β -HSDl可能会影响免疫系统的功能而导致不良后果。因此，如何在与代谢综合征相关的器官中特异的抑制11 β -HSD1，使其放大对特定 的组织和器官的作用，而对其他脏器和组织没有影响，从而达到在不影响机体免疫系统的 基础上更有效治疗代谢综合征的目的，成为现在巨大的挑战和研究重点。2004年，著名的科学杂志“Nature Medcine”报道发现一多肽能特异性地和白色脂 肪组织血管的内皮细胞受体结合，其氨基酸序列为CKGGRAKDC。并且进一步的研究还证实该 多肽可以与具有生物药理活性的物质相连接，使药物靶向到达白色脂肪组织，发挥药理学 效应，从而达到靶向治疗的目的。
发明内容
本发明的发明人为了解决上述问题提出并完成了本发明。本发明提供一种靶向至白色脂肪组织治疗代谢综合征的新型靶向药物。根据本发明的靶向至白色脂肪组织治疗代谢综合征的新型靶向药物，所述药物由 白色脂肪组织靶向的多肽CKGGRAKDC与11 β羟基类固醇脱氢酶1 (11 β -HSD1)抑制剂连接 而成，它将靶向作用于白色脂肪组织，放大对白色脂肪的作用，而对其他脏器和组织没有亲 和性或作用，从而达到更加高效地治疗代谢综合征的目的。根据本发明的靶向至白色脂肪组织治疗代谢综合征的新型靶向药物，优选 所述11 β羟基类固醇脱氢酶1抑制剂为化合物BVT. 2733，化学名称3_氯-2-甲 基甲基哌嗪-1-基)-2-羧甲基]噻唑基-2-基]苯磺酰胺盐酸盐(3-C hloro-2-methyl-N-[4-[2- (4-methylpiperazin-1-yl)_2_οχοethyl]thiazol-2-yl] benzenesulfonamide hydrochloride)；分子式C17-H21-C1-N4-03_S2· Cl-H ；分子量 465. 4238，结构式 本发明是建立在已有的理论基础和可靠的实验结果的基础上的。2004年，著名 的科学杂志“Nature Medcine”报道发现一多肽能特异性地和白色脂肪组织血管的内皮细 胞受体结合，其氨基酸序列为CKGGRAKDC，该多肽仅仅含有9个氨基酸残基，合成容易，空 间位置变化相对较小，易于对多肽进行质量监控，本发明在验证此多肽的白色脂肪靶向性 的基础上，创新地将此特异性多肽和11 β -HSDl抑制剂(BVT. 2733)相联结，合成特异的白 色脂肪靶向11 β -HSDl抑制剂，将11 β -HSDl抑制剂靶向作用于代谢综合征最重要的靶器官——白色脂肪，检测其对机体的代谢(胰岛素敏感性、糖、脂、血压)变化的影响，验证其 对代谢综合征治疗的有效性，结果证明白色脂肪靶向11 β-HSDl抑制剂具有明显的降低体 重、降低血糖水平、改善脂肪因子等作用。因此本发明提供的靶向至白色脂肪组织治疗代谢综合征的新型靶向药物可以靶 向的抑制白色脂肪组织中的的11 β -HSD1，而对其他脏器和组织没有亲和性，从而达到在不 影响机体免疫系统的同时更加有效治疗代谢综合征的目的。迄今为止，国内外尚无类似的 11 β -HSDl靶向抑制剂的报道，也尚未见11 β -HSDl靶向抑制剂在治疗代谢综合征中的研
图1本发明的多肽在C57BL/6J小鼠体内的组织亲和性结果(100Χ图)。图2本发明的靶向药物在肥胖小鼠体内作用2周后小鼠体重变化的结果。图3本发明的靶向药物在肥胖小鼠体内作用2周后小鼠体脂含量(内脏脂肪重量 /体重)变化的结果。图4本发明的靶向药物在肥胖小鼠体内作用2周后小鼠血糖变化的结果。图5本发明的靶向药物在肥胖小鼠体内作用2周后小鼠白色脂肪组织脂肪因子的 变化结果，图5Α显示脂肪因子脂联素(Adiponectin)变化结果，图5B显示瘦素(I^ptin) 变化，图5C显示内脏脂肪特异性丝氨酸蛋白酶抑制剂(Vaspin)变化。
具体实施例方式实施例1、白色脂肪靶向多肽的靶向性验证取四周龄的C57BL/6J雄性小鼠，将标记绿色荧光FITC的多肽IOuL(溶液浓度为 ImM)通过小鼠尾静脉注射入小鼠体内，IOmin后断颈处死小鼠，取新鲜组织(白色脂肪组 织、棕色脂肪组织、肌肉组织、肝脏组织)，立即避光石蜡包埋、切片，于激光共聚焦显微镜下 直接观察荧光，结果显示仅在白色脂肪的毛细血管网中FITC标记的绿色荧光表达最明显， 如图1所示，证明该多肽的确可以靶向到白色脂肪组织。实施例2、白色脂肪靶向11 β -HSDl抑制剂对机体代谢的影响取四周龄的C57BL/6J雄性小鼠高脂饮食23周，诱导为肥胖小鼠，使用白色脂肪靶 向11 β -HSDl抑制剂BVT. 2733后颈背皮下注射两周，分别使用溶剂对照注射高脂组和多肽 与11 β -HSDl抑制剂BVT. 2733混合组作为对照。治疗后的小鼠分别检测体重，体脂含量， 口服葡萄糖耐量实验(OGTT)，脂肪因子脂联素(Adiponectin)、瘦素(L印tin)、内脏脂肪特 异性丝氨酸蛋白酶抑制剂(Vaspin)的变化，结果显示注射白色脂肪靶向11 β-HSDl抑制剂 (BVT.2733)的小鼠的体重明显下降，血糖水平明显降低，脂肪因子明显改善，如图2、3、4、5 所示，证明该靶向性药物的确具有改善代谢的效应。
权利要求
1.一种靶向至白色脂肪组织治疗代谢综合征的新型靶向药物，其特征在于，所述药物 由白色脂肪组织靶向的多肽CKGGRAKDC与11 β羟基类固醇脱氢酶1抑制剂连接而成。
2.根据权利要求1所述的靶向至白色脂肪组织治疗代谢综合征的新型靶向药物， 其特征在于，11 β羟基类固醇脱氢酶1抑制剂为3-氯-2-甲基甲基哌 嗪-1-基)-2-羧甲基]噻唑基-2-基]苯磺酰胺盐酸盐。
全文摘要
本发明涉及生物医学技术领域，具体地涉及一种靶向至白色脂肪组织治疗代谢综合征的新型靶向药物。根据本发明的靶向至白色脂肪组织治代谢综合征的新型靶向药物，所述药物由白色脂肪组织靶向的多肽CKGGRAKDC与11β羟基类固醇脱氢酶1抑制剂连接而成，它将靶向作用于白色脂肪组织，放大对白色脂肪的作用，而对其他脏器和组织没有亲和性或作用，从而减轻体重，改善糖代谢，改善脂肪因子的分泌，具有治疗肥胖、代谢综合征的科研和临床应用价值。
文档编号A61K47/48GK102120035SQ20101018342
公开日2011年7月13日 申请日期2010年5月24日 优先权日2010年5月24日
发明者丁国宪, 刘娟, 钟毅 申请人:江苏省人民医院